KR20000012970A - 썰폰아마이드기를 포함하는 ph 민감성 고분자 및 그의 제조방법 - Google Patents

썰폰아마이드기를 포함하는 ph 민감성 고분자 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR20000012970A
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Abstract

본 발명은 pH에 따라서 용해도나 팽윤도 같은 물성의 변화를 보이는 신규한 고분자 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 다양한 pKa값을 가지며 pH에 따라 용해도, 팽윤도의 차이를 나타내는 썰폰아마이드 단량체를 아크릴아마이드, N,N-디메틸아크릴아마이드, 아크릴릭에시드, N-이소프로필아크릴아마이드 등과 결합시켜 pH에 민감한 고분자 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 썰폰아마이드 단량체들을 합성한 후 이들을 공중합 시켜서 pH에 민감한 고분자를 제조하는데 있어서 썰폰아마이드 단량체들 중 한가지를 공중합시켜 고분자를 제조하거나 다른 단량체들끼리 공중합시켜 선형고분자, 접목공중합체, 하이드로겔 등의 다양한 형태를 제조할 수 있다.
본 발명에 의해 제조한 pH 민감성 고분자들은 pH에 따라 용해도나 팽윤도 같은 물성을 조절할 수 있어 약물전달매체, 생체재료, 센서, 표면수식, 컬럼분리 등 다양한 범위에 응용할 수 있다.

Description

썰폰아마이드기를 포함하는 ｐＨ 민감성 고분자 및 그의 제조방법
본 발명은 pH에 따라서 용해도나 팽윤도와 같은 물성의 변화를 나타내는 신규한 pH 민감성 고분자 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 pH에 민감한 고분자는 대개 이온화가 가능한 기능기를 가지고 있는 수용성 고분자로서 pH에 따라 용해도, 팽윤도와 같은 물성이 변하게 된다. pH에 민감한 고분자의 상전이에 대한 보고 [Nature, 165, 414 (1950)] 이후 많은 종류의 pH 민감성 고분자가 개발되어 왔으며 [Journal of Contolled Release, 15, 141 (1991)] 이들은 주로 pH 민감성을 갖게 하는 작용기인 약산성을 띠는 카르복실기, 약염기성을 띠는 3차 아미노기 등을 가지고 있다.
지금까지 개발된 pH 민감성 고분자들의 단량체는 아크릴릭 에시드(Acrylic acid), 메타크릴 산(Methacrylic acid), 소듐 스티렌 썰포네이트(Sodium styrene sulfonate), 썰폭시에틸 메타크릴레이트(Sulfoxyethyl methacrylate), 아미노에틸 메타크릴레이트(Aminoethyl methacrylate), N,N-디에틸아미노에틸 메타크릴레이트(N,N-Diethyl aminoethyl methacrylate) , N,N-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트(N,N-Dimethyl aminoethyl methacrylate), 비닐피리딘(Vinylpyridine), 비닐벤질 트리메틸암모늄 클로라이드(Vinylbenzil trimethylammonium chloride) 등이 있으며 이들 중 한가지를 공중합 하거나 여러 가지 다른 단량체들과 공중합하여 pH 민감성 고분자를 제조한다.
이렇게 제조한 pH 민감성 고분자들은 선형고분자, 접목공중합체, 하이드로겔, 상호침투 고분자 망상구조 등의 다양한 형태의 제조가 가능하다. 가장 널리 개발된 카르복실산(Carboxylic acid)을 갖는 고분자의 경우 카르복실 기가 갖는 고유의 pKa값에 의해 pH 4∼6의 범위에서 pH 민감성을 보였으나 그 범위는 생리학적 pH에 미치지 못해 약학적인 응용에 있어서 제한을 받는다.
본 발명에서는 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 다양한 pKa를 갖는 썰폰아마이드(Sulfonamide) 단량체들을 친수성 고분자인 아크릴아마이드, N,N-디메틸아크릴아마이드, 아클릴릭에시드, N-이소프로필아크릴아마이드 등에 도입하여 pH 민감성 고분자를 제조하였다. 즉 썰폰아마이드에 고분자 중합이 가능하도록 특정한 작용기를 부여하여 새로운 썰폰아마이드 단량체를 만들고 이것을 다른 고분자 단량체와 공중합하여 pH 민감성 고분자를 제조한다.
본 발명의 목적은 pH 민감성 고분자를 제조하여 pH에 따라 용해도 팽윤도 같은 물성을 조절하여 약물전달매체, 생체재료, 센서 등의 다양한 범위에 이용하는 것이다.
도 1은 공중합체(PXD)의 pH에 따라 변하는 용해도 그래프로서
PXD1 (SXM:DMAAm=10:90), PXD2(SXM:DMAAm=20:80),
PXD3 (SXM:DMAAm=30:70), PXD4 (SXM:DMAAm=40:60),
PXD5 (SXM:DMAAm=50:50), PXD6 (SXM:DMAAm=60:40),
PXD7 (SXM:DMAAm=70:30), PXD8 (SXM:DMAAm=80:20) 이다.
도 2는 공중합체 PAD4(SAM:DMAAm=40:60)의 pH에 따라 변하는 용해도 그래프로서
0.5wt%는 PAD4 0.5g을 PBS 완충용액 10㎖에 녹인 것이고
1wt%는 PAD4 1g을 PBS 완충용액 10㎖에 녹인 것이고
2wt%는 PAD4 2g을 PBS 완충용액 10㎖에 녹인 것이다.
도 3은 하이드로겔(GXD)의 pH에 따라 변하는 팽윤도 그래프로서
GXD1 (SXM:DMAAm=10:90), GXD2 (SXM:DMAAm=20:80)
GXD3 (SXM:DMAAm=30:70), GXD4 (SXM:DMAAm=40:60) 이다.
도 4는 하이드로겔(GAD)의 pH에 따라 변하는 팽윤도 그래프로서
GAD1 (SAM:DMAAm=10:90), GAD2 (SAM:DMAAm=20:80)
GAD3 (SAM:DMAAm=30:70), GAD4 (SAM:DMAAm=40:60) 이다.
도 5는 썰파메톡시피리다진 단량체(SPM)의 pH에 따른 용해도의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드(PNSP)의 pH에 따른 투광도의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 7은 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드(PNSP)의 온도에 따른 팽윤도의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 10몰% 썰파메톡시피리다진 단량체를 포함한 하이드로겔(GNSP)의 pH에 따른 팽윤도의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 9는 10몰% 썰파메톡시피리다진 단량체를 포함한 하이드로겔(GNSP)의 온도에 따른 팽윤도의 변화를 나타낸 그래프이다.
본 발명에 사용한 썰폰아마이드는 아래의 구조식으로 나타내는 파라-아미노벤젠 썰폰아마이드의 유도체를 의미한다.
썰폰아마이드는 약산성을 띠고 있으며 치환체 R에 따른 다양한 pKa값을 가지며 R에 따라 현재 상업적으로 시판되고 있는 상품의 구조와 pKa는 다음과 같다.
상품명 R pKa
프탈릴썰파치아졸 Acid
썰파메티졸 5.5
썰파속사졸 5.0
썰파메타진 7.4
썰파소미딘 7.4
썰파세타마이드 5.4
썰파닐아마이드 10.5
썰파페나졸 6.09
썰파메톡사졸 6.0
썰파다이아진 6.52
썰파메톡시다이아진 7.0
썰파메톡시피리다진 7.2
썰파다이메톡신 6.1
썰파메톡시피라진 6.1
썰파독신 6.1
본 발명에서 사용한 pH 민감성 고분자의 제조방법은 썰폰아마이드가 공통적으로 가지고 있는 아민기를 이미 합성된 고분자의 작용기(-COOH,-COCl -OH, -NCO)와 반응시켜서 pH 민감성 고분자를 합성하는 방법과 썰폰아마이드에 고분자 중합이 가능하도록 특정한 작용기를 부여하는 방법이 있다.
후자의 방법에 의해서 새로운 썰폰아마이드 단량체를 만들 수 있고 다른 단량체들과 공중합하여 여러 가지 pH 민감성 고분자를 제조할 수 있다.
본 발명을 다음의 실시예와 시험예에 의하여 더욱 자세히 설명하고자 한다. 그러나 이들은 본 발명의 설명을 용이하게 하기 위해 제공되는 것일 뿐 본 발명의 기술적 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 썰폰아마이드 단량체(SXM, SAM)합성
썰폰아마이드 단량체 중 썰파다이메톡신과 썰파메타진 10mmol을 아세톤 (15ml)과 수산화나트륨(0.04g) 수용액의 1 : 1 혼합물에 각각 녹인 후 10mmol의 메타크릴로일 클로라이드를 천천히 가하면 흰색 침전물이 생긴다. 이 침전물을 감압여과하고 다량의 증류수로 씻어준 후 상온, 진공하에서 48시간 동안 건조한다.
건조 후 최종산물을 썰파다이메톡신 단량체(SXM), 썰파메타진 단량체(SAM)이라 명명하였으며 이 물질을 분석한 결과는 다음과 같다.
1H-NMR(200MHz, DMSO d6(디메틸썰폭사이드 d6-NMR용 용매))
SXM 구조는 다음과 같다.
a:δ3.7, b:δ5.9, c:δ11.1, d∼e:δ7.5∼7.8, f:δ10, g:δ1.9, h:δ5.8, I:δ5.5
SAM 의 구조는 다음과 같다.
a:δ2.2, b:δ6.7, c:δ10.0, d∼e:δ7.8∼7.9, f:δ10.0, g:δ1.9, h:δ5.8, I:δ5.5
실시예 2. 공중합체(PXD, PAD)합성
실시예 1에서 만든 썰파다이메톡신 단량체(SXM)와 썰파메타진 단량체(SAM)를 각각 N,N-디메틸 아크릴아마이드(DMMAm)와 다양한 조성비( SXM또는 SAM : N,N-디메틸 아크릴아마이드(DMMAm) = 2.5:97.5, 5:95, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10)로 공중합 시켜서 공중합체를 합성한다.
용매는 전체 용질의 50w/v%를 사용한 디메틸썰폭사이드를, 개시제는 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴을 전체 단량체의 몰수에 대해서 0.5 mol%를 사용한다.
준비된 혼합물을 30분 동안 질소가스로 탈기한 후 상압, 60℃에서 20시간 동안 반응시킨다. 반응 후 산물을 비용매인 에탄올 10ml/g으로 실온,상압에서 12시간 동안 침전시키고 다시 묽은 수산화나트륨 수용액 1 w/v%에 실온, 3시간 동안 녹인 후 일주일 동안 투석을 한다.
마지막으로 -48℃로 동결건조 하여 순수한 공중합체를 얻었으며 이들을 PXD(SXM과 DMAAm의 공중합체), PAD(SAM과 DMAAm의 공중합체)라 명명하였다.
이 물질들의 분석결과는 다음과 같으며 PXD의 pH에 따라 변하는 용해도는 도 1에 나타내었고, PAD의 pH에 따라 변하는 용해도는 도 2에 나타내었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO d6)
PXD의 구조는 다음과 같다. PAD의 구조는 다음과 같다.
a:δ3.6, b:δ5.6, c:δ9.2, d∼e:δ7.5 a:δ2.2, b:δ6.3, c:δ9.1, d∼e:δ7.4 ∼7.6, f:9.2, g:δ0.8 h:δ1.5 I:δ2.7 ∼7.7 f:δ9.1, g:δ0.8 h:δ1.4 I:δ2.7
실시예 3. 하이드로겔(GXD, GAD)의 합성
SXM과 SAM을 각각 N,N-디메틸아크릴아마이드(DMAAm)와 10:90, 20:80, 30:70, 40:60 등의 조성비로 반응시키고 용매 디메틸썰폭사이드는 전체 용질의 25w/v%를 사용하고, 가교제 N,N'-메틸렌비스아크릴아마이드는 전체 단량체의 1.0mol%를 사용하고, 개시제 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴은 전체 단량체의 몰수에 대해서 0.2mol%를 사용하여 혼합물을 10분 동안 질소가스로 탈기한 뒤 60℃에서 20시간 동안 반응을 시켜 하이드로겔을 만든다.
합성된 하이드로겔은 펀치를 사용하여 직경 6.5mm의 디스크 형태로 자르고 pH 8인 NaOH용액에서 4일간, pH 3인 HCl용액에서 하루 정치시킨 후, 증류수로 씻는 정제과정을 거쳐 미반응물과 용매를 제거한 뒤 상압, 상온에서 48시간 동안 건조시키고 상온, 진공하에서 48시간 동안 건조시켜 최종물질을 얻는다.
이 물질들을 GXD(SXM과 DMAAm의 하이드로겔)와 GAD(SAM과 DMAAm의 하이드로겔)라 명하였으며 GXD의 pH에 따라 변하는 팽윤도를 도 3에 나타냈고, GAD의 pH에 따라 변하는 팽윤도를 도 4에 나타내었다.
실시예 4. 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드
(PNSP)의 합성
썰파메톡시피리다진으로 실시예 1과 동일한 방법에 의해 제조한 썰파메톡시피리다진 단량체(SPM) 2mmol과 N-이소프로필 아크릴아마이드 8mmol을 디메틸 썰폭사이드 80㎖에 용해시키고 질소가스로 30분 동안 탈기한 후 개시제인 2,2'-아조비스이소부틸로니트릴을 전체 단량체의 2mol% 양을 용해시키고 60℃에서 20시간 동안 반응시킨다.
반응 후 얻어진 산물을 증류수에 침전시키고 감압 여과한 후 상압, 실온에서 12시간 동안 건조시킨다. 건조된 산물을 1mmol 수산화나트륨 용액에 녹인 후 일주일 동안 투석하여 동결건조 시켜 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드 공중합체(PNSP)를 얻는다.
시험예 1. 썰파메톡시피리다진 단량체의 용해성 평가
썰파메톡시피리다진 단량체(SPM)의 흡광은 자외선 340nm에서 이루어지고 pH에 따른 흡광의 변화를 통해 용해도 변화를 관찰하였다. pH 7.5∼8.0 정도부터 용해도가 증가하기 시작하였으며 침전이 일어나는 pH 7.8의 값과 거의 일치하며 도 5에 자세히 나타냈다.
시험예 2. 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아마이드(PNSP)의 실제 합성비 평가
썰파메톡시피리다진 단량체(SPM)와 폴리 N-이소프로필아크릴아마이드(NiPAAm)를 각각 0:100(PNiPAAm), 5:95(PNSP5), 10:90(PNSP10), 15:85(PNSP15), 20:80(PNSP20), 30:70(PNSP30), 40:60(PNSP40), 50:50(PNSP50)의 다양한 농도비로 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아마이드를 만들고 난 후 340nm의 파장의 자외선을 통해 실제 합성비를 구한다.
아래의 표 1에 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드의 실제 합성비를 나타냈다.
표 1. N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드(PNSP)의 합성비
샘플명 썰파메톡시피리다진단량체(%) N-이소프로필아크릴 아마이드(%)
PNiPAAm 0 100
PNSP5 6.6 93.4
PNSP10 12.9 87.1
PNSP15 16.0 84.0
PNSP20 22.9 77.1
PNSP30 33.0 67.0
PNSP40 40.1 59.9
PNSP50 45.7 54.3
시험예 3. 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드(PNSP)의 pH에 대한 감응성 평가
썰파메톡시피리다진 단량체(SPM)를 5mol%, 10mol%, 15mol%, 20mol% 포함한 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드 0.1g을 완충용액(phosphate buffer solution, PBS) 20㎖에 녹여 0.5w/v% 용액을 만들어 10∼70℃ 까지 10℃ 단위로 실험한다.
폴리 N-이소프로필아크릴아마이드는 온도에 영향을 받지 않았고 썰파메톡시피리다진 단량체의 몰%가 늘어날수록 pH에 의한 영향성이 커졌으며 30몰% 이상에서는 온도에 대한 영향이 거의 나타나지 않았으며 pH에 따라 다양한 변이를 보였다.
도 6에 썰파메톡시피리다진 단량체(SPM)를 5mol% 포함한 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드의 pH에 따른 투광도를 나타냈다.
시험예 4. 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드의 온도 영향성 평가
실험은 자외선 500nm에서의 투광도의 변화를 1℃/분 단위로 온도를 올리면서 측정하였다. 용액의 농도는 썰파메톡시피리다진 단량체(SPM)을 5mol%, 10mol%, 15mol%, 20mol%, 30mol% 포함한 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드 0.1g을 PBS완충용액 20ml에 녹여 0.5w/v% 용액을 만들어 10∼70℃ 까지 1℃/분 단위로 온도를 올리면서 측정하였다.
폴리 N-이소프로필아크릴아마이드 만으로 구성된 단일 공중합체와는 달리 실시예 4에 의해 제조한 썰파메톡시피리다진(SPM)을 5mol% 포함한 공중합체 N-메타크릴아미도-N'-(6-메톡시-3-피리다조닐)-썰폰아미드 공중합체는 pH에 따라 도 7에 나타난 바와 같이 여러 온도 영역에서 변이를 보였다.
시험예 5. 썰파메톡시피리다진 단량체(SPM)를 포함한 하이드로겔(GNSP)의 합성
테프론 필름으로 표면을 만든 유리판 사이에 공간을 두고 썰파메톡시피리다진 단량체(SPM) 5mmol, N-이소프로필아크릴아마이드 0.5mmol N,N'-메틸렌비스아크릴아마이드(단량체량의 2wt%), 증류수 5㎖, 1w/v%의 수산화나트륨 용액 1㎖를 집어넣고 질소가스로 30분간 탈기한 NNN'N'-테트라메틸 에틸렌 다이아민 용액 18.7㎕을 넣은 후 60℃에서 24시간 동안 온도를 유지시키고 레독스 개시제인 10w/v%의 암모늄 퍼썰페이트 2㎕를 사용하여 테스트 튜브안에서 5℃, 3시간 동안 중합한다.
시험예 6. 하이드로겔의 pH에 대한 감응성 평가
썰파메톡시피리다진 단량체(SPM)와 썰파메톡시피리다진 단량체 기준으로 10몰%, 20몰%, 30몰% 함유된 N-이소프로필아크릴아마이드와 가교제로 N'N-메틸렌비스아크릴아마이드 2몰%를 함유한 하이드로겔을 시험예 5와 같은 방법으로 제조한다.
3종의 하이드로겔을 pH 4.5∼9의 완충용액(Phosphate Buffer Solution, PBS)상에서 완전한 평형상태에서의 수팽윤도를 온도조건이 25℃와 37℃에서 조사하였다. 10몰% 썰파메톡시피리다진 단량체를 함유한 하이드로겔의 경우 온도간의 수팽윤도 차이가 크나 20몰% 이상에서는 온도간의 수팽윤도 차이가 크지 않았으며 도 8에 10몰% 썰파메톡시피리다진 단량체를 포함한 하이드로겔(GNSP)의 pH에 따른 팽윤도의 변화를 나타냈다.
시험예 7. 하이드로겔의 온도 영향성 평가
시험예 6에서 사용한 것과 동일한 하이드로겔을 0.1몰농도 pH 6, pH 7, pH 9 완충용액상(Phosphate Buffer Solution, PBS)에서 5∼30℃ 까지 온도에서의 수팽윤도 변화를 조사하였다. pH가 낮을수록 수팽윤도의 변화가 적었으며 pH 9 조건에서의 수팽윤도가 가장 큰 온도 영향을 보였으며 도 9에 10몰% 썰파메톡시피리다진 단량체를 포함한 하이드로겔(GNSP)의 온도에 따른 팽윤도의 변화를 나타냈다.
본 발명에서 제조한 공중합체 PXD를 수용액에 녹인 후 투광도의 변화를 관찰하였을 때 도 1에서 보듯이 pH가 떨어짐에 따라 PXD의 용해도가 감소하여 투광도가 감소하였으며 용해도가 변하는 곳의 pH는 고분자를 만드는데 사용한 단량체들의 조성비와 썰폰아마이드의 종류에 따라 달라졌다.
또한 하이드로겔 GXD와 GAD를 다양한 pH의 완충용액에 넣고 팽윤도를 관찰하였을 때 도 2와 도 3에서 보듯이 pH가 증가함에 따라 팽윤도가 크게 증가하였으며 팽윤도가 현격하게 변하는 pH도 사용한 썰폰아마이드의 종류와 공중합시 단량체의 조성비에 따라 달라진다.
이처럼 본 발명에서 제조한 pH 민감성 고분자는 pH에 따라 용해도, 팽윤도 같은 물성의 변화를 보이므로 약물전달체계, 생체재료, 센서 등의 다양한 분야에 응용할 수 있다.

Claims (5)

  1. 썰폰아마이드 유도체를 단량체로하여 고분자에 직접 커플링하거나 이를 단일중합체로 제조 또는 썰폰아마이드 유도체와 중합이 가능한 다른 단량체와 다양한 조성비로 공중합하는 것을 특징으로 하는 썰폰아마이드기를 포함하는 pH 민감성 고분자의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 썰폰아마이드 단량체를 썰폰아마이드의 -NH2기와 반응이 가능한 관능기인-COOH, -Cl, -Br, -COCl, -NCO 등을 포함하는 고분자에 직접 커플링(coupling)함을 특징으로 하는 썰폰아마이드기를 포함하는 pH 민감성 고분자 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 썰폰아마이드 단량체는 썰파메티졸, 썰피속사졸, 썰파메타진, 썰피소미딘, 썰파세트아마이드, 썰파닐아마이드, 썰파페나졸, 썰파메톡사졸, 썰파다이아진, 썰파메톡시다이아진, 썰파메톡시피리다진, 썰파독신, 썰파피리딘, 썰파벤즈아마이드 임을 특징으로 하는 썰폰아마이드기를 포함하는 pH 민감성 고분자의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 썰폰아마이드 단량체와 중합이 가능한 다른 단량체로 아크릴아마이드, N,N-디메틸아크릴아마이드, 아크릴릭에시드, N-이소프로필아크릴아마이드 임을 특징으로 하는 썰폰아마이드기를 포함하는 pH 민감성 고분자의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 썰폰아마이드 단량체와 썰폰아마이드와 중합이 가능한 다른 단량체를 2.5:97.5, 5:95, 10:90, 20:80, 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10의 조성비로 공중합 하는 것을 특징으로 하는 썰폰아마이드기를 포함하는 pH 민감성 고분자의 제조방법.
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