KR101443926B1 - 팽창성 중합체로 제조된 색전술용 장치 - Google Patents

팽창성 중합체로 제조된 색전술용 장치 Download PDF

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Abstract

체강의 폐색 예컨대 혈관 동맥류의 색전 형성 등을 위한 장치, 및 이러한 장치의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 상기 장치는 신규한 팽창성 재료, 신규한 기반구조 또는 이 둘 모두로 구성될 수 있다. 제공되는 장치는 매우 탄력적이며, 신체 조직, 도관, 체강 등에 대한 손상없이 또는 손상을 줄이면서 배치가능하다.

Description

팽창성 중합체로 제조된 색전술용 장치{EMBOLIZATION DEVICE CONSTRUCTED FROM EXPANSIBLE POLYMER}
-관련 출원에 대한 교차 참증-
본 출원은 2006년 6월 15일자로 미국 가출원된 미국 가출원 제60/814,309호를 우선권으로 주장한다.
-기술분야-
본 발명은 체강의 폐색, 예컨대 혈관 동맥류의 색전 형성 등을 위한 장치, 이러한 장치의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
색전 형성에 의한 체강, 혈관 및 다른 내강의 폐색은 다수의 임상 상태에서 바람직하다. 예를 들어, 불임을 목적으로 하는 나팔관 폐색, 심장 결함, 예컨대 난원공 개존증, 동맥관 개존증 및 좌심방이, 및 심장 중격 결손증 등의 폐색성 복구이다. 이러한 상황에서 폐색 장치의 기능은 환자의 치료적 혜택을 위해서 체강, 내강, 혈관, 공간, 또는 결함부로 들어가거나 또는 이를 통과하는 체액의 흐름을 실질적으로 방지하거나 억제하는 것이다.
혈관의 색전 형성도 다양한 임상적 상황에서 바람직하다. 예를 들어, 혈관 색전 형성은 혈관 출혈을 제어하고, 종양에 대한 혈액 공급을 폐색하고, 혈관 동맥 류 특히 두개내 동맥류를 폐색하는데 사용되었다. 최근 수년간, 동맥류의 치료를 위한 혈관 색전 형성이 많은 주목을 받았다. 몇몇 상이한 치료법이 기존에 알려져 있다. 그 중 유망한 방법은 응괴형성(thrombogenic) 마이크로코일을 사용하는 것이다. 이러한 마이크로코일은 생체적합성 금속 합금(들)(대체로 방사선 불투과성 재료 예컨대 백금 또는 텅스텐) 또는 적합한 중합체로 제조될 수 있다. 마이크로코일의 예는 다음의 특허들에 개시되어 있다: 미국 특허 제4,994,069호(Ritchart 외); 미국 특허 제5,133,731호(Butler 외); 미국 특허 제5,226,911호(Chee 외); 미국 특허 제5,312,415호(Palermo); 미국 특허 제5,382,259호(Phelps 외); 미국 특허 제5,382,260호(Dormandy, Jr. 외); 미국 특허 제5,476,472호(Dormandy, Jr. 외); 미국 특허 제5,578,074호(Mirigian); 미국 특허 제5,582,619호(Ken); 미국 특허 제5,624,461호(Mariant); 미국 특허 제5,645,558호(Horton); 미국 특허 제5,658,308호(Snyder); 및 미국 특허 제5,718,711호(Berenstein 외); 이들 모두를 참조하여 본 발명에 포함시킨다.
성공의 기준에 도달한 마이크로코일의 특정 유형은 미국 특허 제5,122,136호(Guglielmi 외)에 기술된 GDC(Guglielmi Detachable Coil)이다. GDC는 땜납 접속에 의해서 스테일레스강 전달 와이어에 고정된 백금 와이어 코일을 사용한다. 코일을 동맥류 내부에 위치시킨 후, 전류를 전달 와이어에 가해서, 솔더 접합점을 전해적으로 분리시켜 전달 와이어로부터 코일이 떨어지게 한다. 또한 전류를 가하여 코일상에 양전하를 생성시켜 음으로 하전된 혈액 세포, 혈소판 및 피브리노겐 등을 끌어들이고, 그 결과 코일의 혈전형성성을 증가시킨다. 동맥류를 완전하게 채울때 까지 상이한 직경 및 길이의 수개의 코일을 동맥류에 채워넣을 수 있다. 따라서, 코일은 동맥류 내에서 혈전을 생성시키고 유지시켜 이의 이동과 단편화를 억제한다.
마이크로코일 혈관 폐색 장치 분야에서 보다 최근의 발전은 예를 들어 미국 특허 제6,299,619호(Greene, Jr. 외), 미국 특허 제6,602,261호(Greene, Jr. 외) 및 공계류중인 미국 특허 출원 제10/631,981호(Martinez)에서 확인할 수 있고, 이들 모두는 본 발명의 양수인에게 양도되었고 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 이들 특허는 코일의 외부 표면 상에 배치된 하나 이상의 팽창성 요소를 갖는 마이크로코일을 포함하는 혈관 폐색 장치를 개시하고 있다. 이 팽창성 요소는 임의의 다수 팽창성 중합체 히드로겔로 구성되거나, 또는 다르게는 생리적 환경, 예컨대 혈류에 노출시 환경 매개변수(예를 들어, 온도 또는 pH)의 변화에 반응하여 팽창되는 환경 감응성 중합체로 형성시킬 수 있다.
본 발명은 신규한 혈관 폐색 장치, 신규한 팽창성 요소 및 이의 조합이다.
-발명의 요약-
본 발명은 캐리어 부재, 신규 팽창성 요소 및 이의 조합을 포함하는 신규한 혈관 폐색 장치에 관한 것이다. 일반적으로, 팽창성 요소는 팽창성 중합체를 포함한다. 캐리어 부재는 일 구체예에서, 전달 기구에 커플링가능한 구조, 및 다른 구체예에서는 장치의 방사선 불투과성을 증가시키기 위한 구조를 제공하여 팽창성 요소의 전달을 보조하기 위해 사용할 수 있다.
일 구체예에서, 팽창성 중합체는 예를 들어 미국 특허 제6,878,384호(Cruise 외, 2005년, 4월 12일 공개, 이를 본 발명에 포함시킴)에 기술된 환경 감응성 중합체 히드로겔이다. 다른 구체예에서, 이 팽창성 중합체는 나트륨 아크릴레이트 및 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체로 구성된 신규한 히드로겔이다. 다른 구체예에서, 팽창성 중합체는 Pluronics® 유도체를 포함하는 히드로겔이다.
일 구체예에서, 팽창성 중합체는 이온성 작용기를 가지고 마크로머로 제조된 신규한 히드로겔이다. 이 히드로겔은 환경 반응성이고 미팽창 내굽힘성이 약 0.1 ㎎∼약 85 ㎎이다. 마크로머는 비이온성 및/또는 에틸렌계 불포화된 것일 수 있다.
다른 구체예에서, 마크로머는 분자량이 약 400 내지 약 35,000, 보다 바람직하게는 약 5,000 내지 약 15,000, 보다 더욱 바람직하게는 약 8,500 내지 약 12,000이다. 다른 구체예에서, 히드로겔은 폴리에테르, 폴리우레탄, 이의 유도체 또는 이의 조합으로 제조될 수 있다. 다른 구체예에서, 이온성 작용기는 염기성기(예를 들어, 아민, 이의 유도체 또는 이의 조합) 또는 산성기(예를 들어, 카르복실산, 이의 유도체 또는 이의 조합)를 포함할 수 있다. 이온성 작용기가 염기성기를 포함하면, 염기성기는 이 염기성기의 pKa보다 높은 pH에서 탈양자화되거나 또는 염기성기의 pKa보다 낮은 pH에서 양자화될 수 있다. 이온성 작용기가 산성기를 포함하면, 이 산성기는 이 산성기의 pKa보다 낮은 pH에서 양자화되거나 또는 산성기의 pKa 보다 높은 pH에서 탈양자화될 수 있다.
다른 구체예에서, 마크로머는 비닐, 아크릴레이트, 아크릴아미드 또는 폴리(에틸렌 글리콜)의 메타크릴레이트 유도체 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 히드로겔은 실질적으로, 보다 바람직하게는 미결합 아크릴아미드를 포함하지 않는다.
다른 구체예에서, 마크로머는 둘 이상의 에틸렌계 불포화 부분을 함유하는 화합물과 가교결합될 수 있다. 에틸렌계 불포화 화합물의 예에는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 이의 유도체 또는 이의 조합이 포함된다. 다른 구체예에서, 히드로겔은 중합 개시제를 이용하여 제조할 수 있다. 적절한 중합 개시제의 예에는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥시드, 이의 유도체 또는 이의 조합이 포함된다. 중합 개시제는 수성 용매 또는 유기 용매에 가용성일 수 있다. 예를 들어, 아조비스이소부티로니트릴은 수용해성이 아니지만, 아조비스이소부티로니트릴의 수용해성 유도체, 예컨대 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)디히드로클로라이드를 이용할 수 있다. 다른 구체예에서, 히드로겔은 생리적 조건에서 실질적으로 비흡수성(non resorbable)이며, 비분해성이고 또는 이 둘다일 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 동물에서의 이식을 위한 환경 반응성 히드로겔을 제조하기 위한 방법을 포함한다. 이 방법은 하나 이상의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 하나 이상의, 바람직하게는 비이온성 마크로머, 하나 이상의 이온성 작용기 및 하나 이상의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 하나 이상의 마크로머 또는 단량체, 하나 이상의 중합 개시제 및 하나 이상의 용매를 배합하여 히드로겔을 형성하는 것을 포함한다. 상기 용매는 수성 용매 또는 유기 용매, 또는 이의 조합을 포함 할 수 있다. 다른 구체예에서, 용매는 물이다. 다음으로, 이 히드로겔을 처리하여 환경 반응성 히드로겔, 바람직하게는 생리적 조건에서 반응성인 히드로겔을 제조한다. 이온성 작용기(들)는 산성기(예를 들어, 카르복실산, 이의 유도체 또는 이의 조합) 또는 염기성기(예를 들어, 아민, 이의 유도체 또는 이의 조합)일 수 있다. 이온성 작용기가 산성기를 포함하면, 처리 단계는 이 히드로겔을 산성 환경에서 항온처리하여 산성기를 양자화하는 것을 포함한다. 이온성 작용기가 염기성기를 포함하는 경우, 처리 단계는 염기성 환경에서 히드로겔을 항온처리하여 염기성기를 탈양자화하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 바람직하게 동물에 이식된 후, 산성기는 탈양자화될 수 있고, 또는 반대로 염기성기는 양자화될 수 있는 것이 바람직하다.
다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 비닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트 또는 아크릴아미드기를 가질 수 있고, 이의 유도체 또는 이의 조합도 포함한다. 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜), 이의 유도체 또는 이의 조합을 주성분으로 한다. 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)디-메타크릴레이트, 이의 유도체 또는 이의 조합이다. 다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드이다. 에틸렌계 불포화 마크로머는 약 5 중량% 내지 약 40 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 농도로 사용할 수 있다. 용매는 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 농도로 사용할 수 있다.
다른 구체예에서, 배합 단계는 또한 에틸렌계 불포화 화합물을 포함하는 하나 이상의 가교제를 부가하는 것을 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 가교제는 필수적이지 않다. 다시 말해서, 히드로겔은 다수의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 마크로머를 이용하여 제조할 수 있다. 다른 구체예에서, 중합 개시제는 환원-산화 중합 개시제일 수 있다. 다른 구체예에서, 중합 개시제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥시드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로프리온아미딘)디히드로클로라이드, 이의 유도체 또는 이의 조합일 수 있다. 다른 구체예에서, 배합 단계는 포로시젠(porosigen)을 부가하는 것을 추가로 포함한다.
다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드를 포함하고, 하나 이상의 이온성기 및 하나 이상의 에틸렌계 불포화 기를 갖는 마크로머 또는 단량체 또는 중합체는 나트륨 아크릴레이트를 포함하고, 중합 개시제는 암모늄 퍼설페이트 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 포함하고, 용매는 물을 포함한다.
다른 구체예에서, 에틸렌계 불포화 마크로머는 분자량이 약 400 내지 약 35,000 g/몰, 보다 바람직하게는 약 2,000 내지 약 25,000 g/몰, 보다 더욱 바람직하게는 약 5,000 내지 약 15,000 g/몰, 보다 더욱 바람직하게는 8,000 내지 약 12,500 g/몰, 더욱 더 바람직하게는 약 8,500 내지 약 12,000 g/몰이다. 다른 구체예에서, 환경 반응성 히드로겔은 생리적 조건에서 실질적으로 비흡수성이거나, 또는 비분해성이거나 또는 둘 다일 수 있다. 일 구체예에서, 환경 반응성 히드로겔은 실질적으로 또는 완전하게 미결합 아크릴아미드를 포함하지 않는다.
일 구체예에서, 캐리어 부재는 금속, 플라스틱 또는 유사 재료로 제조된 코일 또는 마이크로코일을 포함한다. 다른 구체예에서, 캐리어 부재는 금속, 플라스틱 또는 유사한 재료로 제조된 브레이드(braid) 또는 니트(knit)를 포함한다. 다른 구체예에서, 캐리어 부재는 튜브내에 다수의 컷 또는 나선홈 컷을 갖는 플라스틱 또는 금속 튜브를 포함한다.
일 구체예에서, 팽창성 요소는 일반적으로 캐리어 부재 내에 공축으로 배열된다. 다른 구체예에서, 내연신성 부재가 팽창성 요소에 평행하게 배열된다. 다른 구체예에서, 내연신성 부재는 팽창성 요소 둘레를 감싸거나, 매어 있거나 또는 꼬여져서 존재한다. 다른 구체예에서, 내연신성 부재는 팽창성 요소 내에 위치한다.
일 구체예에서, 팽창성 요소 및 캐리어 부재를 포함하는 장치는 전달 시스템에 탈착가능하게 결합된다. 다른 구체예에서, 상기 장치는 신체에 도관을 통해서 밀어넣거나 주입하여 전달하도록 구성된다.
일 구체예에서, 팽창성 요소는 체액에 노출시 지연 팽창성을 나타내고 환경 감응성이다. 다른 구체예에서, 팽창성 요소는 체액과 접촉시 빠르게 팽창된다. 다른 구체예에서, 팽창성 요소는 세포 성장을 위한 스캐폴드 또는 표면을 형성할 수 있는 다공성 또는 망상 구조를 포함한다.
일 구체예에서, 팽창성 요소는 강화된 병변 충전성을 제공하도록 캐리어 부재의 직경보다 큰 크기로 팽창된다. 다른 구체예에서, 팽창성 요소는 세포 성장, 치료제 예컨대 약물, 단백질, 유전자, 생물학적 화합물 예컨대 피브린 등의 방출을 위한 스캐폴드를 제공하도록 캐리어 부재의 직경보다 작거나 동일한 크기로 팽창된다.
도 1은 팽창성 요소의 팽창 전 본 발명의 일 구체예를 나타내는 투시도이다.
도 2는 팽창된 상태인 도 1과 유사한 장치를 도시한 투시도이다.
도 3은 본 발명의 다른 구체예를 나타내는 투시도이다.
도 4는 캐리어 부재가 천공이 있는 튜브, 브레이드 또는 니트를 포함하는 다른 구체예의 투시도이다.
도 5는 팽창성 요소와 대략 평행하게 이어지는 내연신성 부재가 도입된 다른 구체예를 나타내는 투시도이다.
도 6은 팽창성 요소와 대략 서로꼬여져 있는 내연신성 부재가 도입된 다른 구체예를 나타내는 투시도이다.
도 7은 팽창성 요소가 캐리어 부재의 외부에 루프 또는 폴드를 형성한 다른 구체예를 나타내는 투시도이다.
도 8은 팽창성 요소가 캐리어 부재보다 큰 직경으로 팽창되지 않은 도 1 및 도 2에 도시한 것과 유사한 장치를 나타내는 다른 구체예의 투시도이다.
여기서 사용되는 용어 "마크로머"는 하나 이상의 활성 중합 부위 또는 결합 부위를 함유하는 거대 분자를 의미한다. 마크로머는 단량체보다 큰 분자량을 갖는다. 예를 들어, 아크릴아미드 단량체는 분자량이 약 71.08 g/몰인 반면, 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드 마크로머는 분자량이 약 400 g/몰 이상이다. 바람직한 마크로머는 비이온성으로서, 즉 모든 pH에서 비하전되는 것이다.
여기서 사용되는 용어 "환경 반응성"은 이에 제한되는 것은 아니며 pH, 온도 및 압력을 포함하는 환경 변화에 감응성인 재료(예를 들어, 히드로겔)를 의미한다. 본 발명에서 사용하기 적합한 많은 팽창성 재료는 생리적 조건에서 환경 반응성이다.
여기서 사용되는 용어 "비흡수성(non-resorbable)"은 용이하게 및/또는 실질적으로 신체 조직에 의해 흡수되고/되거나 분해될 수 없는 재료(예를 들어, 히드로겔)를 의미한다.
여기서 사용되는 용어 "미팽창"은 히드로겔이 실질적으로 수화되지 않고, 따라서 팽창되지 않은 상태를 의미한다.
여기서 사용되는 용어 "에틸렌계 불포화"는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 화학물(예를 들어, 마크로머, 단량체 또는 중합체)을 의미한다.
여기서 사용되는 용어 "내굽힘성"은 저항성을 제공하는 암(arm) 또는 베인(vane)을 가로질러서 견실하고 균일하게 이동시킴에 따라서 샘플(예를 들어, 미팽창 히드로겔)이 나타내는 저항성을 의미한다. 저항성 제공 암 또는 베인의 최대 전치율은 샘플이 휘어서 저항성 제공 암 또는 베인을 방출시키는 지점에서 측정한다. 최대 전치율은 기계에 적절한 전환, 이의 보정 및 가능하다면 저항성 제공 암 또는 베인과 관련된 저항량(예를 들어, 무게)을 이용하여 "내"굽힘성 또는 "강성"으로 전환시킨다. 여기서, 내굽힘성에 대한 측정 단위는 밀리그램(㎎)이고 본질적으로 샘플을 굽히는데 필요한 힘의 양이다.
도 1 내지 8을 참조하면, 본 발명은 팽창성 요소(1) 및 캐리어 부재(2)를 포함하는 장치이다. 팽창성 요소(1)는 다양한 적합한 생체적합성 중합체로 제조할 수 있다. 일 구체예에서, 팽창성 요소(1)는 생체흡수성 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 미국 특허 제7,070,607호 및 제6,684,884호에 기술된 것들로 제조하며, 상기 문헌의 개시 내용을 참조하여 포함시킨다. 다른 구체예에서, 팽창성 요소(1)는 연성 등각 재료, 보다 바람직하게는 팽창성 재료 예컨대 히드로겔로 제조된다.
일 구체예에서, 팽창성 요소(1)를 형성하는 재료는 예컨대 미국 특허 제6,878,384호에 기술된 것과 같은 환경 반응성 히드로겔이고, 이 문헌을 참조하여 본 발명에 포함시킨다. 구체적으로, 미국 특허 제6,878,384호에 기술된 히드로겔은 pH 또는 온도 등과 같은 환경 매개변수의 변화에 반응하여 제어된 부피 팽창을 겪게되는 유형이다. 이러한 히드로겔은 (a) 적어도 일부가 환경 매개변수의 변화에 감응성인 하나 이상의 단량체 및/또는 중합체; (b) 가교제; 및 (c) 중합 개시제를 함유하는 액체 혼합물을 형성하여 제조한다. 바람직하다면, 포로시젠(예를 들어, NaCl, 얼음 결정 또는 수크로스)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 얻어진 고체 히드로겔로부터 제거하여 세포 내성장을 허용하기에 충분한 다공성을 갖는 히드로겔을 제공한다. 제어된 팽창률은 이온성 작용기(예를 들어, 아민, 카르복실산)를 갖는 에틸렌계 불포화 단량체를 도입하여 제공한다. 예를 들어, 아크릴산을 가교된 네트워크에 도입하는 경우, 히드로겔을 저 pH 용액에서 항온처리하여 카르복실산 기를 양자화시킨다. 잉여의 저pH 용액을 세정하고 히드로겔을 건조한 후, 이 히드로겔을 생리적 pH인 염수 또는 혈액으로 채운 마이크로카테터를 통해서 도입시킬 수 있다. 이 히드로겔은 카르복실산이 탈양자화되기 전에 팽창될 수 없다. 반대로, 아민 함유 단량체를 가교된 네트워크에 도입하는 경우, 이 히드로겔을 고pH 용액에서 항온처리하여 아민을 탈양자화시킨다. 잉여의 고pH 용액을 세정해 내고 히드로겔을 건조시킨 후, 이 히드로겔을 생리적 pH의 염수 또는 혈액으로 채운 마이크로카테터를 통해 도입시킬 수 있다. 이 히드로겔은 아민기가 양자화되기 전까지 팽창될 수 없다.
다른 구체예에서, 팽창성 요소(1)를 형성하는 재료는 미국 특허 제6,878,384호에 기술된 것과 유사한 환경 반응성 히드로겔일 수 있지만, 에틸렌계 불포화, 바람직하게는 비이온성 마크로머가 하나 이상의 단량체 또는 중합체를 대신하거나 증가된다. 출원인은 놀랍게도 이 구체예에 따라 제조한 히드로겔이 미국 특허 제6,878,384호에 따라 제조된 것에 비하여 미팽창 상태에서 보다 연성이고/이거나 보다 탄성적일 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 이 구체예에 따라 제조한 히드로겔은 미팽창 내굽힘성이 약 0.1 ㎎∼약 85 ㎎, 약 0.1 ㎎∼약 50 ㎎, 약 0.1 ㎎∼약 25 ㎎, 약 0.5 ㎎∼약 10 ㎎ 또는 약 0.5 ㎎∼약 5 ㎎일 수 있다. 출원인은 또한 에틸렌계 불포화, 비이온성 마크로머(예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 이의 유도체)를 연성 미팽창 히드로겔을 제조하는데 뿐만 아니라, 이온성기를 함유하는 단량체 또는 중합체와 조합하여, 또한 이것은 환경 반응성이 되도록 처리할 수 있다는 것을 발견하였다. 미팽창 탄성의 놀라운 증가로 이 히드로겔은 예를 들어 동물에 보다 용이하게 배치시킬 수 있게 되었고, 또는 신체 조직, 도관, 체강 등에 대한 손상을 줄이거나 손상없이 배치할 수 있게 되었다.
이온성 작용기를 갖는 단량체 또는 중합체와 조합하여 비이온성 마크로머로 제조한 히드로겔은 환경 매개변수의 변화에 반응하여 제어된 부피 팽창을 겪을 수 있다. 이 히드로겔은 용매 존재하에서 (a) 다수의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 하나 이상의, 바람직하게는 비이온성 마크로머; (b) 하나 이상의 이온성 작용기 및 하나 이상의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 마크로머 또는 중합체 또는 단량체; 및 (c) 중합 개시제를 배합하여 제조할 수 있다. 주목할 것은 이러한 유형의 히드로겔에 있어서, 일 구체예에서는, 선택된 성분들이 히드로겔을 형성하기에 충분할 수 있기 때문에 가교 결합을 위한 가교제가 필요하지 않다는 것이다. 상기에 언급한 바와 같이, 포로시젠을 혼합물에 첨가하고 얻어진 히드로겔로부터 이를 제거하여 세포 내성장을 허용하도록 충분한 다공성을 갖는 히드로겔을 제공한다.
제어된 팽창률의 히드로겔을 함유하는 비이온성 마크로머는 하나 이상의 이온성 작용기(예를 들어, 아민, 카르복실산)를 갖는 하나 이상의 마크로머 또는 중합체 또는 단량체의 도입을 통해 제공할 수 있다. 상기 기술한 바와 같이, 작용기가 산성이면, 히드로겔을 저pH 용액에서 항온처리하여 상기 기를 양자화시킨다. 잉여의 저pH 용액을 세정해 내고 히드로겔을 건조한 후, 이 히드로겔을 바람직하게는 염수로 채워진 마이크로카테터를 통해 도입시킨다. 이 히드로겔은 산성기(들)이 탈양자화되기 전까지 팽창될 수 없다. 반대로, 작용기가 아민인 경우, 히드로겔을 고pH 용액에서 항온처리하여 이 기를 탈양자화시킨다. 잉여의 고pH 용액을 세정해 내고 히드로겔을 건조시킨 후, 이 히드로겔을 바람직하게는 염수로 채워진 마이크로카테터를 통해 도입시킬 수 있다. 이 히드로겔은 아민(들)이 양자화되기 전에 팽창할 수 없다.
보다 구체적으로 일 구체예에서, 히드로겔은 하나 이상의 불포화 부분을 갖는 하나 이상의 비이온성 마크로머, 하나 이상의 이온성 작용기 및 하나 이상의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 하나 이상의 마크로머 또는 단량체 또는 중합체, 하나 이상의 중합 개시제 및 용매를 배합하여 제조한다. 선택적으로, 에틸렌계 불포화 가교제 및/또는 포로시젠을 또한 도입할 수 있다. 용매 중 비이온성 마크로머의 바람직한 농도는 약 5% 내지 약 40%(w/w), 보다 바람직하게는 약 20% 내지 약 30%(w/w) 범위이다. 바람직한 비이온성 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜), 이의 유도체 및 이의 조합이다. 유도체는 이에 제한되는 것은 아니며, 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴레이트 및 폴리(에틸렌 글리콜)디메타크릴레이트를 포함한다. 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드가 폴리(에틸렌 글리콜)의 바람직한 유도체이고, 분자량은 약 8,500 내지 약 12,000 범위이다. 마크로머는 중합 부위의 20 이하, 보다 바람직하게는 10 이하, 보다 바람직하게는 약 5 이하이고, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 4이다. 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드는 중합 부위가 2개이다.
하나 이상의 이온성 작용기를 갖는 바람직한 마크로머 또는 중합체 또는 단량체는 이에 제한되는 것은 아니고, 카르복실산 또는 아미노 부분을 갖는 화합물 또는 이의 유도체 또는 이의 조합을 포함한다. 나트륨 아크릴레이트는 바람직하게 이온성 작용기 함유 화합물이고 분자량은 94.04 g/몰이다. 용매 중 이온성 마크로머 또는 중합체 또는 단량체의 바람직한 농도는 약 5% 내지 약 40%(w/w), 보다 바람직하게는 약 20% 내지 약 30%(w/w)이다. 선택된 이온성 마크로머 또는 중합체 또는 단량체의 적어도 일부, 바람직하게는 약 10%∼50%, 보다 바람직하게는 약 10%∼30%는 pH 감응성이어야한다. 바람직하게, 본 발명의 마크로머 함유 히드로겔에 유리 아크릴아미드를 사용하지 않는다.
사용하는 경우, 가교제는 임의의 다작용성 에틸렌계 불포화 화합물, 바람직하게 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드일 수 있다. 히드로겔 재료의 생체 분해가 바람직한 경우, 생체분해성 가교제를 선택할 수 있다. 용매 중 가교제의 농도는 약 1% w/w 이하여야 하고, 바람직하게는 약 0.1%(w/w) 이하여야 한다.
상기 기술한 바와 같이, 용매를 첨가하는 경우, 사용되는 마크로머(들) 또는 단량체(들) 또는 중합체(들), 가교제 및/또는 포로시젠의 가용성을 기초로 선택할 수 있다. 액체 마크로머 또는 단량체 또는 중합체 용액을 사용하는 경우, 용매가 필수적이지는 않다. 바람직한 용매는 물이지만 다양한 수성 용매 및 유기 용매를 사용할 수 있다. 용매의 바람직한 농도는 약 20%(w/w)∼80%(w/w) 범위이고, 보다 바람직하게는 50%(w/w)∼약 80%(w/w)이다.
가교 밀도는 마크로머 또는 단량체 또는 중합체 농도, 마크로머 분자량, 용매 농도 및 사용하는 경우 가교제의 농도를 변화시켜서 조작할 수 있다. 상기 기술한 바와 같이, 히드로겔은 환원-산화, 방사선 및/또는 가열을 통해서 가교시킬 수 있다. 중합 개시제의 바람직한 유형은 환원-산화를 통해 작용하는 것이다. 적절한 중합 개시제는 이에 한정되는 것은 아니고, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥시드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)디히드로클로라이드, 이의 유도체 또는 이의 조합을 포함한다. 마크로머를 함유하는 본 발명의 구체예에서 사용하기 위한 바람직한 중합 개시제는 암모늄 퍼설페이트 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 조합이다.
중합을 완료한 후, 본 발명의 히드로겔을 물, 알콜 또는 다른 적절한 세정 용액(들)로 세정하여 임의 포로시젠(들), 임의의 미반응, 잔류 마크로머(들), 단량체(들) 및 중합체(들) 및 임의 미도입된 올리고머를 제거할 수 있다. 바람직하게, 이는 증류수 중에서 히드로겔을 먼저 세정하여 수행한다.
본 발명의 히드로겔은 상기 기술한 바와 같이, 히드로겔 네트워크에 존재하는 이온성 작용기를 양자화 또는 탈양자화시켜서 환경 반응성으로 만들 수 있다. 히드로겔을 제조한 후, 필요하면 세정하고, 히드로겔을 처리하여 이 히드로겔을 환경 반응성으로 만들 수 있다. 이온성 작용기가 카르복실산인 히드로겔 네트워크의 경우에서, 히드로겔을 저pH 용액 중에서 항온처리한다. 용액 중 유리 양자로 히드로겔 네트워크 상의 카르복실산 기를 양자화시킨다. 항온처리의 기간 및 온도, 및 용액의 pH는 팽창률에 대한 제어량에 영향을 준다. 일반적으로, 항온처리의 기간 및 온도는 팽창 제어량에 비례하고, 항온처리 용액의 pH는 이에 반비례한다.
항온처리 용액의 물 함량이 또한 팽창 제어량에 영향을 준다는 것을 확인하였다. 이러한 관점에서, 물 함량이 높을수록 히드로겔이 더욱 팽창될 수 있고, 이는 양자 접근가능한 카르복실산기의 수가 증가되는 것으로 생각된다. 최적의 물 함량 및 pH는 팽창률에 대한 최대 제어를 위해 필요하다. 다른 것들 중에서, 팽창 제어는 장치 위치화/재위치화 시간에 영향을 준다. 대체로, 본 발명에 따른 히드로겔 장치에 대해서 위치화/재위치화 시간은 약 0.1∼약 30분이 바람직하다.
항온처리 후, 과량의 처리 용액을 세정해 내고 히드로겔 재료를 건조시킨다. 저pH 용액으로 처리한 히드로겔은 미처리 히드로겔보다 작은 치수로 건조되는 것이 관찰되었다. 이러한 영향은, 이들 히드로겔을 함유하는 장치가 마이크로카테터를 통해 전달되기때문에 바람직하다.
이온성 작용기가 아민기인 히드로겔 네트워크에서, 히드로겔을 고pH 용액에 항온처리한다. 카르복실산 작용기와 달리, 탈양자화는 높은 pH에서 히드로겔 네트워크의 아민기 상에서 발생한다. 항온처리 용액의 pH와는 달리, 항온처리는 카르복실산 함유 히드로겔에 대한 것과 유사하게 수행한다. 달리 말해서, 항온처리의 기간 및 온도, 및 용액의 pH는 팽창 제어량에 비례한다. 항온처리를 완료한 후, 과량의 처리 용액을 세정해 내고 히드로겔 재료를 건조시켰다.
바람직한 구체예에서, 팽창성 요소(1)는 둘 이상의 가교성기를 갖는 하나 이상, 바람직하게는 비이온성 에틸렌계 불포화 마크로머 또는 단량체 또는 중합체; (b) 하나 이상의 가교성기 및 환경 매개변수의 변화에 감응성인 하나 이상의 부분을 갖는 하나 이상의 단량체 및/또는 중합체; 및 (c) 중합 개시제로 구성된 팽창성 히드로겔이다. 일 구체예에서, 단량체 및 중합체는 수용해성이고, 다른 구체예에서는 수용해성이 아닐 수 있다. 성분 (a) 및 (b)로 적합한 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(비닐 알콜), 폴리(프로필렌 옥시드), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드)-코-폴리(프로필렌 옥시드), 폴리(비닐 피롤리디논), 폴리(아미노산), 덱스트란, 폴리(에틸옥사졸린), 다당류, 단백질, 글리코사미노글리칸 및 탄수화물 및 이의 유도체를 포함한다. 바람직한 중합체, 특히 성분 (a)로 바람직한 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)이다. 다르게는, 부분적으로 또는 완전하게 생체분해되는 중합체를 사용할 수 있다.
일 구체예는 (a) 비이온성, 에틸렌계 불포화 마크로머 또는 단량체 또는 중합체 약 5%∼약 40%; (b) 하나 이상의 이온성 작용기를 갖는 에틸렌계 불포화 단량체 또는 중합체 약 5%∼약 40%; 및 (c) 중합 개시제를 용매 존재하에서 배합하는 것을 포함한다. 적합한 이온성, 에틸렌계 불포화 단량체는 아크릴산 및 메타크릴산과 이의 유도체를 포함한다. 하나 이상의 이온성 작용기를 갖는 적합한 단량체는 나트륨 아크릴레이트이다. 두개의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 적합한 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴레이트 및 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드 및 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드를 포함하고, 이의 분자량은 400 내지 30,000 g/몰 범위이다. 가교제 기능이 다작용성 중합체에 의해 수행되므로, 다수의 에틸렌계 불포화기를 갖는 마크로머의 사용으로 가교제를 배제하는 것이 가능하다. 일 구체예에서, 히드로겔은 약 5%∼약 40% 나트륨 아크릴레이트, 약 5%∼약 40% 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드, 및 나머지 양만큼의 물을 포함한다.
나트륨 아크릴레이트/폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드 히드로겔을 사용하여 앞서 기술한 환경 반응성 히드로겔의 기계적 물성을 증강시킨다. 나트륨 아크릴레이트/폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드 히드로겔은 나트륨 아크릴레이트/아크릴아미드 히드로겔(예를 들어, MicroVention(미국 캘리포니아 알리소 비에조)에서 제조한 Hydrogel Embolic System(HES)에서 사용되는 것)에 비하여 연성이기 때문에, 이를 도입한 장치는 보다 탄성을 가질 수 있다. HES의 상대적인 강성도로 인해, MicroVention은 따뜻한 유체에 침지시키거나 또는 이식물에 증기를 가하여서 장치를 사전 연화하는 것을 추천한다. 또한, 아크릴아미드로 만든 장치는 사전 연화전에 비교적 곧은데, 아크릴아미드를 주성분으로하는 히드로겔의 강성도로 인해 캐리어 부재(HES에 대한 것, 마이크로코일)가 이의 2차 형상을 취하는 것을 방해하기 때문이다. 나트륨 아크릴레이트/폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드 히드로겔로 제조된 장치는 캐리어 부재(2) 또는 유사 캐리어 부재로 2차 형상 히트 셋으로 형성시키기 위해서 염수 또는 혈액 등의 따뜻한 유체에 침지시키거나 또는 증기에 노출시키는 등의 사전 연화법이 필요하지 않다. 따라서, 예를 들어 나트륨 아크릴레이트 및 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드를 포함하는 구체예에서, 예를 들어 도 1에 도시한 바와 같은 캐리어 부재(2)의 내강(3) 내에서 또는 Martinez의 '981 출원서 또는 Greene의 '261에 도시된 바와 같은 캐리어 성분 상에 배치된 히드로겔의 실질적으로 연속되는 길이는 사전처리(예를 들어, 증기, 유체 또는 혈액에 노출)없이 캐리어 부재로 예비성형된 2차 형상으로 형성시키게 된다. 이를 통해서 사전처리 단계를 배제할 수 있기 때문에 장치를 보다 용이하게 사용가능하고, 연성 장치는 병변에 손상을 덜 야기하게되므로 환자에 배치시 이 장치는 보다 안전할 수 있다.
0.020 인치 튜브에서 3 g 아크릴아미드, 1.7 g 아크릴산, 9 mg 비스아크릴아 미드, 50 mg N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 15 mg 암모늄 퍼설페이트 및 15.9 g 물을 배합하고 중합시켰다. 미국 특허 제6,878,384호에 따라서 튜브화된 중합체를 튜빙에서 분리하여 히드로겔 1을 제조하였다.
0.020 인치 튜브에서 4.6 g 폴리(에틸렌 글리콜)디아크릴아미드, 3.3 g 나트륨 아크릴레이트, 100 mg N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 25 mg 암모늄 퍼설페이트 및 15.9 g 물을 배합하고 중합시켰다. 본 발명의 마크로머 함유 히드로겔 구체예에 따라서, 튜브화된 중합체를 튜빙에서 분리하여 히드로겔 2를 제조하였다.
히드로겔 2와 동일한 히드로겔을 제조하였는데, 단 부가적으로 본 발명에 따라서 산처리하여 히드로겔 2-산을 제조하였다.
대형 백금 마이크로코일은 외경이 0.014 인치이고 0.0025 인치의 선상이다. 소형 백금 마이크로코일은 외경이 0.010 인치이고 0.002 인치의 선상이다.
미팽창 히드로겔 샘플의 내굽힘성 및 마이크로코일의 내굽힘성은 측정 베인에 5 g 평형추가 부착된 Gurley 4171ET 관형 샘플 강성도 테스터를 이용하여 얻었다. 5번 반복 시험으로 측정된 평균 내굽힘성 및 표준편차를 하기 표에 요약하였다.
샘플 측정한 내굽힘성(mg)
히드로겔 1 88±13
히드로겔 2 23±1
히드로겔 2-산 1±0
대형 백금 코일 5±1
소형 백금 코일 2±1
상기 결과에 따르면 처음 1세대 히드로겔 1(HES), 2세대 마크로머 함유 히드로겔 2, 산처리한 2세대 마크로머 함유 히드로겔 2, 및 마이크로코일 간에 상대 강성도의 차이가 큰 것으로 나타난다. 히드로겔 1은 대형 백금 마이크로코일에 비하여 강성도가 거의 20배 높았으며, 반면 히드로겔 2는 대형 백금 마이크로코일에 비하여 강성도가 5배 낮았다. 산처리 히드로겔 2는 강성도가 대형 백금 마이크로코일보다 낮았고 소형 백금 마이크로코일과는 대략 유사하였다. 당업자는 본 발명에서 개시한 방법 및 재료를 통해서 보다 탄성이 있는 미팽창 마크로머 함유 히드로겔이 제공됨을 알게될 것이다. 의학 장치로 사용하는 경우, 이들 히드로겔은 또한 보다 탄성이 있는 의학 장치를 생성할 수 있다.
다른 구체예에서, 생활성 화합물, 예를 들어 항염증제 예컨대 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손 및 덱사메타손); 또는 혈관확장제 예컨대 아산화질소 또는 히드랄라진; 또는 항혈전제 예컨대 아스피린 및 헤파린; 또는 다른 치료적 화합물, 단백질 예컨대 홍합 부착 단백질(MAP), 아미노산 예컨대 3-(3,4-디히드록시페닐)-L-알라닌(DOPA), 유전자 또는 세포 물질 등을 커플링하기에 적합한 부분을 팽창성 요소(1)에 부여하기 위해 단량체를 사용한다; 미국 특허 제5,658,308호, WO 99/65401, Polymer Preprints 2001,42(2), 147 Synthesis and Characterization of Self-Assembling Block Copolymers Containing Adhesive Moieties(Kui Hwang 외), 및 WO 00/27445를 참조하며, 이에 개시된 내용을 참조하여 포함시킨다. 히드로겔 재료에 도입시키기 위한 부분의 예는 제한되는 것은 아니지만, 히드록실기, 아민 및 카르복실산을 포함한다.
다른 구체예에서, 예를 들어 요오드를 함유하는 단량체 및/또는 중합체를 도입하거나, 또는 탄탈륨 및 백금 등의 방사선 불투과성 금속을 도입하여 팽창성 요소(1)를 방사선 불투과성으로 만들 수 있다.
일 구체예에서, 캐리어 부재(2)는 탄성이 있는 길이가 긴 구조물이다. 캐리어 부재(2)로 적합한 형상은 나선형 코일, 브레이드 및 슬롯형 또는 나선컷 튜브를 포함한다. 캐리어 부재(2)는 임의의 적절한 생체적합성 금속 또는 중합체 예컨대 백금, 텅스텐, PET, PEEK, 테프론, 니티놀, 나일론, 강철 등으로 제조할 수 있다. 캐리어 부재는 나선형, 박스형, 구형, 평면 고리형, J형, S형 또는 기타 당분야에서 공지인 복합형 등의 2차 형상으로 형성될 수 있다. 적절한 형태의 예는 미국 특허 제5,766,219호(Horton); 미국 특허 출원 제10/043,947호(Schaefer), 및 미국 특허 제6,860,893호(Wallace)를 참조하여 이를 모두 참조하여 포함시킨다.
이전에 기술한 바와 같이, 본 발명의 일 구체예는 장치를 사전연화하거나 혈액, 유체 또는 증기에 노출시키기 않고 캐리어 부재(2)로 원래 세팅된 형상과 유사한 2차 형상으로 실질적으로 연속적인 길이의 팽창성 요소(1)를 형성시키게 되는데 충분하게 연성이고 탄성을 갖는 중합체를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 캐리어 부재(2)에는 갭을 통해서 팽창성 요소(1)가 팽창가능하도록 치수화된 하나 이상의 갭(7)을 도입시킨다(이러한 형상의 일 구체예는 도 1, 2에 도시하였음). 다른 구체예에서, 캐리어 부재(2)는 팽창성 요소(1)가 체액에 노출가능하게 하는 하나 이상의 갭(7)이 도입되지만, 팽창성 요소(1)는 이 갭을 통해서 반드시 팽창되는 것은 아니다(이러한 형상의 일 구체예는 도 8에 도시하였음). 다른 구체예에서, 실질적인 갭을 캐리어 부재(2)에 도입하지 않는다. 그보다는, 장치의 말단을 통해서 유체가 침투가능하게 하거나 또는 전달 시스템 내 내강을 통해서 주입하고 팽창성 요소(1)가 팽창되어 캐리어 부재(2)를 통해서 그 경로로 진행하게 한다.
도 1에 도시한 일 구체예에서, 팽창성 요소(1)는 아크릴아미드 또는 폴리(에틸렌 글리콜)을 주성분으로 하는 팽창성 히드로겔을 포함한다. 캐리어 부재(2)는 코일을 포함한다. 하나 이상의 갭(7)을 캐리어 부재(2)에 형성시킨다. 팽창성 요소(1)는 일반적으로 공축 형상인 캐리어 부재(2)로 한정되는 내강(3) 내에 배치된다. 팁(4)을 예를 들어, 레이저, 솔더, 접착제 또는 히드로겔 재료 자체를 용융시켜서 장치(11)의 원위 말단부에 형성시킨다. 팽창성 요소(1)는 근위 말단부에서 원위 말단부로 연속적으로 이어져 있거나, 또는 장치의 일부에만 이어지고 원위 또는 근위 말단 또는 양 말단에 도달하기 전에 종결된다.
예를 들어서, 일 구체예에서, 장치는 뇌동맥류를 치료하기 위한 치수를 갖는다. 당분야의 당업자들은 이러한 예에서 사용되는 치수는 크거나 작은 병변을 치료하기 위해 치수를 재조절할 수 있다. 이 구체예에서, 팽창성 요소는 팽창전에 약 .001"∼.030"이고 팽창후에는 약 .002"∼.25"이다. 팽창성 요소는 예를 들어 분자량이 400 내지 30,000 g/몰인 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드 10%∼30%, 나트륨 아크릴레이트 대략 5% 내지 30%, 및 나머지 물이다. 당분야의 당업자는 팽창률은 아크릴아미드, PEG 디-아크릴아미드 및 물의 상대량을 변화시켜서 제어할 수 있다는 것을 알것이다. 이 구체예에서, 캐리어 부재(2)는 직경이 약 0.005"∼0.035" 범위인 마이크로코일이다. 다른 구체예에서, 마이크로코일 직경은 0.008'∼0.016'이다. 마이크로코일은 0.0005"∼0.01" 범위의 선상일 수 있다. 다른 구체예에서, 선의 범위는 0.00075"∼0.004"이다. 이식물(11)은 0.5 선(0.00025") 길이 내지 20 선(0.2") 길이 범위의 하나 이상의 갭(7)을 포함한다. 다른 구체예에서, 갭 범위는 대략 0.00025" 내지 0.005"이다. 바람직한 일 구체예에서, 마이크로코일은 0.0013"의 갭(7)을 가지며, 0.002"선상이고 직경이 0.012"이다. 커플러(13)는 근위 말단부 근처에 위치하여서 이식물(11)이 전달 시스템에 탈부착가능하게 커플링되거나 카테터를 통해서 밀어넣거나 주입시킬 수 있게 한다. 전달 시스템의 예는 공계류 중인 미국 특허 출원 제11/ 212,830호(Fitz), 미국 특허 제6,425,893호(Guglielmi), 미국 특허 제4,994,069호(Ritchart), 미국 특허 제6,063,100호(Diaz) 및 미국 특허 제5,690,666호(Berenstein)에서 확인할 수 있고, 이들을 참조하여 본 발명에 포함시킨다.
이 구체예에서, 팽창성 요소(1)를 형성하기 위해서 이식물(11)을 상기 기술한 바와 같은 히드로겔 재료와 제제화하고 혼합하여 제작한다. 캐리어 부재(2)를 나선형이나 복합형 둘레에 감고, 이어 당분야의 공지 방법으로 히트 셋팅하여 0.5 ㎜∼30 ㎜ 범위의 2차 직경 및 5 ㎜∼100 ㎝ 범위의 길이를 형성한다. 처리, 세정 및 선택적인 산처리이후, 팽창성 요소(1)를 캐리어 부재(2)의 내강(3)을 통해서 꿰어준다. 팽창성 요소(1)의 원위 말단부를 이어서 예를 들어 매듭을 형성시켜서 캐리어 부재(2)의 원위 말단에 묶어준다. 접착제 예컨대 UV 경화성 접착제 또는 에폭시를 사용하여 팽창성 요소(1)와 캐리어 부재(2) 사이에 결합을 더욱 강화시키고 원위 팁(4)을 형성시킨다. 다르게, 예를 들어, 레이저 용접 또는 솔더 볼을 통해서 팁을 형성시킬 수 있다.
일 구체예에서, 갭(7)의 크기 및 팽창률에 따라서, 루프 또는 폴드(12)를 도 7에 도시한 바와 같이 팽창성 요소(1)가 팽창됨에 따라서 형성시킬 수 있다. 루프 또는 폴드(12)가 장치의 기능성에 영향을 주지않더라도, 일 구체예에서, 루프 또는 폴드(12)가 형성되는 것을 방지하는 것이 바람직하다. 이는 캐리어 부재(2) 내에 위치시키기 전이나 캐리어 부재(2)에 대해서 팽창성 요소(1)의 원위 말단부를 묶어둔 이후에 팽창성 요소(1)를 팽창시켜서 수행할 수 있다. 예를 들어, 팽창성 요소(1)의 원위 말단부를 캐리어 부재(2)에 묶어 두면, 팽창성 요소(1)를 이의 초기 길이의 101% 내지 1000%의 최종 길이로 팽창시키거나(예를 들어, 초기 길이가 1"이면, 팽창성 요소는 1.01"∼10.0"으로 팽창시킴) 또는 팽창이후 팽창성 요소(1)에 루프가 형성되는 것을 방지하기에 충분한 길이로 팽창시킨다. 예를 들어, 앞서 기술한 뇌동맥류 치료 구체예에서, 팽창성 요소(1)는 초기 길이의 대략 125%∼600%의 최종 길이로 팽창시킨다. 다른 구체예에서, 팽창성 요소(1)는 초기 길이의 대략 125%∼300%의 최종 길이로 팽창된다. 바람직한 일 구체예에서, 팽창성 요소는 초기 길이의 대략 267%로 최종 길이를 팽창시킨다. 팽창 이후에, 캐리어 부재(2)의 길이와 일치되도록 팽창성 요소(1)를 손질하고, 이어서 예를 들어, 매듭을 만들거나, 접착 결합시키거나 또는 다른 당분야의 기술을 이용하여 캐리어 부재(2)의 근위 말단 근처에 결합시킨다.
이식물(11)을 제작하면, 이를 당분야의 공지 방법을 통해서 이전에 기술된 전달 시스템에 부착시킨다. 이 장치를 또한 예를 들어 e-빔 또는 감마 방사선에 노출시켜서 팽창성 요소(1)를 가교결합시키고 팽창을 제어한다. 이는 미국 특허 제6,537,569호에 기술되어 있으며, 이 특허는 본 출원의 양수인에게 양도되었고, 참조하여 본 발명에 포함시킨다.
이전에, 종래 장치(예를 들어, HES)의 2차 치수는 이들 장치의 상대적인 강성도로 인해서 처리 부위의 치수(즉, 용적)보다 1 내지 2 mm 작은 치수로 크기를 정한다. 본 발명의 증가된 탄성 및 이식물(11)의 전체적인 디자인은 이식물(11)의 2차 형상을 처리 부위와 대략 동일한 크기, 또는 어느 정도 큰 크기로 크기를 정할 수 있게 한다.
이전 이식물 장치, 예컨대 HES 장치는 현재 사용자에게 재위치화시간을 약 5분 제공한다. 하지만, 본 발명의 이식물(11)은 재위치화 시간을 연장시켰다. 일 구체예예서, 과정 동안 재위치화는 약 30분으로 연장할 수 있다. 이러한 면에서, 사용자에게 바람직한 이식물 형상을 양호하게 이룰 수 있도록 재위치화 시간이 보다 길게 제공된다.
도 2는 팽창성 요소(1)가 갭(7)을 통해서 캐리어 부재(2)보다 큰 치수로 팽창된 후 도 1에 도시한 것과 유사한 이식물(11)을 나타내는 것이다.
도 3은 이식물(11)을 도시한 것으로서 여기서 다수의 팽창성 요소(1)가 캐리어 부재(2)를 통해서 어느 정도 서로 평행하게 이어진다. 일 구체예예서, 이러한 형상은 이식물(11)이 팁(4) 둘레에 단일 팽창성 요소(1)를 루핑하고 캐리어 부재(2)의 근위 말단부에 팽창성 요소(1)의 양 말단을 묶어서 제작한다. 다른 구체예에서, 팽창성 요소(1)의 다수 가닥들을 캐리어 부재(2)의 길이를 따라서 결합시킬 수 있다. 이러한 구체예의 제작에는 또한 상기 기술한 바와 같이 팽창성 요소(1)를 팽창시키고/시키거나 캐리어 부재(2)에 갭을 형성시키는 것을 포함한다.
도 4는 구체예를 보여주는 것으로서, 여기서 이식물(11)은 비코일 캐리어 부재(2)를 포함한다. 일 구체예에서, 팽창성 요소(1)가 체액과 접촉할 수 있는 슬롯, 홀 또는 다른 천공을 형성하기 위해서 캐리어 부재(2)는 폴리이미드, 나일론, 폴리에스테르, 폴리글리콜산, 폴리락트산, PEEK, 테프론, 탄소 섬유 또는 열분해성 탄소, 실리콘 또는 당분야에서 공지된 기타 중합체 등의 플라스틱 튜브 또는 시트를, 예를 들어 절단 블레이드, 레이저 또는 워터젯 등을 통해서 절단하여 형성시킨다. 이 구체예에서 플라스틱은 또한 방사선 불투과성제제 예컨대 텅스텐 분말, 요오드 또는 바륨 설페이트를 포함한다. 다른 구체예에서, 캐리어 부재(2)는 금속 예컨대 백금, 강철, 텅스텐, 니티놀, 탄탈륨, 티타늄, 크롬-코발트 합금 등의 튜브 또는 시트를 예컨대 산 엣칭, 레이저, 워터젯 또는 당분야에 공지된 다른 방법으로 절단하여 형성시킨다. 다른 구체예예서, 캐리어 부재(2)는 천공을 형성시키기 위해서, 금속성 또는 플라스틱 섬유를 땋거나, 짜거나 또는 감싸서 형성시킨다.
도 5는 캐리어 부재(2), 팽창성 요소(1) 및 내연신성 부재(10)를 포함하는 이식물(11)을 도시한 것이다. 내연신성 부재(1)는 캐리어 부재(2)가 전달 및 재위치화되는 동안 연신되거나 풀리는 것을 방지하기 위해 사용한다. 내연신성 부재(1)는 다양한 금속성 또는 플라스틱 섬유 예컨대 강철, 니티놀, PET, PEEK, 나일론, 테프론, 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리올레핀 탄성체, 폴리프로필렌, 폴리락트산, 폴리글리콜산 및 당분야에서 공지된 다양한 다른 봉합 재료로 제조된다. 미국 특허 제6,013,084호(Ken) 및 미국 특허 제5,217,484호(Mark)에 기술된 바와 같은 캐리어 부재(2)의 말단에 내연신성 부재(10)의 말단을 부착시켜서 이식물(11)을 제작할 수 있다. 다르게, 상기 공계류중인 미국 특허 출원 제11/212,830호(Fitz)에 기술된 바와 같이 내연신성 부재(10)의 원위 말단부를 캐리어 부재(2)의 원위 말단 근처에 부착시킬 수 있고 근위 말단부는 전달 시스템에 부착된 내연신성 부재(10)에 부착시킬 수 있다.
도 6은 팽창성 요소(1) 둘레를 감싸거나, 묶여있거나 또는 함께꼬여져 있는 내연신성 부재(10)를 포함하는 다른 구체예이다. 이는 팽창성 요소(1)의 길이 전체에 존재하거나, 또는 결합 성분으로서 내연신성 부재(10)를 사용하여 캐리어 성분(2)에 팽창성 요소(1)가 결합하는 것을 촉진하기 위해 한면에만 감거나 묶을 수 있다.
도 7은 캐리어 성분(2)의 외부로 돌출된 팽창성 요소(1)의 루프 또는 폴드(12)를 도시한 것이다. 일 구체예에서, 예를 들어 상기 기술한 바와 같이 팽창성 요소(1)의 팽창을 통해서 이러한 상태를 피하는 것이 바람직하다. 이는 예를 들어, 전달 동안 이식물(11)이 마이크로카테터에 고착되는 것을 방지하도록 소형 마이크로카테터를 통해서 전달하도록 형성된 일 구체예로 수행하였다. 다른 구체예에서, 팽창성 요소(1)에 슬랙을 부가하여서 루프 또는 폴드가 이식물(11)에 예비형성되도록 할 수 있다. 이는 예를 들어, 다량의 부피 충전이 필요한 구체예에서 수행하였는데, 루프 또는 폴드가 팽창성 요소(1)의 총 길이를 증가시킬 수 있기 때문이다.
도 8은 그 초기 치수보다는 크지만 캐리어 부재(2)의 외부 치수보다는 작은 치수로 팽창되도록 팽창성 요소(1)를 형성시킨 구체예를 도시한 것이다. 이는 팽창성 요소(1)가 히드로겔을 포함하는 구체예에서, 예를 들어 나트륨 아크릴레이트에 대한 PEG 디-아크릴아미드의 비율을 맞추어서 수행할 수 있다. 다르게, 비교적 높은 용량의 방사선을 사용하여 팽창성 요소(1)를 가교결합시켜서 이의 팽창을 제한할 수 있다. 도 8에 도시한 바와 같은 구체예는 저부피 충전이 필수적이고 팽창성 요소(1)가 제공된 조직 성장 및 증식용 기질을 갖는 것이 바람직한 경우에 바람직하다. 뇌동맥류를 치료하기 위해 사용된 구체예에서, 이러한 형상은 최종 또는 "마감" 코일로서, 또는 소형(10 mm 직경 이하) 동맥류를 치료하기 위해 치수화한 장치에서, 또는 제1 "플레이밍(framing)" 또는 위치시킨 3-D 코일로서 사용된다. 일 구체예에서, 팽창성 요소(1)는 세포 성장 및 치유를 촉진하도록 망상 메트릭스를 제공하기 위해서 앞서 기술한 바와 같이 포로시젠을 도입한 히드로겔을 포함한다. 예를 들어, 상기 기술한 바와 같이 팽창성 요소(1)에 성장 호르몬 또는 단백질을 도입하여서 생물학적 반응을 유도하는 이식물(11)의 능력을 더욱 강화시킬 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 외면을 갖는 팽창성 중합체 성분, 상기 팽창성 중합체 성분의 외면의 적어도 일부를 덮고있는 캐리어 부재를 포함하고, 여기서 캐리어는 팽창성 요소의 외면 내에 위치하지 않는다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 내강을 갖는 코일 및 외면을 갖는 히드로겔 중합체를 포함하고, 여기서 히드로겔 중합체는 코일의 내강 내에 배치되며 히드로겔 중합체는 히드로겔 중합체의 외면 내에 코일을 함유하지 않는다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 2차 형상으로 형성된 캐리어 부재 및 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 팽창성 요소는 팽창성 요소가 사전 처리없이 캐리어 부재로 형성되는 제2 형상의 형태를 실질적으로 형태를 취하는데 충분한 연성을 갖도록 제제화된 중합체로 제조된다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색성 장치는 2차 형상으로 형성된 캐리어 부재 및 실질적으로 연속적인 길이의 히드로겔을 포함하고, 여기서 상기 장치는 사전 처리없이 캐리어 부재로 형성되는 2차 형상의 형태를 실질적으로 취하게 된다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 내부 내강을 갖는 마이크로코일 및 그 내부 내강에 배치된 팽창성 요소를 포함한다. 이 구체예예서, 팽창성 요소는아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), Pluronic 및 폴리(프로필렌 옥시드)로 구성된 군에서 선택된 히드로겔을 포함한다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 코일 및 코일 내에 적어도 부분적으로 배치된 히드로겔 중합체를 포함하고 여기서 히드로겔은 초기 길이를 가지고 이 히드로겔 중합체는 초기 길이보다 긴 제2 길이로 팽창된다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 팽창성 요소 및 내부 내강을 한정하는 캐리어 부재를 포함하고, 여기서 팽창성 요소는 캐리어 부재의 내부 내강에 배치되고 팽창성 요소는 캐리어 부재를 통해서 팽창성 요소의 루프가 돌출되는 것을 방지하기에 충분한 길이로 팽창된다.
여기서 개시한 본 발명은 또한 의학 장치를 제조하는 방법을 포함한다. 이 방법은 내부 내강을 갖는 캐리어 부재 및 팽창성 요소를 제공하는 단계, 상기 캐리어 부재의 내부 내강에 팽창성 요소를 삽입하는 단계 및 팽창성 요소를 팽창시키는 단계를 포함한다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 캐리어 성분에 의해 캡슐화된 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 상기 팽창성 요소는 실질적으로 전체적으로 그리고 실질적으로 균일하게 팽창성을 갖는 재료로 구성된다.
다른 구체에에서, 혈관 폐색 장치는 캐리어 성분 및 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 캐리어 성분은 1차 형태와는 상이한 2차 형태를 가지며 여기서 팽창성 요소는 캐리어의 2차 형태와 합치되도록 정상적인 미처리 상태에서 충분히 탄성이 있다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 캐리어 및 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 팽창성 요소는 팽창성 요소가 캐리어를 따라서 팽창된 상태이도록 캐리어에 고정된다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 캐리어를 따라서 다수의 갭을 갖는 캐리어 및 캐리어의 내부 외피를 따라서 위치한 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 팽창성 요소의 팽창은 팽창성 요소가 갭으로 팽창되지만 캐리어의 외부 외피를 넘어서는 팽창되지 않도록 제어된다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 캐리어 부재 및 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 팽창성 요소는 캐리어를 따라서 팽창된 다수의 가닥으로 구성된다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 캐리어 및 팽창성 부재를 포함하고, 여기서 캐리어는 코일이 아닌 원통형 구조이고 상기 팽창성 부재는 상기 캐리어 내부에 배치된다.
다른 구체예에서, 혈관 폐색 장치는 캐리어 및 팽창성 부재 및 내연신성 부재를 포함하고, 상기 팽창성 부재 및 상기 내연신성 부재는 캐리어의 내부 영역에 배치되고 여기서 내연신성 부재는 상기 캐리어 상에서 팽창된 상태로 존재한다.
여기서 개시된 본 발명은 신체 내 병변을 치료하는 방법을 포함한다. 이 방법은 캐리어 부재 및 팽창성 요소를 포함하는 혈관 폐색 장치를 제공하는 단계 및 병변에 혈관 폐색 장치를 삽입하는 단계를 포함하고 여기서 캐리어 부재는 병변과 대략 동일한 직경인 2차 형상으로 형성된다.
본 발명의 바람직한 구체예를 명세서 및 첨부된 도면에 기술하였지만, 다양한 변화 및 변형이 당분야의 당업자에게 제안될 수 있다는 것은 자명하다. 따라서, 본 발명의 영역은 여기에 기술된 특정 구체예 및 실시예에 제한되는 것은 아니나, 대안적인 구체예 및 동등물을 포함하는 것은 자명하다.
달리 언급하지 않으면, 명세서 및 청구항에 사용된 성분의 양을 나타내는 모든 숫자들, 특성 예컨대 분자량, 반응 조건 등은 용어 "약"에 의해서 모든 사례에서 변형되는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 반대로 언급하지 않으면, 명세서 및 첨부된 청구항에서 기술한 숫자적 매개변수는 본 발명에서 얻고자하는 바람직한 특성에 따라 다양할 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구항의 범주에 동등물의 출원 원칙을 제한하고자하는 것은 아니며, 각 숫자적 매개변수는 표시된 유효 숫자의 수 관점에서 그리고 반올림법을 적용하여 포함시킨다. 본 발명이 광범위한 범주를 설명하는 숫자 범위 및 매개변수가 근사치이지만, 특정 실시예에서 기술한 수치값은 가능한 구체적으로 기록하였다. 하지만, 임의 수치값은 각각의 시험 측정법에서 확인되는 표준 편차로 인해서 필수적으로 일정 오차를 본래 포함한다.
본 발명(특히 첨부된 청구항에서)에서 사용되는 부정관사("a", "an"), 정관사("the") 및 유사 지시 대상은 달리 언급하거나 분명하게 부정하지 않으면, 단수 및 복수 양자를 포함하고자 하는 것이다. 여기서 값의 범위를 상술한 것은 범위 내에 속하는 각각의 개별 값에 대해 개별적으로 언급하는 약기법으로서 제공하고자 하는 의도일뿐이다. 달리 언급하지 않으면, 각각의 개별값은 개별적으로 열거한 것처럼 명세서에 포함시킨다. 여기서 기술한 모든 방법은 달리언급하거나 본문에서 분명하게 반박하지 않으면 임의의 적절한 순서로 수행할 수 있다. 여기서 제공된 임의의 예 및 모든예 또는 예시적인 단어("예컨대" 등)는 본 발명을 보다 잘 설명하고자 하는 것뿐이고 청구된 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것이 아니다. 명세서에 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의 청구된 성분을 지시하기 위해서 포함시켜서는 안된다.
여기서 개시한 본 발명이 대체 성분 또는 구체예의 그룹화는 제한하기 위해 포함시키는 것이 아니다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 또는 여기서 확인되는 다른 성분 또는 그룹의 다른 구성원과 임의 조합하여 청구하고 언급할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성 및/또는 특허성이라는 이유로 그룹을 포함하거나 삭제할 수 있다. 이러한 임의의 포함 또는 삭제가 존재하는 경우, 이 명세서는 변형시킨 그룹을 포함하는 것으로 간주하며 따라서 첨부된 청구항에서 사용된 모든 마쿠시 그룹의 서면 기재사항을 충족한다.
본 발명의 일정 구체예는 본 발명을 수행하기 위해서 발명자에게 알려진 최상의 모드를 포함하여 기술한다. 물론 이러한 기술된 구체예에 대한 별법이 상기 설명을 읽을 시 당분야의 당업자에게는 자명하게 된다. 본 발명자는 당분야의 당업자가 적절하게 이러한 별법을 적용할 것으로 예상되며, 발명자는 이 발명에 대해서 여기서 특별하게 기술된 것과는 다르게 실시하고자 한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법이 허용하는 대로 첨부된 청구항에서 열거한 대상의 모든 변형 및 동등물을 포함한다. 또한, 이의 모든 가능한 별법에서 상기 기술한 성분의 임의 조합은 달리 언급하거나 분명하게 반박하지 않으면 본 발명에 포함시킨다.
또한, 본 명세서 전반에 걸쳐서 특허 및 공개물을 다양하게 참조하였다. 상기 언급한 참조 문헌 및 공개물 각각을 개별적으로 전체로서 참조하여 포함시킨다.
마치면서, 본 발명의 구체예는 본 발명의 원리를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 이해해야 한다. 사용가능한 다른 변형물도 본 발명의 범주 내에 속한다. 따라서, 본 발명의 다른 구성은 예로서, 이에 제한하지 않고 본 발명의 교시에 따라서 활용할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 도시하고 기술한 바에 정확하게 한정되지 않는다.

Claims (45)

  1. 탄성 팽창성 요소 및 탄성 캐리어 부재를 포함하는 동물에서의 내강의 폐색을 위한 장치로서,
    탄성 팽창성 요소는 생리적 pH 에서 수성 액체와 접촉하면 팽창할 수 있는 히드로겔을 포함하며, 히드로겔은
    pH 감응성 이온성 작용기 및 에틸렌계 불포화 부분을 포함하는 모노머;
    폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)디메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)디메타크릴아미드 또는 이들의 조합으로부터 선택된 폴리에테르 마크로머; 및
    중합 개시제
    의 반응 생성물을 포함하고, 상기 히드로겔의 미팽창 내굽힘성은 0.1 ㎎ ∼ 50 ㎎인 것이며,
    탄성 캐리어 부재는 비-히드로겔 물질로 형성되고, 팽창성 요소의 팽창에 의한 내강의 폐색을 위하여 체 내강을 통한 팽창성 요소의 위치화를 보조하며, 탄성 캐리어 부재는 1 이상의 갭을 포함하고, 팽창성 요소는 상기 갭을 통해 팽창할 수 있는 것인 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 폴리에테르 마크로머는 분자량이 400 g/몰 ∼ 35,000 g/몰인 것인 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 히드로겔은 폴리에테르, 폴리우레탄, 또는 이의 조합을 포함하는 것인 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 pH 감응성 이온성 작용기는 염기성기를 포함하는 것인 장치.
  5. 제4항에 있어서, 상기 염기성기는 아민을 포함하는 것인 장치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염기성 작용기는 상기 작용기의 pKa보다 높은 pH에서 탈양자화될 수 있거나 또는 상기 작용기의 pKa보다 낮은 pH에서 양자화될 수 있는 것인 장치.
  7. 제1항에 있어서, 상기 pH 감응성 이온성 작용기는 산성기를 포함하는 것인 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 산성기는 카르복실산을 포함하는 것인 장치.
  9. 제8항에 있어서, 상기 산성 작용기는 상기 작용기의 pKa보다 낮은 pH에서 양자화될 수 있거나 또는 상기 작용기의 pKa보다 높은 pH에서 탈양자화될 수 있는 것인 장치.
  10. 제1항에 있어서, 상기 히드로겔은 비닐, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 또는 이의 조합을 더 포함하는 것인 장치.
  11. 제1항에 있어서, 상기 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 것인 장치.
  12. 제1항에 있어서, 상기 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)디메타크릴레이트, 또는 이의 조합을 포함하는 것인 장치.
  13. 제1항에 있어서, 상기 폴리에테르 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드를 포함하는 것인 장치.
  14. 제1항에 있어서, 상기 히드로겔은 아크릴아미드를 포함하지 않는 것인 장치.
  15. 제1항에 있어서, 상기 폴리에테르 마크로머는 하나 이상의 에틸렌계 불포화 화합물과 가교결합된 것인 장치.
  16. 제1항에 있어서, 상기 폴리에테르 마크로머는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드와 가교결합된 것인 장치.
  17. 제1항에 있어서, 상기 히드로겔은 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥시드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘)디히드로클로라이드, 또는 이의 조합으로부터 선택된 중합 개시제를 이용하여 중합된 것인 장치.
  18. 제1항에 있어서, 상기 히드로겔은 비흡수성(non-resorbable)인 것인 장치.
  19. a) 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)디메타크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜)디메타크릴아미드 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 폴리에테르 마크로머, pH 감응성 이온성 작용기 및 에틸렌계 불포화 부분을 포함하는 모노머, 하나 이상의 중합 개시제 및 하나 이상의 용매를 배합하여 히드로겔을 제조하는 단계;
    b) 상기 히드로겔에 존재하는 이온성 작용기를 양자화 또는 탈양자화시켜서 생리적 조건에서 반응성인 환경 반응성 히드로겔을 포함하는 팽창성 요소를 제조하는 단계; 및
    c) 팽창성 요소를 탄성 캐리어 부재에 삽입하는 단계로서, 탄성 캐리어 부재는 비-히드로겔 물질로 형성되고, 팽창성 요소의 팽창에 의한 내강의 폐색을 위하여 체 내강을 통한 팽창성 요소의 위치화를 보조하며, 탄성 캐리어 부재는 1 이상의 갭을 포함하고, 팽창성 요소가 상기 갭을 통해 팽창할 수 있는 것인 단계
    를 포함하는 동물에서의 이식용 환경 반응성 히드로겔의 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온성 작용기는 산성기를 포함하는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 처리 단계는 산성 환경에서 상기 히드로겔을 항온처리하여 상기 산성기를 양자화하는 것을 포함하는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 산성기는 카르복실산을 포함하는 것인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온성 작용기는 염기성기를 포함하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 처리 단계는 염기성 환경에서 상기 히드로겔을 항온처리하여 상기 염기성기를 탈양자화하는 것을 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 염기성기는 아민을 포함하는 것인 방법.
  26. 제19항에 있어서, 상기 용매는 물, 에틸 알콜 또는 이의 조합을 포함하는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 용매는 물을 포함하는 것인 방법.
  28. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 이온성 작용기를 포함하는 하나 이상의 마크로머 또는 단량체는 비닐기, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 또는 이의 조합을 포함하는 것인 방법.
  29. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 것인 방법.
  30. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴레이트, 또는 이의 조합을 포함하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 하나 이상의 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드를 포함하는 방법.
  32. 제19항에 있어서, 상기 에틸렌계 불포화 마크로머는 5 중량% ∼ 40 중량%의 농도로 존재하는 것인 방법.
  33. 제19항에 있어서, 상기 용매는 20 중량% ∼ 80 중량%의 농도로 존재하는 것인 방법.
  34. 제19항에 있어서, 상기 배합 단계는 다수의 에틸렌계 불포화 부분을 갖는 화합물을 포함하는 하나 이상의 가교제를 부가하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  35. 제19항에 있어서, 상기 중합 개시제는 환원-산화 중합 개시제를 포함하는 것인 방법.
  36. 제19항에 있어서, 상기 중합 개시제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥시드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미니드)디히드로클로라이드, 또는 이의 조합을 포함하는 것인 방법.
  37. 제19항에 있어서, 상기 배합 단계는 포로시젠(porosigen)을 부가하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  38. 제21항에 있어서, 상기 산성기는 동물에 이식된 이후에 탈양자화될 수 있는 것인 방법.
  39. 제24항에 있어서, 상기 염기성기는 동물에 이식된 이후에 양자화될 수 있는 것인 방법.
  40. 제19항에 있어서, 상기 에틸렌계 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드를 포함하고, 상기 하나 이상의 이온성 작용기를 포함하는 하나 이상의 마크로머 또는 단량체는 나트륨 아크릴레이트를 포함하며, 상기 하나 이상의 중합 개시제는 암모늄 퍼설페이트 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 포함하고, 상기 용매는 물을 포함하는 것인 방법.
  41. 제19항에 있어서, 상기 에틸렌계 불포화 마크로머는 분자량이 400 g/몰 ∼ 35,000 g/몰인 것인 방법.
  42. 제19항에 있어서, 상기 환경 반응성 히드로겔은 비흡수성인 것인 방법.
  43. 제19항에 있어서, 상기 환경 반응성 히드로겔은 아크릴아미드를 포함하지 않는 것인 방법.
  44. 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 에틸렌계 불포화 마크로머는 비이온성인 것인 방법.
  45. 제19항에 있어서, 상기 환경 반응성 히드로겔은 미팽창 내굽힘성이 0.1 ㎎ ∼ 85 ㎎인 방법.
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