JP2000212101A - コントラスト増強剤 - Google Patents
コントラスト増強剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 コントラスト増強剤を提供する。
【解決手段】 ポリマーに化学的に結合した画像増強化
合物を有するポリマー性コア；およびコアと化合物を囲
むポリマー性シェルを含む画像増強剤が開示される。
合物を有するポリマー性コア；およびコアと化合物を囲
むポリマー性シェルを含む画像増強剤が開示される。
Description
【０００１】本明細書は、磁気共鳴イメージング（ＭＲ
Ｉ）またはＸ線に対する画像コントラスト増強剤（ｉｍ
ａｇｅ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇ
ｅｎｔ）に関する。イメージングはＸ線か磁気共鳴かに
拘わらず、公知で一般的に医療診断技術に使用される。
Ｘ線イメージングの場合には、Ｘ線感受性フィルムが被
験対象物の背後に置かれ、対象物にＸ線が照射される。
次いで、フィルムは現像され、画像（通常、黒色背景上
の白色のＸ線不透明構造を示すネガティブ画像）を示
す。ある場合には、多くの構造物がＸ線透明または半透
明であり、かすかに示された楮物は互いに重なってお
り、得られる画像を不明瞭にするので、Ｘ線イメージン
グを通じて人体におけることなる構造物を同定し検査す
ることが困難な場合がある。よって、Ｘ線診断の前にＸ
線画像増強剤を投与することは一般的なことになってい
る。２つの最も一般的なＸ線コントラスト剤のタイプ
は、バリウム塩と多種のハロゲン化剤である。バリウム
塩は典型的に、胃腸管をイメージするためだけに使用さ
れる。ハロゲン化剤は、肝臓、脾臓、腎臓、胆管および
心臓に近い部分に見られるような主要な動脈を含む、体
の様々な領域をイメージするために使用される。本質的
に、臭素または特にヨウ素で置換された任意の有機化合
物は顕著にＸ線を弱め、周りの組織に関して改良された
コントラストを導くであろう。
Ｉ）またはＸ線に対する画像コントラスト増強剤（ｉｍ
ａｇｅ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇ
ｅｎｔ）に関する。イメージングはＸ線か磁気共鳴かに
拘わらず、公知で一般的に医療診断技術に使用される。
Ｘ線イメージングの場合には、Ｘ線感受性フィルムが被
験対象物の背後に置かれ、対象物にＸ線が照射される。
次いで、フィルムは現像され、画像（通常、黒色背景上
の白色のＸ線不透明構造を示すネガティブ画像）を示
す。ある場合には、多くの構造物がＸ線透明または半透
明であり、かすかに示された楮物は互いに重なってお
り、得られる画像を不明瞭にするので、Ｘ線イメージン
グを通じて人体におけることなる構造物を同定し検査す
ることが困難な場合がある。よって、Ｘ線診断の前にＸ
線画像増強剤を投与することは一般的なことになってい
る。２つの最も一般的なＸ線コントラスト剤のタイプ
は、バリウム塩と多種のハロゲン化剤である。バリウム
塩は典型的に、胃腸管をイメージするためだけに使用さ
れる。ハロゲン化剤は、肝臓、脾臓、腎臓、胆管および
心臓に近い部分に見られるような主要な動脈を含む、体
の様々な領域をイメージするために使用される。本質的
に、臭素または特にヨウ素で置換された任意の有機化合
物は顕著にＸ線を弱め、周りの組織に関して改良された
コントラストを導くであろう。
【０００２】ＭＲＩにおいては、臓器または組織の画像
は、対象物を強力な磁場中に置き、対象物中のプロトン
の磁気スピンと高周波電磁線（ｒａｄｉｏ ｆｒｅｑｕ
ｅｎｃｙ）との相互作用を観察することによって得られ
る。ＲＦエネルギーを照射後、プロトンは緩和する。緩
和とは、核の磁化が高周波パルスによるようなパーター
ベーション（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）に続いて、そ
のレスティング（ｒｅｓｔｉｎｇ）状態に戻る過程であ
る。磁気共鳴は３つの形の緩和、Ｔ１（縦またはスピン
−格子）緩和、Ｔ２（横またはスピン−スピン）緩和、
およびＴ２＊緩和によって特徴づけられる。我々は、こ
こで、画像の形成に主として重要であるＴ１およびＴ２
に最も関心がある。磁気共鳴イメージングは複雑である
が、当業者には公知の方法であり、ここでは述べられな
い。
は、対象物を強力な磁場中に置き、対象物中のプロトン
の磁気スピンと高周波電磁線（ｒａｄｉｏ ｆｒｅｑｕ
ｅｎｃｙ）との相互作用を観察することによって得られ
る。ＲＦエネルギーを照射後、プロトンは緩和する。緩
和とは、核の磁化が高周波パルスによるようなパーター
ベーション（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）に続いて、そ
のレスティング（ｒｅｓｔｉｎｇ）状態に戻る過程であ
る。磁気共鳴は３つの形の緩和、Ｔ１（縦またはスピン
−格子）緩和、Ｔ２（横またはスピン−スピン）緩和、
およびＴ２＊緩和によって特徴づけられる。我々は、こ
こで、画像の形成に主として重要であるＴ１およびＴ２
に最も関心がある。磁気共鳴イメージングは複雑である
が、当業者には公知の方法であり、ここでは述べられな
い。
【０００３】Ｔ１とＴ２は体内の異なる組織において異
なり、様々な臓器または組織中での化学的および物理的
なプロトンの環境に依存する。ＭＲＩを使って健康な組
織と病気の組織を区別することは、隣接する組織の緩和
時間（Ｔ１およびＴ２）が変化している体の部分におい
て最も成功している。例えば、脳脊髄液と脳組織におけ
るプロトンの緩和時間は全く異なっているので、ＭＲＩ
を使用して得られる画像は通常、高いコントラストを有
する。しかし、体の他の領域においては、異なる組織中
のプロトンの緩和時間は似ている場合がある。そのよう
な領域はうまくイメージすることが困難で、得られたＭ
ＲＩ画像は鮮明度および明りょうさに欠ける場合があ
る。
なり、様々な臓器または組織中での化学的および物理的
なプロトンの環境に依存する。ＭＲＩを使って健康な組
織と病気の組織を区別することは、隣接する組織の緩和
時間（Ｔ１およびＴ２）が変化している体の部分におい
て最も成功している。例えば、脳脊髄液と脳組織におけ
るプロトンの緩和時間は全く異なっているので、ＭＲＩ
を使用して得られる画像は通常、高いコントラストを有
する。しかし、体の他の領域においては、異なる組織中
のプロトンの緩和時間は似ている場合がある。そのよう
な領域はうまくイメージすることが困難で、得られたＭ
ＲＩ画像は鮮明度および明りょうさに欠ける場合があ
る。
【０００４】コントラスト剤なしでも、ＭＲＩは非侵襲
的に最終的な診断をする手段を提供する。にもかかわら
ず、多くの場合、コントラスト剤の添加は、このイメー
ジング技術の感度および／または特異性を改良すること
が見出されている。隣接する組織が同様のプロトン緩和
時間を有する体の領域においては、そのような薬剤が、
２つの類似の組織の一方に優先して引きつけられ、その
組織におけるプロトン緩和時間を変え、高いコントラス
トのＭＲＩ画像を導くことができる。
的に最終的な診断をする手段を提供する。にもかかわら
ず、多くの場合、コントラスト剤の添加は、このイメー
ジング技術の感度および／または特異性を改良すること
が見出されている。隣接する組織が同様のプロトン緩和
時間を有する体の領域においては、そのような薬剤が、
２つの類似の組織の一方に優先して引きつけられ、その
組織におけるプロトン緩和時間を変え、高いコントラス
トのＭＲＩ画像を導くことができる。
【０００５】ＭＲＩ画像増強剤は概して３つのカテゴリ
ー：常磁性、強磁性および超常磁性に分けられる。これ
らの薬剤は接触した水分子の特性に影響し、よって組織
のコントラストを増強させ、ＭＲＩの診断能力を改良す
る。全てのカテゴリーにおいて、広範囲の化合物が既に
調査されている。しかし、人体での広範な使用に必要と
される、有効かつ非毒性という両方の性質を有する組成
物はほとんどない。
ー：常磁性、強磁性および超常磁性に分けられる。これ
らの薬剤は接触した水分子の特性に影響し、よって組織
のコントラストを増強させ、ＭＲＩの診断能力を改良す
る。全てのカテゴリーにおいて、広範囲の化合物が既に
調査されている。しかし、人体での広範な使用に必要と
される、有効かつ非毒性という両方の性質を有する組成
物はほとんどない。
【０００６】強磁性物質は概して鉄、ニッケル、および
／またはコバルトを含む。これらの物質は磁力を有する
ので、患者の中で動脈瘤クリップ、ペースメーカーの部
品、りゅう散弾などのような様々な目的物を見つけるこ
とができる。これらの物質は大きな正の磁化率を有し、
すなわち磁場に置かれた場合に、場の強度が物質の外部
よりも内部で強くなる。強磁性物質は、磁区と呼ばれる
１０１７から１０２１個の原子のクラスターから造ら
れ、その全てが同じ方向を向いている磁気モーメントを
有することによっても特徴づけられる。磁区のモーメン
トは非磁化物質においてはランダムであり、磁化物質に
おいては同じ方向を指す。外部の磁場が除かれた場合に
磁化を維持する能力は、常磁性、超常磁性および反磁性
物質と比較したときに強磁性物質を区別する因子であ
る。反磁性物質はコントラスト増強剤として使用されな
い。ＭＲＩ画像においては、強磁性物質はシグナルの損
失および空間的な歪みを特徴とする磁化率のアーティフ
ァクト（ａｒｔｉｆａｃｔ）を引き起こす。これは非常
に小さく普通のＸ線（ｐｌａｉｎ Ｘ−ｒａｙ）で認め
られないフラグメントでさえ生じる場合がある。これは
頸部脊椎ＭＲＩポストアンテリアフュージョン（ｐｏｓ
ｔ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｆｕｓｉｏｎ）において普通に
見られる。
／またはコバルトを含む。これらの物質は磁力を有する
ので、患者の中で動脈瘤クリップ、ペースメーカーの部
品、りゅう散弾などのような様々な目的物を見つけるこ
とができる。これらの物質は大きな正の磁化率を有し、
すなわち磁場に置かれた場合に、場の強度が物質の外部
よりも内部で強くなる。強磁性物質は、磁区と呼ばれる
１０１７から１０２１個の原子のクラスターから造ら
れ、その全てが同じ方向を向いている磁気モーメントを
有することによっても特徴づけられる。磁区のモーメン
トは非磁化物質においてはランダムであり、磁化物質に
おいては同じ方向を指す。外部の磁場が除かれた場合に
磁化を維持する能力は、常磁性、超常磁性および反磁性
物質と比較したときに強磁性物質を区別する因子であ
る。反磁性物質はコントラスト増強剤として使用されな
い。ＭＲＩ画像においては、強磁性物質はシグナルの損
失および空間的な歪みを特徴とする磁化率のアーティフ
ァクト（ａｒｔｉｆａｃｔ）を引き起こす。これは非常
に小さく普通のＸ線（ｐｌａｉｎ Ｘ−ｒａｙ）で認め
られないフラグメントでさえ生じる場合がある。これは
頸部脊椎ＭＲＩポストアンテリアフュージョン（ｐｏｓ
ｔ ａｎｔｅｒｉｏｒ ｆｕｓｉｏｎ）において普通に
見られる。
【０００７】反磁性物質は本来的な原子磁気モーメント
を有さないが、磁場中に置いた場合には磁場に弱く反発
し、結果として小さな負の磁化率を示す。水、銅、窒
素、硫酸バリウムおよびほとんどの組織のような物質は
反磁性である。弱い負の磁化率は、硫酸バリウムサスペ
ンジョンの投与後のＭＲＩにおける、腸で見られるシグ
ナルの損失の原因となる。
を有さないが、磁場中に置いた場合には磁場に弱く反発
し、結果として小さな負の磁化率を示す。水、銅、窒
素、硫酸バリウムおよびほとんどの組織のような物質は
反磁性である。弱い負の磁化率は、硫酸バリウムサスペ
ンジョンの投与後のＭＲＩにおける、腸で見られるシグ
ナルの損失の原因となる。
【０００８】超常磁性物質は、バルクでは強磁性の特性
を有する要素の個々の磁区からなる。それらの磁化率は
強磁性物質と常磁性物質の間である。超常磁性物質の例
としては、腸、肝臓およびリンパ節のイメージングのた
めの鉄含有コントラスト剤を含む。
を有する要素の個々の磁区からなる。それらの磁化率は
強磁性物質と常磁性物質の間である。超常磁性物質の例
としては、腸、肝臓およびリンパ節のイメージングのた
めの鉄含有コントラスト剤を含む。
【０００９】常磁性物質は、酸素および鉄、マグネシウ
ムおよびガドリニウムのような様々な金属のイオンを含
む。これらのイオンは非共有電子を有し、結果として正
の磁化率を有する。この磁化率の大きさは、強磁性物質
の磁化率の１／１０００より小さい。ＭＲＩでの効果
は、Ｔ１およびＴ２緩和速度の増加（Ｔ１およびＴ２時
間の減少）である。ガドリニウムはＭＲＩコントラスト
剤として使用される。適切な濃度で、ガドリニウムコン
トラスト剤は、Ｔ１緩和の増強を優先して引き起こし、
Ｔ１加重の画像でのシグナルを増強させる。高濃度で
は、時折、膀胱において見られるように、Ｔ２緩和効果
が優勢となる結果、シグナルの損失が観察される。
ムおよびガドリニウムのような様々な金属のイオンを含
む。これらのイオンは非共有電子を有し、結果として正
の磁化率を有する。この磁化率の大きさは、強磁性物質
の磁化率の１／１０００より小さい。ＭＲＩでの効果
は、Ｔ１およびＴ２緩和速度の増加（Ｔ１およびＴ２時
間の減少）である。ガドリニウムはＭＲＩコントラスト
剤として使用される。適切な濃度で、ガドリニウムコン
トラスト剤は、Ｔ１緩和の増強を優先して引き起こし、
Ｔ１加重の画像でのシグナルを増強させる。高濃度で
は、時折、膀胱において見られるように、Ｔ２緩和効果
が優勢となる結果、シグナルの損失が観察される。
【００１０】ＭＲコントラスト剤として適する常磁性金
属イオンは、臨床的なイメージングに必要とされるまた
はその付近の量を静脈注射される場合に、全て潜在的に
毒性を有する。これらのイオンのキレート化によって、
急性毒性は低減され、排泄速度が増加し、よって、長期
毒性の機会を低減させる。より研究されている錯体の一
つはガドリニウムジエチレントリアミンペンタアセテー
トキレート（ＧｄＤＴＰＡ）である。キレート中のガド
リニウムは多数の非共有電子および結果として生じる大
きな磁気モーメントを与える。水の緩和速度の増加は、
非共有電子の数の増加と共に増加し、これを効果的なＭ
ＲＩイメージ増強化合物としている。ＧｄＤＴＰＡは、
その脳血管関門を通過できないために、脳のイメージン
グにおいて有用であることが証明されている。脳の傷害
は脳血管関門を傷つけ、コントラスト剤が脳の残りの部
分よりも、傷害部に優先的に浸透することができるの
で、特に脳の傷害を明らかにするために非常に有効であ
る。
属イオンは、臨床的なイメージングに必要とされるまた
はその付近の量を静脈注射される場合に、全て潜在的に
毒性を有する。これらのイオンのキレート化によって、
急性毒性は低減され、排泄速度が増加し、よって、長期
毒性の機会を低減させる。より研究されている錯体の一
つはガドリニウムジエチレントリアミンペンタアセテー
トキレート（ＧｄＤＴＰＡ）である。キレート中のガド
リニウムは多数の非共有電子および結果として生じる大
きな磁気モーメントを与える。水の緩和速度の増加は、
非共有電子の数の増加と共に増加し、これを効果的なＭ
ＲＩイメージ増強化合物としている。ＧｄＤＴＰＡは、
その脳血管関門を通過できないために、脳のイメージン
グにおいて有用であることが証明されている。脳の傷害
は脳血管関門を傷つけ、コントラスト剤が脳の残りの部
分よりも、傷害部に優先的に浸透することができるの
で、特に脳の傷害を明らかにするために非常に有効であ
る。
【００１１】しかし、ＧｄＤＴＰＡは部位特異性に欠け
る。血管系に導入された場合には、ＧｄＤＴＰＡは臓器
および筋肉系に拡散する。よって、適度なコントラスト
を生じさせるために、通常、多量のコントラスト剤が必
要とされる。これは、血液プールをイメージするときに
特に問題である。よって、物質が拡散するので、異なる
組織の間の識別性は、時間と共に有意に低下する。よっ
て、体全体に拡散せず、部位特異的であり、その有効な
寿命の後は体から排泄される、安全で有効なコントラス
ト増強剤の必要性が引き続き存在している。
る。血管系に導入された場合には、ＧｄＤＴＰＡは臓器
および筋肉系に拡散する。よって、適度なコントラスト
を生じさせるために、通常、多量のコントラスト剤が必
要とされる。これは、血液プールをイメージするときに
特に問題である。よって、物質が拡散するので、異なる
組織の間の識別性は、時間と共に有意に低下する。よっ
て、体全体に拡散せず、部位特異的であり、その有効な
寿命の後は体から排泄される、安全で有効なコントラス
ト増強剤の必要性が引き続き存在している。
【００１２】本発明は、ポリマー性コアに化学的に結合
したイメージ増強化合物を含むポリマー性コアおよびコ
アと化合物を取り囲むポリマー性シェルを有する画像増
強剤に関する。本薬剤は、ガドリニウムまたは他の適当
な物質をコア中に導入することにより、ＭＲＩ画像を増
強させるために使用されることができる。概して、コア
は酸モノマーおよびエステル化されたモノマーから形成
される。好ましくは、架橋モノマーがコア中に含まれ
る。
したイメージ増強化合物を含むポリマー性コアおよびコ
アと化合物を取り囲むポリマー性シェルを有する画像増
強剤に関する。本薬剤は、ガドリニウムまたは他の適当
な物質をコア中に導入することにより、ＭＲＩ画像を増
強させるために使用されることができる。概して、コア
は酸モノマーおよびエステル化されたモノマーから形成
される。好ましくは、架橋モノマーがコア中に含まれ
る。
【００１３】好適な金属をポリマーマトリックスコアに
組み込み、得られた組成物を外側シェル内に封じ込める
ことによって、コントラスト剤が生産されることがで
き、それは良好な選択性およびコントラスト、並びに低
毒性を有することが見出された。粒子のシェルは、生物
学的分布および生物学的利用能を含む、粒子の薬物動態
学的特性を最適化するようにデザインされ、特定の臓
器、体の領域、またはセルラインを目標とすることを可
能にした。粒子は、粒子サイズおよび表面の特性が正確
に制御され、粒子サイズ分布が非常に狭い範囲であるこ
とができるような方法で合成された。
組み込み、得られた組成物を外側シェル内に封じ込める
ことによって、コントラスト剤が生産されることがで
き、それは良好な選択性およびコントラスト、並びに低
毒性を有することが見出された。粒子のシェルは、生物
学的分布および生物学的利用能を含む、粒子の薬物動態
学的特性を最適化するようにデザインされ、特定の臓
器、体の領域、またはセルラインを目標とすることを可
能にした。粒子は、粒子サイズおよび表面の特性が正確
に制御され、粒子サイズ分布が非常に狭い範囲であるこ
とができるような方法で合成された。
【００１４】本発明の金属充填ナノ粒子（ｍｅｔａｌ−
ｌｏａｄｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）は、概し
て、直径１μより小さく、ポリマーコアを有する。ポリ
マーコアは、ガドリニウムを含む金属に対して高い親和
性を有するようにデザインされることができる。単純な
例としては、アクリル酸（ＡＡ）またはメタアクリル酸
（ＭＡＡ）モノマーのラージフラクションからなるコア
が挙げられる。コア物質は好適なイメージング化合物と
組み合わせられる。イメージ増強化合物を有するコアポ
リマーはポリマー性シェルで取り囲まれる。シェルはコ
ア中のイメージ増強化合物を隔離して、浸出および患者
との相互作用を妨げる。シェルは、組織との特異的相互
作用を促進し、薬剤を組織特異的にするように機能づけ
られることができる。機能のタイプは検討されるべき組
織に応じて変化するであろう。
ｌｏａｄｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）は、概し
て、直径１μより小さく、ポリマーコアを有する。ポリ
マーコアは、ガドリニウムを含む金属に対して高い親和
性を有するようにデザインされることができる。単純な
例としては、アクリル酸（ＡＡ）またはメタアクリル酸
（ＭＡＡ）モノマーのラージフラクションからなるコア
が挙げられる。コア物質は好適なイメージング化合物と
組み合わせられる。イメージ増強化合物を有するコアポ
リマーはポリマー性シェルで取り囲まれる。シェルはコ
ア中のイメージ増強化合物を隔離して、浸出および患者
との相互作用を妨げる。シェルは、組織との特異的相互
作用を促進し、薬剤を組織特異的にするように機能づけ
られることができる。機能のタイプは検討されるべき組
織に応じて変化するであろう。
【００１５】コアおよびシェルの組成は所望の最終的な
特性に応じて変えられることができる。ＭＲＩの場合に
は、コアポリマーは任意の好適な常磁性金属、好ましく
はＧｄで充填される。Ｘ線イメージングの場合には、コ
アポリマーはポリヨード化または臭素化液体またはポリ
マーのようなＸ線不透明物質、および硫酸バリウムまた
は他の金属のような無機物質で充填されることができ
る。全ての場合において、コアは、コントラストを改良
する金属またはハロゲン化物質を含むが、シェルはコア
物質を隔離し、最適な標的特異性および生物学的排泄を
提供する表面特性を提供するように最適化される。
特性に応じて変えられることができる。ＭＲＩの場合に
は、コアポリマーは任意の好適な常磁性金属、好ましく
はＧｄで充填される。Ｘ線イメージングの場合には、コ
アポリマーはポリヨード化または臭素化液体またはポリ
マーのようなＸ線不透明物質、および硫酸バリウムまた
は他の金属のような無機物質で充填されることができ
る。全ての場合において、コアは、コントラストを改良
する金属またはハロゲン化物質を含むが、シェルはコア
物質を隔離し、最適な標的特異性および生物学的排泄を
提供する表面特性を提供するように最適化される。
【００１６】本発明のコントラスト増強剤について、コ
アは概して、次の化合物から選択される具体的な特定の
モノマーの混合物の乳化重合で形成される。
アは概して、次の化合物から選択される具体的な特定の
モノマーの混合物の乳化重合で形成される。
【００１７】
【化１】
【００１８】式中：Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
置換フェニル、ヘテロサイクリック、アリールアルキル
およびＣＯＣＲ６＝ＣＲ７Ｒ８からなる群から選択され
る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は
それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−
Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換フ
ェニル、ヘテロサイクリック、アリールアルキルからな
る群から選択され、式ＩにおいてＲ４＝Ｈの場合には、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はさらにシアノおよびハロゲン
から選択され；さらにＲ９はＨ、アリール、フェニル、
アセテート、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ ４アルコー
ルおよびハロからなる群から選択される。式Ｉにおいて
は、Ｒ４がＨの場合には、Ｒ３はＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ
４）アルキルスルホネートであることもできる。
Ｃ１−Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
置換フェニル、ヘテロサイクリック、アリールアルキル
およびＣＯＣＲ６＝ＣＲ７Ｒ８からなる群から選択され
る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は
それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ １−Ｃ１２アルキル、Ｃ１−
Ｃ１２アルケニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換フ
ェニル、ヘテロサイクリック、アリールアルキルからな
る群から選択され、式ＩにおいてＲ４＝Ｈの場合には、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はさらにシアノおよびハロゲン
から選択され；さらにＲ９はＨ、アリール、フェニル、
アセテート、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ ４アルコー
ルおよびハロからなる群から選択される。式Ｉにおいて
は、Ｒ４がＨの場合には、Ｒ３はＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ
４）アルキルスルホネートであることもできる。
【００１９】式Ｉの化合物が選択され、Ｒ４がＣＯＣＲ
６＝ＣＲ７Ｒ８の場合には、式Ｉは無水物：
６＝ＣＲ７Ｒ８の場合には、式Ｉは無水物：
【００２０】
【化２】
【００２１】となり、好ましくはＲ１＝Ｒ２＝Ｒ７＝Ｒ
８＝Ｈ、さらにＲ３＝Ｒ６＝ＣＨ３である；
８＝Ｈ、さらにＲ３＝Ｒ６＝ＣＨ３である；
【００２２】
【化３】
【００２３】となることを留意すべきである。
【００２４】コアを製造するのに使用されるモノマー
は、好ましくはアクリル酸、メタアクリル酸（ＭＡ）、
メチルメタアクリレート（ＭＭＡ）、スチレン（Ｓ
Ｔ）、エチルアクリレート（ＥＡ）、ブチルアクリレー
ト（ＢＡ）、２−エチルヘキシルアクリレート（ＥＨ
Ａ）、ジメチルアミノエチルメタアクリレート（ＤＭＡ
ＥＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタアクリレ
ート（ＴＢＡＥＭＡ）、ヒドロキシエチルメタアクリレ
ート（ＨＥＭＡ）、およびヒドロキシプロピルメタアク
リレート（ＨＰＭＡ）から選択される。
は、好ましくはアクリル酸、メタアクリル酸（ＭＡ）、
メチルメタアクリレート（ＭＭＡ）、スチレン（Ｓ
Ｔ）、エチルアクリレート（ＥＡ）、ブチルアクリレー
ト（ＢＡ）、２−エチルヘキシルアクリレート（ＥＨ
Ａ）、ジメチルアミノエチルメタアクリレート（ＤＭＡ
ＥＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタアクリレ
ート（ＴＢＡＥＭＡ）、ヒドロキシエチルメタアクリレ
ート（ＨＥＭＡ）、およびヒドロキシプロピルメタアク
リレート（ＨＰＭＡ）から選択される。
【００２５】それぞれの場合において、酸モノマー（メ
タアクリル酸のような）およびエステルが本発明の物質
のポリマー性コアを製造するために使用されるべきであ
る。ガドリニウムのような金属で充填するためのコアを
形成する場合、コアをできるだけ酸性にすることが好ま
しい。コアが形成された後、酸性領域が脱プロトン化さ
れ、金属への結合部位を残すことができるので、酸性コ
アが好ましい。酸官能基のより高い濃度は結合部位の数
の増加を導く。しかし、コアがあまりに酸性である場合
には重合のための安定なエマルジョンが達成されること
ができないので、これはバランスを取られなければなら
ない。
タアクリル酸のような）およびエステルが本発明の物質
のポリマー性コアを製造するために使用されるべきであ
る。ガドリニウムのような金属で充填するためのコアを
形成する場合、コアをできるだけ酸性にすることが好ま
しい。コアが形成された後、酸性領域が脱プロトン化さ
れ、金属への結合部位を残すことができるので、酸性コ
アが好ましい。酸官能基のより高い濃度は結合部位の数
の増加を導く。しかし、コアがあまりに酸性である場合
には重合のための安定なエマルジョンが達成されること
ができないので、これはバランスを取られなければなら
ない。
【００２６】コアを製造する方法は次の通りである。第
１に、水中のモノマーエマルジョンが形成される。この
エマルジョンは少なくとも１種類の酸モノマー、少なく
とも１種類のエステルモノマー、および架橋剤の混合物
からなる。概して、本発明の物質のコアを製造するため
に使用されるモノマー混合物は１０〜９０％の酸モノマ
ー（メタアクリル酸のような）、および１０〜９０％の
エステル化モノマー（エチルアクリレートのような）で
ある。好ましくは、５０〜７０％の酸および３０〜５０
％のエステルが使用され、より好ましくは、５０〜６０
％の酸および４０〜５０％のエステルである。ここで使
用される全てのパーセントは、他に示されない限りは、
重量に基づいて計算される。アリルメタアクリレート
（ＡＬＭＡ）のような任意の好適な架橋剤の１０％まで
がこれに添加される。好ましくは、１〜５％の架橋剤が
使用される。これは充分量の水に添加され、固形分含量
が６０重量％以下、好ましくは１５〜３５％である混合
物を製造する。
１に、水中のモノマーエマルジョンが形成される。この
エマルジョンは少なくとも１種類の酸モノマー、少なく
とも１種類のエステルモノマー、および架橋剤の混合物
からなる。概して、本発明の物質のコアを製造するため
に使用されるモノマー混合物は１０〜９０％の酸モノマ
ー（メタアクリル酸のような）、および１０〜９０％の
エステル化モノマー（エチルアクリレートのような）で
ある。好ましくは、５０〜７０％の酸および３０〜５０
％のエステルが使用され、より好ましくは、５０〜６０
％の酸および４０〜５０％のエステルである。ここで使
用される全てのパーセントは、他に示されない限りは、
重量に基づいて計算される。アリルメタアクリレート
（ＡＬＭＡ）のような任意の好適な架橋剤の１０％まで
がこれに添加される。好ましくは、１〜５％の架橋剤が
使用される。これは充分量の水に添加され、固形分含量
が６０重量％以下、好ましくは１５〜３５％である混合
物を製造する。
【００２７】本発明においては、任意の好適な架橋剤が
使用されることができるが、本発明で使用するのに好ま
しい架橋剤はアリルメタアクリレート（ＡＬＭＡ）、エ
チレングリコールジメタアクリレート（ＥＧＤＭＡ）、
トリメチロールプロパントリメタアクリレート（ＴＭＰ
ＴＭＡ）、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）、グリシジルメ
タアクリレート、２，２−ジメチルプロパン１，３ジア
クリレート、１，３−ブチレングリコールジアクリレー
ト、１，３−ブチレングリコールジメタアクリレート、
１，４−ブタンジオールジアクリレート、ジエチレング
リコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタ
アクリレート、１，６−ヘキサンジオールジアクリレー
ト、１，６−ヘキサンジオールジメタアクリレート、ト
リプロピレングリコールジアクリレート、トリエチレン
グリコールジメタアクリレート、テトラエチレングリコ
ールジアクリレート、ポリエチレングリコール２００ジ
アクリレート、テトラエチレングリコールジメタアクリ
レート、ポリエチレングリコールジメタアクリレート、
エトキシル化ビスフェノールＡジアクリレート、エトキ
シル化ビスフェノールＡジメタアクリレート、ポリエチ
レングリコール６００ジメタアクリレート、ポリ（ブタ
ンジオール）ジアクリレート、トリメチロールプロパン
トリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタア
クリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、
トリメチロールプロパントリエトキシトリアクリレー
ト、グリセリルプロポキシトリアクリレート、ペンタエ
リスリトールテトラアクリレート、ペンタエリスリトー
ルテトラメタアクリレートおよびジペンタエリスリトー
ルモノヒドロキシペンタアクリレートを含む。
使用されることができるが、本発明で使用するのに好ま
しい架橋剤はアリルメタアクリレート（ＡＬＭＡ）、エ
チレングリコールジメタアクリレート（ＥＧＤＭＡ）、
トリメチロールプロパントリメタアクリレート（ＴＭＰ
ＴＭＡ）、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）、グリシジルメ
タアクリレート、２，２−ジメチルプロパン１，３ジア
クリレート、１，３−ブチレングリコールジアクリレー
ト、１，３−ブチレングリコールジメタアクリレート、
１，４−ブタンジオールジアクリレート、ジエチレング
リコールジアクリレート、ジエチレングリコールジメタ
アクリレート、１，６−ヘキサンジオールジアクリレー
ト、１，６−ヘキサンジオールジメタアクリレート、ト
リプロピレングリコールジアクリレート、トリエチレン
グリコールジメタアクリレート、テトラエチレングリコ
ールジアクリレート、ポリエチレングリコール２００ジ
アクリレート、テトラエチレングリコールジメタアクリ
レート、ポリエチレングリコールジメタアクリレート、
エトキシル化ビスフェノールＡジアクリレート、エトキ
シル化ビスフェノールＡジメタアクリレート、ポリエチ
レングリコール６００ジメタアクリレート、ポリ（ブタ
ンジオール）ジアクリレート、トリメチロールプロパン
トリアクリレート、トリメチロールプロパントリメタア
クリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、
トリメチロールプロパントリエトキシトリアクリレー
ト、グリセリルプロポキシトリアクリレート、ペンタエ
リスリトールテトラアクリレート、ペンタエリスリトー
ルテトラメタアクリレートおよびジペンタエリスリトー
ルモノヒドロキシペンタアクリレートを含む。
【００２８】１０％の酸モノマーがコアを形成するため
に使用されることができるけれども、上述のように、そ
のような少量の酸モノマーの使用は、その後に、非常に
低い充填量でも有用である金属でコアが充填される場合
に限って成功するであろうことに注意すべきである。コ
アは、製造後は、金属を、酸官能基が存在する脱プロト
ン化エリアに充填することによって金属で充填される。
もとのモノマー混合物中のより高い酸の割合は、金属の
充填可能な部位の数をより多くするであろう。よって、
もとのモノマー混合物において、より多量の酸官能性モ
ノマーを使用することが望ましい。コアがあまりに酸性
である場合には、安定化されることができず、エマルジ
ョンは重合の間にゲル化し、役立たない物質になるであ
ろうという限定がある。これは、より多くの水を開始混
合物に添加することによって、限られた程度まで除去さ
れることができるが、これは部分的に成功するだけであ
る。よって、より高い酸性コア（およそ７０％）はより
低い固体含量（上述のように、固体含量１５％付近）の
エマルジョンであることを必要とするであろうが、酸性
の低いコアは６０％付近の固体含量を用いて形成される
ことができるであろう。
に使用されることができるけれども、上述のように、そ
のような少量の酸モノマーの使用は、その後に、非常に
低い充填量でも有用である金属でコアが充填される場合
に限って成功するであろうことに注意すべきである。コ
アは、製造後は、金属を、酸官能基が存在する脱プロト
ン化エリアに充填することによって金属で充填される。
もとのモノマー混合物中のより高い酸の割合は、金属の
充填可能な部位の数をより多くするであろう。よって、
もとのモノマー混合物において、より多量の酸官能性モ
ノマーを使用することが望ましい。コアがあまりに酸性
である場合には、安定化されることができず、エマルジ
ョンは重合の間にゲル化し、役立たない物質になるであ
ろうという限定がある。これは、より多くの水を開始混
合物に添加することによって、限られた程度まで除去さ
れることができるが、これは部分的に成功するだけであ
る。よって、より高い酸性コア（およそ７０％）はより
低い固体含量（上述のように、固体含量１５％付近）の
エマルジョンであることを必要とするであろうが、酸性
の低いコアは６０％付近の固体含量を用いて形成される
ことができるであろう。
【００２９】モノマーエマルジョンが形成された後、エ
マルジョンの部分が除かれ、さらに脱イオン水が加えら
れる。この新しいエマルジョン混合物は主要なエマルジ
ョンを重合するためのシードに使用される。このシード
エマルジョン混合物に、アンモニウムパースルフェート
のような開始剤が添加される。使用されるこの開始剤の
量は得られるポリマーの特性にとって重要である。使用
される開始剤の量が多くなれば、より小さな粒子が形成
される。より小量の開始剤が使用される場合には、得ら
れる重合された混合物は、大きな粒子をより少ししか含
まないであろう。概して、使用されるべき開始剤の量は
シードエマルジョンの０．０５〜０．２％の範囲であ
る。これは所望の最終粒子サイズおよび使用されるエマ
ルジョン濃度の両方に依存する。より多くの、より小さ
なシードを造るための、より多くの開始剤の使用は、エ
マルジョンの主要な部分が重合される場合に、より多く
の、より小さな粒子の形成を導くであろう。これは、シ
ード形成のために取り出す物質の量に対してバランスを
取られていなければならず、取り出す量が多いと、より
小さな粒子が主要な重合ステップにおいて形成されるこ
ととなる。ほとんどの場合には、もとのエマルジョンの
３〜３０％はシードを製造するために使用されるであろ
う。好ましくは５〜１５％が使用されるであろう。開始
剤は水中の溶液として調製される。使用される水の量は
重要ではないが、開始剤が、（より小さい供給速度であ
るものの）反応混合物と同等の時間で、反応混合物と共
に反応容器に供給されることができるのに充分な量であ
るべきである。重合を助けるために熱を加える（エマル
ジョンの温度を約８０℃に熱する）ことは必須ではない
が好ましい。
マルジョンの部分が除かれ、さらに脱イオン水が加えら
れる。この新しいエマルジョン混合物は主要なエマルジ
ョンを重合するためのシードに使用される。このシード
エマルジョン混合物に、アンモニウムパースルフェート
のような開始剤が添加される。使用されるこの開始剤の
量は得られるポリマーの特性にとって重要である。使用
される開始剤の量が多くなれば、より小さな粒子が形成
される。より小量の開始剤が使用される場合には、得ら
れる重合された混合物は、大きな粒子をより少ししか含
まないであろう。概して、使用されるべき開始剤の量は
シードエマルジョンの０．０５〜０．２％の範囲であ
る。これは所望の最終粒子サイズおよび使用されるエマ
ルジョン濃度の両方に依存する。より多くの、より小さ
なシードを造るための、より多くの開始剤の使用は、エ
マルジョンの主要な部分が重合される場合に、より多く
の、より小さな粒子の形成を導くであろう。これは、シ
ード形成のために取り出す物質の量に対してバランスを
取られていなければならず、取り出す量が多いと、より
小さな粒子が主要な重合ステップにおいて形成されるこ
ととなる。ほとんどの場合には、もとのエマルジョンの
３〜３０％はシードを製造するために使用されるであろ
う。好ましくは５〜１５％が使用されるであろう。開始
剤は水中の溶液として調製される。使用される水の量は
重要ではないが、開始剤が、（より小さい供給速度であ
るものの）反応混合物と同等の時間で、反応混合物と共
に反応容器に供給されることができるのに充分な量であ
るべきである。重合を助けるために熱を加える（エマル
ジョンの温度を約８０℃に熱する）ことは必須ではない
が好ましい。
【００３０】シード混合物が形成された後、次いで、未
反応モノマーエマルジョンの主要な部分はより多くの開
始剤と共に導入される。このステージでは、使用される
開始剤の量は重要ではなく、概して、未反応エマルジョ
ンの約０．０２〜１．０％、好ましくは未反応エマルジ
ョンの約０．０４〜０．０８％からなる。反応が完了し
た後、反応されたポリマーエマルジョンに開始剤がさら
に添加される。この開始剤は疎水性である方がよい。そ
のような開始剤は反応されたポリマーに吸収されること
ができ、親水性の開始剤が到達することができないコア
の中心で重合を開始するために供されるであろう。好適
な開始剤としては、ｔ−ブチルヒドロゲンペルオキシド
およびナトリウムスルホキシレートホルムアルデヒドを
含む。
反応モノマーエマルジョンの主要な部分はより多くの開
始剤と共に導入される。このステージでは、使用される
開始剤の量は重要ではなく、概して、未反応エマルジョ
ンの約０．０２〜１．０％、好ましくは未反応エマルジ
ョンの約０．０４〜０．０８％からなる。反応が完了し
た後、反応されたポリマーエマルジョンに開始剤がさら
に添加される。この開始剤は疎水性である方がよい。そ
のような開始剤は反応されたポリマーに吸収されること
ができ、親水性の開始剤が到達することができないコア
の中心で重合を開始するために供されるであろう。好適
な開始剤としては、ｔ−ブチルヒドロゲンペルオキシド
およびナトリウムスルホキシレートホルムアルデヒドを
含む。
【００３１】より多くの架橋は、より高いｐＨにおける
溶解に対する抵抗性を提供するので、特定の状況下で、
より高程度の架橋が望まれる場合がある。よって、コア
に金属が充填される場合により高いｐＨが使用されるで
あろう場合には、コアを製造する場合により多くの架橋
剤が含まれるべきである。他の架橋剤はＡＬＭＡの替わ
りに使用されることもできる。通常、１つの架橋剤だけ
が任意の１つの組成物中で使用される。架橋のための部
位を提供することができる他のモノマーとしては、ジビ
ニルベンゼン（ＤＶＢ）およびアセチルアセトキシエチ
ルメタアクリレート（ＡＡＥＭ）および他の公知の架橋
剤が含まれる。
溶解に対する抵抗性を提供するので、特定の状況下で、
より高程度の架橋が望まれる場合がある。よって、コア
に金属が充填される場合により高いｐＨが使用されるで
あろう場合には、コアを製造する場合により多くの架橋
剤が含まれるべきである。他の架橋剤はＡＬＭＡの替わ
りに使用されることもできる。通常、１つの架橋剤だけ
が任意の１つの組成物中で使用される。架橋のための部
位を提供することができる他のモノマーとしては、ジビ
ニルベンゼン（ＤＶＢ）およびアセチルアセトキシエチ
ルメタアクリレート（ＡＡＥＭ）および他の公知の架橋
剤が含まれる。
【００３２】プロセスにおける次の工程は、コア物質上
に好適な金属を充填することである。任意の好適な金属
が使用できる。ガドリニウムはしばしばＭＲＩ画像増強
剤のために選択される金属であるが、任意の好適な常磁
性金属が使用されることができる。バリウムまたは他の
物質はＸ線増強剤に使用されることができる。金属をコ
ア物質上に充填する方法は次の通りである。前の工程か
らのコア物質のエマルジョンは脱イオン水と混合され
る。コアは重合された酸モノマーを含むので、エマルジ
ョンは酸性となる。
に好適な金属を充填することである。任意の好適な金属
が使用できる。ガドリニウムはしばしばＭＲＩ画像増強
剤のために選択される金属であるが、任意の好適な常磁
性金属が使用されることができる。バリウムまたは他の
物質はＸ線増強剤に使用されることができる。金属をコ
ア物質上に充填する方法は次の通りである。前の工程か
らのコア物質のエマルジョンは脱イオン水と混合され
る。コアは重合された酸モノマーを含むので、エマルジ
ョンは酸性となる。
【００３３】乳化されたコアにアンモニウムヒドロオキ
シド（または、他の好適な塩基）が添加され、エマルジ
ョンのｐＨを上げる。所望のｐＨは、試みられる充填の
レベルに応じるが、概して、ｐＨ７未満が望まれる。好
ましくは、ｐＨは６未満であるべきである。この充填工
程のｐＨがあまりに高ければ、後の工程で、コアの周り
にシェルを形成することが困難となるであろう。シェル
形成を阻害するのでｐＨがあまりに高くなることはでき
ないが、それはあまりに低くなることもできない。ｐＨ
が高くなるにつれ、より多くの金属の充填が可能にな
る。ｐＨがあまりに低ければ、その上に金属を充填する
結合部位のほとんどがフリーでなくなり、金属充填レベ
ルは望ましくないほど低くなるであろう。
シド（または、他の好適な塩基）が添加され、エマルジ
ョンのｐＨを上げる。所望のｐＨは、試みられる充填の
レベルに応じるが、概して、ｐＨ７未満が望まれる。好
ましくは、ｐＨは６未満であるべきである。この充填工
程のｐＨがあまりに高ければ、後の工程で、コアの周り
にシェルを形成することが困難となるであろう。シェル
形成を阻害するのでｐＨがあまりに高くなることはでき
ないが、それはあまりに低くなることもできない。ｐＨ
が高くなるにつれ、より多くの金属の充填が可能にな
る。ｐＨがあまりに低ければ、その上に金属を充填する
結合部位のほとんどがフリーでなくなり、金属充填レベ
ルは望ましくないほど低くなるであろう。
【００３４】これに、化学量論量の金属イオンを添加す
る。金属は任意の好適な陰イオンと共に導入されること
ができる。ガドリニウムの場合には、Ｇｄ（ＩＩＩ）ナ
イトレートまたはＧｄ（ＩＩＩ）クロライド溶液が通常
使用される。塩は解離し、金属はコア樹脂のフリーの酸
部分と結合する。塩が導入されるので、混合物のｐＨは
上昇する。これが起こるので、所望のｐＨを維持するた
めに、追加の塩基が添加されるべきである。ｐＨがあま
りに小さければ、金属はコアから脱離するであろう。
る。金属は任意の好適な陰イオンと共に導入されること
ができる。ガドリニウムの場合には、Ｇｄ（ＩＩＩ）ナ
イトレートまたはＧｄ（ＩＩＩ）クロライド溶液が通常
使用される。塩は解離し、金属はコア樹脂のフリーの酸
部分と結合する。塩が導入されるので、混合物のｐＨは
上昇する。これが起こるので、所望のｐＨを維持するた
めに、追加の塩基が添加されるべきである。ｐＨがあま
りに小さければ、金属はコアから脱離するであろう。
【００３５】化学量論量の金属イオンを使用するため
に、コアの金属結合能力および使用されるコアの量を知
る必要がある。任意の適切な分析法が使用されることが
できるが、物質を分析する有用な方法の１つとして、次
の方法が提供される。誘導結合プラズマ（ｉｎｄｕｃｔ
ｉｖｅｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｐｌａｓｍａ、ＩＣＰ）
が企図されるｐＨでの樹脂の金属結合能力を決定するた
めに使用されることができる。金属イオン結合能力はｐ
Ｈと共に変化するので、金属を添加するときに使用する
のに企図されるのと同じｐＨでこの試験が行われること
が重要である。その後、特定の量の樹脂（例えば、樹脂
１００ｇ）と反応させるために計算された金属の量を有
する金属塩溶液が調製される。次いで、溶液はＩＣＰを
用いて、溶液中のＧｄの正確な量を決定するために試験
される。次いで、必要とされる樹脂の量が逆計算され
る。次いで、エマルジョンの好適な量が分配され、およ
そ２０％固形分に希釈される。次いで、希釈されたエマ
ルジョンは好適な塩基（好ましくはＮＨ４ＯＨ）を用い
てｐＨが調節され、金属溶液が添加される。
に、コアの金属結合能力および使用されるコアの量を知
る必要がある。任意の適切な分析法が使用されることが
できるが、物質を分析する有用な方法の１つとして、次
の方法が提供される。誘導結合プラズマ（ｉｎｄｕｃｔ
ｉｖｅｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｐｌａｓｍａ、ＩＣＰ）
が企図されるｐＨでの樹脂の金属結合能力を決定するた
めに使用されることができる。金属イオン結合能力はｐ
Ｈと共に変化するので、金属を添加するときに使用する
のに企図されるのと同じｐＨでこの試験が行われること
が重要である。その後、特定の量の樹脂（例えば、樹脂
１００ｇ）と反応させるために計算された金属の量を有
する金属塩溶液が調製される。次いで、溶液はＩＣＰを
用いて、溶液中のＧｄの正確な量を決定するために試験
される。次いで、必要とされる樹脂の量が逆計算され
る。次いで、エマルジョンの好適な量が分配され、およ
そ２０％固形分に希釈される。次いで、希釈されたエマ
ルジョンは好適な塩基（好ましくはＮＨ４ＯＨ）を用い
てｐＨが調節され、金属溶液が添加される。
【００３６】充填したコア上にシェルを形成するため
に、典型的なエマルジョン反応が使用される。反応ケト
ルに脱イオン水が充填される。コアの形成と共に、使用
される水の量は製造されるエマルジョンの量およびモノ
マーの酸含量に応じるであろう。
に、典型的なエマルジョン反応が使用される。反応ケト
ルに脱イオン水が充填される。コアの形成と共に、使用
される水の量は製造されるエマルジョンの量およびモノ
マーの酸含量に応じるであろう。
【００３７】シェルを形成するために使用されるモノマ
ー混合物は、コアを形成するために使用されるそれらの
リストから選択されるモノマーからなる。しかし、ほと
んどまたは全ての場合には、シェルの組成はコアのそれ
とは異なるであろう。シェルを形成するために使用され
るエマルジョンの酸モノマー含量はできるだけ低く、コ
アを形成するために使用される含量よりも確実に低くす
べきである。にもかかわらず、シェル中での酸の導入は
粒子の静電安定化（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｓｔ
ａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）のために必要とされる。しか
し、シェル中への酸の導入は、ガドリニウムをコアから
シェルの外へ移動させることができるチャネルを形成す
る。シェルの形成に使用されるエマルジョンのｐＨがあ
まりに低い場合には、ヒドロニウムイオンがコアの金属
と置き換わり、酸のコアを形成する。さらに、シェルを
形成するためのモノマー混合物の組成は、表面張力に関
し、充填されたコアと適合を有するべきである。コアの
充填およびコアのｐＨの変化はその表面張力に影響を及
ぼす。よって、シェルの組成はコアシェルシステムにお
いて表面張力の適合性（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ ｔｅｎｓｉｏｎ）を達成するよ
うに変えられなければならない。
ー混合物は、コアを形成するために使用されるそれらの
リストから選択されるモノマーからなる。しかし、ほと
んどまたは全ての場合には、シェルの組成はコアのそれ
とは異なるであろう。シェルを形成するために使用され
るエマルジョンの酸モノマー含量はできるだけ低く、コ
アを形成するために使用される含量よりも確実に低くす
べきである。にもかかわらず、シェル中での酸の導入は
粒子の静電安定化（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｓｔ
ａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）のために必要とされる。しか
し、シェル中への酸の導入は、ガドリニウムをコアから
シェルの外へ移動させることができるチャネルを形成す
る。シェルの形成に使用されるエマルジョンのｐＨがあ
まりに低い場合には、ヒドロニウムイオンがコアの金属
と置き換わり、酸のコアを形成する。さらに、シェルを
形成するためのモノマー混合物の組成は、表面張力に関
し、充填されたコアと適合を有するべきである。コアの
充填およびコアのｐＨの変化はその表面張力に影響を及
ぼす。よって、シェルの組成はコアシェルシステムにお
いて表面張力の適合性（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ ｓｕｒｆａｃｅ ｔｅｎｓｉｏｎ）を達成するよ
うに変えられなければならない。
【００３８】よって、シェルを形成するために使用され
るモノマー混合物は１５％までの酸モノマーを有するこ
とができるが、１０％より少ないことが好ましい。酸モ
ノマーはエマルジョン粒子を安定化するのを助け、ゲル
化を妨げるが、酸モノマーはチャネルを形成し、そこを
通って、充填された金属はシェルの外側に移動すること
ができる。よって、多すぎる酸モノマーも望ましくな
い。コアの表面と適合性があるシェル（すなわち、２つ
の表面の間の界面エネルギーを最小化することにより）
を使用する必要性がある。界面エネルギーが最小でない
場合は、相分離が起こり、ラズベリー型のモルホロジー
（ｒａｓｐｂｅｒｒｙ−ｔｙｐｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇ
ｙ）を生じさせる。シェル中の親水性官能基の正確な量
の導入の本質は、コアシェル系の周囲と水性媒体の間で
の界面エネルギーを最小化することである。さらに、シ
ェル形成モノマー混合物の酸性の環境は、シェル形成の
前の金属の浸出を可能にするであろう。よって、連続的
なシェルのために必要とされる最小量の酸モノマーが使
用されるべきである。シェルの厚さは１〜５０ナノメー
トル、好ましくは５〜３０ナノメートルである。
るモノマー混合物は１５％までの酸モノマーを有するこ
とができるが、１０％より少ないことが好ましい。酸モ
ノマーはエマルジョン粒子を安定化するのを助け、ゲル
化を妨げるが、酸モノマーはチャネルを形成し、そこを
通って、充填された金属はシェルの外側に移動すること
ができる。よって、多すぎる酸モノマーも望ましくな
い。コアの表面と適合性があるシェル（すなわち、２つ
の表面の間の界面エネルギーを最小化することにより）
を使用する必要性がある。界面エネルギーが最小でない
場合は、相分離が起こり、ラズベリー型のモルホロジー
（ｒａｓｐｂｅｒｒｙ−ｔｙｐｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇ
ｙ）を生じさせる。シェル中の親水性官能基の正確な量
の導入の本質は、コアシェル系の周囲と水性媒体の間で
の界面エネルギーを最小化することである。さらに、シ
ェル形成モノマー混合物の酸性の環境は、シェル形成の
前の金属の浸出を可能にするであろう。よって、連続的
なシェルのために必要とされる最小量の酸モノマーが使
用されるべきである。シェルの厚さは１〜５０ナノメー
トル、好ましくは５〜３０ナノメートルである。
【００３９】実施例１ エチルアクリレートを有する弱酸エマルジョンコア モノマーエマルジョンは、ボトル中で、２００ｇの脱イ
オン水、８．１３ｇの２８％ｗ／ｗ固形分のアンモニウ
ムラウリルスルフェート（ＡＬＳ）、９０．０ｇのエチ
ルアクリレート（ＥＡ）、９０．０ｇのメタアクリル酸
（ＭＡＡ）、および７．５ｇのアリルメタアクリレート
（ＡＬＭＡ）の混合物から造られた。次いで、反応ケト
ルに１５０ｇの脱イオン水、３４．０ｇのモノマーエマ
ルジョン、および１ｍＬの脱イオン水中の０．０４ｇの
アンモニウムパースルフェートを準備した。反応ケトル
は窒素でパージされつつ８０℃に加熱された。上述のモ
ノマーエマルジョンの残りおよび脱イオン水中の０．２
０ｇのアンモニウムパースルフェート（ＡＰＳ）の溶液
３２ｇが反応フラスコ（８０℃）にそれぞれ４．０ｇ／
分および０．３５ｇ／分で供給された。供給の終了後、
反応フラスコの温度は７５℃に冷却され、次いで、１ｍ
Ｌの脱イオン水中の０．１０ｇのｔ−ブチルヒドロキシ
ペルオキシド（ｔ−ＢＨＰ）が添加された。反応系はさ
らに５５℃まで冷却された。これに、２ｍＬの脱イオン
水中の０．０６０ｇのナトリウムスルホキシレートホル
ムアルデヒド（ＳＳＦ）の溶液が添加された。反応系は
周囲温度に冷却され、エマルジョンは３２５および１０
０メッシュのふるいを通してそれぞれ濾過され、１００
ｎｍの平均粒子径を有するポリマーエマルジョンを得
た。
オン水、８．１３ｇの２８％ｗ／ｗ固形分のアンモニウ
ムラウリルスルフェート（ＡＬＳ）、９０．０ｇのエチ
ルアクリレート（ＥＡ）、９０．０ｇのメタアクリル酸
（ＭＡＡ）、および７．５ｇのアリルメタアクリレート
（ＡＬＭＡ）の混合物から造られた。次いで、反応ケト
ルに１５０ｇの脱イオン水、３４．０ｇのモノマーエマ
ルジョン、および１ｍＬの脱イオン水中の０．０４ｇの
アンモニウムパースルフェートを準備した。反応ケトル
は窒素でパージされつつ８０℃に加熱された。上述のモ
ノマーエマルジョンの残りおよび脱イオン水中の０．２
０ｇのアンモニウムパースルフェート（ＡＰＳ）の溶液
３２ｇが反応フラスコ（８０℃）にそれぞれ４．０ｇ／
分および０．３５ｇ／分で供給された。供給の終了後、
反応フラスコの温度は７５℃に冷却され、次いで、１ｍ
Ｌの脱イオン水中の０．１０ｇのｔ−ブチルヒドロキシ
ペルオキシド（ｔ−ＢＨＰ）が添加された。反応系はさ
らに５５℃まで冷却された。これに、２ｍＬの脱イオン
水中の０．０６０ｇのナトリウムスルホキシレートホル
ムアルデヒド（ＳＳＦ）の溶液が添加された。反応系は
周囲温度に冷却され、エマルジョンは３２５および１０
０メッシュのふるいを通してそれぞれ濾過され、１００
ｎｍの平均粒子径を有するポリマーエマルジョンを得
た。
【００４０】実施例２ 弱酸エチルアクリレートコアのより低い充填−ｐＨ７ ２６５．８４ｇのエマルジョン（実施例１より、２７．
５％固形分）が２００ｇの脱イオン水および１０％のア
ンモニウムヒドロキシドと混合され、ｐＨ７の混合物を
作成した。これに、１３３ｇのＧｄ（ＩＩＩ）ナイトレ
ート６水和物溶液（脱イオン水中、５４，９２４ｐｐ
ｍ）が滴下された。塩溶液の添加の間、必要な限り、試
験中ずっと、混合物のｐＨはモニターされ、アンモニウ
ムヒドロキシドで７に調整された。塩の添加の終了後、
３０分間撹拌が継続された。得られたガドリニウム充填
エマルジョンポリマーについては、樹脂１ｇあたり０．
１ｇのＧｄが充填されていた。異なる濃度、０．１８、
０．０１５、０．００５、０．０４５および０．０３、
のＧｄを有する他のサンプルがこの方法で調整された。
これらは以下の表Ｉに示される。
５％固形分）が２００ｇの脱イオン水および１０％のア
ンモニウムヒドロキシドと混合され、ｐＨ７の混合物を
作成した。これに、１３３ｇのＧｄ（ＩＩＩ）ナイトレ
ート６水和物溶液（脱イオン水中、５４，９２４ｐｐ
ｍ）が滴下された。塩溶液の添加の間、必要な限り、試
験中ずっと、混合物のｐＨはモニターされ、アンモニウ
ムヒドロキシドで７に調整された。塩の添加の終了後、
３０分間撹拌が継続された。得られたガドリニウム充填
エマルジョンポリマーについては、樹脂１ｇあたり０．
１ｇのＧｄが充填されていた。異なる濃度、０．１８、
０．０１５、０．００５、０．０４５および０．０３、
のＧｄを有する他のサンプルがこの方法で調整された。
これらは以下の表Ｉに示される。
【００４１】実施例３ 弱酸エチルアクリレートコアのより高い充填−ｐＨ７ ２６５ｇのエマルジョン（実施例１より、２７．５％固
形分）が２００ｇの脱イオン水および１０％のアンモニ
ウムヒドロキシドと混合され、ｐＨ７の混合物を作成し
た。これに、２５５ｇのＧｄ（ＩＩＩ）ナイトレート６
水和物溶液（脱イオン水中、５４，９２４ｐｐｍ）が滴
下された。塩溶液の添加の間、必要な限り、試験中ずっ
と、混合物のｐＨはモニターされ、アンモニウムヒドロ
キシドで７に調整された。塩の添加の終了後、３０分間
撹拌が継続された。得られたガドリニウム充填エマルジ
ョンポリマーについては、樹脂１ｇあたり０．２０ｇの
Ｇｄが充填されていた。透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）試験
は、この封入された充填コアがラズベリーモルホロジー
を有することを示し、シェルは連続的でないことを示し
た。
形分）が２００ｇの脱イオン水および１０％のアンモニ
ウムヒドロキシドと混合され、ｐＨ７の混合物を作成し
た。これに、２５５ｇのＧｄ（ＩＩＩ）ナイトレート６
水和物溶液（脱イオン水中、５４，９２４ｐｐｍ）が滴
下された。塩溶液の添加の間、必要な限り、試験中ずっ
と、混合物のｐＨはモニターされ、アンモニウムヒドロ
キシドで７に調整された。塩の添加の終了後、３０分間
撹拌が継続された。得られたガドリニウム充填エマルジ
ョンポリマーについては、樹脂１ｇあたり０．２０ｇの
Ｇｄが充填されていた。透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）試験
は、この封入された充填コアがラズベリーモルホロジー
を有することを示し、シェルは連続的でないことを示し
た。
【００４２】実施例４ 充填された弱酸エチルアクリレートコア（ＬＣ１．２）
−ｐＨ５ ２６５．８４ｇのエマルジョン（実施例１より、２７．
５％固形分）が２００ｇの脱イオン水および１０％のア
ンモニウムヒドロキシドと混合され、ｐＨ５の混合物を
作成した。これに、５９．８５ｇのＧｄ（ＩＩＩ）ナイ
トレート６水和物溶液（脱イオン水中、５４，９２４ｐ
ｐｍ）が滴下された。塩溶液の添加の間、必要な限り、
試験中ずっと、混合物のｐＨはモニターされ、アンモニ
ウムヒドロキシドで５に調整された。塩の添加の終了
後、３０分間撹拌が継続された。得られたガドリニウム
充填エマルジョンポリマーについては、樹脂１ｇあたり
０．０４５ｇのＧｄが充填されていた。
−ｐＨ５ ２６５．８４ｇのエマルジョン（実施例１より、２７．
５％固形分）が２００ｇの脱イオン水および１０％のア
ンモニウムヒドロキシドと混合され、ｐＨ５の混合物を
作成した。これに、５９．８５ｇのＧｄ（ＩＩＩ）ナイ
トレート６水和物溶液（脱イオン水中、５４，９２４ｐ
ｐｍ）が滴下された。塩溶液の添加の間、必要な限り、
試験中ずっと、混合物のｐＨはモニターされ、アンモニ
ウムヒドロキシドで５に調整された。塩の添加の終了
後、３０分間撹拌が継続された。得られたガドリニウム
充填エマルジョンポリマーについては、樹脂１ｇあたり
０．０４５ｇのＧｄが充填されていた。
【００４３】実施例５ より低く充填された弱酸エチルアクリレートコアのシェ
ル１での封入 実施例４で得られた物質が、ガドリニウム充填コア物質
（充填率０．０４５ｇＧｄ／ｇコア樹脂）の周囲にシェ
ルを形成することによって封入された。方法は次の通り
である。反応ケトルに２００ｇの脱イオン水、２３％の
ナトリウムベンジルラウレート（ｓｉｐｏｎａｔｅ Ｄ
Ｓ−４）３．０ｇ、２ｍＬの脱イオン水中の０．１ｇの
アンモニウムパースルフェート、３ｇの脱イオン水中の
０．２ｇのナトリウムカーボネート、および２００ｇの
実施例４の充填されたコア（１０．１％固形分）を充填
した。ケトルは、窒素でパージされつつ、８０℃に加熱
された。次いで、モノマーエマルジョンは２０ｇの脱イ
オン水、２３％のナトリウムベンジルラウレート（ｓｉ
ｐｏｎａｔｅ ＤＳ−４）０．３ｇ、１．４８ｇのスチ
レン、５．８ｇのＥＡ、および０．６６ｇのＭＡＡで調
整された。このエマルジョンに、０．０７４ｇのＡＬＭ
Ａを１ｇ／分で、０．４ｇのＡＰＳ（２５ｇの脱イオン
水中）を０．２ｇ／分で同時に供給した。供給の終了
後、反応フラスコの温度は７５℃に冷却された。これ
に、１ｍＬの脱イオン水中の０．０１０ｇのｔ−ＢＨＰ
を添加した。反応系は５５℃に冷却され、２ｍＬの水中
の０．０２０ｇのＳＳＦが添加された。反応系は周囲温
度に冷却され、エマルジョン（平均粒子径１３０ｎｍ）
は３２５および１００メッシュのふるいでそれぞれ濾過
された。得られた物質の透過電子顕微鏡試験は、得られ
た充填され、封入された樹脂がコアシェルモルホロジー
を有することを示した。
ル１での封入 実施例４で得られた物質が、ガドリニウム充填コア物質
（充填率０．０４５ｇＧｄ／ｇコア樹脂）の周囲にシェ
ルを形成することによって封入された。方法は次の通り
である。反応ケトルに２００ｇの脱イオン水、２３％の
ナトリウムベンジルラウレート（ｓｉｐｏｎａｔｅ Ｄ
Ｓ−４）３．０ｇ、２ｍＬの脱イオン水中の０．１ｇの
アンモニウムパースルフェート、３ｇの脱イオン水中の
０．２ｇのナトリウムカーボネート、および２００ｇの
実施例４の充填されたコア（１０．１％固形分）を充填
した。ケトルは、窒素でパージされつつ、８０℃に加熱
された。次いで、モノマーエマルジョンは２０ｇの脱イ
オン水、２３％のナトリウムベンジルラウレート（ｓｉ
ｐｏｎａｔｅ ＤＳ−４）０．３ｇ、１．４８ｇのスチ
レン、５．８ｇのＥＡ、および０．６６ｇのＭＡＡで調
整された。このエマルジョンに、０．０７４ｇのＡＬＭ
Ａを１ｇ／分で、０．４ｇのＡＰＳ（２５ｇの脱イオン
水中）を０．２ｇ／分で同時に供給した。供給の終了
後、反応フラスコの温度は７５℃に冷却された。これ
に、１ｍＬの脱イオン水中の０．０１０ｇのｔ−ＢＨＰ
を添加した。反応系は５５℃に冷却され、２ｍＬの水中
の０．０２０ｇのＳＳＦが添加された。反応系は周囲温
度に冷却され、エマルジョン（平均粒子径１３０ｎｍ）
は３２５および１００メッシュのふるいでそれぞれ濾過
された。得られた物質の透過電子顕微鏡試験は、得られ
た充填され、封入された樹脂がコアシェルモルホロジー
を有することを示した。
【００４４】実施例６ より低く充填された弱酸エチルアクリレートコアのシェ
ル２での封入 実施例４で得られた物質が、ガドリニウム充填コア物質
（充填率０．０４５ｇＧｄ／ｇコア樹脂）の周囲にシェ
ルを形成することによって封入された。方法は次の通り
である。反応ケトルに２００ｇの脱イオン水、２３％の
ナトリウムベンジルラウレート（ｓｉｐｏｎａｔｅ Ｄ
Ｓ−４）３．０ｇ、２ｍＬの脱イオン水中の０．１ｇの
アンモニウムパースルフェート、３ｇの脱イオン水中の
０．２ｇのナトリウムカーボネート、および２００ｇの
実施例４の充填されたコア（１０．１％固形分）を充填
した。ケトルは、窒素でパージされつつ、８０℃に加熱
された。次いで、モノマーエマルジョンは２０ｇの脱イ
オン水、２３％のナトリウムベンジルラウレート（ｓｉ
ｐｏｎａｔｅ ＤＳ−４）０．３ｇ、１．４８ｇのスチ
レン、５．８ｇのＥＡ、３．１８ｇのＢＡ、および０．
４ｇのＭＡＡで調整された。このエマルジョンに、０．
２ｇのＡＬＭＡを１ｇ／分で、０．４ｇのＡＰＳ（２５
ｇの脱イオン水中）を０．２ｇ／分で同時に供給した。
供給の終了後、反応フラスコの温度は７５℃に冷却さ
れ、次いで、１ｍＬの脱イオン水中の０．０１０ｇのｔ
−ＢＨＰが添加された。反応系はさらに５５℃まで冷却
され、２ｍＬの水中の０．０２０ｇのＳＳＦが添加され
た。反応系は周囲温度に冷却され、エマルジョン（平均
粒子径１３０ｎｍ）は３２５および１００メッシュのふ
るいでそれぞれ濾過された。
ル２での封入 実施例４で得られた物質が、ガドリニウム充填コア物質
（充填率０．０４５ｇＧｄ／ｇコア樹脂）の周囲にシェ
ルを形成することによって封入された。方法は次の通り
である。反応ケトルに２００ｇの脱イオン水、２３％の
ナトリウムベンジルラウレート（ｓｉｐｏｎａｔｅ Ｄ
Ｓ−４）３．０ｇ、２ｍＬの脱イオン水中の０．１ｇの
アンモニウムパースルフェート、３ｇの脱イオン水中の
０．２ｇのナトリウムカーボネート、および２００ｇの
実施例４の充填されたコア（１０．１％固形分）を充填
した。ケトルは、窒素でパージされつつ、８０℃に加熱
された。次いで、モノマーエマルジョンは２０ｇの脱イ
オン水、２３％のナトリウムベンジルラウレート（ｓｉ
ｐｏｎａｔｅ ＤＳ−４）０．３ｇ、１．４８ｇのスチ
レン、５．８ｇのＥＡ、３．１８ｇのＢＡ、および０．
４ｇのＭＡＡで調整された。このエマルジョンに、０．
２ｇのＡＬＭＡを１ｇ／分で、０．４ｇのＡＰＳ（２５
ｇの脱イオン水中）を０．２ｇ／分で同時に供給した。
供給の終了後、反応フラスコの温度は７５℃に冷却さ
れ、次いで、１ｍＬの脱イオン水中の０．０１０ｇのｔ
−ＢＨＰが添加された。反応系はさらに５５℃まで冷却
され、２ｍＬの水中の０．０２０ｇのＳＳＦが添加され
た。反応系は周囲温度に冷却され、エマルジョン（平均
粒子径１３０ｎｍ）は３２５および１００メッシュのふ
るいでそれぞれ濾過された。
【００４５】実施例７ ブチルアクリレートを有する弱酸エマルジョンコア モノマーエマルジョンは、ボトル中で、２００ｇの脱イ
オン水、１．１３ｇの２８％ｗ／ｗ固形分のＡＬＳ、８
６．２５ｇのブチルアクリレート（ＢＡ）、９３．７５
ｇのＭＡＡ、および７．５ｇのＡＬＭＡの混合物から造
られた。次いで、反応ケトルに２５０ｇの脱イオン水、
３４．０ｇのモノマーエマルジョン、および１ｍＬの脱
イオン水中の０．０６ｇのアンモニウムパースルフェー
トを準備した。反応ケトルは窒素でパージされつつ８０
℃に加熱された。上述のモノマーエマルジョンの残りお
よび脱イオン水中の０．２０ｇのＡＰＳの溶液３２ｇが
反応フラスコ（８０℃）にそれぞれ４．０ｇ／分および
０．３５ｇ／分で供給された。供給の終了後、反応フラ
スコの温度は７５℃に冷却され、次いで、１ｍＬの脱イ
オン水中の０．１０ｇのｔ−ブチルヒドロキシペルオキ
シド（ｔ−ＢＨＰ）が添加された。反応系はさらに５５
℃まで冷却された。これに、２ｍＬの脱イオン水中の
０．０６０ｇのＳＳＦの溶液が添加された。反応系は周
囲温度に冷却され、エマルジョンは３２５および１００
メッシュのふるいを通してそれぞれ濾過され、１１０ｎ
ｍの平均粒子径を有するポリマーエマルジョンを得た。
オン水、１．１３ｇの２８％ｗ／ｗ固形分のＡＬＳ、８
６．２５ｇのブチルアクリレート（ＢＡ）、９３．７５
ｇのＭＡＡ、および７．５ｇのＡＬＭＡの混合物から造
られた。次いで、反応ケトルに２５０ｇの脱イオン水、
３４．０ｇのモノマーエマルジョン、および１ｍＬの脱
イオン水中の０．０６ｇのアンモニウムパースルフェー
トを準備した。反応ケトルは窒素でパージされつつ８０
℃に加熱された。上述のモノマーエマルジョンの残りお
よび脱イオン水中の０．２０ｇのＡＰＳの溶液３２ｇが
反応フラスコ（８０℃）にそれぞれ４．０ｇ／分および
０．３５ｇ／分で供給された。供給の終了後、反応フラ
スコの温度は７５℃に冷却され、次いで、１ｍＬの脱イ
オン水中の０．１０ｇのｔ−ブチルヒドロキシペルオキ
シド（ｔ−ＢＨＰ）が添加された。反応系はさらに５５
℃まで冷却された。これに、２ｍＬの脱イオン水中の
０．０６０ｇのＳＳＦの溶液が添加された。反応系は周
囲温度に冷却され、エマルジョンは３２５および１００
メッシュのふるいを通してそれぞれ濾過され、１１０ｎ
ｍの平均粒子径を有するポリマーエマルジョンを得た。
【００４６】実施例８ 充填された弱酸ブチルアクリレートコア−ｐＨ５ ２６５．８４ｇのエマルジョン（実施例７より、２７．
５％固形分）が２００ｇの脱イオン水および１０％のア
ンモニウムヒドロキシドと混合され、ｐＨ５の混合物を
作成した。これに、５９．８５ｇのＧｄ（ＩＩＩ）ナイ
トレート６水和物溶液（脱イオン水中、５４，９２４ｐ
ｐｍ）が滴下された。塩溶液の添加の間、必要な限り、
試験中ずっと、混合物のｐＨはモニターされ、アンモニ
ウムヒドロキシドで５に調整された。塩の添加の終了
後、３０分間撹拌が継続された。得られたガドリニウム
充填エマルジョンポリマーについては、樹脂１ｇあたり
０．０４５ｇのＧｄが充填されていた。
５％固形分）が２００ｇの脱イオン水および１０％のア
ンモニウムヒドロキシドと混合され、ｐＨ５の混合物を
作成した。これに、５９．８５ｇのＧｄ（ＩＩＩ）ナイ
トレート６水和物溶液（脱イオン水中、５４，９２４ｐ
ｐｍ）が滴下された。塩溶液の添加の間、必要な限り、
試験中ずっと、混合物のｐＨはモニターされ、アンモニ
ウムヒドロキシドで５に調整された。塩の添加の終了
後、３０分間撹拌が継続された。得られたガドリニウム
充填エマルジョンポリマーについては、樹脂１ｇあたり
０．０４５ｇのＧｄが充填されていた。
【００４７】実施例９ 充填された弱酸ブチルアクリレートコア−ｐＨ７ ２６５．８４ｇのエマルジョン（実施例７より、２７．
５％固形分）が２００ｇの脱イオン水および１０％のア
ンモニウムヒドロキシドと混合され、ｐＨ７の混合物を
作成した。これに、１９９．５ｇのＧｄ（ＩＩＩ）ナイ
トレート６水和物溶液（脱イオン水中、５４，９２４ｐ
ｐｍ）が滴下された。塩溶液の添加の間、必要な限り、
試験中ずっと、混合物のｐＨはモニターされ、アンモニ
ウムヒドロキシドで７に調整された。塩の添加の終了
後、３０分間撹拌が継続された。得られたガドリニウム
充填エマルジョンポリマーについては、樹脂１ｇあたり
０．１５ｇのＧｄが充填されていた。
５％固形分）が２００ｇの脱イオン水および１０％のア
ンモニウムヒドロキシドと混合され、ｐＨ７の混合物を
作成した。これに、１９９．５ｇのＧｄ（ＩＩＩ）ナイ
トレート６水和物溶液（脱イオン水中、５４，９２４ｐ
ｐｍ）が滴下された。塩溶液の添加の間、必要な限り、
試験中ずっと、混合物のｐＨはモニターされ、アンモニ
ウムヒドロキシドで７に調整された。塩の添加の終了
後、３０分間撹拌が継続された。得られたガドリニウム
充填エマルジョンポリマーについては、樹脂１ｇあたり
０．１５ｇのＧｄが充填されていた。
【００４８】実施例１０ 実施例９の充填されたコアの封入 実施例９で得られた物質が、ガドリニウム充填コア物質
（充填率０．１５ｇのＧｄ／ｇコア樹脂）の周囲にシェ
ルを形成することによって封入された。方法は次の通り
である。５０ｇの脱イオン水、２ｍＬの脱イオン水中の
０．０４ｇのアンモニウムパースルフェート、および２
００ｇの充填されたコアを含む反応ケトルが、窒素でパ
ージされつつ、８０℃に加熱された。次いで、モノマー
エマルジョンが６０ｇの脱イオン水、商業的に入手可能
な２３％のナトリウムベンジルラウレート２．０ｇ、
４．１６ｇのスチレン、５．３ｇのＥＡ、３．１８ｇの
ＢＡ、および０．４ｇのＭＡＡで調整された。このエマ
ルジョンに、０．２ｇのＡＬＭＡを１ｇ／分で、０．４
ｇのＡＰＳ（２５ｇの脱イオン水中）を０．２ｇ／分で
同時に供給した。供給の終了後、反応フラスコの温度は
７５℃に冷却された。これに、１ｍＬの脱イオン水中の
０．０１０ｇのｔ−ＢＨＰを添加した。反応系はさらに
５５℃に冷却され、２ｍＬの水中の０．０２０ｇのＳＳ
Ｆが添加された。反応系は周囲温度に冷却され、エマル
ジョン（平均粒子径１５０ｎｍ）は３２５および１００
メッシュのふるいでそれぞれ濾過された。得られた物質
の透過電子顕微鏡試験は、樹脂がコアシェルモルホロジ
ーを有することを示した。
（充填率０．１５ｇのＧｄ／ｇコア樹脂）の周囲にシェ
ルを形成することによって封入された。方法は次の通り
である。５０ｇの脱イオン水、２ｍＬの脱イオン水中の
０．０４ｇのアンモニウムパースルフェート、および２
００ｇの充填されたコアを含む反応ケトルが、窒素でパ
ージされつつ、８０℃に加熱された。次いで、モノマー
エマルジョンが６０ｇの脱イオン水、商業的に入手可能
な２３％のナトリウムベンジルラウレート２．０ｇ、
４．１６ｇのスチレン、５．３ｇのＥＡ、３．１８ｇの
ＢＡ、および０．４ｇのＭＡＡで調整された。このエマ
ルジョンに、０．２ｇのＡＬＭＡを１ｇ／分で、０．４
ｇのＡＰＳ（２５ｇの脱イオン水中）を０．２ｇ／分で
同時に供給した。供給の終了後、反応フラスコの温度は
７５℃に冷却された。これに、１ｍＬの脱イオン水中の
０．０１０ｇのｔ−ＢＨＰを添加した。反応系はさらに
５５℃に冷却され、２ｍＬの水中の０．０２０ｇのＳＳ
Ｆが添加された。反応系は周囲温度に冷却され、エマル
ジョン（平均粒子径１５０ｎｍ）は３２５および１００
メッシュのふるいでそれぞれ濾過された。得られた物質
の透過電子顕微鏡試験は、樹脂がコアシェルモルホロジ
ーを有することを示した。
【００４９】実施例１１ 強酸エマルジョンコア モノマーエマルジョンは、窒素雰囲気下、３７０ｇの脱
イオン水、２８％固形分を含むアルキルアリールポリエ
ーテルスルホネートのナトリウム塩である界面活性剤４
８．２ｇ、３４８．８ｇのスチレン、および５１．２ｇ
の市販のグレードのジビニルベンゼン（５４．７％ジビ
ニルベンゼン、残りは本質的にエチルビニルベンゼン）
を強く撹拌することによって調整された。水性開始剤溶
液は、１００ｇの脱イオン水中の２．０ｇのカリウムパ
ースルフェートを溶解することにより調製され、５０ｇ
のモノマー溶液が開始剤溶液に添加された。混合物は１
インチの渦を生ずるよう撹拌され、窒素雰囲気下７０℃
に加熱された。不透明さの突然の減少によって示される
重合が開始した後、残りのモノマーエマルジョンが１．
５時間に渡って添加された。添加が完了した後、１時間
の間、温度は７０℃に保たれた。ポリマーエマルジョン
は室温に冷却され、チーズクロスを通して濾過された。
次いで、エマルジョンポリマーはスルホン化され、強酸
コアを生じさせた。
イオン水、２８％固形分を含むアルキルアリールポリエ
ーテルスルホネートのナトリウム塩である界面活性剤４
８．２ｇ、３４８．８ｇのスチレン、および５１．２ｇ
の市販のグレードのジビニルベンゼン（５４．７％ジビ
ニルベンゼン、残りは本質的にエチルビニルベンゼン）
を強く撹拌することによって調整された。水性開始剤溶
液は、１００ｇの脱イオン水中の２．０ｇのカリウムパ
ースルフェートを溶解することにより調製され、５０ｇ
のモノマー溶液が開始剤溶液に添加された。混合物は１
インチの渦を生ずるよう撹拌され、窒素雰囲気下７０℃
に加熱された。不透明さの突然の減少によって示される
重合が開始した後、残りのモノマーエマルジョンが１．
５時間に渡って添加された。添加が完了した後、１時間
の間、温度は７０℃に保たれた。ポリマーエマルジョン
は室温に冷却され、チーズクロスを通して濾過された。
次いで、エマルジョンポリマーはスルホン化され、強酸
コアを生じさせた。
【００５０】実施例１２ 充填された強酸コア 実施例１１の強酸スルホン化エマルジョンコア（平均粒
子サイズ２３０ｎｍ）が、実施例９の方法を用いて、樹
脂１ｇあたり０．２５ｇのＧｄの量のガドリニウムイオ
ンで充填された。次いで、得られた物質は実施例１０の
方法に従って封入された。
子サイズ２３０ｎｍ）が、実施例９の方法を用いて、樹
脂１ｇあたり０．２５ｇのＧｄの量のガドリニウムイオ
ンで充填された。次いで、得られた物質は実施例１０の
方法に従って封入された。
【００５１】実施例１３ 無水物エマルジョンコア ケトルは脱イオン水（２６５．１９ｇ）およびＬＤＦ−
２２４７シード（１３．１５ｇ）を充填され、８５℃に
加熱された。アンモニウムパースルフェート（２．５０
ｇの脱イオン水中、０．０８ｇ）がケトルに添加され
た。１００．９５ｇの脱イオン水、９．４５ｇのＳｉｐ
ｏｎ Ｌ−２２（２８％固形分）、６５．４３ｇのエチ
ルアクリレート、２４．４５ｇのメチルメタアクリレー
ト、３８．７０ｇのメタアクリル酸無水物、および５．
２３ｇのアリルメタアクリレートからモノマーエマルジ
ョンが調製された。このエマルジョンは３．９０ｇ／分
で、０．１８ｇ／分の供給速度でのアンモニウムパース
ルフェート（１１．０ｇの脱イオン水中、０．１６ｇ）
の触媒と共に反応器に供給された。混合物は３０分間撹
拌され、６５℃に冷却された。これにｔ−ＢＨＰ（２．
５ｇの水中、０．３８ｇ）が添加され、反応は２０分間
続けられた。次に、Ｆｅ２ＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１．５０
ｇ）および７．５ｇの水中のＳＳＦ（０．１９ｇ）が添
加され、反応は２０分間続けられた、その後、エマルジ
ョンは周囲温度に冷却され、３２５メッシュスクリーン
を通して濾過された。
２２４７シード（１３．１５ｇ）を充填され、８５℃に
加熱された。アンモニウムパースルフェート（２．５０
ｇの脱イオン水中、０．０８ｇ）がケトルに添加され
た。１００．９５ｇの脱イオン水、９．４５ｇのＳｉｐ
ｏｎ Ｌ−２２（２８％固形分）、６５．４３ｇのエチ
ルアクリレート、２４．４５ｇのメチルメタアクリレー
ト、３８．７０ｇのメタアクリル酸無水物、および５．
２３ｇのアリルメタアクリレートからモノマーエマルジ
ョンが調製された。このエマルジョンは３．９０ｇ／分
で、０．１８ｇ／分の供給速度でのアンモニウムパース
ルフェート（１１．０ｇの脱イオン水中、０．１６ｇ）
の触媒と共に反応器に供給された。混合物は３０分間撹
拌され、６５℃に冷却された。これにｔ−ＢＨＰ（２．
５ｇの水中、０．３８ｇ）が添加され、反応は２０分間
続けられた。次に、Ｆｅ２ＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１．５０
ｇ）および７．５ｇの水中のＳＳＦ（０．１９ｇ）が添
加され、反応は２０分間続けられた、その後、エマルジ
ョンは周囲温度に冷却され、３２５メッシュスクリーン
を通して濾過された。
【００５２】次いで、得られた無水物コア（１８４．５
ｇ）は水（２４５．４ｇ）、２８％アンモニア（１０ｇ
水中、０．５ｇ）、およびジメチルアミノプロピルアミ
ン（１３．４６ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）と混合された。
これは反応ケトルに添加され、撹拌しつつ６時間、９０
℃で加熱された。ケトルは周囲温度に冷却され、エマル
ジョンは３２５メッシュスクリーンを通して濾過され
た。他の実験では、ジメチルアミノプロピルアミンは４
−（３−アミノプロピル）モルホリン（１３．４６ｇ、
９３．４ｍｍｏｌ）またはイミノジ酢酸（４．１４ｇ、
３１．１ｍｏｌ）に替えられた。ジアミン、ＥＤＴＡ、
モルホリンアナログなどの任意の他の好適なポリアミン
が置き換えられることができる。
ｇ）は水（２４５．４ｇ）、２８％アンモニア（１０ｇ
水中、０．５ｇ）、およびジメチルアミノプロピルアミ
ン（１３．４６ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）と混合された。
これは反応ケトルに添加され、撹拌しつつ６時間、９０
℃で加熱された。ケトルは周囲温度に冷却され、エマル
ジョンは３２５メッシュスクリーンを通して濾過され
た。他の実験では、ジメチルアミノプロピルアミンは４
−（３−アミノプロピル）モルホリン（１３．４６ｇ、
９３．４ｍｍｏｌ）またはイミノジ酢酸（４．１４ｇ、
３１．１ｍｏｌ）に替えられた。ジアミン、ＥＤＴＡ、
モルホリンアナログなどの任意の他の好適なポリアミン
が置き換えられることができる。
【００５３】開かれた無水物コアは、上述の実施例にお
けるように充填され、封入されることができる。しか
し、コアによるイオンの結合が充分強力な場合には、ガ
ドリニウムイオンの隔離のためにシェルが必ずしも必要
でないことに留意すべきである。
けるように充填され、封入されることができる。しか
し、コアによるイオンの結合が充分強力な場合には、ガ
ドリニウムイオンの隔離のためにシェルが必ずしも必要
でないことに留意すべきである。
【００５４】上述の、Ｇｄを充填されたナノ粒子（およ
び充填されていない粒子）はＴ１（縦またはスピン−格
子緩和時間）に及ぼす影響を決定するために試験をされ
た。Ｔ１値は標準インバージョン回復パルスシークエン
ス（ｓｔａｎｄａｒｄ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒｅｃｏ
ｖｅｒｙ ｐｕｌｓｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を用いて４
００ＭＨｚで測定された。サンプルは重陽子化溶媒なし
に、５ｍｍのＮＭＲチューブ内に置かれ、場をロックし
た。遅延時間（ｄｅｌａｙ ｔｉｍｅ）の間に強い水の
シグナルから、放射がダンピング（ｄｕｍｐｉｎｇ）す
るのを回避するために、プローブはミスマッチされた。
約１０の遅延（τ）値がそれぞれのＴ１測定に使用され
た。各サンプルについての得られた実験強度対遅延時間
は１次指数関数を用いてフィットされた。標準偏差は全
て０．０００１のオーダーであった。表１中で、金属ラ
テックスについてのＮＭＲ試験の結果は市販のスタンダ
ード（Ｐｒｏｈａｎｃｅ（登録商標）、Ｂｒａｃｃｏ
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｏｆ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ
Ｊ製）と比較された。Ｐｒｏｈａｎｃｅは、医療用イメ
ージングのために認可されている、市販のグレードのＧ
ｄ−キレートコントラスト剤である。
び充填されていない粒子）はＴ１（縦またはスピン−格
子緩和時間）に及ぼす影響を決定するために試験をされ
た。Ｔ１値は標準インバージョン回復パルスシークエン
ス（ｓｔａｎｄａｒｄ ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒｅｃｏ
ｖｅｒｙ ｐｕｌｓｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を用いて４
００ＭＨｚで測定された。サンプルは重陽子化溶媒なし
に、５ｍｍのＮＭＲチューブ内に置かれ、場をロックし
た。遅延時間（ｄｅｌａｙ ｔｉｍｅ）の間に強い水の
シグナルから、放射がダンピング（ｄｕｍｐｉｎｇ）す
るのを回避するために、プローブはミスマッチされた。
約１０の遅延（τ）値がそれぞれのＴ１測定に使用され
た。各サンプルについての得られた実験強度対遅延時間
は１次指数関数を用いてフィットされた。標準偏差は全
て０．０００１のオーダーであった。表１中で、金属ラ
テックスについてのＮＭＲ試験の結果は市販のスタンダ
ード（Ｐｒｏｈａｎｃｅ（登録商標）、Ｂｒａｃｃｏ
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｏｆ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ
Ｊ製）と比較された。Ｐｒｏｈａｎｃｅは、医療用イメ
ージングのために認可されている、市販のグレードのＧ
ｄ−キレートコントラスト剤である。
【００５５】
【表１】
【００５６】表１は、これらの物質が顕著な緩和を提供
し、コントラスト増強剤として有用であることを示す。
市販のスタンダード（Ｐｒｏｈａｎｃｅ）は、濃度に応
じて、２から３のオーダーの大きさでＴ１を減少させる
ことができる。本発明の金属充填ポリマーは同様の劇的
な効果を有する。金属の充填は表１においてポリマーの
重量あたりのＧｄの重量の比率（ｇＧｄ／ｇポリマー）
で報告される。０．１ｇＧｄ／ｇポリマーの充填におい
て、Ｔ１は３オーダーの大きさで低減される。０．００
５ｇＧｄ／ｇポリマーという非常に低い充填においてさ
え、Ｔ１は、純水の２２００ｍｓからわずか９７ｍｓに
低減される。これに対して、Ｐｒｏｈａｎｃｅの金属充
填は０．２８ｇＧｄ／ｇリガンドである。これは、本発
明のＧｄが充填されたポリマーは非常に効果的に水のＴ
１を低減させ、ＭＲＩコントラストを提供することを最
終的に示す。
し、コントラスト増強剤として有用であることを示す。
市販のスタンダード（Ｐｒｏｈａｎｃｅ）は、濃度に応
じて、２から３のオーダーの大きさでＴ１を減少させる
ことができる。本発明の金属充填ポリマーは同様の劇的
な効果を有する。金属の充填は表１においてポリマーの
重量あたりのＧｄの重量の比率（ｇＧｄ／ｇポリマー）
で報告される。０．１ｇＧｄ／ｇポリマーの充填におい
て、Ｔ１は３オーダーの大きさで低減される。０．００
５ｇＧｄ／ｇポリマーという非常に低い充填においてさ
え、Ｔ１は、純水の２２００ｍｓからわずか９７ｍｓに
低減される。これに対して、Ｐｒｏｈａｎｃｅの金属充
填は０．２８ｇＧｄ／ｇリガンドである。これは、本発
明のＧｄが充填されたポリマーは非常に効果的に水のＴ
１を低減させ、ＭＲＩコントラストを提供することを最
終的に示す。
【００５７】全金属濃度に関するＴ１の変化をたどるた
めに、ポリマーとＰｒｏｈａｎｃｅについての概算の金
属濃度が算出された。これらはＴ１値と共に表１に示さ
れる。
めに、ポリマーとＰｒｏｈａｎｃｅについての概算の金
属濃度が算出された。これらはＴ１値と共に表１に示さ
れる。
【００５８】さらに、コントラスト剤としてのこれらの
物質のポテンシャルを評価するために、Ｂｕｆｆａｌｏ
ラットを用いてイメージング実験が行われた。典型的な
実験においては、実施例５のコントラスト剤０．５−
０．７ｍＬが尾静脈から投与された。イメージングは投
与ほぼ７分後に開始された。ラットの体のフルスキャン
がほぼ４分のインターバルで投与後４５分まで行われ
た。コントラスト前及びコントラスト後の心臓の画像
は、コントラスト剤が血管内スペースを非常に顕著に増
強させることを示した。心室はコントラスト剤によって
明るく照らされ、心臓に導入されまたは心臓から出る主
要な動脈の全ても同様であった。さらに、コントラスト
後の動物においては、本質的に任意の他の大静脈または
大動脈をイメージすることができる。腎臓の画像は、投
与後７分で腎臓内でのコントラスト剤の有意な蓄積を示
す。興味深いことに、腎臓は、薬剤が任意の有意な速度
で血管内スペースをでていくことが観察された一つの臓
器であった。
物質のポテンシャルを評価するために、Ｂｕｆｆａｌｏ
ラットを用いてイメージング実験が行われた。典型的な
実験においては、実施例５のコントラスト剤０．５−
０．７ｍＬが尾静脈から投与された。イメージングは投
与ほぼ７分後に開始された。ラットの体のフルスキャン
がほぼ４分のインターバルで投与後４５分まで行われ
た。コントラスト前及びコントラスト後の心臓の画像
は、コントラスト剤が血管内スペースを非常に顕著に増
強させることを示した。心室はコントラスト剤によって
明るく照らされ、心臓に導入されまたは心臓から出る主
要な動脈の全ても同様であった。さらに、コントラスト
後の動物においては、本質的に任意の他の大静脈または
大動脈をイメージすることができる。腎臓の画像は、投
与後７分で腎臓内でのコントラスト剤の有意な蓄積を示
す。興味深いことに、腎臓は、薬剤が任意の有意な速度
で血管内スペースをでていくことが観察された一つの臓
器であった。
【００５９】さらに、これら強磁性剤は経口コントラス
ト剤として評価された。実施例５の薬剤の３つの異なる
濃度の２〜３ミリリットルが３匹の異なるＢｕｆｆａｌ
ｏラットのそれぞれに経口的に投与された。濃度は実施
例５で示される薬剤の希釈（１：１、１：１０、１：１
００）であった。投与２分後にラットの全身スキャンが
開始され、約２分のインターバルで１時間継続した。３
匹の画像の比較は、１：１０希釈が最も効果的であった
ことを示した。最も顕著なことは、投与後、胃腸管が容
易に視認により観察されたことであった。観察された増
強はほとんど１時間に渡り持続した。胃および腸は少な
くとも２つのスキャン水平面で容易に観察され、この薬
剤がＭＲＩでの経口コントラスト剤として効果的である
ことを示す。
ト剤として評価された。実施例５の薬剤の３つの異なる
濃度の２〜３ミリリットルが３匹の異なるＢｕｆｆａｌ
ｏラットのそれぞれに経口的に投与された。濃度は実施
例５で示される薬剤の希釈（１：１、１：１０、１：１
００）であった。投与２分後にラットの全身スキャンが
開始され、約２分のインターバルで１時間継続した。３
匹の画像の比較は、１：１０希釈が最も効果的であった
ことを示した。最も顕著なことは、投与後、胃腸管が容
易に視認により観察されたことであった。観察された増
強はほとんど１時間に渡り持続した。胃および腸は少な
くとも２つのスキャン水平面で容易に観察され、この薬
剤がＭＲＩでの経口コントラスト剤として効果的である
ことを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャールズ・ハワード・レイノルズ アメリカ合衆国ペンシルバニア州19446, ランズデール，フォレスト・トレイル・ 171 (72)発明者 スティーブン・ハワード・シャバー アメリカ合衆国ペンシルバニア州19044, ホーシャム，アッシュ・ストーカー・レー ン・44 (72)発明者 エリック・ジョン・ランゲンメイル アメリカ合衆国ペンシルバニア州19007, ブリュン・モール，アカデミー・レーン・ 920
Claims (10)
- 【請求項１】 ポリマーに化学的に結合した画像増強化
合物を有するポリマー性コア；およびコアと化合物を囲
むポリマー性シェルを含む画像増強剤。 - 【請求項２】 画像増強化合物がガドリニウムを含む請
求項１記載の画像増強剤。 - 【請求項３】 シェルがコアを完全に封入する請求項１
記載の画像増強剤。 - 【請求項４】 コアが５０〜７０％の酸モノマーおよび
３０〜５０％のエステル化モノマーを含むモノマー混合
物から形成されるポリマーを含む請求項１記載の画像増
強剤。 - 【請求項５】 モノマーがアクリル酸、メタアクリル
酸、メチルメタアクリレート、スチレン、エチルアクリ
レート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアク
リレート、ジメチルアミノエチルメタアクリレート、ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタアクリレート、ヒドロ
キシエチルメタアクリレート、およびヒドロキシプロピ
ルメタアクリレートからなる群から選択される少なくと
も１つの化合物である請求項４記載の画像増強剤。 - 【請求項６】 モノマー混合物がアリルメタアクリレー
ト、エチレングリコールジメタアクリレート、トリメチ
ロールプロパントリメタアクリレート、ジビニルベンゼ
ン、グリシジルメタアクリレート、２，２−ジメチルプ
ロパン１，３ジアクリレート、１，３−ブチレングリコ
ールジアクリレート、１，３−ブチレングリコールジメ
タアクリレート、１，４−ブタンジオールジアクリレー
ト、ジエチレングリコールジアクリレート、ジエチレン
グリコールジメタアクリレート、１，６−ヘキサンジオ
ールジアクリレート、１，６−ヘキサンジオールジメタ
アクリレート、トリプロピレングリコールジアクリレー
ト、トリエチレングリコールジメタアクリレート、テト
ラエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレング
リコール２００ジアクリレート、テトラエチレングリコ
ールジメタアクリレート、ポリエチレングリコールジメ
タアクリレート、エトキシル化ビスフェノールＡジアク
リレート、エトキシル化ビスフェノールＡジメタアクリ
レート、ポリエチレングリコール６００ジメタアクリレ
ート、ポリ（ブタンジオール）ジアクリレート、トリメ
チロールプロパントリアクリレート、トリメチロールプ
ロパントリメタアクリレート、ペンタエリスリトールト
リアクリレート、トリメチロールプロパントリエトキシ
トリアクリレート、グリセリルプロポキシトリアクリレ
ート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ペン
タエリスリトールテトラメタアクリレートおよびジペン
タエリスリトールモノヒドロキシペンタアクリレートか
らなる群から選択される架橋剤を１０％までさらに含む
請求項５記載の画像増強剤。 - 【請求項７】 シェルが官能化されている請求項４記載
の画像増強剤。 - 【請求項８】 対象に請求項１記載の画像増強剤を投与
し、該対象に画像形成法を行うことを含む画像を生じさ
せる方法。 - 【請求項９】 画像形成法がＭＲＩ法である請求項８記
載の方法。 - 【請求項１０】 画像増強剤が請求項７記載の画像増強
剤である請求項９記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11635499P | 1999-01-19 | 1999-01-19 | |
| US60/116354 | 1999-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212101A true JP2000212101A (ja) | 2000-08-02 |
Family
ID=22366660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9851A Withdrawn JP2000212101A (ja) | 1999-01-19 | 2000-01-19 | コントラスト増強剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6270748B1 (ja) |
| EP (1) | EP1031354A3 (ja) |
| JP (1) | JP2000212101A (ja) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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