JP5083864B2 - 高濃度の造影剤を含む、血管の塞栓形成における使用のための組成物 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、血管の塞栓形成における使用に適した新規組成物を目的とする。特に本発明は、生体適合性ポリマー、生体適合性溶剤、および高濃度の造影剤を含む、塞栓形成組成物を目的とする。

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)項に基づき、2003年3月7日に出願されその全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許仮出願第60/452,555号に対する恩典を主張する。

参照
以下の参照は、上付番号として本明細書中に引用される。
¹ Greff et al., 米国特許第5,695,480号, Novel Embolizing Compositions, 1997年12月9日発行
² Greff, et al., 米国特許第5,667,767号, Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels, 1997年9月16日発行
³ Whalen, et al., 認可された米国特許第6,531,111号, Novel High Viscosity Embolizing Compositions, 2003年3月11日発行
⁴ Whalen, et al., 米国公開公報第2003-0223955号, Methods for Embolizing Aneurysmal Sites With a High Viscosity Embolizing Composition, 2003年12月4日公開

上記参照は全て、個々の参照のそれぞれが、その全体が参照により本明細書に組み入れられると具体的かつ個別に示されているのと同程度に、それら全体が参照により本明細書に組み入れられる。

当技術分野の現状
血管の塞栓形成は、腫瘍、病変（動脈瘤等）、動静脈奇形（「AVM」）、動静脈瘻（「AVF」）、制御されていない出血等の治療を含む、様々な理由のために行われる。

血管の塞栓形成は、塞栓形成すべき血管部位におけるカテーテルの選択的配置を可能にするカテーテル技術によって達成されることが好ましい。カテーテル技術および血管造影法における最近の進歩は今や、他の方法では手術不可能であった病変の治療を含む血管内介入を可能にしている。具体的には、直径1mm程度の血管へのアクセスを提供できるマイクロカテーテルおよびガイドワイヤの開発により、多くの病変の血管内治療が可能になる。

血管内治療計画には、好ましくは水不溶性放射線不透過性造影剤を含む塞栓形成組成物の使用が含まれる。放射線不透過性造影剤により、医師は、X線透視検査（fluoroscopy）のような従来の技術によって、塞栓性（embolic）組成物の血管部位への送達を可視化することができる。水不溶性造影剤の使用は、治療後手順のためにも有益である。例えば、造影剤の存在により、医師は、手術中または再治療中に塞栓形成量を可視化でき、かつ疾患状態をモニタリングできる。

カテーテル送達技術を用いて塞栓形成を実施する場合に、可視化は特に必要である。組成物を可視化する能力は、組成物が意図した血管部位に送達されているかだけでなく、正しい量で送達されているかどうかの確認にも役立つ。後者の利点は、動脈瘤嚢を満たすが隣接する血管は満たさないことが意図される、動脈瘤の治療において特に役立つ。従ってそのような治療においては、送達される塞栓性組成物の量は、動脈瘤嚢を実質的に満たすが溢流しないように選択される。この量よりも少ない塞栓性組成物が動脈瘤嚢に送達される場合、患者には、活動性の動脈瘤が残されると考えられる。これは未治療の動脈瘤よりも危険な場合がある。送達された塞栓性組成物の量が動脈瘤を満たすために必要な量を上回る場合、組成物は隣接する血管へ溢流すると考えられる。その後、過剰な組成物は、隣接する血管に塞栓を形成する可能性がある。影響を受けた血管が、脳などの重要な体器官内にあるかまたは体器官につながっている場合、血流の停止に起因する永久的な障害が結果として生じうる。

AVMの治療において、低粘度の塞栓性組成物を、血管床への深い送達を促進するために用いることができる。高濃度の水不溶性造影剤を含むこのような塞栓性組成物の使用により、主治医は、治療されるAVMの血管床に貫入させる際に組成物をより効果的に可視化および制御できる。

カテーテル送達のための塞栓性組成物は、好ましくは、生体適合性溶剤、生体適合性ポリマー、およびこれに懸濁された水不溶性造影剤を含む。生体適合性溶剤は、血液中または他の体液中で混和性または可溶性であり、送達の間に生体適合性ポリマーも可溶化する。生体適合性ポリマーは、生体適合性溶剤中で可溶性であるが血液中または他の体液中では不溶性であるように、選択される。水不溶性造影剤は組成物中に懸濁されて、上記のように、医師が組成物のカテーテル送達をX線透視検査により可視化することを可能にする。血液または他の体液に接触すると、塞栓性組成物から生体適合性溶剤が放散され、この際に生体適合性ポリマーが水不溶性造影剤の存在下で沈殿して、血管に塞栓を形成する。

時が経つにつれ、この手順における厄介な問題が、当技術分野において認識されるようになった。このような厄介な問題には、塞栓性組成物の可視性が、組成物のカテーテル送達の間一貫していないことが含まれる。可視性が一貫しないことにより、塞栓形成すべき血管部位の不十分な充填または過度の充填のいずれかが生じる可能性があり、これにより不満足な結果がもたらされる。

これまで、カテーテル送達の間一貫して可視化できる塞栓性組成物の提供には平均粒子サイズの水不溶性造影剤が重要であるということが、当技術分野において認識されていた。具体的には、塞栓性組成物のX線透視検査による可視化が、平均粒子サイズが10μm以下である水不溶性造影剤を用いることにより増強されることが判明した。¹このような組成物の使用により利点が達成されたにもかかわらず、X線透視検査下での塞栓性組成物の可視化には、特に少量の組成物の使用が要求される血管内手術の状況において、主要な問題が残されたままである。

上記に関連して、当業者は、塞栓性組成物への、最大40重量%の造影剤の使用を開示した。^1、2しかしながら、X線透視検査による可視化を増強するための塞栓性組成物への追加的造影剤の単なる添加は、いくつかの実際的な懸念を生じさせる。

実際的な懸念の一つは、塞栓性組成物は通常、マイクロカテーテルを通して送達されるため、塞栓性組成物がマイクロカテーテル注入に適していることを確実にすることである。したがって、組成物に懸濁される水不溶性生体適合性造影剤の量は、マイクロカテーテルを通過する適切な流動性を有した組成物を生じさせなくてはならない。すなわち、造影剤はマイクロカテーテルを詰まらせてはならず、または高い注入圧を生じさせてはならない。

もう1つの実際的な懸念とは、塞栓性組成物によって達成される塞栓形成精度のレベルである。多量の水不溶性生体適合性造影剤の使用は、断片化を、および意図しない血管部位における潜在的な塞栓形成を最小限にする、インビボで形成される凝集性の沈殿物を生じさせなければならない。形成された凝集性の沈殿物は、水不溶性生体適合性ポリマー内に封入された水不溶性造影剤のマトリックスであると考えられている。したがって、多量の水不溶性造影剤は、低粘度（すなわち、40度で約100cSt未満）の塞栓性組成物に見られるような低いポリマー濃度において特に、凝集性の沈殿物を生じさせない可能性がある。

さらにもう1つの実際的な懸念とは、塞栓性組成物が、血管内送達を含む非経口的な方法で送達されることである。送達の非経口的性質のために、腸内送達と共に用いられる、患者のろ過機序を利用することができない。よって、注入時、塞栓性組成物は患者に危険を与えてはならない。多量の水不溶性生体適合性造影剤の使用は、その大きな粒子の集団が、健康上の脅威をもたらさないような十分に小さい組成物を生じさせる必要がある。

上記を考慮すると、細い血管に貫入でき、かつX線透視検査下でより優れた可視性を提供できる塞栓性組成物は特に有益であると考えられる。

発明の概要
本発明は、塞栓性組成物が約60重量%以下の水不溶性造影剤を用いかつ水不溶性生体適合性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率が約0.055以上であるという条件で、特定の高濃度の水不溶性生体適合性造影剤がその中に懸濁された液状の塞栓性組成物が、X線透視検査による安全かつ優れた可視性を提供すると同時に血管内手術における使用に対する効果を維持しているという、新規かつ予期しなかった発見によるものである。このように用いられた場合に、インビボにおける粒子の望ましくない脱粒（shedding）を阻害する凝集性の沈殿物が形成されることが、予期せずに発見された。

好ましい態様において、塞栓性組成物からの形成により生じる沈殿物は、10ミクロンに等しいかそれを上回る、放出可能な数の水不溶性生体適合性造影剤粒子を、このような粒子の数を評価するために用いられる溶液1mLあたり粒子約25個以下有する。

別の好ましい態様において、塞栓性組成物からの形成により生じる沈殿物は、25ミクロンに等しいかそれを上回る、放出可能な数の水不溶性生体適合性造影剤粒子を、このような粒子の数を評価するために用いられる溶液1mLあたり約3粒子以下有する。

いかなる理論にも制限されるわけではないが、最大濃度の水不溶性生体適合性造影剤により、注入を阻害したりマイクロカテーテルを詰まらせることなく、マイクロカテーテルを通る塞栓性組成物の流動性が確実になると考えられている。さらに、水不溶性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率により、インビボで形成される凝集性沈殿物が確実になる。この後者の特性は、量を少なくした生体適合性ポリマーおよび量を増やした水不溶性生体適合性造影剤を用いる、低粘度の塞栓性組成物に特に関連がある。

したがって、この組成物の局面の1つにおいて、本発明は、
(a)生体適合性ポリマー；
(b)生体適合性溶剤；および
(c)約40重量%を上回り約60重量%までの、水不溶性生体適合性造影剤
を含む組成物であって、水不溶性生体適合性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率が約0.055以上であり、かつさらに、各成分の重量%が組成物の総重量に基づいている組成物を目的とする。

好ましくは、水不溶性生体適合性造影剤は、組成物の総重量に基づいて約40重量%を上回り約55重量%までの濃度、さらにより好ましくは約40重量%を上回り約50重量%までの濃度で用いられる。

好ましい態様において、水不溶性生体適合性造影剤の平均粒子サイズは、約5ミクロン未満でなければならず、より好ましくは約2ミクロンから約3ミクロンでなければならない。

好ましくは、水不溶性生体適合性造影剤は、硫酸バリウム、タンタル、酸化タンタル、金、白金、およびタングステンからなる群より選択される。

好ましくは、生体適合性ポリマーは、組成物の総重量に基づいて約2重量%から約40重量%、より好ましくは約2重量%から約30重量%、およびさらにより好ましくは約2重量%から約20重量%の濃度で用いられる。

好ましくは、生体適合性ポリマーは、酢酸セルロース、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン/炭酸塩のコポリマー、スチレン/マレイン酸のコポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択される。

好ましくは、生体適合性溶剤の濃度は約20重量%から約58重量%未満である。より好ましくは、生体適合性溶剤は、組成物の総重量に基づいて約20重量%から約57重量%、およびさらにより好ましくは約40重量%から約55重量%の量で用いられる。

好ましくは、生体適合性溶剤は、ジメチルスルホキシド（「DMSO」）、エタノール、酪酸エチル、およびアセトンからなる群より選択される。

ある好ましい態様において、塞栓性組成物からの形成により生じる沈殿物は、10ミクロンに等しいかそれを上回る、放出可能な数の水不溶性生体適合性造影剤粒子を、このような粒子の数を評価するために用いられる溶液1mLあたり約25個以下有する。

別の好ましい態様において、塞栓性組成物からの形成により生じる沈殿物は、25ミクロンに等しいかそれを上回る、放出可能な数の水不溶性生体適合性造影剤粒子を、このような粒子の数を評価するために用いられる溶液1mLあたり約3個以下有する。

その方法局面の1つにおいて、本発明は、
(a)生体適合性ポリマー；
(b)生体適合性溶剤；および
(c)約40重量%を上回り約60重量%までの、水不溶性生体適合性造影剤
を含む組成物であって、水不溶性生体適合性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率が約0.055以上であり、かつさらに各成分の重量%が組成物の総重量に基づいている組成物を、血管に塞栓を形成する沈殿物が形成される条件下で、カテーテルによって血管内に送達することにより、血管に塞栓を形成する方法を目的とする。

そのキット局面の1つにおいて、本発明は、
(a)上記のような塞栓性組成物；および
(b)カテーテル
を含むキットを目的とする。

好ましい態様において、本キットは、血流を減衰または停止するためのマイクロバルーンカテーテルをさらに含む。

発明の詳細な説明
本発明は一部、血管に塞栓を形成するための新規組成物を目的とし、これは特に、本組成物のカテーテル送達による血管病変の治療に良く適している。請求される組成物は特に、それらがマイクロカテーテル内を良好に流動すること、形成された凝集性の沈殿物が断片化および意図しない部位の潜在的な塞栓形成を最小化すること、ならびに組成物が投与のために特に安全であることから、血管病変の治療に良く適している。

さらに詳細に本発明を論じる前に、まず下記の用語を定義する。

「生体適合性ポリマー」という用語は、哺乳動物患者において内的に使用した場合には、使用量において、非毒性で、化学的に不活性で、実質的に非免疫原性であり；生体適合性溶剤に可溶性であり；かつ血液に実質的に不溶性である、ポリマーを指す。適切な生体適合性ポリマーには、例として酢酸セルロース（セルロースジアセテートを含む）、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル（例えばアクリル樹脂）、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン/炭酸塩のコポリマー、スチレン/マレイン酸のコポリマー、およびそれらの混合物が含まれる。好ましくは、生体適合性ポリマーはまた、インビボで用いた場合に実質的に非炎症性である。

用いた特定の生体適合性ポリマーは重要ではなく、生じるポリマー溶液の粘度、生体適合性溶剤中での生体適合性ポリマーの可溶性等を基準として選択される。このような要素は十分に当技術分野の技術の範囲内である。

本明細書に記載される組成物は、好ましくは粘度が40℃において少なくとも15cStであり、より好ましくは40℃において約15cStから20,000cStである。

40℃において粘度が150cSt未満である組成物のような低粘度の組成物は、低濃度の生体適合性ポリマーの使用、低分子量のポリマーの使用、またはそれらの組み合わせにより実現することができる。低粘度の塞栓性組成物の調製は十分に当技術分野の技術の範囲内である。このような低粘度の組成物は、AVM、腫瘍等の治療において特に有用である。

40℃において粘度が150cSt以上である組成物のような高粘度の組成物は、高濃度の生体適合性ポリマーの使用、高分子量のポリマーの使用、またはそれらの組み合わせにより実現することができる。高粘度の塞栓性組成物の調製は十分に当技術分野の技術の範囲内である。このような高粘度の組成物はWhalen, et.al.^3,4に記載されている。高粘度の組成物は、動脈瘤および、他の関連する動脈性疾患の治療に特に有用である。

したがって、組成物の粘度調整は、単にポリマー組成物の分子量を調整することによって、および/または、組成物中のポリマーの濃度を増加させることによって、容易に達成することができる。

好ましい生体適合性ポリマーには、エチレンビニルアルコール（EVOH）およびセルロースジアセテートが含まれる。エチレンビニルアルコールコポリマーにはエチレンおよびビニルアルコールモノマーの両方の残基が含まれる。少量（例えは5モル%未満）の追加的モノマーは、このような追加的モノマーが組成物の塞栓形成特性を変化させないという条件で、ポリマー構造に含まれうるかまたはそこに融合されうる（grafted）。このような追加的モノマーには、単に例として、無水マレイン酸、スチレン、プロピレン、アクリル酸、酢酸ビニル等が含まれる。

生体適合性ポリマーは、市販されているか、または、当業者に認識される方法によって調製されることができる。例えば、ポリマー組成物を提供するために、ポリマーは典型的には、根治的照射、熱照射、UV照射、γ線照射、または、必要に応じて重合触媒もしくは重合開始因子を用いた、電子ビーム誘導性重合のような従来の技術によって調製される。重合の具体的な様式は重要ではなく、用いた重合技術は本発明の一部を構成しない。

生体適合性溶剤中での可溶性を維持するために、本明細書記載のポリマーは架橋されていないことが好ましい。

「生体適合性溶剤」という用語は、生体適合性ポリマーが可溶性であり、かつ、使用量において実質的に非毒性である、少なくとも哺乳動物の体温において液体である有機物質を意味する。適切な生体適合性溶剤には例として、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシドの類似体/相同体、エタノール、酪酸エチル、およびアセトン等が含まれる。生体適合性溶剤を含む水性混合物を、溶解されたポリマーを血液との接触時に沈殿させるのに十分な程、使用した水の量が少ないという条件で使用することもできる。好ましくは、生体適合性溶剤はジメチルスルホキシドである。

「塞栓形成」という用語は、この物質により、例えば動脈瘤の場合には、動脈瘤嚢を充填もしくは填塞する、および/または動脈瘤への血流が停止されるように凝集塊形成を促進する物質を、AVMおよびAVFの場合には、適切な組織灌流を可能にするために血流を制御/経路変更（reroute）するための填塞または凝集塊を形成する物質を、血管/血管部位内に注入するプロセスを意味する。このため、血管の塞栓形成は、病変（例えば臓器出血、胃腸出血、血管出血、および動脈瘤に関連する出血）に起因する出血の防止/制御において重要である。さらに、血液供給を遮断することによって患部組織（例えば腫瘍等）を切断するために塞栓形成を使用することができる。

ポリマー沈殿物に封入された造影剤に関連して使用される「封入」という用語は、薬物を封入するカプセルと同様に、沈殿物内での造影剤のいかなる物理的な捕捉も暗示することを意図するものではない。むしろ、本用語は、個々の成分に分離することのない、一体化した凝集性の沈殿物形態を意味するために使用される。

「水不溶性生体適合性造影剤」という用語は、哺乳動物対象への注入の際に、例えば放射線撮影によってモニタリング可能な、生体適合性かつ水不溶性の（すなわち、水に対する溶解度が20℃で0.01mg/ml未満である）放射線不透過性物質を意味する。生体適合性水不溶性造影剤の例には、インビボでの使用に適切な形態で市販されているタンタル、酸化タンタル、および硫酸バリウムが含まれる。平均粒子サイズが約5μm以下であるこのような水不溶性生体適合性造影剤を調製する方法が、以下に記載される。他の水不溶性造影剤には、金、タングステン、および白金が含まれる。

「溶液1mLあたりの水不溶性生体適合性造影剤粒子の放出可能な数」という語句に関連して使用される「放出可能」という用語は、本明細書の実施例3の様式で試験した場合に、本明細書に記載のポリマー/水不溶性造影剤から形成される沈殿物から放出される粒子の数を指す。

組成物
各成分のそれぞれを添加して得られた組成物を組成物全体が実質的に均一になるまで共に混合するための従来の方法によって、本明細書で使用したポリマー組成物が調製される。

例えば、生体適合性溶剤に十分量の生体適合性ポリマーを加えてポリマー組成物に効果的な濃度を実現することによって、ポリマー組成物を調製することができる。好ましくは、ポリマー組成物は、ポリマー組成物の総重量に基づいて、約2重量%から約40重量%、より好ましくは約2重量%から約30重量%、およびさらにより好ましくは約2重量%から約20重量%の生体適合性ポリマー組成物を含む。必要であれば、生体適合性ポリマーの生体適合性溶剤への溶解をもたらすために、例えば55℃で1時間〜2時間の穏やかな加熱および攪拌を使用することができる。

その後十分量の造影剤を生体適合性溶剤に加えて、完全な組成物に効果的な濃度を実現する。好ましくは、組成物には、組成物の総重量に基づいて約40重量%を上回り約60重量%までの造影剤、より好ましくは約40重量%を上回り約55重量%までの造影剤、およびさらにより好ましくは約40重量%から約50重量%の造影剤が含まれる。造影剤が生体適合性溶剤中で不溶性である限りにおいて、生じる懸濁液の均一性をもたらすために攪拌が用いられる。

生体適合性ポリマーおよび水不溶性造影剤に関して、各成分の量は、生体適合性ポリマー対水不溶性生体適合性造影剤の割合が約0.055:1以上、好ましくは約0.07:1から約0.90:1であるように選択される。

好ましくは、造影剤の平均粒子サイズは約5μm以下に維持される。より好ましくは、造影剤の平均粒子サイズは約2μmから約3μmの範囲である。

ある好ましい態様において、造影剤の適切な粒子サイズは例えば分画によって調製される。このような態様において、好ましくは無菌環境において、平均粒子サイズが約20μm未満であるタンタルのような水不溶性造影剤が、エタノール（無水）のような有機液体に加えられる。生じた懸濁液を攪拌した後約40秒間安置することにより、より大きな粒子をより早く沈降させる。有機液体の上方の部分を除去した後、粒子から液体を分離することにより粒子サイズを減少させ、これを光学顕微鏡下で確認する。本方法は任意で、所望の平均粒子サイズに到達しかつ更に所定のサイズを上回る粒子の最大数にも到達するまで、反復される。

生体適合性溶剤に成分を加える特定の順序は重要ではなく、組成物の実質的な均一性を達成するために、必要に応じて、生じる懸濁液の攪拌が実施される。好ましくは、組成物の混合/攪拌は外界気圧における無水雰囲気下で実施される。生じる組成物は任意で加熱滅菌され、その後、好ましくは密封された褐色ビンまたはバイアル中で、必要となるまで保管される。

方法
上記の組成物をその後、カテーテルを利用した哺乳動物血管の塞栓形成法に用いることができる。このような方法において、ポリマーが沈殿する際に血管に塞栓が形成されるように、十分量の本組成物がX線透視検査下で、カテーテル送達法により選択した血管に導入される。用いる塞栓形成組成物の特定の量は、塞栓形成されるべき血管系の総容量、組成物中のポリマー濃度、ポリマーの沈殿速度（固体形成）等により規定される。このような因子は十分に当技術分野の技術の範囲内である。

本発明の塞栓形成組成物を選択された血管部位へ送達するカテーテル送達のための、特に好ましい方法の一つは、直径の小さな医用カテーテルを用いる。カテーテルの構成要素が塞栓形成組成物に適合している（すなわち、カテーテルの構成要素が塞栓形成組成物中で容易に分解されない）ならば、用いられる特定のカテーテルは重要ではない。これに関して、本明細書記載の塞栓形成組成物の存在下で不活性であることから、カテーテル構成要素内にポリエチレンを利用することが好ましい。塞栓形成組成物に適合する他の物質を当業者は容易に決定することができ、これらには例えば他のポリオレフィン、フルオロポリマー（例えばTeflon（商標））、シリコン等が含まれる。

カテーテルによって送達する場合、注入速度は、血管部位における沈殿物の形状に部分的に規定される。具体的には、約0.05cc/分〜0.1cc/分という遅い注入速度により、主に注入点で沈殿が形成されるので、部位特異的塞栓形成に特に有益な粒または小瘤の形状の沈殿物が提供される。また、ジメチルスルホキシド（「DMSO」）を用いてカテーテルに注入する場合、血管部位へのDMSOの注入があまりに迅速すぎると血管の痙縮を引き起こす可能性があるので避けるべきであり、かつ/または、痙縮が起こった場合にはパパベリンのような抗痙縮薬を用いることができる。

本発明の組成物を動脈瘤部位へ注入するカテーテル注入のための、ある特に好ましい方法は、以下の通りである。
1. 送達カテーテルの遠位端を動脈瘤部位内に、好ましくは約2/3を嚢基底部内部に配置する。
2. 送達カテーテルに生理食塩水（例えば約5cc）を流す。
3. 送達カテーテルの利用されていない空間（dead space）をDMSO（例えば0.25cc）で満たす。
4. 所望の量の塞栓形成組成物（例えば0.20cc）を0.1cc/分未満の速度で送達カテーテルチャンネルに注入する。
5. 注入を止め、DMSOが部位から十分に流出するまで待つ（例えば1分間）。
6. X線透視検査による可視化時に動脈瘤嚢が満たされているようになるまで、塞栓形成組成物をゆっくり注入する。動脈瘤充填率を決定するために必要な過程の間、例えば動脈瘤に近接する別のカテーテルによって、別の液体造影剤を注入することができる。
7. 送達カテーテルを取り外す。
7.1 十分な時間（例えば10分間）待ち、塞栓形成組成物を固体化させる。
7.2 シリンジを吸引する（例えば0.20cc）。
7.3 送達カテーテルのたるみを無くす。
7.4 すばやく引いて取り外す。

本発明の代替的な態様において、上記の方法を以下のように変更しても良く、ここで段階6は以下の亜段階のいくつかまたは全てを含みうる。
6. 以下のように動脈瘤に塞栓を形成する。
6.1 動脈瘤嚢内に核が形成されるまで塞栓形成組成物をゆっくり注入する。
6.2 部位の灌流に十分な時間（例えば1分〜3分）待ち、それにより生体適合性溶剤を取り除く。これは沈殿物の固体化を促進する。
6.3 追加の塞栓形成組成物をゆっくり注入し、動脈瘤嚢内の沈殿物形成を増大させる。
6.4 X線透視検査による可視化時に動脈瘤が満たされているようになるまで、段階6.2および6.3を繰り返す。動脈瘤充填の程度を決定するために必要な過程の間、別の液体造影剤を必要なだけ使用することもできる。

送達中、カテーテルの移動を最小限とする条件下で、カテーテルを動脈瘤内の位置に保持することが好ましい。

ある態様において、塞栓形成組成物は、好ましくは40℃において約15センチストークから150センチストークの低い粘度を有する。

別の態様において、塞栓形成組成物は好ましくは40℃において少なくとも約150センチストーク、より好ましくは約1,000センチストークから約20,000センチストーク、さらにより好ましくは約1,000センチストークから4,000センチストーク、さらにより好ましくは約2,000センチストークから3,000センチストーク、および最も好ましくは約2,500センチストークの粘度を有する。40℃においての特に好ましい粘度には、2,300センチストーク、2,500センチストーク、および3,200センチストークが含まれる。本粘度は、生体適合性ポリマー沈殿物が、カテーテルの遠位端で凝集塊（沈殿物）を形成し、かつ切断されやすい糸または類似の構造を形成しないような粘度である。好ましい態様において、本粘度は、血流停止装置の使用を必要とすることなく、塞栓形成物質が動脈瘤内または他の血管部位内に密な球状の固体の塊を形成するような粘度である。

血管部位に導入する場合、生体適合性溶剤が血液中に迅速に放散して、固体沈殿物が形成される。この沈殿物は、内部に造影剤が封入された水不溶性ポリマーである。本沈殿物はその後血流を制限し、血小板および赤血球を捕捉し、これにより血管に凝血塊による塞栓形成を引き起こす。

有用性
本明細書に記載の組成物は哺乳動物血管の塞栓形成において有用であるが、よってこれは、出血（例えば臓器出血、胃腸出血、血管出血、および動脈瘤に関連する出血）の予防/制御、または患部組織（例えば腫瘍、AVM等）の切除に使用することができる。したがって、これらの組成物は、血管の塞栓形成を必要とするヒトおよび他の哺乳動物対象において用途が見いだされる。

これらの組成物は、適合する薬学的に活性な化合物の担体として使用可能であることが意図され、ここで、本化合物はその後の放出のためにインビボで送達される。このような化合物には、単に例として、抗生物質、抗炎症剤、化学療法剤、成長因子等が含まれる。

以下の実施例は、請求される発明を例示するために示されるものであり、限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例
特に明記しない限り、全ての温度は摂氏度である。また、これらの実施例および他の箇所では、以下の略語は以下の意味を有する。
cc = 立方センチメートル
cm = センチメートル
cSt = センチストーク
DMSO = ジメチルスルホキシド
EVOH = エチレンビニルアルコールコポリマー
g = gm
ID = 内径
in. = インチ
mg = ミリグラム
min. = 分
mL = ミリリットル
mm = ミリメートル
OD = 外径
psi = ポンド/平方インチ
sec. = 秒
μm = ミクロン

実施例1
本実施例の目的は、以降の実施例で論述される塞栓性組成物の調製について説明することである。

手順
1. 0.06gのEVOHを、バイアル中の1.1gのDMSOおよび0.33gのタンタルに加えた。この組成物を必要なだけ攪拌しEVOHを溶解させた。得られた組成物に「試料1」と標識した。
2. 以降の各組成物を試料1と同様に調製したが、先行する試料よりもタンタルを0.05g増加させた。これに応じて、得られた組成物に標識した。

結果

実施例2
本実施例の目的は、40%以下の造影剤を含む従来の塞栓性組成物（試料1に代表される）、造影剤に対するポリマーの比率が0.055以上であるような高レベルの造影剤を含む組成物（試料10により例示される）、およびワイヤの間の、X線透視検査下の可視性における違い（すなわち放射線不透過性）を定量的に評価することである。

各物質の放射線不透過性を、X線透視検査を使用して分析した。放射線不透過性は、X線透視検査装置の検出器で観測される、生じたピクセル密度に基づいて測定した（画像が暗ければ暗いほどピクセル数は少ない）。基準（金属ワイヤ）と組み合わせて並列に示した試料1および試料10のピクセル数の比較により、予想されるX線透視検査における放射線不透過性の相対的な評価が決定された。

手順
1. バイアル中に試料1および10を調製する。
2. 全試料を少なくとも20分間混合する。
3. 試料を1mLシリンジに吸引する。0.025"IDのシリコン管を、3"の長さに切断する。
4. 試料を管に注入し、完全に管腔を満たす。
5. 直ちに試料をX線透視検査装置に移す。
6. X線透視検査により試料を可視化し、結果を記録する。

結果

図1は、造影剤に対するポリマーの比率が0.055以上であるような高レベルの造影剤を含む組成物が、従来の塞栓性組成物よりも著しく良好な放射線不透過性を有することを示す。

実施例3
本実施例の目的は、沈殿物が凝集性であるように、造影剤に対するポリマーの比率が0.055以上であるような高レベルの造影剤を含む組成物をポリマー沈殿物に封入できるかどうかを確認することである。

沈殿物の凝集性は、米国薬局方標準「USP XXV <788> Particulate Matter In Injections, Large Volume Parenterals (LVP)」に従って、脱粒する粒子の量を決定することにより測定される。本標準は、特定のサイズ範囲内の半可視性（subvisible）の外来性粒子を列挙するために使用される。具体的には、本標準は、試験溶液1mLあたり25個を上回る粒子の大きさが10μm以上であるかどうか、および試験溶液1mLあたり3個を上回る粒子の大きさが25μm以上であるかどうかを測定する。本標準は、視覚的な検査で観察されうる粒子を本質的に含まない、注入可能な溶液に適用される。

手順
NaCl対照および試料1、10、11、13、および15を調製した。適切な試料供給装置内の光オブスキュレーションセンサ（light-obscuration sensor）を用いる電子液体伝達（liquid-borne）粒子計数システムにおいて、6つの組成物全てを試験した。具体的には、累積（合計）方式で計数するよう設定した測定器を用いて、組成物についての粒子数を得た。試料を10分間に25回反転させることにより混合し、30秒間の超音波処理（80ワット〜120ワット）によりまたは放置することにより脱気した。試料をその後、気泡または異物が入らないよう気をつけながら穏やかに攪拌した。攪拌を続ける間、それぞれ5mL以上の量を連続的に3回取り出して粒子数を得た。第1の部分からのデータを破棄し、第2の2つの部分からのデータを平均した。式：(P_S-P_b)÷V₁ を用いて、各1mLあたりの粒子数を測定した。ここで、P_Sは組成物から得られた平均粒子数であり、P_bは対照から得られた平均粒子数であり、V₁は試験した4つの部分の平均量（mL）である。

結果

上述の結果により、高レベルの造影剤を含みかつ造影剤に対するポリマーの比率が0.055以上である組成物が、凝集性のポリマー沈殿物を形成することを示し、これにより、このような組成物が非経口送達に適していることが示される。

実施例4
本実施例の目的は、本発明の組成物がカテーテルによる制御された送達に適しているかどうかを決定することである。

血管の塞栓形成は、塞栓形成されるべき血管部位におけるカテーテルの選択的配置を可能にするカテーテル技術によって達成されることが好ましい。動脈瘤の場合、送達される塞栓性組成物の量は、動脈瘤嚢を実質的に満たすべきであるが過剰充填すべきではない。所望の量よりも少ない組成物が送達される場合、患者は活動性の動脈瘤を有したままとなり、これは当初の未治療の動脈瘤よりも危険でありうる。所望の量よりも多い組成物が送達された場合、組成物は隣接する血管へ溢流しうり、望ましくない位置に塞栓を形成する可能性がある。したがって、治療を行う医師の、塞栓性組成物のカテーテル注入を制御する能力が、治療の成功に最も重要である。

手順
試料1、10、12、14、および21をバイアル中で調製した。本バイアルを20分間加熱した。各試料を1ccシリンジに吸引し、これを圧力変換器ブロックに直接取り付けた。1.5F フレンチマイクロカテーテルハブを直接変換器に取り付けた（接続針を介さない）。遠位端に出るまで、試料をマイクロカテーテルを通して注入した。その後、追加の合計注入量0.35mLについて、注入を0.1mL/分の速度で続けた。最大圧力は、0.18mLの時点（注入サイクルの中間点）で記録した。2分間の待機時間後、注入を新規の速度0.3mL/分で再開した。同様に、最大注入圧を0.18mLの時点で記録した。各注入速度において記録した圧力を平均した。

結果

得られたデータは、試験された注入速度における造影剤濃度の増加と注入圧の増加との間の正比例関係を示す。しかしながら、迅速な注入速度0.3mL/分における62.0psiの最大注入圧でさえ、従来のカテーテルの圧力性能を十分に下回る。したがって、注入圧のわずかな増加は、有意であるとはみなされない。粘度が有意に変化しなかったこともまた、認められた。

したがって、本発明の組成物は、カテーテルを閉塞させることなく円滑に注入されうり、カテーテルによる制御された送達に適している。

実施例5
本実施例の目的は、本発明の組成物が、塞栓性組成物としてのその使用を可能にするのに十分なくらい迅速に固体化するかどうかを決定することである。

上記で説明したように、血管の塞栓形成は、塞栓形成すべき血管部位におけるカテーテルの選択的配置を可能にするカテーテル技術によって達成されることが好ましい。このような塞栓形成の目標とは、動脈瘤嚢を満たすために必要な量を正確に送達することである。なぜならば、とりわけ嚢の過剰充填は、隣接する血管において意図しない塞栓形成を引き起こす可能性があるからである。

塞栓形成手順の間、血流停止装置（バルーンなど）を使用することがある。しかしながら、そのような血流停止装置の使用期間が長すぎる、組織から血流が奪われるために、虚血が起こる。したがって、潜在的な塞栓性組成物が、虚血の危険性を最小限にするのに十分な位十分に迅速に固体化するかどうかを決定することが必要である。さらに、特定の症状（例えばAVM）を治療する場合、塞栓性組成物を病巣のみに送達し、塞栓性組成物がさらに血管間質内に拡大しないようにすることが望ましい。塞栓性組成物の迅速な固体化は、このような正確かつ抑制された送達を容易にする。

手順
試料1および10を調製した。各試料を1ccシリンジに吸引した。150ccガラスビーカー中の生理食塩水の数インチ上方にシリンジの先端を向けた状態で、シリンジの先端に液滴が形成されるように、試料をゆっくり噴出した。試料の噴出量を増やすにつれて液滴はより大きく成長した。3.0mmの液滴が形成されたら生理食塩水浴内に滴下し、液滴が生理食塩水に当たってからの時間を計った。30秒後、液滴をピンセットによって生理食塩水から取り除いた。液滴を顕微鏡スライドガラス上に配置し、直ちにもう1つのスライドガラスで覆った。上部のスライドの両端にゆっくり穏やかに圧力をかけた。液滴が平らになった時に、液体組成物が現れるかどうかを観察した。液体組成物が観察されることにより、液滴が十分に固体化していないことが示された。本手順を、1分間、1.5分間、2分間、2.5分間、および3分間繰り返した。

結果

得られたデータは、本発明の組成物が、AVMを含む血管状態の治療に十分適していることを示す。なぜならば、これらはこのような血管状態を治療可能なことが知られている従来の塞栓性組成物と同様の様式で固体化するからである。

以上の記載から、本組成物および方法における様々な改変および変更を、当業者は思い浮かべると考えられる。添付の特許請求の範囲の目的の範囲内のこのような改変は全て、特許請求の範囲に含まれることが意図される。

基準ガイドワイヤ（Micro Therapeutics、SilverSpeed 直径.010"ガイドワイヤ）と比較した、従来の塞栓性組成物（「試料1」）および高レベルの生体適合性造影剤を含む組成物（「試料10」）の放射線不透過性を示す。

Claims (23)

1. (a)生体適合性ポリマー；
   (b)生体適合性溶剤；ならびに
   (c)45重量%を上回り60重量%までの、水不溶性生体適合性造影剤
   を含む組成物であって、
   水不溶性生体適合性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率が0.055以上であり、かつさらに
   各成分の重量%が組成物の総重量に基づいている、組成物。
2. 水不溶性生体適合性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率が0.058以上である、請求項1記載の組成物。
3. 水不溶性生体適合性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率が0.070以上である、請求項1記載の組成物。
4. 水不溶性生体適合性造影剤が、組成物の総重量に基づいて45重量%を上回り55重量%までの濃度で用いられる、請求項1記載の組成物。
5. 水不溶性生体適合性造影剤が、組成物の総重量に基づいて45重量%から50重量%までの濃度で用いられる、請求項1記載の組成物。
6. 水不溶性生体適合性造影剤の平均粒子サイズが5ミクロン未満である、請求項1記載の組成物。
7. 水不溶性生体適合性造影剤の平均粒子サイズが2ミクロンから3ミクロンである、請求項6記載の組成物。
8. 水不溶性生体適合性造影剤が硫酸バリウム、タンタル、酸化タンタル、金、白金、およびタングステンからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
9. 生体適合性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて2重量%から40重量%の濃度で用いられる、請求項1記載の組成物。
10. 生体適合性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて2重量%から30重量%の濃度で用いられる、請求項9記載の組成物。
11. 生体適合性ポリマーが、組成物の総重量に基づいて2重量%から20重量%の濃度で用いられる、請求項10記載の組成物。
12. 生体適合性ポリマーが、酢酸セルロース、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、セルロースアセテートブチレート、ニトロセルロース、ウレタン/炭酸塩のコポリマー、スチレン/マレイン酸のコポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
13. 生体適合性溶剤の濃度が、組成物の総重量に基づいて20重量%から58重量%未満である、請求項1記載の組成物。
14. 生体適合性溶剤の濃度が、組成物の総重量に基づいて20重量%から57重量%である、請求項13記載の組成物。
15. 生体適合性溶剤の濃度が、組成物の総重量に基づいて40重量%から55重量%である、請求項14記載の組成物。
16. 生体適合性溶剤が、ジメチルスルホキシド（「DMSO」）、エタノール、酪酸エチル、およびアセトンからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
17. 血管に塞栓を形成する沈殿物が形成される条件下で、カテーテルによって血管内に薬剤を送達することにより、血管に塞栓を形成するための前記薬剤の製造のための組成物の使用であって、前記組成物が、
    (a)生体適合性ポリマー；
    (b)生体適合性溶剤；および
    (c)45重量%を上回り60重量%までの、水不溶性生体適合性造影剤
    を含み、
    水不溶性生体適合性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率が0.055以上であり、かつさらに
    各成分の重量%が組成物の総重量に基づいている組成物である、使用。
18. 水不溶性生体適合性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率が0.058以上である、請求項17記載の使用。
19. 水不溶性生体適合性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率が0.070以上である、請求項17記載の使用。
20. 組成物から形成される沈殿物が、10ミクロンに等しいかそれを上回る、放出可能な数の水不溶性生体適合性造影剤粒子を溶液1mLあたり粒子25個以下有する、請求項17記載の使用。
21. 組成物から形成された沈殿物が、25ミクロンに等しいかそれを上回る、放出可能な数の水不溶性生体適合性造影剤粒子を溶液1mLあたり粒子3個以下有する、請求項20記載の使用。
22. 以下を含む、キット：
    (a)(i)生体適合性ポリマー、
    (ii)生体適合性溶剤、および
    (iii)45重量%を上回り60重量%までの、水不溶性生体適合性造影剤
    を含む塞栓性（embolic）組成物であって、
    水不溶性生体適合性造影剤に対する生体適合性ポリマーの比率が0.055以上であり、
    かつさらに
    各成分の重量%が組成物の総重量に基づいている、組成物；ならびに
    (b)カテーテル。
23. 血流を減衰または阻止するためのマイクロバルーンカテーテルをさらに含む、請求項22記載のキット。

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