ES2326648T3 - Composiciones para uso en la embolizacion de vasos sanguineos que comprenden altos niveles de agente de contraste. - Google Patents
Composiciones para uso en la embolizacion de vasos sanguineos que comprenden altos niveles de agente de contraste. Download PDFInfo
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Abstract
Una composición que tiene una alta cantidad de agente de contraste, que comprende: a) un polímero biocompatible; b) un disolvente biocompatible; y c) del 45 al 60 por ciento en peso de un agente de contraste biocompatible insoluble en agua; en la que la proporción de polímero biocompatible con respecto al agente de contraste biocompatible insoluble en agua es de 0,055 o superior; y en la que adicionalmente el porcentaje en peso de cada componente se basa en el peso total de la composición.
Description
Composiciones para usar en la embolización de
vasos sanguíneos que comprenden altos niveles de agente de
contraste.
Esta solicitud reivindica el beneficio según el
\NAK 119(e) del 35 USC de la solicitud provisional de
EE.UU. nº de serie 60/452.555, presentada el 7 de marzo de 2003,
que se incorpora en este documento como referencia en su
totalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención se refiere a nuevas composiciones
adecuadas para el uso en la embolización de vasos sanguíneos. En
particular, esta invención se refiere a composiciones embolizantes
que comprenden un polímero biocompatible, un disolvente
biocompatible y una alta concentración de agente de contraste.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes referencias se citan en esta
solicitud como números en superíndice:
^{1}Greff, y col., patente de EE.UU.
nº 5.695.480, Novel Embolizing Compositions, expedida el 9 de
diciembre de 1997.
^{2}Greff, y col., patente de EE.UU.
nº 5.667.767, Compositions for Use in Embolizing Blood
Vessels, expedida el 16 de septiembre de 1997.
^{3}Whalen, y col., patente de EE.UU.
nº 6.531.111 admitida, Novel High Viscosity Embolizing
Compositions, expedida el 11 de marzo de 2003.
^{4}Whalen, y col., publicación de
EE.UU. nº 2003-0223955, Methods for Embolizing
Sites With a High Viscosity Embolizing Composition, publicada
el 4 de diciembre de 2003.
Todas las referencias anteriores se incorporan
en este documento como referencia en su totalidad en el mismo grado
que si se indicase específica e individualmente que cada referencia
individual se incorpora en este documento como referencia en su
totalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
La embolización de vasos sanguíneos se realiza
por una diversidad de razones, incluyendo para el tratamiento de
tumores, lesiones (tales como aneurismas), malformaciones
arteriovenosas ("AVM"), fístula arteriovenosa ("AVF"),
sangrado descontrolado y similares.
La embolización de vasos sanguíneos se realiza
preferiblemente mediante técnicas de catéter que permiten la
colocación selectiva del catéter en el sitio vascular que se va
embolizar. Los recientes avances en la tecnología de catéter y en
la angiografía permiten ahora la intervención endovascular,
incluyendo el tratamiento de lo que de otro modo habrían sido
lesiones inoperables. En concreto, el desarrollo de microcatéteres y
alambres guía capaces de proporcionar acceso a vasos tan pequeños
como de 1 mm de diámetro permite el tratamiento endovascular de
muchas lesiones.
Los regímenes de tratamiento endovascular
incluyen preferiblemente el uso de composiciones embolizantes que
contienen un agente de contraste radiopaco insoluble en agua. El
agente de contraste radiopaco permite que el médico que realiza el
tratamiento visualice el suministro de la composición embólica en el
sitio vascular mediante técnicas convencionales tales como
fluoroscopia. El uso de un agente de contraste insoluble en agua
también es beneficioso para procedimientos
post-tratamiento. Por ejemplo, la presencia del
agente de contraste permite al médico que realiza el tratamiento
visualizar la masa embolizada durante la cirugía o el retratamiento
y controlar la patología.
La visualización es particularmente necesaria
cuando se realiza una embolización usando técnicas de entrega por
catéter. La capacidad para visualizar la composición ayuda a
asegurarse, no sólo de que la composición se está entregando en el
sitio vascular deseado, sino también de que se está entregando en la
cantidad correcta. La última ventaja es particularmente útil en el
tratamiento de aneurismas, en los que se desea rellenar el saco
aneurismático pero no el vaso sanguíneo contiguo. Por consiguiente,
en dichos tratamientos, la cantidad de composición embólica
entregada se selecciona para rellenar sustancialmente pero no
desbordar el saco aneurismático. Si se entrega menos de esta
cantidad de composición embólica en el saco aneurismático, se dejará
al paciente con un aneurisma activo. En algunos casos, esto puede
ser más peligroso que el aneurisma sin tratar. Si la cantidad de
composición embólica entregada es superior que la necesaria para
rellenar el aneurisma, la composición se desbordará hacia el vaso
sanguíneo contiguo. Entonces el exceso de composición puede
embolizar el vaso sanguíneo contiguo. En el caso en el que el vaso
sanguíneo afectado esté en o lleve a un órgano corporal crítico,
tal como el cerebro, dará como resultado un daño permanente debido
al cese en el flujo sanguíneo.
En el tratamiento de AVM, pueden usarse
composiciones embólicas de baja viscosidad para facilitar la entrega
profunda en el lecho vascular. El uso de dichas composiciones
embólicas que contienen altas concentraciones de agentes de
contraste insolubles en agua permite al médico adjunto visualizar
más eficazmente y controlar la composición mientras penetra en el
lecho vascular de la AVM tratada.
Las composiciones embólicas para la entrega por
catéter comprenden preferiblemente un disolvente biocompatible, un
polímero biocompatible y un agente de contraste insoluble en agua
suspendido en el mismo. El disolvente biocompatible es miscible o
soluble en la sangre u otro fluido corporal y también solubiliza el
polímero biocompatible durante la entrega. El polímero
biocompatible se selecciona para que sea soluble en el disolvente
biocompatible pero insoluble en la sangre u otro fluido corporal.
El agente de contraste insoluble en agua se suspende en la
composición y, como anteriormente, permite al médico visualizar
fluoroscópicamente la entrega por catéter de la composición. Tras
el contacto con la sangre u otro fluido corporal, el disolvente
biocompatible se disipa de la composición embólica, con lo que el
polímero biocompatible precipita en presencia del agente de
contraste insoluble en agua y emboliza el vaso sanguíneo.
Con el tiempo, la técnica se ha dado cuenta de
las complicaciones de este procedimiento. Dichas complicaciones
incluyen una visibilidad desigual de la composición embólica durante
la entrega por catéter de la composición. La visibilidad desigual
puede dar como resultado el subllenado o sobrellenado del sitio
vascular a embolizar, produciendo de este modo un resultado no
satisfactorio.
Hasta este momento, la técnica reconocía que el
tamaño medio de partícula del agente de contraste insoluble en agua
era crítico para proporcionar composiciones embólicas que puedan
visualizarse de forma uniforme durante la entrega por catéter. En
concreto, se descubrió que la visualización fluoroscópica de la
composición embólica se aumentaba empleando un agente de contraste
insoluble en agua con un tamaño medio de partícula de
aproximadamente 10 \mum o menos^{1}. A pesar de los beneficios
logrados mediante el uso de dichas composiciones, la visibilidad de
la composición embólica bajo fluoroscopia continúa siendo una
preocupación seria, particularmente en las situaciones quirúrgicas
endovasculares que requieren el uso de menores cantidades de la
composición.
Con respecto a lo anterior, la técnica ha
descrito el uso de hasta el 40 por ciento en peso del agente de
contraste en la composición embólica^{1,2}_{.} Sin embargo, la
simple adición de agente de contraste adicional en la composición
embólica para aumentar la visibilidad fluoroscópica representa
varias preocupaciones prácticas.
Una preocupación práctica es la de asegurar que
la composición embólica es apropiada para la inyección por
microcatéter, ya que las composiciones embólicas se entregan
típicamente a través de microcatéteres. Por consiguiente, la
cantidad de agente de contraste biocompatible insoluble en agua
suspendido en la composición debe dar como resultado una
composición con una fluidez adecuada por el microcatéter. Es decir,
el agente de contraste no puede taponar el microcatéter o causar
altas presiones de inyección.
Otra preocupación práctica es el nivel de
precisión de embolización logrado con la composición embólica. El
uso de mayores cantidades de agente de contraste biocompatible
insoluble en agua debe dar como resultado un precipitado coherente
formado in vivo que minimiza la fragmentación y la posible
embolización de sitios vasculares no deseados. Se piensa que el
precipitado cohesivo formado es una matriz de agente de contraste
insoluble en agua encapsulado dentro del polímero biocompatible
insoluble en agua. Por consiguiente, mayores cantidades de agente
de contraste insoluble en agua pueden no dar como resultado un
precipitado cohesivo, particularmente a bajas concentraciones de
polímero, como se encuentra en composiciones embólicas que tienen
bajas viscosidades, es decir, menores de aproximadamente 100 cSt a
40ºC.
Otra preocupación práctica más es que las
composiciones embólicas se entregan por vía parenteral incluyendo
la entrega intravascular. Debido a la naturaleza parenteral de la
entrega, los mecanismos de filtrado del paciente, utilizados con la
entrega enteral, no están disponibles. Así, las composiciones
embólicas como se inyectan no deben representar un peligro para el
paciente. El uso de mayores cantidades de agente de contraste
biocompatible insoluble en agua debe dar como resultado una
composición cuya población de partículas grandes sea lo bastante
pequeña para no representar una amenaza para la salud.
En vista de lo anterior, serán particularmente
beneficiosas composiciones embólicas capaces de penetrar en vasos
pequeños y proporcionar una mayor visibilidad bajo fluoroscopia.
Esta invención se refiere al nuevo e inesperado
descubrimiento de que las composiciones embólicas fluidas con
concentraciones mayores determinadas de agente de contraste
biocompatible insoluble en agua suspendido en las mismas conservan
la eficacia para el uso en procedimientos quirúrgicos endovasculares
al tiempo que ofrecen seguridad, mayor visualización fluoroscópica,
con tal de que la composición emplee el 45-60 por
ciento en peso de agente de contraste insoluble en agua y tenga una
proporción de polímero biocompatible con respecto al agente de
contraste biocompatible insoluble en agua de 0,055 o superior.
Cuando se emplea así, se ha descubierto inesperadamente que se
forma un precipitado cohesivo que inhibe el desprendimiento de
partículas no deseado in vivo.
En una realización preferida, el precipitado
resultante formado a partir de la composición embólica tiene un
número liberable de partículas de agente de contraste biocompatible
insoluble en agua iguales a o mayores de 10 micrómetros de 25
partículas o menos por mililitro de solución usada para evaluar el
número de dichas partículas.
En otra realización preferida, el precipitado
resultante formado a partir de la composición embólica tiene un
número liberable de partículas de agente de contraste biocompatible
insoluble en agua iguales a o mayores de 25 micrómetros de 3
partículas o menos por mililitro de solución usada para evaluar el
número de dichas partículas.
Sin limitarse a teoría alguna, se piensa que la
concentración máxima del agente de contraste biocompatible
insoluble en agua asegura la fluidez de la composición embólica a
través del microcatéter al tiempo que no inhibe la inyección ni
tampona el microcatéter. Además, la proporción de polímero
biocompatible con respecto al agente de contraste insoluble en agua
asegura que se forme un precipitado cohesivo in vivo. Esta
última propiedad es particularmente importante en composiciones
embólicas de baja viscosidad que emplean cantidades reducidas de
polímero biocompatible y cantidades aumentadas de agente de
contraste biocompatible insoluble en agua.
Por consiguiente, en uno de sus aspectos de
composición, esta invención se refiere a una composición que
comprende:
a) un polímero biocompatible;
b) un disolvente biocompatible; y
c) de más del 5 al 60 por ciento en peso de un
agente de contraste biocompatible insoluble en agua;
en la que la proporción de polímero
biocompatible con respecto al agente de contraste biocompatible
insoluble en agua es de 0,055 o superior; y
en la que adicionalmente el porcentaje en peso
de cada componente se basa en el peso total de la composición.
Preferiblemente, el agente de contraste
biocompatible insoluble en agua se emplea a una concentración de más
del 45 al 55 por ciento en peso y, aún más preferiblemente, de más
del 45 al 50 por ciento en peso en base al peso total de la
composición.
En una realización preferida, el tamaño medio de
partícula del agente de contraste biocompatible insoluble en agua
debería ser inferior a 5 micrómetros y, más preferiblemente, de 2 a
micrómetros a 3 micrómetros.
Preferiblemente, el agente de contraste
biocompatible insoluble en agua se selecciona del grupo constituido
por sulfato de bario, tantalio, óxido de tantalio, oro, platino y
tungsteno.
Preferiblemente, el polímero biocompatible se
emplea a una concentración del 2 al 40 por ciento en peso, más
preferiblemente, del 2 al 30 por ciento en peso y, aún más
preferiblemente, del 2 al 20 por ciento en peso en base al peso
total de la composición.
Preferiblemente, el polímero biocompatible
selecciona al grupo constituido por acetatos de celulosa,
copolímeros de etileno y alcohol vinílico, hidrogeles,
poliacrilonitrilo, polivinilacetato, acetato butirato de celulosa,
nitrocelulosa, copolímeros de uretano/carbonato, copolímeros de
estireno/ácido maleico y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la concentración de disolvente
biocompatible es del 20 por ciento en peso a menos del 58 por
ciento en peso. Más preferiblemente, el disolvente biocompatible se
emplea en una cantidad del 20 al 57 por ciento en peso y, aún más
preferiblemente, del 40 al 55 por ciento en peso en base al peso
total de la composición.
Preferiblemente, el disolvente biocompatible se
selecciona del grupo constituido por dimetilsulfóxido ("DMSO"),
etanol, lactato de etilo y acetona.
En una realización preferida, el precipitado
resultante formado a partir de la composición embólica tiene un
número liberable de partículas de agente de contraste biocompatible
insoluble en agua iguales a o mayores de 10 micrómetros de 25
partículas o menos por mililitro de solución usada para evaluar el
número de dichas partículas.
En otra realización preferida, el precipitado
resultante formado a partir de la composición embólica tiene un
número liberable de partículas de agente de contraste biocompatible
insoluble en agua iguales a o mayores de 25 micrómetros de
aproximadamente 3 partículas o menos por mililitro de solución usada
para evaluar el número de dichas
partículas.
partículas.
En uno de sus aspectos de kit, esta invención se
refiere a un kit de partes que comprende:
a) una composición embólica que comprende:
- i)
- un polímero biocompatible,
- ii)
- un disolvente biocompatible, y
- iii)
- del 45 al 60 por ciento en peso de un agente de contraste biocompatible insoluble en agua,
en la que la proporción de polímero
biocompatible con respecto al agente de contraste biocompatible
insoluble en agua es de 0,055 o superior, y
en la que adicionalmente el porcentaje en peso
de cada componente se basa en el peso total de la composición;
y
b) un catéter.
En una realización preferida, el kit comprende
además un catéter con microglobo para atenuar o interrumpir el
flujo sanguíneo.
La figura 1 ilustra la radiopacidad de una
composición embólica convencional ("Muestra nº 1") y de una
composición que comprende un mayor nivel de agente de contraste
biocompatible ("Muestra nº 10"), en comparación con un alambre
guía de referencia (un alambre guía de diámetro de 0,254 mm
(0,010'') Micro Therapeutics SilverSpeed).
Esta invención se refiere, en parte, a nuevas
composiciones para embolizar vasos sanguíneos que son
particularmente apropiadas para tratar lesiones vasculares mediante
entrega por catéter de la composición. Las composiciones que se
reivindican son particularmente apropiadas para el tratamiento de
lesiones vasculares porque fluyen bien en un microcatéter, el
precipitado cohesivo formado minimiza la fragmentación y la posible
embolización de sitios no deseado, y porque las composiciones son
especialmente seguras para la administración.
Antes de analizar esta invención con mayor
detalle, se definirán primero los siguientes términos:
La expresión "polímero biocompatible" se
refiere a polímeros que, en las cantidades empleadas, no son
tóxicos, son químicamente inertes y sustancialmente no
inmunogénicos cuando se usan internamente en un paciente mamífero,
son solubles en el disolvente biocompatible y que son
sustancialmente insolubles en la sangre. Los polímeros
biocompatibles adecuados incluyen, a modo de ejemplo, acetatos de
celulosa (incluyendo diacetato de celulosa), copolímeros de etileno
y alcohol vinílico, hidrogeles (por ejemplo acrílicos),
poliacrilonitrilo, polivinilacetato, acetato butirato de celulosa,
nitrocelulosa, copolímeros de uretano/carbonato, copolímeros de
estireno/ácido maleico y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el
polímero biocompatible también es sustancialmente no inflamatorio
cuando se emplea in vivo.
El polímero biocompatible particular empleado no
es crítico y se selecciona en relación con la viscosidad de la
solución polimérica resultante, la solubilidad del polímero
biocompatible en el disolvente biocompatible y similares. Dichos
factores están bien incluidos en la técnica especialista.
Las composiciones descritas en este documento
tienen preferiblemente una viscosidad de al menos 15 cSt a 40ºC y,
más preferiblemente, de aproximadamente 15 a 20.000 cSt a 40ºC.
Pueden lograrse composiciones de menor
viscosidad, tales como las que tienen una viscosidad de menos de 150
cSt a 40ºC, mediante el uso de menores concentraciones de polímero
biocompatible, el uso de un polímero de menor peso molecular o
combinaciones de los mismos. La preparación de composiciones
embólicas de menor viscosidad está bien incluida en la técnica
especialista. Dichas composiciones de menor viscosidad son de una
utilidad partículas en el tratamiento de AVM, tumores y
similares.
Pueden lograrse composiciones de mayor
viscosidad, tales como las que tienen una viscosidad de 150 cSt o
superior a 40ºC, mediante el uso de mayores concentraciones de
polímero biocompatible, el uso de un polímero de mayor peso
molecular o combinaciones de los mismos. La preparación de
composiciones embólicas de mayor viscosidad está bien incluida en
la técnica especialista. Dichas composiciones de alta viscosidad se
describen por Whalen, y col.^{3,4}. Las composiciones de mayor
viscosidad son de una utilidad particular en el tratamiento de
aneurismas y otras enfermedades arteriales relacionadas.
Por consiguiente, el ajuste de la viscosidad de
la composición puede conseguirse fácilmente ajustando simplemente
el peso molecular de la composición polimérica y/o aumentando la
concentración del polímero en la composición.
Los polímeros biocompatibles preferidos incluyen
copolímero de etileno y alcohol vinílico (EVOH) y diacetato de
celulosa. Los copolímeros de etileno y alcohol vinílico comprenden
restos de monómeros tanto de etileno como de alcohol vinílico.
Pueden incluirse pequeñas cantidades (por ejemplo, menos del 5 por
ciento en moles) de monómeros adicionales en la estructura
polimérica o injertarse sobre la misma, con tal de que dichos
monómeros adicionales no alteren las propiedades embolizantes de la
composición. Dichos monómeros adicionales incluyen, a modo de
ejemplo solamente, anhídrido maleico, estireno, propileno, ácido
acrílico, acetato de vinilo y similares.
Los polímeros biocompatibles están disponibles
en el mercado o pueden prepararse mediante procedimientos
reconocidos en la técnica. Por ejemplo, típicamente se preparan
polímeros mediante técnicas convencionales tales como
polimerización inducida por radicales, térmicamente, UV, irradiación
gamma o haz de electrones, empleando, según sea necesario, un
catalizador de la polimerización o iniciador de la polimerización
para proporcionar la composición polimérica. La forma específica de
polimerización no es crítica y las técnicas de polimerización
empleadas no forman parte de esta invención.
Para mantener la solubilidad en el disolvente
biocompatible, preferiblemente los polímeros descritos en este
documento no están reticulados.
La expresión "disolvente biocompatible" se
refiere a un material orgánico líquido al menos a temperatura
corporal del mamífero en el que el polímero biocompatible es
soluble y, en las cantidades usadas, no es sustancialmente tóxico.
Los disolventes biocompatibles adecuados incluyen, a modo de
ejemplo, dimetilsulfóxido, análogos/homólogos de dimetilsulfóxido,
etanol, lactato de etilo, acetona y similares. También pueden
emplearse mezclas acuosas con el disolvente biocompatible con tal
de que la cantidad de agua empleada sea suficientemente pequeña para
que el polímero disuelto precipite tras contactar con la sangre.
Preferiblemente, el disolvente biocompatible es
dimetilsulfóxido.
El término "embolizar" se refiere a un
proceso en el que un material se inyecta en un vaso sanguíneo/sitio
vascular que, en el caso de, por ejemplo, aneurismas, rellena o
tapona el saco aneurismático y/o estimula la formación de un
coágulo para que cese el flujo sanguíneo en el aneurisma y, en el
caso de AVM y AVF, forme un tapón o coágulo para
controlar/redirigir el flujo sanguíneo para permitir una perfusión
tisular apropiada. Por lo tanto, la embolización del vaso sanguíneo
es importante en la prevención/control del sangrado debido a
lesiones (por ejemplo, sangrado de órganos, sangrado
gastrointestinal, sangrado vascular, así como sangrado asociado con
un aneurisma). Además, la embolización puede usarse para extirpar
tejido enfermo (por ejemplo, tumores, etc.) cortando su suministro
de sangre.
El término "encapsulación", como se usa en
relación con el agente de contraste que se encapsula en el
precipitado de polímero, no pretende insinuar ningún atrapamiento
físico del agente de contraste dentro del precipitado, tanto como
una cápsula encapsula un medicamento. En su lugar, este término se
usa para referirse a que se forma un precipitado coherente integral
que no se separa en componentes individuales.
La expresión "agente de contraste
biocompatible insoluble en agua" se refiere a un material
radiopaco biocompatible insoluble en agua (es decir, tiene una
solubilidad en agua de menos de 0,01 mg/ml a 20ºC), capaz de
controlarse durante la inyección en un sujeto mamífero mediante,
por ejemplo, radiografía. Los ejemplos de agentes de contraste
biocompatibles insolubles en agua incluyen tantalio, óxido de
tantalio y sulfato de bario, que están disponibles en el mercado en
la forma apropiada para uso in vivo. Se describen a
continuación métodos para preparar dichos agentes de contraste
biocompatibles insolubles en agua que tienen un tamaño medio de
partícula de 5 \mum o menos. Otros agentes de contraste insolubles
en agua incluyen oro, tungsteno y platino.
El término "liberable", como se usa junto
con la expresión "número liberable de partículas de agente de
contraste biocompatible insoluble en agua por mililitro de
solución", se refiere al número de partículas liberadas del
precipitado formado a partir del polímero/agente de contraste
insoluble en agua, como se describe en este documento, cuando se
ensaya de la forma del ejemplo 3 de este documento.
Las composiciones poliméricas empleadas en este
documento se preparan mediante métodos convencionales, por los que
cada uno de los componentes se añade y la composición resultante se
mezcla hasta que la composición global es sustancialmente
homogénea.
Por ejemplo, pueden prepararse composiciones
poliméricas añadiendo cantidades suficientes del polímero
biocompatible al disolvente biocompatible para lograr la
concentración eficaz para la composición polimérica.
Preferiblemente, la composición polimérica comprenderá del 2 al 40
por ciento en peso de la composición polimérica biocompatible en
base al peso total de la composición polimérica, más preferiblemente
del 2 al 30 por ciento en peso y, aún más preferiblemente, del 2 al
20 por ciento en peso. Si es necesario, puede usarse un
calentamiento y una agitación suaves para lograr la disolución del
polímero biocompatible en el disolvente biocompatible, por ejemplo,
1-2 horas a 55ºC.
Después se añaden cantidades suficientes del
agente de contraste al disolvente biocompatible para lograr la
concentración eficaz para la composición completa. Preferiblemente,
la composición comprenderá de más del 45 al 60 por ciento en peso
del agente de contraste, más preferiblemente de más del 45 al 55 y,
aún más preferiblemente, del 45 al 50 por ciento en peso, en base
al peso total de la composición. En la medida en que el agente de
contraste no es soluble en el disolvente biocompatible, se emplea
agitación para lograr la homogeneidad de la suspensión
resultante.
En lo que se refiere al polímero biocompatible y
al agente de contraste insoluble en agua, las cantidades de cada
componente se seleccionan de modo que la proporción de polímero
biocompatible con respecto al agente de contraste biocompatible
insoluble en agua es de 0,055:1 o superior y, preferiblemente, de
0,07:1 a 0,90:1.
Preferiblemente, el tamaño medio de partícula
del agente de contraste se mantiene a 5 \mum o menos. Se prefiere
más que el tamaño medio de partícula del agente de contraste varíe
de 2 \mum a 3 \mum.
En una realización preferida, el tamaño de
partícula apropiado del agente de contraste se prepara, por ejemplo,
por fraccionamiento. En tal realización, un agente de contraste
insoluble en agua, tal como tantalio, que tiene un tamaño medio de
partícula de menos de 20 \mum, se añade a un líquido orgánico tal
como etanol (absoluto), preferiblemente en un entorno limpio. La
agitación de la suspensión resultante seguida de asentamiento
durante aproximadamente 40 segundos permite que las partículas de
mayor tamaño se asienten más rápido. La eliminación de la porción
superior del líquido orgánico seguida de la separación del líquido
de las partículas da como resultado una reducción del tamaño de
partícula que se confirma bajo un microscopio óptico. El proceso se
repite opcionalmente hasta que tanto se alcanza el tamaño medio de
partícula deseado como se alcanza también el número máximo de
partículas que superan un tamaño dado.
El orden particular de adición de componentes al
disolvente biocompatible no es crítico y la agitación de la
suspensión resultante se realiza según sea necesario para lograr una
homogeneidad sustancial de la composición. Preferiblemente, la
mezcla/agitación de la composición se realiza en una atmósfera
anhidra a presión ambiental. La composición resultante
opcionalmente se esteriliza térmicamente y después se almacena,
preferiblemente en frascos ámbar o viales cerrados herméticamente
hasta que sea necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones descritas anteriormente pueden
emplearse entonces en métodos para la embolización con ayuda de un
catéter de vasos sanguíneos de mamíferos. En tales métodos, se
introduce una cantidad suficiente de esta composición en el vaso
sanguíneo seleccionado mediante un medio de entrega por catéter bajo
fluoroscopia de modo que, tras la precipitación del polímero, el
vaso sanguíneo se emboliza. La cantidad particular de composición
embolizante empleada viene dada por el volumen total de la
vasculatura a embolizar, la concentración de polímero en la
composición, la velocidad de precipitación (formación de sólidos)
del polímero, etc. Dichos factores están bien incluidos en la
técnica especialista.
Un método particularmente preferido para la
entrega por catéter de las composiciones embolizantes de esta
invención en el sitio vascular seleccionado es mediante un catéter
médico de pequeño diámetro. El catéter particular empleado no es
crítico con tal de que los componentes del catéter sean compatibles
con la composición embolizante (es decir, los componentes del
catéter no se degradarán fácilmente en la composición embolizante).
A este respecto, se prefiere usar polietileno en los componentes de
catéter debido a su carácter inerte en presencia de la composición
embolizante descrita en este documento. Otros materiales compatibles
con las composiciones embolizantes pueden determinarse fácilmente
por el especialista e incluyen, por ejemplo, otras poliolefinas,
fluoropolímeros (por ejemplo, Teflon®), silicona, etc.
Cuando se entrega mediante catéter, la velocidad
de inyección dicta, en parte, la forma del precipitado en el sitio
vascular. En concreto, bajas velocidades de inyección de
aproximadamente 0,05 a 0,1 cc/minuto proporcionarán un precipitado
en forma de almendra o nódulo que es particularmente beneficioso
para embolización específica de sitio debido a que el precipitado
se forma principalmente en el punto de inyección. Además, cuando se
usa dimetilsulfóxido ("DMSO") para preparar el catéter, una
inyección demasiado rápida de DMSO en el sitio vascular puede
causar espasmos vasculares y, por consiguiente, debería evitarse y/o
puede emplearse el uso de fármacos antiespasmódicos tales como
papaverina si surgen espasmos.
Un método particularmente preferido para la
inyección por catéter de la composición de esta invención en un
sitio aneurismático es el siguiente:
1. Colocar la punta distal del catéter de
entrega dentro del sitio aneurismático, preferiblemente
aproximadamente 2/3 en el fondo de saco.
2. Lavar abundantemente el catéter de entrega
con solución salina (por ejemplo, aproximadamente 5 cc).
3. Rellenar el espacio muerto del catéter de
entrega con DMSO (por ejemplo, 0,25 cc).
4. Inyectar una cantidad deseada de composición
embolizante (por ejemplo, 0,20 cc) en el canal del catéter de
entrega a una velocidad de menos de 0,1 cc/minuto.
5. Detener la inyección y esperar hasta que el
DMSO se haya lavado abundantemente lo suficiente del sitio (por
ejemplo, 1 minuto).
\newpage
6. Inyectar lentamente la composición
embolizante hasta que se rellene el saco del aneurisma según se
visualiza por fluoroscopia. Puede inyectarse un agente de contraste
líquido separado, por ejemplo, a través de un catéter separado
próximo al aneurisma, durante el procedimiento según sea necesario
para determinar el porcentaje de llenado del aneurisma.
7. El catéter de entrega se desprende:
- 7.1
- Esperar una cantidad de tiempo suficiente (por ejemplo, 10 minutos) para permitir la solidificación de la composición embolizante.
- 7.2
- Aspirar la jeringa (por ejemplo, 0,20 cc).
- 7.3
- Eliminar holgura del catéter de entrega.
- 7.4
- Desprender con un tirón rápido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización alternativa de la invención,
el método anterior puede modificarse de la forma siguiente, la
etapa 6 puede comprender alguna o todas las siguientes
subetapas:
6. Embolizar el aneurisma de la forma
siguiente:
- 6.1
- Inyectar lentamente la composición embolizante hasta que se forme un nido en el saco del aneurisma.
- 6.2
- Esperar durante un periodo suficiente para permitir la perfusión del sitio (por ejemplo, 1-3 minutos) y por lo tanto la eliminación del disolvente biocompatible; esto promueve la solidificación del precipitado.
- 6.3
- Inyectar lentamente una composición embolizante adicional para aumentar la formación de precipitado en el saco del aneurisma.
- 6.4
- Repetir las etapas 6.2 y 6.3 hasta que el aneurisma se llene, como se visualiza por fluoroscopia. Puede usarse un agente de contraste líquido separado durante procedimiento según sea necesario para determinar el grado de llenado del aneurisma.
\vskip1.000000\baselineskip
Durante la entrega, el catéter se mantiene
preferiblemente en su lugar en el aneurisma en condiciones que
minimizan el movimiento del catéter.
En una realización, la composición embolizante
tiene preferiblemente una baja viscosidad de aproximadamente 15 a
150 centistokes a 40ºC.
En otra realización, la composición embolizante
tiene preferiblemente una viscosidad a 40ºC de al menos
aproximadamente 150 centistokes; más preferiblemente, de
aproximadamente 1.000 a aproximadamente 20.000 centistokes; incluso
más preferiblemente de aproximadamente 1.000 a 4.000 centistokes;
aún más preferiblemente de aproximadamente 2.000 a 3.000
centistokes; y, más preferiblemente, de aproximadamente 2.500
centistokes. Las viscosidades particularmente preferidas a 40ºC
incluyen 2.300 centistokes, 2.500 centistokes y 3.200 centistokes.
La viscosidad es tal que el precipitado de polímero biocompatible
forma una masa coherente (precipitado) en la punta distal del
catéter y no forma hilos o estructuras similares sensibles a rotura.
En una realización preferida, la viscosidad es tal que el material
embolizante forma una masa sólida esferoidal densa dentro del
aneurisma u otro sitio vascular sin requerir el uso de un
dispositivo de interrupción del flujo.
Cuando se introduce en el sitio vascular, el
disolvente biocompatible se difunde rápidamente en la sangre y se
forma un precipitado sólido, siendo dicho precipitado el polímero
insoluble en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones descritas en este documento
son útiles en la embolización de vasos sanguíneos de mamíferos que,
a su vez, puede usarse para prevenir/controlar el sangrado (por
ejemplo, sangrado de órganos, sangrado gastrointestinal, sangrado
vascular, sangrado asociado con un aneurisma) o para extirpar tejido
enfermo (por ejemplo, tumores, AVM, etc.). Por consiguiente, estas
composiciones encuentran utilidad en sujetos mamíferos humanos y
otros que requieren la embolización de vasos sanguíneos.
Se contempla que estas composiciones pueden
emplearse como un vehículo para un compuesto farmacéuticamente
activo compatible, en el que este compuesto se entrega in
vivo para una liberación posterior. Dichos compuestos incluyen,
a modo de ejemplo solamente, antibióticos, agentes
antiinflamatorios, agentes quimioterápicos, factores de crecimiento
y similares.
Los siguientes ejemplos se exponen para ilustrar
la invención que se reivindica y no deben interpretarse como una
limitación de la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique otra cosa, todas las
temperaturas están en grados Celsius. Además, en estos ejemplos y
en otra parte, las siguientes abreviaturas tiene los siguientes
significados:
- cc
- = centímetro cúbico
- cm
- = centímetro
- cSt
- = centistokes
- DMSO
- = dimetilsulfóxido
- EVOH
- = copolímero de etileno y alcohol vinílico
- g
- = gramo
- ID
- = diámetro interno
- pulg
- = pulgada
- mg
- = miligramo
- min
- = minuto
- ml
- = mililitro
- mm
- = milímetro
- OD
- = diámetro externo
- psi
- = libras por pulgada al cuadrado
- s
- = segundo
- \mum
- = micrómetro
\vskip1.000000\baselineskip
El propósito de este ejemplo es demostrar la
preparación de las composiciones embólicas analizadas en los
últimos ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
1. En un vial, se añadieron 0,06 g de EVOH a 1,1
g de DMSO y 0,33 g de tantalio. La composición se agitó según fuera
necesario para disolver el EVOH. La composición resultante se marcó
como "Muestra nº 1".
2. Cada composición posterior se preparó como la
muestra nº 1 pero con un aumento en el tantalio de 0,05 g sobre la
muestra anterior. Las composiciones resultantes se marcaron
consecuentemente.
\vskip1.000000\baselineskip
El propósito de este ejemplo es evaluar
cuantitativamente la diferencia en visibilidad bajo fluoroscopia (es
decir, radiopacidad) entre: composiciones embólicas convencionales
que no comprenden más del 40% de agente de contraste (tipificadas
mediante la muestra nº 1); composiciones que comprenden un mayor
nivel de agente de contraste de modo que la proporción de polímero
con respecto a agente de contraste es igual a o superior a 0,055
(ejemplificado mediante la muestra nº 10); y un alambre.
La radiopacidad de cada material se analizó
usando fluoroscopia. La radiopacidad se determinó en base a la
densidad de píxeles generados (cuanto más oscura la imagen, menor el
recuento de píxeles) como se observaba mediante el detector de
fluoroscopio. Por comparación de los recuentos de píxeles de la
muestra nº 1 y la muestra nº 10, observadas una al lado de la otra,
en combinación con el patrón (un alambre metálico), se determinó
una evaluación relativa de la radiopacidad fluoroscópica
esperada.
1. Preparar las muestras nº 1 y nº 10 en
viales.
2. Mezclar todas las muestras durante al menos
20 minutos.
3. Aspirar las muestras en una jeringa de 1 ml.
Cortar un tubo de silicona de 0,635 mm (0,025'') de DI en longitudes
de 76,20 mm (3'').
4. Inyectar las muestras en el tubo, llenando
completamente la luz.
5. Transferir inmediatamente las muestras al
fluoroscopio.
6. Visualizar las muestras con el fluoroscopio y
registrar los resultados.
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La figura 1 demuestra que las composiciones que
comprenden un mayor nivel de agente de contraste de modo que la
proporción de polímero con respecto a agente de contraste es igual a
o superior a 0,055 tienen una radiopacidad significativamente mejor
que las composiciones embólicas convencionales.
El propósito de este ejemplo es evaluar si las
composiciones que comprenden mayores niveles de agente de contraste
de modo que la proporción de polímero con respecto a agente de
contraste es igual a o superior a 0,055 pueden encapsularse en el
precipitado de polímero, de modo que este precipitado sea
cohesivo.
La cohesividad del precipitado se mide
determinando la cantidad de desprendimiento de particulado de
acuerdo con la norma de la Farmacopea de los Estados Unidos "USP
XXV <788> Particulate Matter In injections, Large Volume
Parenterals (LVP)". Esta norma se usa para enumerar partículas
extrañas subvisibles dentro de intervalos de tamaño específicos. En
concreto, esta norma mide si más de 25 partículas por ml de solución
de ensayo miden más de o igual a 10 \mum, y si más de 3
partículas por ml de solución de ensayo miden más de o igual a 25
\mum. Esta norma se aplica a soluciones inyectables que deberían
estar esencialmente libres de partículas que puedan observarse en
una inspección visual.
Se preparó el control de NaCl y las muestras nº
1, nº 10, nº 11, nº 13 y nº 15. Las seis composiciones se ensayaron
en un sistema electrónico de recuento de partículas en el líquido
que usa un detector de luz-oscuridad dentro de un
dispositivo de alimentación de muestras adecuado. En concreto, se
obtuvieron los recuentos de partículas para las composiciones con
el instrumento ajustado para realizar el recuento en el modo
acumulativo (total). Las muestras se mezclan invirtiéndolas 25
veces en 10 segundos y se desgasificaron por sonicación (a de 80 a
120 watios) durante 30 segundos o dejándolas reposar. Después, las
muestras se agitaron suavemente, teniendo cuidado de no introducir
burbujas de aire o contaminación. Mientras se continuaba agitando,
se retiraron 3 volúmenes consecutivos de no menos de 5 ml cada uno
y se obtuvieron los recuentos de partículas. Se descartaron los
datos de la primera porción y se calculó el promedio de los datos de
las segundas dos porciones. Usando la fórmula: (P_{s} - P_{b})
+ V_{1} se determinó el número de partículas en cada ml, donde
P_{s} es el recuento medio de partículas obtenido de la
composición; P_{b} es el recuento medio de partículas obtenido
del control; y V_{1} es el volumen medio (en ml) de las 4
porciones ensayadas.
Los resultados anteriores indican que las
composiciones que comprenden un mayor nivel de agente de contraste
y que tienen una proporción de polímero con respecto a agente de
contraste de 0,055 o superior forman precipitados de polímero
cohesivos indicando que dichas composiciones son adecuadas para
entrega parenteral.
El propósito de este ejemplo es determinar si
las composiciones de esta invención son adecuadas para la entrega
controlada mediante catéter.
La embolización de vasos sanguíneos se realiza
preferiblemente mediante técnicas de catéter que permiten la
colocación selectiva del catéter en el sitio vascular que se va
embolizar. En el caso de aneurismas, la cantidad de composición
embólica entregada debería rellenar sustancialmente, pero no
sobrellenar, el saco aneurismático. Si se entrega menos de la
cantidad deseada de composición, se deja al paciente con un
aneurisma activo, que puede ser más peligroso que el aneurisma
inicial sin tratar. Si se entrega más que la cantidad deseada de
composición, la composición puede desbordarse hacia un vaso
sanguíneo contiguo y, muy posiblemente, embolizar una localización
no deseada. Por consiguiente, la capacidad del médico que realiza el
tratamiento para controlar la inyección por catéter de la
composición embólica es primordial para un tratamiento con
éxito.
Se prepararon las muestras nº 1, nº 10, nº 12,
nº 14 y nº 21 en viales. Los viales se calentaron durante 20
minutos. Cada muestra se aspiró en una jeringa de 1 cc que se unió
directamente a un bloque transductor de presión. El eje de
microcatéter French 1,5 F se unió directamente al transductor (no a
través de la aguja de interfaz). Las muestras se inyectaron a
través del microcatéter hasta que salieron por la punta distal.
Después, se continúo con la inyección a una velocidad de 0,1 ml/min
durante un volumen total de inyección adicional de 0,35 ml. La
presión máxima se registró a 0,18 ml (a medio camino del ciclo de
inyección). Después de un tiempo de espera de dos minutos, se
reanudó la inyección a una nueva velocidad de 0,3 ml/min. De forma
similar, la presión de inyección máxima se registró a 0,18 ml. Se
calculó el promedio de las presiones registradas a cada velocidad
de inyección.
Los datos obtenidos muestran una relación
positiva entre concentraciones de agente de contraste aumentadas y
presiones de inyección aumentadas a las velocidades de infusión
ensayadas. Sin embargo, incluso la presión de inyección máxima de
0,43 MPa (62,0 psi) a la velocidad de infusión rápida 0,3 ml/min
está bien por debajo de la capacidad de presión de catéteres
convencionales. Por lo tanto, el pequeño aumento en la presión de
inyección no se considera significativo. También se observó que la
viscosidad no cambiaba significativamente.
Por lo tanto, las composiciones de esta
invención pueden inyectarse suavemente, sin bloqueo del catéter, y
son adecuados para la entrega controlada mediante catéter.
El propósito de este ejemplo es determinar si
las composiciones de esta invención solidifican lo bastante rápido
para permitir su uso como composiciones embólicas.
Como se ha explicado anteriormente, la
embolización de vasos sanguíneos se realiza preferiblemente mediante
técnicas de catéter que permiten la colocación selectiva del
catéter en el sitio vascular que se va embolizar. El objetivo de
dicha embolización es entregar con exactitud la cantidad necesaria
para llenar el saco aneurismático porque, entre otros, un
sobrellenado del saco daría como resultado una embolización no
deseada de vasos sanguíneos contiguos.
Durante el procedimiento de embolización, se
emplea con frecuencia el uso de un dispositivo de interrupción del
flujo sanguíneo (tal como un globo). Sin embargo, si se usa un
dispositivo de interrupción del flujo de este tipo durante
demasiado tiempo, puede dar como resultado una isquemia puesto que
se ha privado al tejido de flujo sanguíneo. Por lo tanto, se debe
determinar si una composición embólica potencial solidifica lo
bastante rápido de modo que se minimizará el riesgo de isquemia.
Además, cuando se tratan ciertas afecciones (por ejemplo, AVM) es
deseable entregar la composición embólica en el nido solamente, no
permitiendo que la composición embólica se propague adicionalmente
en el armazón vascular. La solidificación rápida de la composición
embólica facilita dicha entrega precisa y contenida.
Se prepararon las muestras nº 1 y nº 10. Cada
muestra se aspiró en una jeringa de 1 cc. Con la punta de la
jeringa dirigida unas pocas pulgadas por encima de un vaso de
precipitados de vidrio de 150 cc de solución salina, la muestra se
eyectó lentamente de modo que se formase una gota en la punta de la
jeringa. Cuanto más muestra se eyectaba, más grande se hacía la
gota. Una vez que se formaba una gota de 3,0 mm se dejaba caer en
el baño de solución salina y se determinaba el momento en el que
tocaba la solución salina. Después de 30 segundos, se retiraba la
gota de la solución salina con unas pinzas. La gota se colocaba en
un portaobjetos de vidrio microscópico y se cubría inmediatamente
con otro portaobjetos de vidrio. Lentamente y suavemente, se
aplicaba presión en el portaobjetos superior en ambos extremos. A
medida que se aplanaba la gota, se observaba si aparecía una
composición líquida. La observación de una composición líquida
indicaba que la gota no se había solidificado completamente. Este
procedimiento se repitió durante 1, 1,5, 2, 2,5 y 3 minutos.
Los datos obtenidos indican que las
composiciones de esta invención son muy apropiadas para tratar
afecciones vasculares, incluyendo AVM, porque solidifican de una
forma similar a composiciones embólicas convencionales que se sabe
que tratan con éxito dichas afecciones vasculares.
A partir de la descripción anterior, al experto
en la técnica se le ocurrirán diversas modificaciones y cambios en
la composición y el método. Se pretende que la totalidad de tales
modificaciones que entran en el alcance de las reivindicaciones
adjuntas estén incluidas en ellas.
Claims (17)
1. Una composición que tiene una alta cantidad
de agente de contraste, que comprende:
a) un polímero biocompatible;
b) un disolvente biocompatible; y
c) del 45 al 60 por ciento en peso de un agente
de contraste biocompatible insoluble en agua;
en la que la proporción de polímero
biocompatible con respecto al agente de contraste biocompatible
insoluble en agua es de 0,055 o superior; y
en la que adicionalmente el porcentaje en peso
de cada componente se basa en el peso total de la composición.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicha proporción de polímero
biocompatible con respecto al agente de contraste biocompatible
insoluble en agua es de 0,058 o superior.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la dicha proporción de polímero
biocompatible con respecto al agente de contraste biocompatible
insoluble en agua es de 0,070 o superior.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el agente de contraste biocompatible
insoluble en agua se emplea a una concentración de más del 45 al 55
por ciento en peso en base al peso total de la composición.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el tamaño medio de partícula del agente
de contraste biocompatible insoluble en agua es menor de 5
micrómetros.
6. La composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que el tamaño medio de partícula del agente
de contraste biocompatible insoluble en agua es de 2 micrómetros a
3 micrómetros.
7. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el agente de contraste biocompatible
insoluble en agua se selecciona del grupo constituido por sulfato
de bario, tantalio, óxido de tantalio, oro, platino y
tungsteno.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el polímero biocompatible se emplea a
una concentración del 2 al 40 por ciento en peso, en base al peso
total de la composición.
9. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que el polímero biocompatible se emplea a
una concentración del 2 al 30 por ciento en peso, en base al peso
total de la composición.
10. La composición de acuerdo con la
reivindicación 9, en la que el polímero biocompatible se emplea a
una concentración del 2 al 20 por ciento en peso, en base al peso
total de la composición.
11. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el polímero biocompatible se selecciona
del grupo constituido por acetatos de celulosa, copolímeros de
etileno y alcohol vinílico, hidrogeles, poliacrilonitrilo,
polivinilacetato, acetato butirato de celulosa, nitrocelulosa,
copolímeros de uretano/carbonato, copolímeros de estireno/ácido
maleico y mezclas de los mismos.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la concentración de disolvente
biocompatible es del 20 por ciento en peso a menos del 58 por
ciento en peso en base al peso total de la composición.
13. La composición de acuerdo con la
reivindicación 12, en la que la concentración de disolvente
biocompatible es del 20 al 57 por ciento en peso en base al peso
total de la composición.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en la que la concentración de disolvente
biocompatible es del 40 al 55 por ciento en peso en base al peso
total de la composición.
15. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el disolvente biocompatible se
selecciona del grupo constituido por dimetilsulfóxido
("DMSO"), etanol, lactato de etilo y acetona.
16. Un kit de partes que comprende:
a) una composición embólica que comprende:
- i)
- un polímero biocompatible,
- ii)
- un disolvente biocompatible, y
- iii)
- del 45 al 60 por ciento en peso de un agente de contraste biocompatible insoluble en agua,
en el que la proporción de polímero
biocompatible con respecto al agente de contraste biocompatible
insoluble en agua es de 0,055 o superior, y
en el que adicionalmente el porcentaje en peso
de cada componente se basa en el peso total de la composición;
y
b) un catéter.
17. El kit de partes de acuerdo con la
reivindicación 16, que comprende además un catéter con microglobo
para atenuar o interrumpir el flujo sanguíneo.
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