KR101745748B1 - 팽창성 중합체로부터 제작된 색전술 장치 - Google Patents

팽창성 중합체로부터 제작된 색전술 장치 Download PDF

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마이크로벤션, 인코포레이티드
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Abstract

혈관 동맥류의 색전술 등과 같은 체강의 폐색을 위한 장치, 및 이러한 장치의 제조 및 사용 방법. 상기 장치는 신규한 팽창성 물질, 신규한 기반구조 설계, 또는 이들 둘 다로 이루어질 수 있다. 제공된 장치는 매우 유연하여, 신체 조직, 도관, 체강, 등에 대한 손상을 줄이거나 손상 없이 배치가 가능하다.

Description

팽창성 중합체로부터 제작된 색전술 장치{EMBOLIZATION DEVICE CONSTRUCTED FROM EXPANSILE POLYMER}
관련 출원
이 출원은 2009년 10월 26일에 출원된 팽창성 중합체로부터 제작된 색전술 장치( Embolization Device Constructed From Expansile Polymer )라는 명칭의 미국 가출원 제61/254,692호에 대한 우선권을 주장하고, 상기 출원은 참고로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 혈관 동맥류의 색전술 등과 같은 체강의 폐색을 위한 장치, 및 이러한 장치의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
색전술에 의한 체강, 혈관, 및 다른 내강의 폐색은 다수의 임상적 상황에서 바람직하다. 예를 들면, 불임을 목적으로 하는 나팔관의 폐색, 및 난원공개존증(patent foramen ovale), 동맥관개존증(patent ductus arteriosis), 및 좌심방이(left atrial appendage)와 같은 심장 결함, 및 심방중격 결손증(atrial septal defects)의 폐색성 복구이다. 이러한 상황에서 폐색 장치의 기능은 환자의 치료적 혜택을 위하여 체강, 내강, 혈관, 공간, 또는 결함부 내로 들어가거나 이를 통과하는 체액의 흐름을 실질적으로 방지하거나 억제하는 것이다.
혈관의 색전술도 다수의 임상적 상황에서 바람직하다. 예를 들면, 혈관 색전술은 혈관 출혈을 제어하고, 종양에 대한 혈액 공급을 폐색하고, 혈관 동맥류, 특히 두개내 동맥류를 폐색하는 데에 사용되었다. 최근 수년간, 동맥류의 치료를 위한 혈관 색전술이 많은 주목을 받았다. 몇몇의 상이한 치료 방법이 종래 기술에 공지되었다. 유망하게 나타난 하나의 접근방법은 응괴형성(thrombogenic) 마이크로코일의 사용이다. 이러한 마이크로코일은 생체적합성 금속 합금(들)(전형적으로 백금 또는 텅스텐과 같은 방사선-불투과성 물질) 또는 적절한 중합체로 제조될 수 있다. 마이크로코일의 예는 다음의 특허들에 개시되어 있다: 미국 특허 제4,994,069호--Ritchart 등; 미국 특허 제5,133,731호--Butler 등; 미국 특허 제5,226,911호--Chee 등; 미국 특허 제5,312,415호--Palermo; 미국 특허 제5,382,259호--Phelps 등; 미국 특허 제5,382,260호--Dormandy, Jr. 등; 미국 특허 제5,476,472호--Dormandy, Jr. 등; 미국 특허 제5,578,074호--Mirigian; 미국 특허 제5,582,619호--Ken; 미국 특허 제5,624,461호--Mariant; 미국 특허 제5,645,558호--Horton; 미국 특허 제5,658,308호--Snyder; 및 미국 특허 제5,718,711호--Berenstein 등; 이들 모두는 참고로서 본 명세서에 포함된다.
성공의 기준에 도달한 마이크로코일의 특정 유형은 Guglielmi 등에 의한 미국 특허 제5,122,136호에 개시된 Guglielmi 분리 코일(Guglielmi Detachable Coil, "GDC")이다. 상기 GDC는 땜납 접속에 의해 스테인레스강 전달 와이어에 고정된 백금 와이어 코일을 사용한다. 상기 코일을 동맥류 내부에 위치시킨 후, 전류를 상기 전달 와이어에 적용하고, 이는 땜납 접합을 전해적으로 분해시켜, 이에 의해 상기 코일을 상기 전달 와이어로부터 떨어지게 한다. 전류의 적용은 또한 상기 코일 상에 양전하를 생성시키고, 이는 음으로-하전된 혈액 세포, 혈소판 및 피브리노겐을 끌어당겨, 이에 의해 상기 코일의 혈전형성성을 증가시킨다. 동맥류가 완전히 채워질 때까지 여러 개의 상이한 직경 및 길이의 코일을 동맥류 내에 채워넣을 수 있다. 상기 코일은 따라서 동맥류 내에서 혈전을 생성 및 유지시켜, 이의 이동 및 이의 단편화를 저해한다.
마이크로코일 혈관-폐색성 장치의 분야에서 더욱 최근의 개발은 Greene, Jr. 등의 미국 특허 제6,299,619호, Greene, Jr. 등의 미국 특허 제6,602,261호, 및 함께-계류중인 Martinez의 미국 특허 출원 제10/631,981호에 예시되고; 모두 본 발명의 양수인에게 양도되었고, 참고로서 본 명세서에 포함된다. 이들 특허는 마이크로코일과 상기 코일의 외표면상에 배치된 하나 이상의 팽창성 요소를 포함하는 혈관-폐색성 장치를 개시한다. 상기 팽창성 요소는 임의의 다수의 팽창성 중합체 하이드로겔, 또는 대안적으로, 혈류와 같은 생리적 환경에 노출시 환경적 파라미터(예를 들면, 온도 또는 pH)의 변화에 반응하여 팽창되는 환경감응성 중합체로 형성될 수 있다.
이 발명은 신규한 혈관-폐색성 장치, 신규한 팽창성 요소, 및 이의 조합이다.
본 발명의 개요
본 발명은 캐리어 부재(carrier member), 하나 이상의 신규한 팽창성 요소, 및 이의 조합을 포함하는 신규한 혈관-폐색성 장치에 관한 것이다. 일반적으로, 상기 팽창성 요소 또는 요소들은 팽창성 중합체를 포함한다. 상기 캐리어 부재는 어느 구체예에 있어서, 전달 기계장치에 결합이 가능하고, 어느 구체예에 있어서, 상기 장치의 방사선불투과성을 증가시키는 구조를 제공함으로써 상기 팽창성 요소의 전달을 보조하기 위해 사용될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 중합체는 본 명세서에 참고로서 포함되는, 2005년 4월 12일에 등록된 Cruise 등의 미국 특허 제6,878,384호에 개시된 것과 같은 환경감응성 중합체 하이드로겔이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 팽창성 중합체는 아크릴산 나트륨 및 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체로 이루어진 신규한 하이드로겔이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 팽창성 중합체는 플루로닉스(Pluronics)® 유도체를 포함하는 하이드로겔이다.
일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 중합체는 이온화가능한 관능기를 가지며, 마크로머(macromer)로부터 제조되는 신규한 하이드로겔이다. 상기 마크로머는 비이온성 및/또는 에틸렌성 불포화일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 마크로머는 약 400 내지 약 35,000 그램/몰의 분자량을 가질 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서 상기 마크로머는 약 5,000 내지 약 15,000 그램/몰의 분자량을 가질 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서 상기 마크로머는 약 7,500 내지 약 12,000 그램/몰의 분자량을 가질 수 있다. 일 구체예에 있어서 상기 마크로머는 8,000 그램/몰의 분자량을 가진다.
일 구체예에 있어서, 상기 하이드로겔은 폴리에테르, 폴리우레탄, 이의 유도체, 또는 이의 조합으로 제조될 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 이온화가능한 관능기는 염기성 기(예를 들면, 아민, 이의 유도체, 또는 이의 조합) 또는 산성 기(예를 들면, 카복실산, 이의 유도체, 또는 이의 조합)를 포함할 수 있다. 상기 이온화가능한 관능기가 염기성 기를 포함하면, 상기 염기성 기는 그 염기성 기의 pKa보다 더 높은 pH에서 탈양성자화되거나, 그 염기성 기의 pKa보다 더 낮은 pH에서 양성자화될 수 있다. 상기 이온화가능한 관능기가 산성 기를 포함하면, 상기 산성 기는 그 산성 기의 pKa보다 더 낮은 pH에서 탈양성자화되거나, 그 산성 기의 pKa보다 더 높은 pH에서 양성자화될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 마크로머는 비닐, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 또는 폴리(에틸렌 글리콜)의 메타크릴레이트 유도체, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 하이드로겔은 비결합된 아크릴아미드를 실질적으로 포함하지 않고, 더욱 바람직하게 비결합된 아크릴아미드를 포함하지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 마크로머는 적어도 2개의 에틸렌성 불포화 모이어티를 함유하는 화합물과 가교-결합될 수 있다. 에틸렌성 불포화 화합물의 예는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 이의 유도체, 또는 이의 조합을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 하이드로겔은 중합 개시제를 이용하여 제조될 수 있다. 적절한 중합 개시제의 예는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥사이드, 이의 유도체, 또는 이의 조합을 포함한다. 상기 중합 개시제는 수성 또는 유기 용매에서 용해될 수 있다. 예를 들면, 아조비스이소부티로니트릴은 수용성이 아니다; 그러나, 2,2'-아조비스(2-메틸프로프리온아미딘) 이염산염과 같은 아조비스이소부티로니트릴의 수용성 유도체는 이용가능하다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 하이드로겔은 생리적 조건에서 실질적으로 비흡수성, 비분해성 또는 이들 둘 다일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 동물 내 이식을 위한 환경 반응성 하이드로겔의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은 적어도 하나의, 바람직하게 비이온성 마크로머를, 적어도 하나의 에틸렌성 불포화 모이어티, 적어도 하나의 이온화가능한 관능기 및 적어도 하나의 에틸렌성 불포화 모이어티를 갖는 적어도 하나의 마크로머 또는 단량체, 적어도 하나의 중합 개시제, 및 적어도 하나의 용매와 조합시켜 하이드로겔을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 용매는 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 용매는 물이다. 다음으로, 상기 하이드로겔은 환경 반응성 하이드로겔, 바람직하게 생리적 조건에서 반응성인 것을 제조하기 위하여 처리될 수 있다. 상기 이온화가능한 관능기(들)는 산성 기(예를 들면, 카복실산, 이의 유도체, 또는 이의 조합) 또는 염기성 기(예를 들면, 아민, 이의 유도체, 또는 이의 조합)일 수 있다. 상기 이온화가능한 관능기가 산성 기를 포함하면, 상기 처리 단계는 상기 하이드로겔을 산성 환경에서 항온처리하여 산성 기를 양성자화시키는 단계를 포함할 수 있다. 상기 이온화가능한 관능기가 염기성 기를 포함하면, 상기 처리 단계는 상기 하이드로겔을 염기성 환경에서 항온처리하여 염기성 기를 탈양성자화시키는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구체예에 있어서, 동물 내 이식 후, 상기 산성 기는 탈양성자화될 수 있거나, 반대로 상기 염기성 기는 양성자화될 수 있는 것이 바람직하다.
일 구체예에 있어서, 상기 에틸렌성 불포화 마크로머는 비닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 또는 아크릴아미드 기를 가질 수 있고; 이의 유도체 또는 이의 조합도 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 에틸렌성 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜), 이의 유도체, 또는 이의 조합에 기초한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 에틸렌성 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디-메타크릴레이트, 이의 유도체, 또는 이의 조합이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 에틸렌성 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드이다. 상기 에틸렌성 불포화 마크로머는 약 5 중량% 내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 농도로 사용될 수 있다. 상기 용매는 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 농도로 사용될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조합 단계는 또한 에틸렌성 불포화 화합물을 포함하는 적어도 하나의 가교제를 첨가하는 단계를 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에 있어서, 가교제는 필수적이지는 않다. 다시 말해서, 상기 하이드로겔은 복수개의 에틸렌성 불포화 모이어티를 갖는 마크로머를 이용하여 제조될 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 중합 개시제는 환원-산화 중합 개시제일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 중합 개시제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥사이드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로프리온아미딘) 이염산염, 이의 유도체, 또는 이의 조합일 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 조합 단계는 추가적으로 포로시젠(porosigen)을 첨가하는 단계를 포함한다.
일 구체예에 있어서, 상기 에틸렌성 불포화 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드를 포함하고, 적어도 하나의 이온화가능한 기 및 적어도 하나의 에틸렌성 불포화 기를 갖는 마크로머 또는 단량체 또는 중합체는 아크릴산 나트륨을 포함하고, 상기 중합 개시제는 암모늄 퍼설페이트 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 포함하며, 상기 용매는 물을 포함한다.
일 구체예에 있어서, 상기 에틸렌성 불포화 마크로머는 약 400 내지 약 35,000 그램/몰의 분자량을 가진다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 에틸렌성 불포화 마크로머는 약 5,000 내지 약 15,000 그램/몰의 분자량을 가진다. 일 구체예에 있어서, 상기 에틸렌성 불포화 마크로머는 약 7,500 내지 약 12,000 그램/몰의 분자량을 가진다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 환경 반응성 하이드로겔은 생리적 조건에서 실질적으로 비흡수성, 또는 비분해성 또는 이들 둘다이다. 특정 구체예에 있어서, 상기 환경 반응성 하이드로겔은 비결합된 아크릴아미드를 실질적으로 포함하지 않거나 완전히 포함하지 않을 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재는 금속, 플라스틱, 또는 유사 물질로 제조된 코일 또는 마이크로코일을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재는 금속, 플라스틱, 또는 유사 물질로 제조된 브레이드(braid) 또는 니트(knit)를 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재는 튜브 내에 다수의 컷 또는 나선홈 컷을 갖는 플라스틱 또는 금속 튜브를 포함한다.
일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소는 상기 캐리어 부재 내에서 일반적으로 공축으로 배열된다. 또 다른 구체예에 있어서, 내연신성 부재는 상기 팽창성 요소에 평행하게 배열된다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 내연신성 부재는 상기 팽창성 요소 둘레를 감싸거나, 매어있거나, 꼬여져 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 내연신성 부재는 상기 팽창성 요소 내에 위치한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 내연신성 부재는 상기 팽창성 요소 내에 위치하거나 상기 팽창성 요소에 의해 부분적으로 둘러싸인다.
일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소 및 캐리어 부재를 포함하는 장치는 전달 시스템에 탈착가능하게 결합된다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 장치는 도관을 통하여 신체 내에 밀어넣거나 주입함으로써 전달용으로 구성된다.
일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소는 체액에 노출시 환경감응성이고 지연된 팽창을 나타낸다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소는 체액과 접촉시 신속히 팽창한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소는 세포 성장을 위한 표면 또는 골격을 형성할 수 있는 다공성 또는 망상 구조를 포함한다.
일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소는 병변의 증가된 충전을 제공하기 위하여 상기 캐리어 부재의 직경보다 더 큰 치수로 팽창한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소는 세포 성장, 치료제 가령 약물, 단백질, 유전자, 피브린과 같은 생물학적 화합물 등의 방출을 위한 골격을 제공하기 위해 상기 캐리어 부재의 직경보다 작거나 같은 치수로 팽창한다.
도 1은 팽창성 요소의 팽창 전 본 발명의 일 구체예를 나타내는 투시도이고;
도 2는 팽창된 상태인 도 1과 유사한 장치를 나타내는 투시도이고;
도 3은 본 발명의 대안적인 구체예의 투시도이고;
도 4는 캐리어 부재가 천공이 있는 튜브, 브레이드 또는 니트를 포함하는 대안적인 구체예의 투시도이고;
도 5는 팽창성 요소에 대략 평행하게 이어지는 내연신성 부재를 포함하는 대안적인 구체예의 투시도이고;
도 6은 팽창성 요소와 대략 서로꼬여져 있는 내연신성 부재를 포함하는 대안적인 구체예의 투시도이고;
도 7은 팽창성 요소가 캐리어 부재 외부에 루프 또는 폴드를 형성하는 대안적인 구체예의 투시도이다.
도 8은 팽창성 요소가 캐리어 부재보다 큰 직경으로 팽창되지 않은 도 1 및 도 2에서 나타난 것과 유사한 장치를 나타내는 대안적인 구체예의 투시도이다.
도 9는 도 1 및 도 2에서 나타난 것과 유사한 장치를 나타내는 구체예의 측면도이다.
도 10은 도 9의 장치의 분해된 투시도이다.
도 11은 전달 장치에 연결된 도 9의 장치의 측면도이다.
도 12는 본 발명에 따른 이식물의 바람직한 구체예의 측면도이다.
도 13은 본 발명에 따른 이식물의 바람직한 구체예의 측면도이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "마크로머"는 적어도 하나의 활성 중합 부위 또는 결합 부위를 함유하는 거대 분자를 말한다. 마크로머는 단량체보다 더 큰 분자량을 갖는다. 예를 들면, 아크릴아미드 단량체는 약 71.08 그램/몰의 분자량을 갖는 반면, 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드 마크로머는 약 400 그램/몰 이상의 분자량을 가질 수 있다. 바람직한 마크로머는 비이온성이고, 즉 모든 pH에서 비하전된다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "환경 반응성"은 pH, 온도, 및 압력을 포함하나 이에 제한되지 않는 환경의 변화에 대해 감응성인 물질(예를 들면, 하이드로겔)을 말한다. 본 발명에서 사용하기 적절한 많은 팽창성 물질들은 생리적 조건에서 환경 반응성이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "비흡수성"은 신체 조직에 의해 용이하게 및/또는 실질적으로 분해 및/또는 흡수될 수 없는 물질(예를 들면, 하이드로겔)을 말한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "미팽창된"은 하이드로겔이 실질적으로 수화되지 않고, 따라서 팽창되지 않은 상태를 말한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "에틸렌성 불포화"는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 화학물(chemical entity)(예를 들면, 마크로머, 단량체 또는 중합체)을 말한다.
도 1-8을 참조하면, 상기 장치는 팽창성 요소(1) 및 캐리어 부재(2)를 포함한다. 상기 팽창성 요소(1)은 다양한 적절한 생체적합성 중합체로부터 제조될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)는 미국 특허 제7,070,607호 및 제6,684,884호에서 개시된 것들과 같은 생흡수성 또는 생분해성 중합체로 제조되고, 상기 특허들의 명세서는 참고로서 본 명세서에 포함된다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)는 연성 등각 물질, 및 더욱 바람직하게 하이드로겔과 같은 팽창성 물질로 제조된다.
일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)를 형성하는 물질은 미국 특허 제6,878,384호에서 개시된 것과 같은 환경 반응성 하이드로겔이고, 상기 특허의 명세서는 참고로서 본 명세서에 포함된다. 특히, 미국 특허 제6,878,384호에서 개시된 하이드로겔은 pH 또는 온도와 같은 환경적 파라미터의 변화에 반응하여 제어된 부피 팽창을 겪게 되는 유형 중 하나이다. 이러한 하이드로겔은 (a) 적어도 일부분이 환경적 파라미터의 변화에 감응성인 적어도 하나의 단량체 및/또는 중합체; (b) 가교제; 및 (c) 중합 개시제를 함유하는 액체 혼합물을 형성함으로써 제조된다. 원한다면, 포로시젠(예를 들면, NaCl, 얼음 결정, 또는 수크로스)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이후 얻어진 고체 하이드로겔로부터 제거하여 세포 내성장을 허용하기에 충분한 다공성을 갖는 하이드로겔을 제공할 수 있다. 제어된 팽창률은 이온화가능한 관능기(예를 들면, 아민, 카복실산)를 갖는 에틸렌성 불포화 단량체의 포함을 통해 제공된다. 예를 들면, 아크릴산이 가교된 망상구조 내에 포함되면, 상기 하이드로겔을 저 pH 용액에서 항온처리하여 카복실산 기를 양성자화시킨다. 과량의 저 pH 용액을 세정하고 하이드로겔을 건조시킨 후, 상기 하이드로겔을 생리적 pH에서 염수로 또는 혈액으로 채워진 마이크로카테터를 통해 도입할 수 있다. 상기 하이드로겔은 상기 카복실산 기가 탈양성자화될 때까지 팽창할 수 없다. 반대로, 아민 함유 단량체가 가교된 망상구조 내에 포함되면, 상기 하이드로겔을 고 pH 용액에서 항온처리하여 아민을 탈양성자화시킨다. 과량의 고 pH 용액을 세정하고 하이드로겔을 건조시킨 후, 상기 하이드로겔을 생리적 pH에서 염수로 또는 혈액으로 채워진 마이크로카테터를 통해 도입할 수 있다. 상기 하이드로겔은 상기 아민 기가 양성자화될 때까지 팽창할 수 없다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)를 형성하는 물질은 미국 특허 제6,878,384호에 개시된 것과 유사한 환경 반응성 하이드로겔일 수 있다; 그러나, 에틸렌성 불포화, 및 바람직하게 비이온성, 마크로머가 적어도 하나의 단량체 또는 중합체를 대체하거나 증가시킨다. 본 출원인은 놀랍게도 이 구체예에 따라 제조된 하이드로겔이 미국 특허 제6,878,384호에 따라 제조된 것보다 이들의 미팽창된 상태에서 더 연성 및/또는 더 유연할 수 있음을 발견하였다. 본 출원인은 또한 에틸렌성 불포화 및 비이온성 마크로머(예를 들면, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 이의 유도체)가 더 연성인 미팽창된 하이드로겔의 제조에 사용될 수 있을 뿐만 아니라; 이온화가능한 기를 함유하는 단량체 또는 중합체와의 조합에서 환경 반응성으로 제조되기 위하여 처리될 수 있음을 발견하였다. 미팽창된 유연성의 놀라운 증가는 상기 하이드로겔이 예를 들면, 동물 내에 더욱 용이하게 배치될 수 있도록 하거나 신체 조직, 도관, 체강 등에 손상을 줄이거나 손상 없이 배치될 수 있도록 한다.
이온화가능한 관능기를 갖는 단량체 또는 중합체와 조합하여 비이온성 마크로머로부터 제조된 하이드로겔은 여전히 환경적 파라미터의 변화에 반응하는 제어된 부피 팽창을 겪을 수 있다. 이러한 하이드로겔은 용매의 존재 하에서: (a) 복수개의 에틸렌성 불포화 모이어티를 갖는 적어도 하나의, 바람직하게 비이온성 마크로머; (b) 적어도 하나의 이온화가능한 관능기 및 적어도 하나의 에틸렌성 불포화 모이어티를 갖는 마크로머 또는 중합체 또는 단량체; 및 (c) 중합 개시제를 조합함으로써 제조될 수 있다. 이런 유형의 하이드로겔에서, 가교제는 가교-결합에 필수적이지 않을 수 있는데 왜냐하면, 특정 구체예에 있어서, 선택된 성분들이 상기 하이드로겔을 형성하는데 충분할 수 있기 때문임을 유념할 가치가 있다. 상기에서 기술한 바와 같이, 포로시젠을 혼합물에 첨가하고 이후 얻어진 하이드로겔로부터 제거하여 세포 내성장을 허용하도록 충분한 다공성을 갖는 하이드로겔을 제공할 수 있다.
비이온성 마크로머 함유 하이드로겔의 제어된 팽창률은 적어도 하나의 이온화가능한 관능기(예를 들면, 아민, 카복실산)를 갖는 적어도 하나의 마크로머 또는 중합체 또는 단량체의 포함을 통해 제공될 수 있다. 상기에서 논의된 바와 같이, 상기 관능기가 산(acid)이면, 상기 하이드로겔을 저 pH 용액에서 항온처리하여 상기 기를 양성자화시킨다. 과량의 저 pH 용액을 세정하고 하이드로겔을 건조시킨 후, 상기 하이드로겔을 바람직하게 염수로 채워진 마이크로카테터를 통해 도입할 수 있다. 상기 하이드로겔은 상기 산 기(들)가 탈양성자화될 때까지 팽창할 수 없다. 반대로, 상기 관능기가 아민이면, 상기 하이드로겔을 고 pH 용액에서 항온처리하여 아민을 탈양성자화시킨다. 과량의 고 pH 용액을 세정하고 하이드로겔을 건조시킨 후, 상기 하이드로겔을 바람직하게 염수로 채워진 마이크로카테터를 통해 도입할 수 있다. 상기 하이드로겔은 상기 아민(들)이 양성자화될 때까지 팽창할 수 없다.
더욱 특히, 일 구체예에 있어서, 상기 하이드로겔은 적어도 하나의 불포화 모이어티를 갖는 적어도 하나의 비이온성 마크로머, 적어도 하나의 이온화가능한 관능기 및 적어도 하나의 에틸렌성 불포화 모이어티를 갖는 적어도 하나의 마크로머 또는 단량체 또는 중합체, 적어도 하나의 중합 개시제, 및 용매를 조합함으로써 제조될 수 있다. 선택적으로, 에틸렌성 불포화 가교제 및/또는 포로시젠도 포함될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 용매 내 비이온성 마크로머의 농도는 약 5% 내지 약 60% (w/w) 범위이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 용매 내 비이온성 마크로머의 농도는 약 20% 내지 약 30% (w/w) 범위이다. 일 구체예에 있어서, 상기 용매 내 비이온성 마크로머의 농도 범위는 약 25% (w/w)이다. 일 구체예에 있어서 상기 비이온성 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜), 이의 유도체, 및 이의 조합이다. 유도체는 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴레이트, 및 폴리(에틸렌 글리콜) 디메타크릴레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드는 폴리(에틸렌 글리콜)의 바람직한 유도체이고, 약 8,500 그램/몰 내지 약 12,000 그램/몰 범위의 분자량을 갖는다. 상기 마크로머는 20개 미만의 중합 부위, 더욱 바람직하게 10개 미만의 중합 부위, 더욱 바람직하게 약 5개 이하의 중합 부위, 및 더욱 바람직하게 약 2개 내지 약 4개의 중합 부위를 가질 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드는 2개의 중합 부위를 갖는다.
적어도 하나의 이온화가능한 관능기를 갖는 바람직한 마크로머 또는 중합체 또는 단량체는 카복실산 또는 아미노 모이어티를 가지는 화합물 또는, 이의 유도체, 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 아크릴산 나트륨은 바람직한 이온화가능한 관능기-함유 화합물이고, 94.04 g/몰의 분자량을 갖는다. 일 구체예에 있어서, 상기 용매 내 이온화가능한 마크로머 또는 중합체 또는 단량체의 농도는 약 5% 내지 약 60% (w/w) 범위이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 용매 내 이온화가능한 마크로머 또는 중합체 또는 단량체의 농도는 약 20% 내지 약 30% (w/w) 범위이다. 일 구체예에 있어서, 상기 용매 내 이온화가능한 마크로머 또는 중합체 또는 단량체의 농도는 약 27% (w/w)이다. 어느 구체예에 있어서, 선택된 이온화가능한 마크로머 또는 중합체 또는 단량체의 적어도 약 10%-50%는 pH 감응성이어야 한다. 다른 구체예에 있어서 선택된 이온화가능한 마크로머 또는 중합체 또는 단량체의 적어도 약 10%-30%는 pH 감응성이어야 한다. 일 구체예에 있어서 어떠한 유리 아크릴아미드도 본 발명의 마크로머-함유 하이드로겔에 사용되지 않는다.
사용되는 경우, 상기 가교제는 임의의 다관능성 에틸렌성 불포화 화합물, 바람직하게 N, N'-메틸렌비스아크릴아미드일 수 있다. 상기 하이드로겔 물질의 생분해가 바람직한 경우, 생분해성 가교제가 선택될 수 있다. 상기 용매 내 가교제의 농도는 약 1% w/w 미만, 및 바람직하게 약 0.1% (w/w) 미만이어야 한다.
상기에서 기술한 바와 같이, 용매가 첨가되는 경우, 이는 사용된 마크로머(들) 또는 단량체(들) 또는 중합체(들), 가교제, 및/또는 포로시젠의 용해도를 기초로 선택될 수 있다. 액체 마크로머 또는 단량체 또는 중합체 용액이 사용되는 경우, 용매는 필수적이지는 않다. 바람직한 용매는 물이나, 다양한 수성 및 유기 용매가 사용될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 용매의 농도는 약 20% 내지 약 80% (w/w) 범위이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 용매의 농도는 약 40% 내지 약 60% (w/) 범위이다.
가교 밀도는 상기 마크로머 또는 단량체 또는 중합체 농도, 마크로머 분자량, 용매 농도 및, 사용되는 경우, 가교제 농도의 변화를 통해 조작될 수 있다. 상기에서 기술한 바와 같이, 상기 하이드로겔은 환원-산화, 방사선, 및/또는 열을 통해 가교될 수 있다. 중합 개시제의 바람직한 유형은 환원-산화를 통해 작용하는 것이다. 적절한 중합 개시제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일 퍼옥사이드, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 이염산염, 이의 유도체, 또는 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암모늄 퍼설페이트 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민의 조합은 본 발명의 구체예를 함유하는 마크로머에 사용하기 위한 바람직한 중합 개시제이다.
중합이 완료된 후, 본 발명의 하이드로겔은 임의의 포로시젠(들), 임의의 미반응된, 잔사 마크로머(들), 단량체(들), 및 중합체(들) 및 임의의 미포함된 올리고머를 제거하기 위해, 물, 알콜 또는 다른 적절한 세정 용액(들)으로 세정될 수 있다. 바람직하게 이는 상기 하이드로겔을 증류수에서 먼저 세정함으로써 달성된다.
염화나트륨, 얼음 결정, 또는 수크로스와 같은 포로시젠의 사용을 통해 고체 하이드로겔에 다공성을 부여할 수 있다. 현탁액 내 상기 고체 입자들을 둘러싼 단량체 용액의 중합 및 이후 상기 하이드로겔로부터 고체 입자들의 제거는 세포 내성장을 허용하도록 충분한 다공성을 갖는 하이드로겔을 제공할 수 있다. 바람직한 포로시젠은 직경이 10 마이크론 미만인 입자를 갖는 염화나트륨이다. 상기 단량체 용액 내 바람직한 염화나트륨 농도는 g 단량체 용액 당 0.2 내지 0.4 g 염화나트륨의 범위이다.
상기에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 하이드로겔은 상기 하이드로겔 망상구조 상에 존재하는 이온화가능한 관능기를 양성자화 또는 탈양성자화시킴으로써 환경 반응성으로 제조될 수 있다. 하이드로겔이 제조되면, 필요하면, 세정하고, 상기 하이드로겔을 환경 반응성으로 만들기 위해 상기 하이드로겔을 처리할 수 있다. 이온화가능한 관능기가 카복실산 기인 경우, 하이드로겔 망상구조를 위해, 상기 하이드로겔은 저 pH 용액에서 항온처리된다. 용액 내 유리 양성자는 상기 하이드로겔 망상구조 상에서 상기 카복실산 기를 양성자화시킨다. 항온처리의 기간 및 온도, 및 용액의 pH는 팽창률에 대한 제어량에 영향을 미친다. 일반적으로, 항온처리의 기간 및 온도는 팽창량 제어에 정비례하나, 항온처리 용액 pH는 이에 반비례한다.
항온처리 용액 물 함량 또한 팽창 제어에 영향을 미치는 것으로 결정되었다. 이와 관련하여, 더 높은 물 함량은 더 높은 하이드로겔 팽창을 가능하게 하고, 이는 양성자화-접근가능한 카복실산 기의 수가 증가되는 것으로 생각된다. 물 함량 및 pH의 최적화에 팽창률에 대한 최대 제어가 필요하다. 다른 것들 중에서, 팽창 제어는 장치 위치조정/재위치조정 시간에 영향을 미친다. 전형적으로, 약 0.1 내지 약 30분의 위치조정/재위치조정 시간이 본 발명에 따른 하이드로겔 장치에 바람직하다.
항온처리 후, 과량의 처리 용액은 세정되고 상기 하이드로겔 물질은 건조된다. 저 pH 용액으로 처리된 하이드로겔은 미처리된 하이드로겔보다 더 작은 치수로 건조되는 것으로 관찰되었다. 이러한 효과는 이러한 하이드로겔을 함유하는 장치가 마이크로카테터를 통해 전달될 수 있기 때문에 바람직하다.
이온화가능한 관능기가 아민 기인 경우, 하이드로겔 망상구조를 위해, 상기 하이드로겔은 고 pH 용액에서 항온처리된다. 카복실산 관능기와는 달리, 고 pH에서 상기 하이드로겔 망상구조의 아민 기 상에서 탈양성자화가 일어난다. 항온처리 용액 pH를 제외하고, 상기 항온처리는 카복실산 함유 하이드로겔일 때와 유사하게 수행된다. 다시 말해서, 항온처리의 기간 및 온도, 및 용액의 pH는 팽창 제어량에 정비례한다. 항온처리가 완료된 후, 과량의 처리 용액은 세정되고 상기 하이드로겔 물질은 건조된다.
바람직한 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)는 (a) 적어도 2개의 가교가능한 기를 갖는 적어도 하나의, 바람직하게 비이온성, 에틸렌성 불포화 마크로머 또는 단량체 또는 중합체; (b) 적어도 하나의 가교가능한 기, 및 환경적 파라미터의 변화에 감응성인 적어도 하나의 모이어티를 갖는 적어도 하나의 단량체 및/또는 중합체; 및 (c) 중합 개시제로 이루어진 팽창성 하이드로겔이다. 어느 구체예에 있어서, 상기 단량체 및 중합체는 수용성일 수 있으나, 다른 구체예에 있어서 이들은 비수용성일 수 있다. 성분 (a)에 대한 적절한 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드), 폴리(비닐 피롤리디논), 폴리(아미노산), 덱스트란, 폴리(에틸옥사졸린), 다당류, 단백질, 글리코사미노글리칸, 및 탄수화물, 및 이의 유도체를 포함한다. 성분 (a)에 대하여 특히 바람직한 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)이다. 대안적으로, 부분적으로 또는 완전히 생분해되는 중합체가 이용될 수 있다.
일 구체예는 용매의 존재 하에서 (a) 약 5% 내지 약 50%의 비이온성, 에틸렌성 불포화 마크로머 또는 단량체 또는 중합체; (b) 적어도 하나의 이온화가능한 관능기를 갖는 약 5% 내지 약 60%의 에틸렌성 불포화 단량체 또는 중합체; 및, (c) 중합 개시제의 조합을 포함한다. 적절한 이온화가능한, 에틸렌성 불포화 단량체는 아크릴산 및 메타크릴산, 뿐만 아니라 이의 유도체를 포함한다. 적어도 하나의 이온화가능한 관능기를 갖는 임의의 적절한 단량체는 아크릴산 나트륨이다. 2개의 에틸렌성 불포화 모이어티를 갖는 적절한 마크로머는 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴레이트 및 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드, 및 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드를 포함하고, 이는 400 내지 30,000 그램/몰 범위의 분자량을 갖는다. 가교제 기능이 다관능성 중합체에 의해 수행되므로, 복수개의 에틸렌성 불포화 기를 갖는 마크로머의 사용으로 상기 가교제를 배제할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 하이드로겔은 약 5% 내지 약 60% 아크릴산 나트륨, 약 5% 내지 약 50% 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드를 포함한다.
상기한 환경 반응성 하이드로겔의 기계적 특성을 향상시키기 위해 아크릴산 나트륨/ 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드 하이드로겔이 사용된다. 아크릴산 나트륨/폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드 하이드로겔은 아크릴산 나트륨/아크릴아미드 하이드로겔(예를 들면, MicroVention(캘리포니아, 알리소 비에조)에서 제조한 하이드로겔 색전증 시스템( HES )에서 이용된 것)보다 더 연성이므로, 이를 포함하는 장치는 더 유연해질 수 있다. HES의 상대적인 강성도로 인해, MicroVention은 따뜻한 유체 내에 침지시키거나 이식물에 증기를 가함으로써 상기 장치를 사전-연화하는 것을 추천한다. 또한, 아크릴아미드로부터 제조된 장치는 사전-연화 전에 상대적으로 곧은데, 이는 아크릴아미드계 하이드로겔의 강성도가 캐리어 부재(HES에 대한, 마이크로코일)가 이의 2차 형태를 취하는 것을 방해하기 때문이다. 아크릴산 나트륨/폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드 하이드로겔로부터 제조된 장치는 상기 캐리어 부재(2) 또는 유사한 캐리어 부재 내에 열-세팅된 2차 형태로 형성하기 위하여 염수 또는 혈액과 같은 따뜻한 유체 내에 침지시킴 또는 증기에 노출시킴과 같은 사전-연화 기술을 필요로 하지 않을 수 있다. 따라서, 예를 들면, 아크릴산 나트륨 및 폴리(에틸렌 글리콜)디-아크릴아미드를 포함하는 구체예에 있어서, 예를 들면, 도 1에 나타낸 바와 같은 캐리어 부재(2)의 내강(3) 내에서 또는 Martinez의 '981 출원 또는 Greene의 '261에 나타낸 것과 같은 캐리어 성분 상에 배치된 하이드로겔의 실질적으로 연속되는 길이는 전처리(예를 들면 증기, 유체 또는 혈액에 노출)없이 상기 캐리어 부재 내에 예비-형성된 2차 형태로 형성할 수 있다. 이는 전처리 단계의 배제가 가능하므로 상기 장치를 사용하는데 더 용이하게 만들고, 더 연성인 장치는 병변에 손상을 유발할 가능성이 더 작으므로 상기 장치는 환자 내에 배치될 때 더 안전할 수 있다.
실시예
3 g의 아크릴아미드, 1.7 g의 아크릴산, 9 mg의 비스아크릴아미드, 50 mg의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 15 mg의 암모늄 퍼설페이트, 및 15.9 g 물을 조합하고 0.020 인치 튜브 내에서 중합하였다. 튜브화된 중합체를 상기 튜브로부터 분리하여 미국 특허 제6,878,384호에 따른 하이드로겔 1을 제조하였다.
4.6 g의 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴아미드, 3.3 g의 아크릴산 나트륨, 100 mg의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 25 mg의 암모늄 퍼설페이트, 및 15.9 g 물을 조합하고 0.020 인치 튜브 내에서 중합하였다. 튜브화된 중합체를 상기 튜브로부터 분리하여 본 발명의 마크로머-함유 하이드로겔 구체예에 따른 하이드로겔 2를 제조하였다.
상기 실시예들을 위한 큰 백금 마이크로코일은 0.014 인치 외부 직경 및 0.0025 인치 필라를 갖는다. 작은 백금 마이크로코일은 0.010 인치 외부 직경 및 0.002 인치 필라를 갖는다.
8.3 g의 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴아미드, 9.0 g의 아크릴산 나트륨, 155 mg의 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 20 mg의 암모늄 퍼설페이트, 및 15.9 g 물을 조합하고 0.025 인치 튜브 내에서 중합하였다. 튜브화된 중합체를 상기 튜브로부터 분리하여 본 발명의 마크로머-함유 하이드로겔 구체예에 따른 하이드로겔 3을 제조하였다.
상기 하이드로겔 3은 상기 하이드로겔 1 및 2 실시예와 구별된다. 상기 하이드로겔 3은 하이드로겔 1에 비해 감소된 강성도를 가지며, 종래 사용한 전처리를 추가적으로 필요로 하지 않는다. 이러한 전처리는 소정의 유연성을 달성하기 위하여 때때로 따뜻한 유체 내에 침지 또는 증기찜을 필요로 할 수 있다. 하이드로겔 3은 또한 하이드로겔 2와 비교할 때 증가된 팽창을 허용한다.
또 다른 구체예에 있어서, 생물활성 화합물, 예를 들면 코르티코스테로이드(예를 들면 프레드니손 및 덱사메타손)와 같은 항염증제; 또는 아산화질소 또는 하이드랄라진과 같은 혈관확장제; 또는 아스피린 및 헤파린과 같은 항혈전증제; 또는 다른 치료적 화합물, 홍합 접착 단백질(MAPs)과 같은 단백질, 3-(3,4-디하이드록시페닐)-L-알라닌(DOPA)과 같은 아미노산, 유전자, 또는 세포 물질과 결합하는데 적절한 팽창성 요소(1)에 모이어티를 부여하기 위해 단량체를 사용한다; 미국 특허 제5,658,308호, WO 99/65401, Kui Hwang 등의 Polymer Preprints 2001,42(2), 147 접착성 모이어티를 함유하는 자기-조립 블록 공중합체의 합성 및 특성(Synthesis and Characterization of Self-Assembling Block Copolymers Containing Adhesive Moieties), 및 WO 00/27445를 참조하라; 이들의 명세서들은 참고로서 본 명세서에 포함된다. 하이드로겔 물질 내에 포함을 위한 모이어티의 예는 하이드록실기, 아민, 및 카복실산을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)는 예를 들면, 요오드를 함유하는 단량체 및/또는 중합체의 포함, 또는 탄탈륨 및 백금과 같은 방사선불투과성 금속의 포함에 의해 방사선불투과성이 되도록 할 수 있다.
어느 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재(2)는 유연하고, 길이가 긴 구조물이다. 상기 캐리어 부재(2)에 대한 적절한 형태는 나선형 코일, 브레이드, 및 슬롯형 또는 나선형-컷 튜브를 포함한다. 상기 캐리어 부재(2)는 백금, 텅스텐, PET, PEEK, 테프론, 니티놀, 나일론, 강철, 등과 같은 임의의 적절한 생체적합성 금속 또는 중합체로 제조될 수 있다. 상기 캐리어 부재는 나선형, 박스형, 구형, 평면 고리형, J-형, S-형 또는 기타 당해 분야에서 공지된 복합형과 같은 2차 형태로 형성될 수 있다. 적절한 형상의 예는 Horton의 제5,766,219호; Schaefer의 출원 제10/043,947호; 및 Wallace의 제6,860,893호에 개시되어 있고; 이 모두는 참고로서 본 명세서에 포함된다.
상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 어느 구체예는 상기 팽창성 요소(1)의 실질적으로 연속하는 길이가 상기 장치를 사전-연화 또는 이를 혈액, 유체, 또는 증기에 노출 없이 상기 캐리어 부재(2) 내에 원래 세팅된 형태와 유사한 2차 형태로 형성될 수 있는, 충분히 연성이고 유연한 중합체를 포함한다.
어느 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재(2)는 상기 팽창성 요소(1)가 간격을 통해 팽창할 수 있도록 하는 수치의 적어도 하나의 간격(7)을 포함한다(이 형태의 일 구체예는 도 1-2에 나타남). 다른 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재(2)는 상기 팽창성 요소(1)가 체액에 노출되는 것은 허용하는 적어도 하나의 간격(7)을 포함하나, 상기 팽창성 요소(1)가 상기 간격을 통하여 반드시 팽창되는 것은 아니다(이 형태의 일 구체예는 도 8에 나타남). 다른 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재(2) 내에 실질적인 간격이 포함되지 않는다. 대신에, 유체는 상기 장치의 말단을 통해 침투될 수 있거나 전달 시스템 내의 내강을 통해 주입되고, 상기 팽창성 요소(1)는 팽창하고 유체의 경로가 상기 캐리어 부재(2)를 통하게 한다.
도 1에서 나타난 일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)는 아크릴아미드 또는 폴리(에틸렌 글리콜)계 팽창성 하이드로겔을 포함한다. 상기 캐리어 부재(2)는 코일을 포함한다. 적어도 하나의 간격(7)은 상기 캐리어 부재(2)에 형성된다. 상기 팽창성 요소(1)는 일반적으로 공축 형태인 상기 캐리어 부재(2)에 의해 한정된 내강(3) 내에 배치된다. 팁(4)은 예를 들면, 레이져, 땜납, 접착제에 의해, 또는 상기 하이드로겔 물질 자체를 용융시킴으로써 상기 장치(11)의 원위 말단에 형성된다. 상기 팽창성 요소(1)는 근위 말단으로부터 원위 말단까지 연속적으로 이어져 있을 수 있거나, 상기 장치의 일부분에만 이어져 있고, 원위 또는 근위 말단, 또는 둘다에 도달하기 전에 종료될 수 있다.
예를 들면, 일 구체예에 있어서 상기 장치는 뇌동맥류를 치료하기 위한 크기를 갖는다. 이 실시예에서 사용된 치수는 더 크거나 더 작은 병변을 치료하기 위하여 재조절될 수 있다. 이러한 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)는 팽창 전에 약 0.006"-0.007"이고, 팽창 후에 약 0.02"이다. 상기 팽창성 요소는 예를 들면, 대략 52% 아크릴산 나트륨, 약 8000 그램/몰의 분자량을 갖는 48% 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드이다. 약 0.4 g/g 염화나트륨(약 10 마이크론 입자 크기)는 포로시젠으로서 사용되고 약 0.6 mg/mL 암모늄 퍼설페이트 및 7 mg/mL 테트라메틸에틸렌 디아민은 개시제로서 사용된다. 이 구체예에 있어서 상기 캐리어 부재(2)는 직경이 약 0.012"-0.0125" 범위인 마이크로코일이고 약 0.002"-0.00225"의 필라를 갖는다. 일 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재(2)는 1 내지 3개의 필라 크기 길이인 적어도 하나의 간격(7)을 포함한다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재(2)는 약 2개의 필라 길이인 적어도 하나의 간격(7)을 포함한다. 일 구체예에 있어서 상기 간격(7)의 크기는 약 0.0015 인치 내지 0.0075 인치 길이이다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 간격(7)의 크기는 0.00225 인치 내지 0.00750 인치 길이이다.
커플러(13)는 이식물(11)을 전달 시스템에 탈착가능하게 결합하거나 카테터를 통해 밀어넣거나 주입할 수 있도록 근위 말단 근처에 배치된다. 전달 시스템의 예는 공-계류중인 Fitz의 출원 제11/212,830호, Guglielmi의 US6,425,893, Ritchart의 US4,994,069, Diaz의 US6,063,100, 및 Berenstein의 US5,690,666에서 확인되고; 이들의 명세서는 참고로서 본 명세서에 포함된다.
이러한 구체예에 있어서, 상기 이식물(11)은 상기 팽창성 요소(1)를 형성하기 위하여 상기에서 기술된 바와 같이 상기 하이드로겔 물질을 제형화 및 혼합함으로써 제작된다. 상기 캐리어 부재(2)를 나선형 또는 복합 형태 둘레에 감은 후, 당해 분야에 공지된 기술에 의해 열-세팅하여 0.5 mm 내지 30 mm 범위의 2차 직경 및 5 mm 내지 100 cm 범위의 길이를 형성한다. 가공, 세정, 및 선택적인 산 처리 후, 상기 팽창성 요소(1)를 상기 캐리어 부재(2)의 내강(3)을 관통하여 꿴다. 다음으로 예를 들면 상기 캐리어 부재(2)의 원위 말단에 매듭을 형성시킴으로써 상기 팽창성 요소(1)의 원위 말단을 묶는다. 상기 팽창성 요소(1)와 상기 캐리어 부재(2)간의 결합을 추가적으로 향상시키고 원위 팁(4)을 형성하기 위해 UV 경화성 접착제 또는 에폭시와 같은 접착제가 사용될 수 있다. 대안적으로, 상기 팁은 예를 들면, 레이져 용접 또는 땜납 볼에 의해 형성될 수 있다.
어느 구체예에 있어서, 상기 간격(7)의 크기 및 팽창률, 루프 또는 폴드(12)는 도 7에 나타난 바와 같이 상기 팽창성 요소(1)가 팽창됨에 따라 형성될 수 있다. 이러한 루프 또는 폴드(12)가 형성되는 것을 방지하는 것이 바람직하다. 이는 상기 팽창성 요소(1)를 상기 캐리어 부재(2) 내에 위치시키기 전이나 상기 캐리어 부재(2)에 상기 팽창성 요소(1)의 원위 말단을 묶어둔 후에 상기 팽창성 요소(1)를 연신시킴으로써 가능하다. 예를 들면, 팽창성 요소(1)의 원위 말단을 상기 캐리어 부재(2)에 묶은 다음, 상기 팽창성 요소(1)를 상기 캐리어 부재(2) 내에 위치시키기 전에 0.010"의 초기 직경이 약 0.006"-0.007"로 감소되도록 연신시킨다. 연신 후, 상기 팽창성 요소(1)를 상기 캐리어 부재(2)의 길이에 맞도록 자르고 이후 상기 캐리어 부재(2)의 근위 말단 근처에서 예를 들면, 매듭지어 묶기, 접착제 결합 또는 당해 분야에 공지된 다른 기술로 결합한다.
이식물(11)이 제조되면, 이를 당해 분야에 공지된 방법으로 상기에서 기술된 전달 시스템에 부착한다. 상기 장치는 또한 상기 팽창성 요소(1)를 가교결합시키고 이의 팽창을 제어하기 위하여 예를 들면, 전자빔 또는 감마방사선에 노출될 수 있다. 이는 본 출원인의 양수인에게 양도되고 참고로서 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제6,537,569호에 개시되어 있다.
이전에, 종래 장치(예를 들면 HES)의 2차 치수는 이들 장치의 상대적인 강성도로 인하여 치료 부위의 치수(즉 부피)보다 1-2 mm 더 작은 치수를 갖는다. 본 발명의 이식물(11)의 증가된 유연성 및 전체적인 설계는 상기 이식물(11)의 2차 형태가 치료 부위와 대략 동일한 크기, 또는 심지어 다소 큰 치수로 조절되는 것을 허용한다. 이러한 크기조절은 추가적으로 이식물이 치료부위 안으로 이동하거나 밖으로 빠져나오는 위험을 최소화한다.
HES 장치와 같은 종래 이식 장치는 현재 사용자에게 약 5분의 재위치조정 시간을 제공한다. 그러나, 본 발명의 이식물(11)은 재위치조정 시간의 길이를 증가시킨다. 어느 구체예에 있어서, 절차 동안 재위치조정 시간은 약 30분까지 증가될 수 있다. 이런 점에서, 사용자는 소정의 이식물 형태를 더 좋게 달성하기 위하여 더 긴 재위치조정 시간을 제공받는다.
도 2는 상기 팽창성 요소(1)가 상기 간격(7)을 통하여 상기 캐리어 부재(2)보다 더 큰 치수로 팽창된 후의, 도 1에 나타난 것과 유사한 이식물(11)을 나타낸다.
도 3은 다수의 팽창성 요소들(1)이 상기 캐리어 부재(2)를 통해 서로 어느정도 평행하게 이어진 이식물(11)을 나타낸다. 일 구체예에 있어서, 이러한 형태는 상기 이식물(11)의 팁(4)의 둘레를 단일 팽창성 요소(1)로 루프화하고 상기 팽창성 요소(1)의 양쪽 말단을 상기 캐리어 부재(2)의 근위 말단에 묶음으로써 제작된다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)의 다수의 가닥들은 상기 캐리어 부재(2)의 길이를 따라 결합될 수 있다. 이들 구체예의 제작은 또한 상기에서 기술된 바와 같이 상기 팽창성 요소(1)를 연신시킴 및/또는 상기 캐리어 부재(2) 내 간격들을 형성함을 포함한다.
도 4는 이식물(11)이 비코일 캐리어 부재(2)를 포함하는 구체예를 나타낸다. 일 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재(2)는, 팽창성 요소(1)가 체액과 접촉될 수 있는 슬롯, 홀, 또는 다른 천공을 형성하기 위해, 폴리이미드, 나일론, 폴리에스테르, 폴리글리콜산, 폴리락트산, PEEK, 테프론, 탄소 섬유 또는 열분해성 탄소, 실리콘, 또는 당해 분야에 공지된 다른 중합체와 같은 플라스틱 튜브 또는 시트를 예를 들면; 절단 블레이드, 레이져, 또는 워터젯을 이용하여 절단함으로써 형성된다. 이러한 구체예에 있어서 상기 플라스틱은 또한 텅스텐 분말, 요오드, 또는 바륨 설페이트와 같은 방사선불투과성제를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재(2)는 백금, 강철, 텅스텐, 니티놀, 탄탈륨, 티타늄, 크롬-코발트 합금, 등과 같은 금속의 튜브 또는 시트를, 예를 들면; 산 에칭, 레이져, 워터젯, 또는 당해 분야에 공지된 다른 기술을 이용하여 절단함으로써 형성된다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 캐리어 부재(2)는 천공을 형성하기 위하여 금속성 또는 플라스틱 섬유의 꼬기, 짜기, 또는 감기(wrapping)에 의해 형성된다.
도 5는 캐리어 부재(2), 팽창성 요소(1), 및 내연신성 부재(10)를 포함하는 이식물(11)을 나타낸다. 상기 내연신성 부재(10)는 상기 캐리어 부재(2)가 전달 및 재위치조정하는 동안 연신되거나 풀리는 것을 방지하기 위해 사용된다. 상기 내연신성 부재(10)는 강철, 니티놀(Nitinol), PET, PEEK, 나일론, 테프론, 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리올레핀 탄성체, 폴리프로필렌, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 및 당해 분야에 공지된 다양한 다른 구조 물질과 같은 다양한 금속성 또는 플라스틱 섬유로부터 제조될 수 있다. 모두 참고로서 본 명세서에 포함되는 Ken의 US6,013,084 및 Marks의 US5,217,484에 개시된 바와 같이 상기 이식물(11)의 제작은 상기 내연신성 부재(10)의 말단들을 상기 캐리어 부재(2)의 말단들에 부착함으로써 이루어질 수 있다. 대안적으로, 공-계류중인 Fitz의 출원 제11/ 212,830호에서 개시된 바와 같이 상기 내연신성 부재(10)의 원위 말단은 상기 캐리어 부재(2)의 원위 말단 근처에 부착될 수 있고, 상기 내연신성 부재(10)의 근위 말단은 전달 시스템에 부착될 수 있다.
도 6은 상기 팽창성 요소(1)의 둘레를 감싸거나, 상기 팽창성 요소(1)에 묶여있거나, 상기 팽창성 요소(1)와 서로 꼬여있는 내연신성 부재(10)를 포함하는 대안적인 구체예이다. 이는 상기 팽창성 요소(1)의 길이 상에서 발생하거나, 상기 캐리어 성분(2)에 상기 팽창성 요소(1)를 결합시키는 것을 용이하게 하기 위하여 결합 요소로서 상기 내연신성 부재(10)를 사용하여 감거나 묶는 것이 한쪽 영역에만 있을 수 있다.
도 7은 상기 캐리어 성분(2) 외부에 돌출된 상기 팽창성 요소(1)의 루프 또는 폴드(12)를 나타낸다. 어느 구체예에 있어서, 예를 들면, 상기에서 기술된 바와 같이 상기 팽창성 요소(1)를 연신시킴으로써 이러한 상태를 피하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들면, 전달 동안 이식물(11)이 마이크로카테터에 고착되는 것을 방지하기 위하여 작은 마이크로카테터를 통해 전달하도록 구성된 구체예에서 가능하다. 다른 구체예에 있어서, 상기 루프 또는 폴드가 상기 이식물(11) 내에 예비형성될 수 있도록 상기 팽창성 요소(1)에 슬랙(slack)을 첨가할 수 있다. 이는 예를 들면, 다량의 부피 충전이 필요한 경우의 구체예에서 가능한데, 왜냐하면 상기 루프 또는 폴드가 상기 팽창성 요소(1)의 전체 길이를 증가시키는 경향이 있기 때문이다.
도 8은 상기 팽창성 요소(1)가 이의 초기 치수보다 더 크나, 상기 캐리어 부재(2)의 외부 치수보다는 더 작은 치수로 팽창하도록 구성되는 구체예를 나타낸다. 이는 예를 들면, 상기 팽창성 요소(1)가 하이드로겔을 포함하는 구체예에 있어서 아크릴산 나트륨에 대한 PEG 디-아크릴아미드의 비율을 조정함으로써 가능하다. 대안적으로, 상기 팽창성 요소(1)를 가교하여 이의 팽창을 제한하기 위해 상대적으로 높은 용량의 방사선이 사용될 수 있다. 도 8에 나타난 바와 같은 구체예는 충전이 필수적이고, 상기 팽창성 요소(1)가 제공하는 조직 성장 및 증식을 위한 기질을 갖는 것이 바람직한 경우에 바람직하다. 뇌동맥류 치료에 사용되는 구체예에 있어서, 이러한 형태는 "충전" 코일로서 사용될 수 있다. 일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)는 세포 성장 및 치유를 촉진하도록 망상 메트릭스를 제공하기 위해서 상기에서 기술된 바와 같은 포로시젠을 포함하는 하이드로겔을 포함한다. 예를 들면, 상기에서 기술된 바와 같이 상기 팽창성 요소(1) 내 성장 호르몬 또는 단백질의 포함은 생물학적 반응을 유도하는 상기 이식물(11)의 능력을 더 강화시킨다.
도 9-11은 본 발명에 따른 이식물(11)의 또 다른 바람직한 구체예를 예시한다. 이 이식물은 일반적으로 캐리어 부재(2) 내부에 배치된 팽창성 요소(1)를 포함하는, 상기에서 기술된 구체예와 유사하다. 부가적으로, 내연신성 부재(10)는 상기 팽창성 요소(1)의 길이 방향 축을 따라 위치되고, 상기 캐리어 부재(2)의 원위 말단에 부착된다. 상기 내연신성 부재(10)는 바람직하게 상기 팽창성 요소(1)의 내부에 위치하거나 상기 팽창성 요소(1)에 의해 부분적으로 둘러싸인다. 바람직하게, 상기 내연신성 부재(10)는 상기 캐리어 부재(2)의 근위 부분의 둘레를 감싸고, 도 11에 나타낸 전달 장치(20)의 원위 말단 내부의 히터 코일(22) 근처에 부착된다.
도 9에서 가장 잘 나타난 바와 같이, 상기 캐리어 부재(2)의 근위 말단은 상기 부재(2)의 다른 코일 영역보다 더 작은 직경을 갖는 코일 영역을 포함할 수 있다. 이 더 작은 직경의 코일 영역은 상기 내연신성 부재(10)가 상기 부재(2)의 다른 코일 영역의 직경을 지나 바깥쪽으로 팽창되지 않고 상기 부재(2)의 둘레를 감싸는 것을 허용한다. 부가적으로, 커버 물질(5)이 상기 내연신성 부재(10)가 노출되지 않도록 더 작은 직경 코일 영역 상에 추가적으로 위치될 수 있다. 바람직하게, 이 커버 물질(5)은 레이져, 땜납, 접착제, 또는 용융된 하이드로겔 물질이다.
도 9에서 가장 잘 나타난 바와 같이, 상기 캐리어 부재의 나선형 코일의 간격은 이식물(11)의 길이를 따라 변화할 수 있다. 예를 들면, 상기 코일은 근위 및 원위 말단 근처에서 서로 근접하게 위치되거나, 서로 맞닿을 수 있는 반면, 상기 이식물(11)의 중심 부분은 그들 간의 더 큰 간격을 갖는 코일을 가질 수 있다. 다시 말하면, 코일들 사이의 간격은 대부분의 이식물(11)을 따라 커지고, 상기 이식물의(11)의 말단들 근처에서 작아질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 이 이식물(11)은 하기 방법에 따라 생성된다. 상기 팽창성 요소(1)는 본 명세서에서 상기에 기재된 기술에 따른 하이드로겔을 이용하여 생성된다. 일 구체예에 있어서, 상기 팽창성 요소(1)는 약 0.025" 내지 0.032" ID의 중합 튜브 내에서 형성된다. 중합 후, 상기 중합 튜브는 단편들로 절단되고, 이들은 진공 하에서 건조된다. 상기 하이드로겔로부터 모든 물이 제거되면, 건조된 하이드로겔을 멘드릴을 이용하여 상기 중합 튜브에서 밀어 꺼낸다. 이후, 상기 하이드로겔을 물에 3번 세척하여 상기 하이드로겔을 팽창시키고 염화나트륨 및 미반응된 단량체를 제거한다.
이후 이 팽창된 하이드로겔을 길이 방향 축을 따라(즉, 이의 길이의 축을 따라) 마이크로코일(또는 유사한 가늘고 긴 도구)을 이용하여 꿰뚫는다. 이 꿰뚫음은 상기 하이드로겔 필라멘트의 대략적인 중심을 따라 통로를 생성하여 내연신성 부재(10)가 이후 이를 통해 꿰어질 수 있다. 다음으로, 상기 꿰어진 하이드로겔을 염산 용액 내에 침지에 의해 산 처리하여, 상기 중합체 망상구조의 아크릴산 나트륨 성분의 카복실산 모이어티를 양성자화시킨다. 마지막으로 상기 꿰어진 하이드로겔을 알콜 내에서 세정하여 잔여 산을 제거하고 진공 하에서 건조시킨다.
약 0.012" 내지 약 0.018" 범위의 외부 직경, 약 0.0015" 내지 약 0.0030" 범위의 필라, 및 약 0.0015" 내지 약 0.0075" 범위의 간격(7)을 갖는, 간격 있는 백금 코일이 부재(2)에 사용된다. 또 다른 구체예에 있어서 상기 간격(7)은 약 0.00225" 내지 약 0.00750" 범위이다. 일 구체예에 있어서, 이 백금 코일은 약 0.012"의 외부 직경, 약 0.002"의 필라, 및 약 0.004"의 간격(7)을 갖는다. 또 다른 구체예에 있어서, 이 백금 코일은 약 0.0125"의 외부 직경, 약 0.00225"의 필라, 및 약 0.0045"의 간격(7)을 갖는다. 이 간격 있는 백금 코일은 맨드릴 상에 감겨지고 2차 나선형으로 열-세팅된다. 상기 백금 코일은 소정의 이식물 길이로 절단되고, 땜납, 용접 또는 접착제(예를 들면, 도 9 내의 용접(15))를 통해 결합 표시 밴드 또는 커플러(13)에 결합된다.
상기 하이드로겔 필라멘트를 꿰뚫는 데 사용된 코일을 제거하고, 상기 내연신성 부재(10)용 약 0.0022" 폴리올레핀 내연신성 실을 상기 코일에 의해 남겨진 통로를 따라 상기 필라멘트를 관통하여 끼웠다. 이제 약 0.010" 내지 약 0.018"의 외부 직경을 갖는 상기 하이드로겔 필라멘트를 약 0.006" 내지 약 0.012"의 외부 직경까지 연신시키고 간격 있는 백금 동체 코일 내에 삽입한다. 인장된 상태 동안, 상기 하이드로겔 필라멘트는 양쪽 말단이 상기 동체 코일에 결합된다.
상기 내연신성 실을 백금 코일의 원위 말단에서 매듭지고, 근위 말단(즉, 커플러(13)를 갖는 말단)에서 개방된 코일 간격의 둘레를 감싼다. 상기 이식물(11)의 양쪽 말단을 접착제(4 및 5)로 덮어씌워 상기 내연신성 부재(10)를 고정시키고 상기 팽창성 요소(1)의 말단들을 피복한다. 마지막으로, 상기 이식물(11)을 상기 이식물(11)의 근위 말단으로부터 돌출된 내연신성 부재(10)를 사용하여 분리 푸쉬어(detachment pusher)에 부착한다.
이 구체예의 이식물(11)의 사용 동안, 상기 이식물(11)을 마이크로카테터(미도시)를 통한 분리 푸쉬어(20)를 통해 전진시킨다. 상기 마이크로카테터의 원위 말단이 소정의 표적 영역에 도달하면, 상기 푸쉬어(20)가 나아가며, 이에 의해 상기 이식물(11)이 상기 마이크로카테터 밖으로 밀려나간다. 사용자가 상기 이식물(11)을 분리하길 원할 때, 상기 내연신성 부재(10)를 깨기 위해 히터 코일(22)이 활성화된다. 혈액과 접촉시, pH 감응성 팽창성 요소는 약 0.020" 내지 0.035"의 최종 직경으로 팽창하여 사용자에게 약 5-10분의 작업 시간을 허용한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 도 9의 이식물(11)은 폴리올레핀으로 구성되고, 약 0.0022"의 외부 직경을 갖는 내연신성 부재(10)를 포함한다. 상기 팽창성 요소(1)는 약 48% PEG 8000 디아크릴아미드 및 52% 아크릴산 나트륨의 하이드로겔로 구성된다. 상기 부재(2)는 약 0.012" 내지 0.020", 더욱 바람직하게 약 0.012"의 외부 직경을 갖는 간격 있는 백금 코일이다. 상기 부재(2)는 약 0.0015" 내지 0.005", 더욱 바람직하게 약 0.002"의 필라를 갖는다. 상기 부재(2)의 감긴것들 간의 간격은 바람직하게 약 0.003"이다.
도 12는 상기 부재(2)의 감긴것들 간의 간격이 바람직하게 약 0.002" 내지 0.020"인, 상기에서 기술된 구체예와 유사한 이식물(11)의 바람직한 구체예를 예시한다. 부가적으로, 상기 이식물(11)은 상기 이식물(11)의 근위 말단에, 상기 이식물의 원위 말단에, 상기 이식물의 근위 또는 원위 말단에 인접하여, 또는 이들 위치의 임의의 조합에 위치된 하나 이상의 외부 부재(30)를 함유한다. 도 12의 실시예에 있어서, 외부 부재(30)는 상기 이식물(11)의 근위 및 원위 말단에 위치된다.
일 실시예에 있어서, 상기 외부 부재(30)는 바람직하게 약 0.010" 내지 0.120", 더욱 바람직하게 약 0.040" 내지 0.080"의 길이를 갖는 백금 코일로 구성된다. 상기 외부 부재(30)의 내부 직경은 바람직하게 약 0.012" 내지 0.017", 및 더욱 바람직하게 약 0.012" 내지 0.0125"이다. 상기 외부 부재(30)의 와이어는 바람직하게 약 0.0015" 내지 약 0.003" 및 더욱 바람직하게 약 0.0015"의 필라를 갖는다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 외부 부재(30)는 약 0.010" 내지 0.120, 및 더욱 바람직하게 약 0.040" 내지 0.080"의 길이를 갖는 슬롯 튜브로 구성된다. 상기 슬롯 튜브의 내부 직경은 바람직하게 약 0.012" 내지 0.017", 및 더욱 바람직하게 약 0.012" 내지 0.0125"이다. 상기 슬롯 튜브의 두께는 바람직하게 약 0.001" 내지 0.003", 및 더욱 바람직하게 약 0.0015"이다.
도 13은 일반적으로 상기에서 기술된 구체예와 유사한 상기 이식물(11)의 또 다른 바람직한 구체예를 예시한다. 그러나, 이 이식물(11)은 내연신성 부재(10) 상에 배치된 근접하게 감긴 백금 코일(32)을 추가적으로 포함한다. 바람직하게, 상기 내연신성 부재(10)는 폴리에틸렌으로 구성되며, 약 0.0009"의 외부 직경을 갖는다. 상기 근접하게 감긴 백금 코일(32)은 바람직하게 약 0.006"의 외부 직경을 가지고, 약 0.0015"의 와이어 필라를 갖는다. 상기 팽창성 요소(1)는 바람직하게 48% PEG 8000 디아크릴아미드 및 52% 아크릴산 나트륨으로 구성된다. 상기 부재(2)는 약 0.012" 내지 0.020" 및 더욱 바람직하게 약 0.014" 내지 0.015"의 외부 직경을 갖는 간격 있는 백금 코일이다. 상기 부재(2)는 약 0.0015" 내지 0.005" 및 더욱 바람직하게 약 0.002"의 필라를 갖는다. 상기 부재(2)의 감긴것들 간의 간격은 바람직하게 약 0.002" 내지 0.020" 및 더욱 바람직하게 0.004"이다.
바람직하게, 도 13의 이식물(11)은 본 명세서에 있어서 상기에서 기술된 바와 같이 하이드로겔을 이용하여 팽창성 요소(1)를 제조함으로써 생성된다. 산 처리 전에, 수화한 하이드로겔을 백금 코일(32)로 꿰뚫는다. 바람직하게, 상기 백금 코일(32)은 꿰뚫기 전에 한정된 피치 및 직경을 갖는 예정된 나선형으로 열-세팅된다. 상기 이식물(11)의 추가적인 처리 및 제작 동안 지지체를 제공하기 위해 단단한 및 바람직하게 백금계 맨드릴이 백금 코일(32) 내에 삽입된다.
상기 하이드로겔의 산 처리 후에, 백금 코일(32) 내부로부터 맨드릴을 제거하고 내연신성 부재(10)(예를 들면, 폴리올레핀 모노필라멘트)를 대체한다. 선택적으로, 상기 맨드릴 및 상기 백금 코일(32) 둘다 제거하고 내연신성 부재(10)로 대체할 수도 있다. 상기 부재(2)(예를 들면, 간격 있는 백금 코일)를 얻어진 하위 부품 상에 위치시키고 상기 부재(2)의 내부 직경 내에 유효 공간이 거의 없거나 없도록 적절히 크기를 조절한다. 상기 부재(2)는 상기 하이드로겔 및 백금 코일(32) 상에 위치하기 전에 선택적으로 예비의 및 바람직하게 한정된 피치 및 직경의 나선형으로 감기고 열-세팅될 수 있다.
상기 부재(2)가 위치되면, 이는 근위 및 원위 말단에서 접착제(바람직하게 UV-경화된 접착제)를 이용하여 상기 하이드로겔에 결합된다. 이 지점에서, 외부 부재(30)는 상기 이식물(11)의 하나 이상의 말단에 선택적으로 위치 및 결합될 수 있다. 본 명세서의 다른 곳에서 기술한 바와 같이, 상기 내연신성 부재(10)는 이후 상기 이식물(11)의 양쪽 말단에 고정되고, 상기 이식물(11)은 전기적 분리 기계장치에 결합된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서 혈관-폐색성 장치는 외표면을 가지는 팽창성 중합체 요소, 상기 팽창성 중합체 요소의 외표면의 적어도 일부분을 덮는 캐리어 부재를 포함하고, 여기서 어떤 캐리어도 상기 팽창성 요소의 외표면 내부에는 배치되지 않는다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 내강을 갖는 코일 및 외표면을 갖는 하이드로겔 중합체를 포함하고, 여기서 상기 하이드로겔 중합체는 상기 코일의 내강 내부에 배치되고, 여기서 상기 하이드로겔 중합체는 상기 하이드로겔 중합체의 외표면 내부에 코일을 함유하지 않는다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 2차 형태로 형성된 캐리어 부재 및 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 상기 팽창성 요소는 상기 팽창성 요소가 전처리 없이 상기 캐리어 부재로 형성된 2차 형태의 형상을 실질적으로 취할 수 있는 충분한 연성도를 갖기 위해 제제화된 중합체로부터 제조된다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 2차 형태로 형성된 캐리어 부재 및 실질적으로 연속하는 길이의 하이드로겔을 포함하고, 여기서 상기 장치는 전처리 없이 상기 캐리어 부재로 형성된 2차 형태의 형상을 실질적으로 취할 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 내부 내강을 갖는 마이크로코일 및 상기 내부 내강 내에 배치되는 팽창성 요소를 포함한다. 이 구체예에 있어서 상기 팽창성 요소는 아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 플루로닉(Pluronic), 및 폴리(프로필렌 옥사이드)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하이드로겔을 포함한다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 코일 및 상기 코일 내에 적어도 부분적으로 배치되는 하이드로겔 중합체를 포함하고, 여기서 상기 하이드로겔은 초기 길이를 가지며 여기서 상기 하이드로겔 중합체는 상기 초기 길이보다 더 긴 제2 길이까지 연신된다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 팽창성 요소 및 내부 내강을 한정하는 캐리어 부재를 포함하고, 여기서 상기 팽창성 요소는 상기 캐리어 부재의 내부 내강 내에 배치되며, 여기서 상기 팽창성 요소는 상기 팽창성 요소의 루프가 상기 캐리어 부재를 통해 돌출되는 것을 방지하기에 충분한 길이까지 연신된다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 또한 의료 장치의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은 내부 내강을 갖는 캐리어 부재 및 팽창성 요소를 제공하는 단계, 상기 팽창성 요소를 상기 캐리어 부재의 내부 내강 내로 삽입하는 단계, 및 상기 팽창성 요소를 연신시키는 단계를 포함한다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 캐리어 요소에 의해 피복된 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 상기 팽창성 요소는 팽창성 특성을 가지는 물질로 실질적으로 완전히 및 실질적으로 균일하게 이루어진다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 캐리어 요소 및 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 상기 캐리어 성분은 이의 1차 형상과 상이한 2차 형상을 가지며, 여기서 상기 팽창성 요소는 상기 캐리어의 2차 형상에 따르기 위하여 보통 미처리된 상태에서 충분히 유연하다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 캐리어 및 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 상기 팽창성 요소는 상기 캐리어에 어느 정도 고정되어 있어 상기 팽창성 요소가 상기 캐리어를 따라 연신된 상태에 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 캐리어를 따라 복수개의 간격을 갖는 캐리어 및 상기 캐리어의 내부 엔벨로프(envelope)를 따라 위치된 팽창성 요소를 포함하고, 여기서 상기 팽창성 요소의 팽창은 상기 팽창성 요소가 상기 간격들 내로 팽창하되 상기 캐리어의 외부 엔벨로프를 벗어나지 않도록 제어된다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 캐리어 부재 및 팽창성 요소를 포함하고 여기서 상기 팽창성 요소는 상기 캐리어를 따라 팽창하는 다수의 가닥들로 이루어져 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 캐리어 및 팽창성 부재를 포함하고, 여기서 상기 캐리어는 비코일의 원통형 구조이고, 여기서 상기 팽창성 부재는 상기 캐리어 내부에 배치된다.
또 다른 구체예에 있어서, 혈관-폐색성 장치는 캐리어 및 팽창성 부재 및 내연신성 부재를 포함하고; 상기 팽창성 부재 및 상기 내연신성 부재는 상기 캐리어의 내부 영역에 배치되며, 여기서 상기 내연신성 부재는 상기 캐리어 상에 인장 상태로 있다.
본 명세서에서 개시된 본 발명은 또한 신체 내의 병변의 치료 방법을 포함한다. 상기 방법은 캐리어 부재 및 팽창성 요소를 포함하되, 여기서 상기 캐리어 부재는 병변에 따라 대략 동일 직경인 2차 형태로 형성되는 혈관-폐색성 장치를 제공하는 단계 및, 상기 병변 내에 상기 혈관-폐색성 장치를 삽입시키는 단계를 포함한다.
비록 본 발명의 바람직한 구체예가 본 명세서 및 동반하는 도면에 기술되어 있다고 할지라도, 다수의 변화 및 변형들이 자체적으로 당해 분야에 숙련가에게 암시될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 본 명세서에 기술된 특정 구체예 및 실시예로 제한되지 않으며, 대안적인 구체예 및 등가물을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
달리 지칭하지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건, 등을 표시하는 모든 숫자들은 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 변형될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지칭하지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 언급한 수치 파라미터는 본 발명에 의해 얻고자 하는 소정의 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도, 및 본 청구항의 범위에 대하여 등가물의 원칙의 적용을 제한하려는 시도 없이, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 중요한 수치의 숫자를 고려하여 보통 반올림 기법을 적용함으로써 이해되어야 한다. 본 발명의 넓은 범위를 언급하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 실시예에서 언급한 수치 값은 가능한 정확하게 보고된다. 그러나, 임의의 수치 값은 본질적으로 이들의 개별적인 시험 방법에서 확인된 표준 편차로부터 얻은 필연적인 특정 오차를 함유한다.
본 발명을 기술하는 문맥에서(특히 하기 청구항의 문맥에서) 사용된 용어 "a", "an", "the" 및 유사 표현은 본 명세서에서 달리 지칭되거나 문맥에 의해 명확하게 부정되지 않는 한, 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 수치의 범위 표현은 단지 상기 범위에 포함되는 각각의 분리된 값에 대하여 개별적으로 지칭하는 속기법으로서 제공하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 달리 지칭되지 않는 한, 각각의 개별적인 값은 본 명세서에 개별적으로 표시되는 것과 같이 본 명세서 내에 포함된다. 본 명세서에서 기술된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지칭되거나 문맥에 의해 달리 명확하게 부정되지 않는 한 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적인 표현(예를 들면, "와 같은(such as)")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로 의도되고, 청구항을 제외한 본 발명의 범위에 대한 제한을 제기하는 것은 아니다. 본 명세서 내 어떤 표현도 본 발명의 실시에 필수적인 어느 비청구된 요소를 지칭하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 구체예의 그룹화는 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다. 각각의 그룹의 구성원은 개별적으로 또는 상기 그룹의 다른 구성원 또는 본 명세서에서 확인된 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되거나 청구될 수 있다. 한 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의성 및/또는 특허성의 이유로 한 그룹 내에서 포함되거나 삭제될 수 있다. 이러한 포함 또는 삭제가 발생하면, 본 명세서는 수정되어 첨부된 청구항에서 사용되는 모든 마쿠시 그룹의 기재된 설명을 만족시키는 그룹을 포함하는 것으로 간주된다.
이 발명의 특정 구체예는 본 명세서에 기술되고, 본 발명을 실시하는 발명자에게 가장 잘 알려진 방법을 포함한다. 물론, 이러한 기술된 구체예에 대한 변화는 앞서 설명한 바에 따라 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 발명자는 숙련가가 적절하게 이러한 변화를 사용할 것으로 예상하며, 본 발명자는 본 발명이 본 명세서에서 특정하게 기술된 것과 달리 실시될 수 있음을 의도한다. 따라서, 이 발명은 준거법에 의해 허용된 바와 같이 본 명세서에 첨부된 청구항에서 언급된 대상 물질의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 본 명세서에서 달리 지칭되거나 문맥에 의해 달리 명확하게 부정되지 않는 한, 이의 모든 가능한 변화에서 상기 기술된 성분의 임의의 조합은 본 발명에 의해 포함된다.
게다가, 본 명세서의 전체에 걸쳐 특허 및 간행물에 숫자 참조가 수행된다. 각각의 상기에 인용된 참조문헌 및 간행물은 개별적으로 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
끝맺음으로, 본 명세서에서 개시된 본 발명의 구체예들은 본 발명의 원리의 예시인 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위 내에서 다른 변형이 사용될 수 있다. 따라서, 실시예의 방법에 의해, 비제한적으로, 본 발명의 대안적 형태들이 본 명세서의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 꼭 도시되고 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.

Claims (22)

  1. 다음을 포함하는 동물 내 이식을 위한 장치:
    나선형 캐리어 부재 내에 배치된 하이드로겔 부재를 포함하는 나선형 캐리어 부재;
    여기서 상기 하이드로겔 부재는 이온화가능한 관능기를 가지고, 여기서 상기 하이드로겔은 48% w/w 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드의 마크로머 및 52% w/w 아크릴산 나트륨의 pH 감응성 성분을 포함함.
  2. 제1항에 있어서, 상기 마크로머는 적어도 하나의 에틸렌성 불포화 화합물과 가교결합되는 장치.
  3. 제1항에 있어서, 상기 마크로머는 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드와 가교결합되는 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔은 포로시젠(porosigen)에 의해 생성되는 기공을 포함하는 장치.
  5. 제4항에 있어서, 상기 포로시젠은 0.4 g/g 염화나트륨인 장치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염화나트륨은 10 마이크론의 입자 크기를 가지는 장치.
  7. 제1항에 있어서, 상기 나선형 코일은 0.0015" 내지 0.00750" 범위의 간격을 포함하는 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 간격은 0.003"을 포함하는 장치.
  9. 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔 부재 내에 배치되고 상기 나선형 캐리어 부재의 적어도 일부분의 둘레를 감싸는 내연신성 부재를 추가적으로 포함하는 장치.
  10. 제1항에 있어서, 상기 나선형 캐리어 부재는 제1 직경을 갖는 코일 영역(coiled region) 및 제2 직경을 갖는 코일 영역을 포함하는 이식 장치.
  11. 제1항에 있어서, 팽창 후 상기 하이드로겔은 0.006"-0.007"의 직경으로부터 0.02"의 직경까지 팽창하는 이식 장치.
  12. 다음을 포함하는 동물 내 이식을 위한 장치:
    0.0015" 내지 0.00750" 범위의 간격을 갖는 나선형 캐리어 부재; 및
    하이드로겔,
    여기서 상기 하이드로겔은 48% w/w 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드의 마크로머 및 52% w/w 아크릴산 나트륨의 pH 감응성 성분을 포함함.
  13. 제12항에 있어서, 상기 하이드로겔은 이온화가능한 관능기를 포함하는 장치.
  14. 제12항에 있어서, 상기 하이드로겔은 포로시젠에 의해 생성된 기공을 포함하는 이식 장치.
  15. 제14항에 있어서, 상기 포로시젠은 0.4 g/g 염화나트륨인 이식 장치.
  16. 제15항에 있어서, 상기 염화나트륨은 10 마이크론의 입자 크기를 가지는 이식 장치.
  17. 제12항에 있어서, 상기 간격은 0.003"을 포함하는 장치.
  18. 제12항에 있어서, 상기 하이드로겔 부재 내에 배치되고 상기 나선형 캐리어 부재의 적어도 일부분의 둘레를 감싸는 내연신성 부재를 추가적으로 포함하는 장치.
  19. 제12항에 있어서, 나선형 캐리어 부재는 제1 직경을 갖는 코일 영역 및 제2 직경을 갖는 코일 영역을 포함하는 이식 장치.
  20. 제12항에 있어서, 팽창 후 상기 하이드로겔은 0.006"-0.007"의 직경으로부터 0.02"의 직경까지 팽창하는 이식 장치.
  21. 다음을 포함하는 이식 장치:
    0.003"의 크기를 가지는 간격을 갖는 나선형 캐리어 부재;
    상기 나선형 캐리어 부재 내에 배치되는 하이드로겔 부재; 및,
    상기 하이드로겔 부재 내에 배치되고 상기 나선형 캐리어 부재의 적어도 일부분의 둘레를 감싸는 내연신성 부재;
    여기서 상기 하이드로겔은 48% w/w 폴리(에틸렌 글리콜) 디-아크릴아미드의 마크로머 및 52% w/w 아크릴산 나트륨의 pH 감응성 성분을 포함함.
  22. 제21항에 있어서, 팽창 후 상기 하이드로겔은 0.006"-0.007"의 직경으로부터 0.02"의 직경까지 팽창하는 이식 장치.
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