JP2002519364A - 乳酸エチルを含有する血管塞栓形成組成物及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 望ましからぬ副作用を発生させることなく、血管塞栓組成物に十分なポリマー溶解度を与えることのできる、完全に生体適合性の血管塞栓形成溶媒を提供する。 【解決手段】 血管塞栓形成性溶媒として乳酸エチルを使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、特に、当該組成物のカテーテルデリバリーによる血管損傷の治療に
特に好適な、血管を塞栓するための新規な組成物、及びその使用に関する。特に
、本発明の組成物は、生体適合性ポリマー及び、塞栓性溶媒として乳酸エチルを
含む。本発明の組成物及び方法は、エタノール及びジメチルスルホキシドなどの
既知の塞栓性溶媒に関する、当業界で認識されている問題を解消するものである
。

【０００２】 （参考文献） 下記の文献は、上付の数字として、本明細書中で引用する。

【０００３】 上記の各記載は、各個別の文献が、参照のためにその全体をここに取り込むこ
ととして具体的且つ個別に表示された場合と同程度に、参照のためにその全体を
ここに取り込むものとする。

【０００４】

【従来の技術】

血管の塞栓形成は、腫瘍の治療、病変、例えば動脈瘤、動静脈奇形（ＡＶＭ）
、動静脈フィステル（ＡＶＦ）、無制御出血等の治療を含む、様々な目的で実践
されている。

【０００５】 血管の塞栓形成は、好ましくは、塞栓形成しようとする血管部分にカテーテル
を選択的に配置することができる、カテーテル技術によって達成される。これに
関しては、カテーテル技術並びに血管造影法における昨今の進歩により、現在で
は、これによらなければ手術不可能な病変の治療を含む、神経血管内介入が可能
である。特に、直径１mmほどの微細な血管への進入を可能にするミクロカテーテ
ル及びガイドワイヤーの進歩により、多くの病変の血管内治療が可能である。

【０００６】 血管内治療方法は、好ましくは、血管塞栓形成組成物のデリバリーを映像化す
ることを含む。これは、超音波または他の非造影手段を用いて達成可能である。
しかしながら、血管塞栓形成組成物における放射線不透性造影剤、特に水不溶性
造影剤の使用により、Ｘ線透視検査法^1-8などの周知の技術によって、医師が、
血管部位への該組成物のデリバリーを映像化することができる。映像化は、どの
ように達成されるにしても、該組成物が意図した血管部位にデリバリーされるこ
と及び該組成物の必要量がデリバリーされることの両方が確実に行われるため、
カテーテルデリバリー技術を使用する際には、特に必要である。

【０００７】 カテーテルによりデリバリーされる場合、血管塞栓形成組成物は、従来、生体
適合性の溶媒、例えばエタノールまたはＤＭＳＯ及び生体適合性ポリマーを含む
。好ましくは、該組成物はさらに造影剤を含有する。生体適合性溶媒は、血液に
または他の体液に対して混和性または可溶性であり、さらにまた、デリバリー中
に生体適合性ポリマーを可溶化している。生体適合性ポリマーは、生体適合性溶
媒には可溶性であるが、血液または他の体液には不溶性であるように選択される
。造影剤は、使用される場合は、該組成物中に溶解または懸濁され、医師は、上
記の通り、この組成物のカテーテルデリバリーをＸ線透視検査法により映像化す
ることができる。血液または他の体液と接触すると、生体適合性溶媒は、該血管
塞栓形成組成物から分散し、ここで生体適合性ポリマーが沈殿し、血管に塞栓形
成する。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】

実際には、血管部位への血管塞栓形成組成物のカテーテルデリバリーを用いる
際の、この操作における問題が報告されている。例えば、Sampeiら¹⁵、Laurent^{1 6} ら、及びChaloupka¹⁷は、少量のＤＭＳＯを含有する血管塞栓形成組成物の血管
内注入でさえも、血管に局所毒性を発生させることを報告している。

【０００９】 とりわけ、Chaloupkaは、ＤＭＳＯを注射された実験動物における、血管痙攣
、出血及び最終的には死を報告しており、ＤＭＳＯが血管毒性であると結論した
。Sampeiら¹⁵は、ＤＭＳＯの血管内注入により、重症の血管痙攣が発生し、しば
しば脳梗塞を起こし、総量がより多い場合には、クモ膜下出血に至る小脳動脈の
血管壊死を引き起こすことを報告している。Sampeiら¹⁵は、さらに、無水ＤＭＳ
Ｏまたは濃縮エタノール（例えば７０％エタノール）の血管内注入により、重度
の組織病理学的変化が生じ、末梢血管の血栓症を促進しうることを報告している
。これらの基づき、Sampeiら¹⁵は、該血栓塞栓形成組成物は、エタノールを低濃
度で含むべきであると結論している。

【００１０】 上記にもかかわらず、水不溶性のポリマー組成物を十分な濃度としうる血管塞
栓形成溶媒の使用が好ましい。

【００１１】 乳酸エチルの注入による血管及び心臓血管への作用についての出版物はほとん
どない。Christensenら²²は、乳酸エチル−エタノール−水の共溶媒システムを
赤血球と共にインキュベートした際に起こる赤血球の溶血の程度、及びウサギに
おけるテオフィリンの薬物速度論への該共溶媒システムの作用を評価する研究を
報告している。純粋共溶媒は、穏やかな溶血活性を有し、いずれのウサギについ
ても、共溶媒システムに溶解させたテオフィリンの投与の間に不快な経験をした
という兆候は全くなかった。ウサギの呼吸及び心拍速度を、研究の間中定期的に
モニターしたが、変化はなかった。乳酸エチルについての医学文献の大多数が、
ざ瘡の局所治療^22-25の一部としての使用に関する。患者の一人が、アレルギー
性の接触皮膚炎を経験したとの短いレポート²⁶以外に、不利な作用は全く報告さ
れていない。

【００１２】 上記に鑑み、望ましからぬ副作用を発生させることなく、血管塞栓組成物に十
分なポリマー溶解度を与えることのできる、完全に生体適合性の血管塞栓形成溶
媒が求められている。

【００１３】

【課題を解決するための手段】

本発明は、血管塞栓形成性溶媒として乳酸エチルを使用することにより、望ま
しからぬ毒性の副作用を発生させることのない、完全に生体適合性の組成物を製
造する一方で、血管塞栓形成組成物中に生体適合性ポリマーの十分な溶解度が得
られるとの、新規且つ予期せぬ発見に一部基づいている。乳酸は身体中で自然に
生成するため、血管中に注入されても非毒性である。

【００１４】 したがって、その組成物の実施態様の一つでは、本発明は、生体適合性のポリ
マー乳酸エチルを含み、前記ポリマーが乳酸エチルに対して、２０℃にて少なく
とも０．０４g/mLの溶解度を有する組成物に関する。酢酸セルロース、特に二酢
酸セルロースをポリマーとして含有する組成物が好ましく、造影剤、特に不溶性
の造影剤、とりわけ平均粒子径１から１０μmの造影剤を含む組成物が好ましい
。

【００１５】 その方法の実施態様の一つでは、本発明は、生体適合性のポリマー及び乳酸エ
チルを含み、前記ポリマーが乳酸エチルに対して、２０℃にて少なくとも０．０
４g/mLの溶解度を有する組成物を、沈殿物が生成し、該沈殿物が血管に塞栓形成
する条件の下にカテーテルを通して前記血管中に送り込むことによって、前記血
管に塞栓形成する方法に関する。

【００１６】 そのキットの実施態様の一つでは、本発明は、生体適合性のポリマー及び乳酸
エチルを含み、前記ポリマーが乳酸エチルに対して、２０℃にて少なくとも０．
０４g/mLの溶解度を有するポリマー組成物及びカテーテルを備えた部品キットに
関する。好ましい実施態様では、該キットは、血流を減衰させるか、または抑制
するためのミクロバルーンカテーテルを更に備えてなる。

【００１７】

【発明の実施の形態】

本発明は、血管塞栓形成のための乳酸エチルを含有する新規な組成物に関し、
これは、該組成物のカテーテルデリバリーによって血管病変の治療に特に好適で
ある。

【００１８】 本発明を更に詳細に説明するに先立ち、以下の用語をまず定義する。 “血管塞栓形成”なる語は、物質を血管中に注入し、例えば動脈瘤の場合など
には、動脈瘤の液瘤が充填もしくは閉塞される、且つ／または塊形成が促進され
、動脈瘤への血流を止める方法、及び、ＡＶＭ及びＡＶＦの場合には、物質を血
管中に注入し、栓もしくは閉塞を形成して、適切な組織灌流ができるように血流
を制御及び／または変更する方法を意味する。血管の塞栓形成は、したがって、
病変（例えば、臓器出血、胃腸管出血、血管出血並びに動脈瘤に関連した出血）
による出血の回避／制御において重要である。さらに、塞栓形成によれば、その
血液供給を切断することにより、病変組織（例えば腫瘍など）を離解することが
可能である。

【００１９】 “生体適合性ポリマー”なる語は、使用される量においては無毒性、化学不活
性、及び実質上は血中に不溶性のポリマーを意味する。好適な生体適合性ポリマ
ーには、例としては、酢酸セルロース^2,6-7（二酢酸セルロース⁵を含む）、酢酸
セルロースコポリマー（酢酸酪酸セルロースを含む）、エチレンビニルアルコー
ルコポリマー^4,8、ヒドロゲル（例えばポリアクリレート）、ポリアクリロニト
リル、ポリビニルアセタート、ニトロセルロース、ウレタン／カーボナートのコ
ポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、及びこれらの混合物⁹が含まれ
る。好ましくは、生体適合性ポリマーはまた、in situで使用した際に非炎症性
である。

【００２０】 具体的に使用される生体適合性ポリマーは、乳酸エチルに対して、２０℃にて
少なくとも０．０４g/mLの溶解度を有し、得られるポリマー溶液の濃度等に関し
て選択される限りは、厳密でない。

【００２１】 好ましい生体適合性ポリマーには、酢酸セルロース、特に二酢酸セルロースが
含まれる。二酢酸セルロースポリマーは、市販のものでも、当業者に周知の操作
によって調製してもよい。好ましい実施態様では、ゲル浸透クロマトグラフィー
によって測定される、二酢酸セルロース組成物の数平均分子量が、約２５，００
０から約１００，０００、より好ましくは、約５０，０００から約７５，０００
、更に好ましくは約５８，０００から６４，０００である。ゲル浸透クロマトグ
ラフィーによって測定される、二酢酸セルロース組成物の重量平均分子量は、好
ましくは約５０，０００から約２００，０００、更に好ましくは約１００，００
０から約１８０，０００である。好ましくは、二酢酸セルロースは、乳酸エチル
中の８重量％溶液が、２０℃にて８０−１００センチポワズの粘度を有するよう
に選択される。当業者には自明の通り、他の全因子が同等であれば、より低い分
子量を有する二酢酸セルロースポリマーは、高分子量のポリマーに比べて、より
低い粘度を組成物に与える。よって、該組成物の粘度の調節は、ポリマー組成物
の分子量の調整のみによって容易に達成可能である。

【００２２】 “造影剤”なる語は、例えば放射線検査またはＸ線透視検査によって、ほ乳類
被験体への注入の間、モニターすることが可能な生体適合性（非毒性）の放射線
不透性物質を意味する。造影剤は、水溶性または水不溶性のいずれでもよい。水
溶性造影剤の例には、メトリザマイド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウ
ム、ヨーダミドナトリウム、及びメグルミンが含まれる。

【００２３】 “水不溶性造影剤”なる語は、例えば放射線検査によって、ほ乳類被験体への
注入の間、モニターすることが可能な水不溶性の（すなわち、２０℃において０
．０１mg/mL未満の水への溶解度を有する）放射線不透性物質を意味する。水不
溶性の造影剤の例には、in vivo使用に適当な形態で市販され、入手可能な、タ
ンタル、酸化タンタル、タングステン及び硫酸バリウムが含まれる。約１０μm
未満の平均粒子径を有する、こうした水不溶性生体適合性造影剤の調製方法が、
記載されている²⁹。他の水不溶性造影剤には、金、タングステン及び白金が含ま
れる。

【００２４】 “乳酸エチル”なる語は、室温では液体であり、１５４℃の沸点を有し、生体
適合性ポリマーが可溶な有機物質である、式ＣＨ₃ＣＨＯＨＣＯＯＣ₂Ｈ₅の本発
明の生体適合性血管塞栓形成溶媒を意味する。これは、使用される量においては
水に混和性であり、本質的に非毒性である。乳酸エチルの類似体、同族体及び異
性体は、使用される水の量が十分に少量であって、溶解したポリマーの沈殿物が
血液と接触することを条件として、利用可能である。同様に、適合性の溶媒を少
量（例えば２０％未満）使用することも可能である。こうした適合性の溶媒には
、ＤＭＳＯ、エタノールなどが含まれる。

【００２５】 ポリマー沈殿物中にカプセル化されてなる造影剤に関して使用されている“カ
プセル化”なる語は、薬剤をカプセルに包んでなるカプセルのように、沈殿物中
に造影剤を物理的に捕捉したものを意味するのではない。むしろ、この語は、個
別の成分の分離しない、全体が合着した沈殿物形態の意味で用いられている。

【００２６】 （組成物） 本発明の方法において使用されるポリマー組成物は、各成分を加え、得られた
組成物全体を攪拌して、全組成物を本質的に均質とすることによる、従来法によ
って調製される。

【００２７】 本発明に使用される生体適合性血管塞栓形成溶媒は、乳酸エチルである。乳酸
エチルは、乳酸とエタノールに分解される。これらの分解生成物は、身体中で自
然に生成し、乳酸エチルを完全に生体適合性とする。これは、異質物質であって
、身体から排除するために肝臓によって無毒化されねばならないＤＭＳＯとは対
照的である。

【００２８】 例えば、ポリマー組成物は、乳酸エチル溶媒に、十分量の生体適合性ポリマー
を添加し、ポリマー組成物として有効な濃度を達成することによって調製可能で
ある。好ましくは、ポリマー組成物は、ポリマー組成物全重量に対して約２．５
から約８．０重量％、より好ましくは約４から約７．０重量％の生体適合性ポリ
マー組成物を含む。必要ならば、生体適合性乳酸エチル溶媒への生体適合性ポリ
マーの溶解を達成するために、穏やかな加熱及び攪拌を、例えば１２時間、５０
℃にて行うことができる。

【００２９】 造影剤を使用する場合、造影剤の十分量を乳酸エチル溶媒に加えて、最終組成
物として有効な濃度を達成する。好ましくは、該組成物は、約１０から約４０重
量％、更に好ましくは約２０から約４０重量％、更に好ましくは約３０重量％の
造影剤を含む。造影剤が乳酸エチルに溶解しない場合には、攪拌を行って、生成
する懸濁液に均質性を達成する。懸濁液の生成を促進するためには、造影剤の粒
子径は、好ましくは約１０μm未満、より好ましくは約１から約５μm（例えば平
均径約２μm）にとどまる。

【００３０】 乳酸エチルへの成分添加の具体的な順番は重要ではなく、均質な組成物の達成
が必要であるため、生じた懸濁液の攪拌が行われる。好ましくは、該組成物の混
合／攪拌は、環境温度にて、無水の環境下で実行される。得られた組成物を、好
ましくは加熱殺菌し、必要となるまで、好ましくは琥珀色の瓶もしくはバイアル
中に密閉して貯蔵する。

【００３１】 ここにあげた各ポリマーは、市販され、入手可能であるが、当業界において周
知の方法によって調製することも可能である。例えば、ポリマーは、必要に応じ
て該ポリマー組成物を与えるための重合化触媒または重合開始剤を用い、典型的
には、ラジカル、熱、ＵＶ、γ線、または電子光線により誘発される重合化等の
周知の技術によって調製される。重合化の具体的な方法は重要ではなく、使用す
る重合化技術は、本発明の一部を成すものではない。

【００３２】 乳酸エチル中の溶解性を維持するために、ここに記載してなるポリマーは、好
ましくは非架橋のものである。

【００３３】 （方法） 上述の組成物は、次いで、カテーテルの利用による、ほ乳類の血管の血管塞栓
形成のための方法において使用可能である。こうした方法では、この組成物の十
分量が、Ｘ線透視下にてカテーテルデリバリー手段を経て、選択された血管に導
入され、該ポリマーの沈殿の際には、血管が血管塞栓形成される。使用する血管
塞栓形成組成物の具体的な量は、血管塞栓形成しようとする血管系の全体積、該
組成物中のポリマーの濃度、該ポリマーの沈殿（固体生成）の速度等によって決
定される。こうした因子は、当業者の一般的知識である。

【００３４】 本発明の血管塞栓形成組成物の、選択された血管部位へのカテーテルデリバリ
ーのための特に好ましい方法は、小径の医療用カテーテルを経るものである。具
体的に使用するカテーテルは、ポリマー性カテーテル構成が、血管塞栓形成組成
物と適合性である（すなわち、該カテーテル構成が、血管塞栓形成組成物中で容
易には分解しない）限りは重要ではない。この点に関して、カテーテル構成には
、ここに記載の血管塞栓形成組成物の存在下で不活性である物質を使用すること
が好ましい。こうした血管塞栓形成組成物に適合性の物質は、当業者によれば容
易に決定され、例えばポリエチレン、他のポリオレフィン、フッ化ポリマー（例
えばTeflon^TM）、シリコーンなどを含む。

【００３５】 本発明のカテーテル注入のための、具体的な好ましい方法は下記の通りである
。 １．水溶性造影剤の注入による、ミクロカテーテルのin vivoプレースメントを
確認する。 ２．３French(O.D.)ミクロカテーテルルーアーハブ上のキャップを締め、使用す
る場合は、該組成物中の造影剤を、激しく攪拌した後に静置することによって完
全に分散させる。 ３．１ccシリンジに滅菌乳酸エチル０．８ccを吸い取る。ミクロカテーテルハブ
からキャップを取り外す。典型的な１５０cmミクロカテーテルに乳酸エチル０．
３０ccを注入する。シリンジを外し、別に０．３ccの乳酸エチルでルーアーハブ
を充填／洗浄する。即座にミクロカテーテルルーアーハブにキャップをして締め
、逆流して混合することを防ぐ。 ４．再度、該組成物をよく振り、造影剤を完全に分散させる。１ccシリンジを、
２１ゲージの針を通して該組成物で満たす。ミクロカテーテルハブからキャップ
を外し、ハブ中の空間を残りの乳酸エチルで満たし、接合の際にはハブ中に空気
が全くないことを確認する。 ５．該組成物のシリンジが、乳酸エチルと血管塞栓形成組成物との間を指し、く
っきりとした境界面を成すところ、最初の０．２５ccを注入してミクロカテーテ
ル内の乳酸エチルを移動させ、血中の乳酸エチルを希釈する。 ６．Ｘ線透視下で、血管塞栓形成組成物は、ミクロカテーテル本体の末梢部分に
おいて可視であるべきである。シリンジ先端を下げ、臨床状況下で必要な通り、
血管塞栓形成組成物を注入する。注入された血管塞栓形成組成物の体積をモニタ
ーし、充填された血管空間の体積と一致させる。 ７．血管塞栓形成組成物の注入完了後、血管塞栓形成シリンジで穏やかに吸引し
、カテーテル先端を血管塞栓形成組成物塊から分離させる。数秒間待ち、シリン
ジプランジャーを外し、ミクロカテーテルを抜き取る。 このプロトコルにおいて、１５０cmミクロカテーテルによる死腔は、約０．３
２ccである。

【００３６】 動脈瘤の場合には、動脈瘤血の排出を促進するために、ほ乳類を回転させて、
動脈瘤を下向きにすることが好ましい。 血管部位に導入された場合には、乳酸エチル溶媒は血管中に分散し、固体沈殿
物が生成し、この沈殿物は水不溶性ポリマーであり、ここには任意に造影剤がカ
プセル化されている。いかなる理論に制限されることもなく、最初に、ソフトゲ
ルからスポンジ状の固体沈殿物が、血液との接触の際に生成すると思われる。こ
の沈殿物が血流を制限し、赤血球を捕捉し、これによって血管の塞栓塊形成を引
き起こす。

【００３７】 （効用） ここに記載の組成物は、ほ乳類の血管の血管塞栓形成において有用であり、一
方では、出血（例えば臓器出血、胃腸管出血、血管出血、動脈瘤に関連した出血
）の予防／制御、または病変組織（例えば腫瘍等）の離解に使用可能である。よ
って、これらの組成物は、血管の塞栓形成を必要とする人及び他のほ乳類被検体
において利用を見出す。さらに、これらの組成物は、Evansら^13,14による出願中
に記載のように、泌尿器科充填剤として、または形成外科及び再建手術において
、ほ乳類患者の可逆性滅菌においても使用可能である。

【００３８】 これらの組成物を、適合性の製薬用活性化合物をin vivoの連続放出によりデ
リバリーするための担体として使用することが可能である。こうした化合物には
、例としては、抗生物質、新脈管形成の促進剤及び抑制剤、抗炎症剤、細胞毒性
及び化学療法剤等が含まれる。

【００３９】 下記の実施例は、請求項に記載された発明を詳説するために与えられるもので
あり、その限定を意味するものではない。

【００４０】

【実施例】

特記のない限り、全ての温度は摂氏である。また、これらの実施例他では、下
記の略号は以下の意味を有する。 cc＝立法センチメートル cm＝センチメートル ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＶＯＨ＝エチレンビニルアルコールコポリマー g＝グラム ＩＤ＝内部直径 in＝インチ min＝分 mL＝ミリリットル mm＝ミリメートル ＯＤ＝外部直径 sec＝秒 μm＝ミクロン

【００４１】 （実施例１：セルロースの乳酸エチル溶液の調製） 二酢酸セルロース（アセチル３９．８％）を、乳酸エチルに、単位体積当たり
の重量８％の濃度にて溶解させ、約８０−１００センチポワズの粘度を有する透
明な溶液を生成させた。このセルロースの乳酸エチル溶液０．１から０．３mLを
生理食塩水に注入したところ、即座に合着した、白色のスポンジ状塊が生成した
。析出した塊からの溶媒拡散は、ＤＭＳＯを用いた場合よりも遅かった。

【００４２】 （実施例２：タンタル造影剤を含む乳酸エチルポリマー組成物の調製） 乳酸エチル中に二酢酸セルロース７％（w/v）を含み、３０％（w/v）タンタル
粉末を含む組成物を、ＨＥＰＡクリーンフード及び適当な被覆衣装（ヘアネット
、手袋、ガウン及び靴カバー）を用いて調製した。 Teflonのキャップ裏打ちを備えた２０ccのネジ蓋ボトル中に、タンタルを加え
たストック溶液（１５cc）を、下記の通り調製した。 二酢酸セルロース１．０５gを、移動のためにピペットを利用して乳酸エチル
（Aldrich E3410-2）１５．０mLに添加した。前記ボトルに、濾過し、乾燥させ
、精製した窒素を僅かの間流し、キャップをした。乳酸エチルは吸湿性であり、
湿気の存在によってエチルアルコールと乳酸とに変質するため、乳酸エチルが空
気に触れることは、最低限に抑えた。該組成物を、頻繁且つ穏やかに振り、溶解
させた。溶解を助けるために加熱は行わなかった。タンタルのミクロパウダー４
．５gをボトルに加え、窒素を流し、キャップをして、１分間振り混ぜた。これ
により、乳酸エチル中、二酢酸セルロース７％（w/v）及びタンタル３０％（w/v
）の組成物が生成した。その後、２．５ccのアリコートを３．０ccのバイアル６
つに移し、窒素を流し、キャップをしてその半数を１２５℃にて６０分間滅菌し
た。また、６つの空のバイアルを溶媒の乳酸エチルで満たし、窒素を流し、キャ
ップをしてその半数を１２５℃にて６０分間滅菌した。

【００４３】 乳酸エチル中に酢酸セルロース（この場合は二酢酸セルロース）４％（w/v）
を含み、タンタルパウダー３０％（w/v）を含む組成物が、上記の通り調製され
た。タンタルを加える前の酢酸セルロースの乳酸エチル溶液の２５℃における粘
度は、通常は３１センチストークス（cSt）であった。

【００４４】 （実施例３：血管の血管塞栓形成） この実施例の目的は、本発明の組成物を使用する、ほ乳類の血管塞栓形成のた
めの、具体的なプロトコルを説明することである。この実施例は、頭蓋底部の下
方部分（左右）に位置する怪網（周知のＡＶＭ型^18-21）をもつブタを使用した
。 ブタに麻酔をかけた。上記実施例２と同様に調製した、乳酸エチル中に酢酸セ
ルロース４％（w/v）を含み、タンタル３０％（w/v）を含む殺菌組成物を使用し
た。

【００４５】 右の怪網に、１５０cmのポリオレフィンミクロカテーテルによってアクセスし
、該ミクロカテーテルに乳酸エチル０．３ccを注入し、実施例２の４％（w/v）
組成物を入れたシリンジを該カテーテルに接合させた。カテーテル中の乳酸エチ
ルは、６５秒間でなくなり、４％（w/v）酢酸セルロース乳酸エチル組成物が後
に続いた。乳酸エチル組成物の物質は容易に流れ、前怪網が血管塞栓形成した。
酢酸セルロース乳酸エチル組成物のおよそ０．５mLが投与された。この組成物に
関しては、浸透の程度及び物質の流れを制御する能力は非常に優れていた。

【００４６】 血管塞栓後の血管造影図をとった後、前記動物を屠殺した。怪網及び脳を、組
織病理学検査のために採り、ホルマリン中に貯蔵した。怪網の目視試験では、右
の怪網は１００％血管塞栓形成されていた。酢酸セルロースにより、冠状の網叢
が満たされ、内部動脈の大部分、ＭＣＡ及びＰＣＡもまた血管塞栓形成されてい
た。左の怪網は正常な外観であった。右の怪網への酢酸セルロースが制限される
ことは全くなかった。

【００４７】 以上の記載から、当業者においては、該組成物及び方法に、様々な変形及び変
更を行うであろう。添付のクレームの範囲に入るこうした全ての変形を、ここに
含むこととする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）生体適合性のポリマー；及び （ｂ）乳酸エチル； を含み、前記ポリマーが乳酸エチルに対して、２０℃にて少なくとも０．０４g/
   mLの溶解度を有する組成物。
2. 【請求項２】 水不溶性造影剤と水溶性造影剤とからなる群より選択され
   る造影剤を更に含む請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン及
   び硫酸バリウムからなる群より選択される水不溶性造影剤である、請求項２に記
   載の組成物。
4. 【請求項４】 前記造影剤が、１から１０ミクロンの平均粒子径を有する
   、請求項３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記造影剤が、タンタルである、請求項３に記載の組成物
   。
6. 【請求項６】 前記生体適合性のポリマーが、酢酸セルロースである、請
   求項１に記載の組成物。
7. 【請求項７】 前記生体適合性のポリマーが、二酢酸セルロースである、
   請求項６に記載の組成物。
8. 【請求項８】 （ａ）生体適合性のポリマー；及び （ｂ）乳酸エチル； を含み、前記ポリマーが乳酸エチルに対して、２０℃にて少なくとも０．０４g/
   mLの溶解度を有する組成物を、血管に塞栓形成する沈殿物が生成される条件の下
   にカテーテルを通して血管に送り込むことによって、前記血管に塞栓形成する方
   法。
9. 【請求項９】 前記組成物が、水溶性造影剤と水不溶性造影剤とからなる
   群より選択される造影剤を更に含む、請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン
    及び硫酸バリウムからなる群より選択される水不溶性造影剤である、請求項９に
    記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記造影剤が、１から１０ミクロンの平均粒子径を有す
    る、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記生体適合性のポリマーが、酢酸セルロースである、
    請求項８に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記生体適合性のポリマーが、二酢酸セルロースである
    、請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 （ａ）生体適合性のポリマー及び乳酸エチルを含み、前
    記ポリマーが乳酸エチルに対して、２０℃にて少なくとも０．０４g/mLの溶解度
    を有するポリマー組成物；及び （ｂ）カテーテル； を備えた、部品キット。
15. 【請求項１５】 前記組成物が、水不溶性造影剤と水溶性造影剤とからな
    る群より選択される造影剤を更に含む、請求項１４に記載の部品キット。
16. 【請求項１６】 前記造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステン
    及び硫酸バリウムからなる群より選択される水不溶性造影剤である、請求項１５
    に記載の部品キット。
17. 【請求項１７】 前記造影剤が、タンタルである、請求項１６に記載の部
    品キット。
18. 【請求項１８】 前記生体適合性のポリマーが、酢酸セルロースである、
    請求項１４に記載の部品キット。
19. 【請求項１９】 前記生体適合性のポリマーが、二酢酸セルロースである
    、請求項１８に記載の部品キット。
20. 【請求項２０】 血流を減衰させるか、または抑制するためのミクロバル
    ーンカテーテルを更に備えた、請求項１４に記載の部品キット。