ES2319725T3 - Composiciones embolizantes de alta viscosidad. - Google Patents
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- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
Abstract
Una composiciñon que comprende: (a) del 2 al 50 por ciento en peso de un copolímero de alcohol etilenvinílico en forma de un polímero biocompatible no reticulado, (b) del 10 al 40 por ciento en peso de un medio de contraste biocompatible, y (c) del 10 al 88 por ciento en peso de dimetilsulfóxido en forma de disolvente biocompatible que solubiliza dicho polímero biocompatible; en la que los porcentajes en peso del polímero biocompatible, el medio de contraste y el disolvente biocompatible se basan en el peso total de la composición completa; en la que en dichas composiciones se emplean cantidades suficientes de dicho polímero de modo que, tras la entrega en un punto vascular, se forma un precipitado polimérico que emboliza dicho punto vascular; y en la que además la viscosidad de dicha composición es de al menos aproximadamente 150 cSt a 40ºC.
Description
Composiciones embolizantes de alta
viscosidad.
Esta invención se refiere a composiciones nuevas
para embolizar los vasos sanguíneos que son particularmente
adecuadas para tratar aneurismas, malformaciones arteriovenosas
(MAV) en fístulas de lato flujo y embolizar vasos sanguíneos.
En una forma de realización, las composiciones
de esta invención comprenden un polímero biocompatible, un
disolvente biocompatible y un medio de contraste biocompatible, en
las que la viscosidad de la composición es al menos aproximadamente
150 cSt y, preferentemente al menos aproximadamente 200 cSt a
40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes publicaciones se citan en esta
solicitud en forma de superíndices:
^{1}Mandai y col., "Direct Trombosis
of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", J.
Neurosurg., 77: 497-500 (1992)
^{2}Kinugasa y col., "Direct
Trombosis of Aneurysms with Cellulose Acetate Polymer", J.
Neurosurg., 77: 501-507 (1992)
^{3}Casarett and Doull's Toxicology,
Amdur y col., Editores Pergamon Press, Nueva York,
pág. 661-664 (1975)
^{4}Greff y col., patente de EE.UU.
nº 5.667.767 para "Novel Compositions for Use in Embolizing
Blood Vessels", expedida el 16 de septiembre de 1997
^{5}Greff y col., patente de EE.UU.
nº 5.580.568 para "Cellulose Diacetate Compositions for Use in
Embolizing Blood Vessels", expedida el 3 de diciembre de 1996
^{6}Kinugasa y col., "Early
Treatment of Subarachnoid Hemorrhage after Preventing Rerupture of
an aneurysm", J. Neurosurg., 83:
34-41 (1995)
^{7}Kinugasa y col., "Prophylactic
trombosis to Prevent New Bleeding and to Delay Aneurysm Surgery",
Neurosurg., 36: 661 (1995)
^{8}Taki y col., "Selection and
combination of Various Endovascular Techniques in the Treatment of
Giant Aneurysms", J. Neurosurg., 77:
37-42 (1992)
^{9}Evans y col., solicitud de
patente de EE.UU. nº de serie 08/655.822 para "Novel
Compositions for Use in Embolizing Blood Vessels", expedida el 31
de mayo de 1996.
^{10}Dunn y col., patente de EE.UU.
nº 4.938.763 para "Biodegradable
In-Situ forming Implants and Methods of
Producing Same", expedida el 3 de julio de 1990.
El documento
US-A-6.017.977 describe métodos para
embolizar vasos sanguíneos.
Los documentos
US-A-5.851.508 y
US-A-5.667.767 se refieren a
composiciones adecuadas para usar en embolizar vasos sanguíneos, en
las que las composiciones comprenden un copolímero de alcohol
etilenvinílico.
Yamashita y col. han publicado
"Characteristics of Ethylene Vinyl alcohol copolymer (EVAL)
Mixtures" en American Journal of Neuroradiology, American
Society of Neuroradiology, US, vol. 15, nº 6, 1994, páginas
1103-1105.
\vskip1.000000\baselineskip
La embolización de vasos sanguíneos se realiza
por una variedad de propósitos, incluido el tratamiento de tumores,
el tratamiento de lesiones tales como aneurismas, hemorragia no
controlada y similares.
Preferentemente, la embolización de vasos
sanguíneos se lleva a cabo a través de técnicas con catéter, que
permiten la colocación selectiva del catéter en el punto vascular
que se va a embolizar. A este respecto, los recientes avances en la
tecnología de catéter así como en la angiografía permiten ahora la
intervención neuroendovascular, incluido el tratamiento de lesiones
por lo demás inoperables.
Específicamente, el desarrollo de microcatéteres
y de guías capaces de proporcionar acceso a vasos de un diámetro
tan pequeño como de 1 mm permite el tratamiento endovascular de
muchas lesiones.
Las composiciones embolizantes (composiciones
embólicas) descritas en la técnica hasta el momento incluyen las
que comprenden un polímero biocompatible, un disolvente
biocompatible y un medio de contraste que permitieron la
visualización de la liberación in vivo de la composición
mediante fluoroscopia.^{1-8} Normalmente, estas
composiciones no contienen más de aproximadamente 8 por ciento en
peso del polímero biocompatible en base al peso de la composición
total.
No obstante los beneficios asociados con el uso
de tales composiciones embólicas en el tratamiento de aneurismas y
otros trastornos vasculares, in vivo estas composiciones
formaron masas coherentes que a menudo sufren solidificación y
formación de una masa coherente distal desde el punto de eyección
del catéter. Es decir, tras la eyección de la composición embólica
en un punto vascular, la masa coherente formada posteriormente a
menudo se encontraba en posición distal y no próxima al orificio de
eyección del catéter. Además, tras la solidificación, la masa
sólida formada fue, a menudo, de forma lineal (es decir, que tiene
una "forma de cuerda").
En muchas circunstancias, se desea un
precipitado contiguo o en forma de balón formado en el orificio de
eyección (por ejemplo, llenar un aneurisma). La solidificación
distal de un precipitado en forma de cuerda hace difícil la
liberación de la masa sólida en un sitio específico en la
vasculatura. Como es evidente, la liberación específica de sitio de
la masa sólida es esencial para el tratamiento de trastornos
vasculares tales como aneurismas. La solidificación en puntos
distales al orificio de eyección, como es frecuente en los
precipitados en forma de cuerda, puede tener como resultado que la
masa sólida no se forme en el saco del aneurisma sino en la arteria
auxiliar del aneurisma. Tal precipitado en forma de cuerda es más
propenso a la fragmentación, que puede conducir a la embolización
de esta arteria y la posible incapacitación o muerte del paciente.
Además, tal fragmentación puede conducir al "lavado" posterior
de partículas o fragmentos y su alojamiento en localizaciones no
deseadas en la vasculatura.
Esta invención se basa, en parte, en el
descubrimiento de que la formación de una masa sólida no migratoria
que tiene una forma sustancialmente contigua o en forma de
"balón" se puede conseguir mediante el uso de composiciones
embólicas que comprenden un polímero biocompatible, un disolvente
biocompatible y, opcionalmente, un medio de contraste, en las que
la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 150
cSt a 40ºC. El uso de tales composiciones embólicas de alta
viscosidad no ha sido, hasta ahora, preferido a la luz del hecho de
que la viscosidad de estas composiciones es significativamente
superior a la de las que contienen un 8 por ciento en peso de
polímero, lo que dificulta emplear medios de liberación
convencionales (por ejemplo, jeringas) para usar en combinación con
el catéter para la liberación controlada de estas composiciones
in vivo.
Esta invención está dirigida al nuevo e
inesperado descubrimiento de que el uso de composiciones embólicas,
que comprende una viscosidad de al menos aproximadamente 150 cSt a
40ºC proporciona la formación in vivo de una masa sólida no
migratoria, en la que la masa es de forma sustancialmente
contigua.
Sin quedar limitado por ninguna teoría, ahora se
cree que las composiciones embólicas que tienen tal viscosidad
elevada permiten una solidificación más rápida y consistente, lo que
proporciona la formación in vivo de la masa sólida no
migratoria y de formas sustancialmente contigua. Además se cree que
la solidificación rápida y consistente in vivo surge, al
menos en parte, de la viscosidad elevada de estas composiciones, que
dificulta la migración desde el orificio de eyección del catéter en
el punto vascular.
En consecuencia, en uno de sus aspectos de
composición, esta invención está dirigida a una composición que
comprende un polímero biocompatible, un medio de contraste
biocompatible, y un disolvente biocompatible que solubiliza dicho
polímero biocompatible;
en la que se emplean cantidades suficientes de
dicho polímero en dicha composición, de modo que, tras la liberación
en un punto vascular, se forma un precipitado polimérico que
emboliza dicho punto de la vasculatura, y
en la que además la viscosidad de dicha
composición es de al menos aproximadamente 150 cSt a 40ºC.
Por tanto, la presente invención está dirigida a
una composición que comprende:
(a) de 2 a 50 por ciento en peso de un
copolímero de alcohol etilenvinílico en forma de polímero
biocompatible reticulado,
(b) de 10 a 40 por ciento en peso de un medio de
contraste biocompatible, y
(c) de 10 a 88 por ciento en peso de
dimetilsulfóxido en forma de un disolvente biocompatible que
solubiliza dicho polímero biocompatible;
en la que los porcentajes en peso del polímero
biocompatible, el medio de contraste y el disolvente biocompatible
se basan en el peso total de la composición completa;
en la que en dicha composición se emplean
cantidades suficientes de dicho polímero, de modo que, tras la
liberación a un punto vascular, se forma un precipitado polimérico
que emboliza dicho punto vascular; y
en la que además la viscosidad de dicha
composición es de al menos aproximadamente 150 cSt a 40ºC.
Otras formas de realización de la invención se
exponen en las reivindicaciones adjuntas.
Preferentemente, la viscosidad varía de
aproximadamente 200 a 40.000 cSt a 40ºC, más preferentemente de
aproximadamente 500 a 40.000 cSt a 40ºC. En otra forma de
realización, la viscosidad varía de aproximadamente 500 a 5000 cSt a
40ºC.
La composición de la invención se puede usar en
un método para potenciar la formación de una masa coherente sólida
no migratoria en un punto vascular seleccionado de un mamífero, cuyo
método comprende:
(a) colocar un dispositivo de liberación que
tiene un orificio de eyección en un punto vascular seleccionado en
un mamífero;
(b) entregar a través del orificio de eyección
del dispositivo de liberación la composición que comprende el
polímero biocompatible, el disolvente biocompatible y el medio de
contraste, en la que la viscosidad de la composición es de al menos
aproximadamente 150 cSt a 40ºC.
Opcionalmente, antes de la liberación ((b) en lo
que antecede), el flujo sanguíneo a través del punto vascular se
puede atenuar mediante la inserción de un dispositivo de atenuación
del flujo sanguíneo inmediatamente anterior al orificio de
eyección. Preferentemente, tal dispositivo de atenuación del flujo
sanguíneo es un microbalón inflable que permite el flujo de sangre
normal y atenuado dependiendo de si el microbalón está inflado o
desinflado.
El medio de contraste es un medio de contraste
hidrosoluble o un medio de contraste insoluble en agua.
Preferentemente, el medio de contraste insoluble en agua es un
material biocompatible seleccionado del grupo compuesto por sulfato
de bario, polvo de tantalio y óxido de tantalio.
La figura 1 ilustra la migración del precipitado
formado en un tubo que simula las condiciones in vivo durante
la inyección de una composición, que comprende aproximadamente 8,5
por ciento en peso de polímero biocompatible y que tiene una
viscosidad de aproximadamente 90 cSt a 40ºC.
La figura 2 ilustra la migración del precipitado
formado en un tubo que simula las condiciones in vivo durante
la inyección de una composición, que comprende aproximadamente 17
por ciento en peso del mismo polímero biocompatible que en la
figura 1 y que tiene una viscosidad de aproximadamente 1100 cSt a
40ºC.
Esta invención está dirigida a composiciones
nuevas para embolizar vasos sanguíneos que son particularmente
adecuadas para tratar lesiones vasculares mediante liberación con
catéter de la composición.
No obstante, antes de discutir esta invención
con mayor detalle, primero se definirán los términos siguientes:
El término "embolizar" se refiere a un
proceso mediante el cual un material se inyecta en un vaso sanguíneo
que, en el caso de, por ejemplo, los aneurismas, rellena o tapona
el saco del aneurisma y/o estimula la formación de coágulos de modo
que cese el flujo de sangre en el aneurisma. En el caso de MAV de
alto flujo se forma un tapón o coágulo para controlar/redirigir el
flujo de sangre para permitir la adecuada perfusión tisular y, en
el caso de un punto vascular, rellena el punto vascular para
prevenir el flujo de sangre a su través. Por tanto, la embolización
del vaso sanguíneo es importante en la prevención/control del
sangrado producido por lesiones (por ejemplo, hemorragia de un
órgano, hemorragia gastrointestinal, hemorragia vascular asó como
hemorragia asociada con un aneurisma). Además, la emboli-
zación se puede usar para seccionar el tejido enfermo (por ejemplo, tumores, etc.) cortando su irrigación sanguínea.
zación se puede usar para seccionar el tejido enfermo (por ejemplo, tumores, etc.) cortando su irrigación sanguínea.
El término "polímero biocompatible" se
refiere a polímeros que, a las cantidades empleadas, no son tóxicos
y sustancialmente no inmunógenos, cuando se usan internamente en el
paciente, y que son sustancialmente insolubles en el líquido
corporal del mamífero. El polímero biocompatible puede ser
biodegradable o, preferentemente, no biodegradable.
En la técnica se describen polímeros
biodegradables. Por ejemplo, Duna y col.^{10} describen los
siguientes ejemplos de polímeros biodegradables, polímeros de
cadena lineal, tales como poliláctidas, poliglicólidos,
policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos,
poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales,
policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos,
polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polialquileno oxalatos,
polialquileno succinatos, poli(ácido málico),
poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilenglicol,
polihidroxicelulosa, quitina, quitosano, y copolímeros, terpolímeros
y combinaciones de los mismos. Entre otros polímeros biodegradables
se incluyen, por ejemplo, gelatina, colágeno, etc.
Entre los polímeros biocompatibles no
degradables adecuados se incluyen, a modo de ejemplo, acetatos
de
celulosa^{2,6-7} (incluido diacetato de celulosa^{5}), copolímeros de alcohol etilenvinílico^{4,8}, hidrogeles (por ejemplo, acrílicos), poliacrilonitrilo, polivinilacetato, butirato acetato de celulosa, nitrocelulosa, copolímeros de uretano/carbonato, copolímeros de estireno/ácido málico y mezclas de los mismos^{9}.
celulosa^{2,6-7} (incluido diacetato de celulosa^{5}), copolímeros de alcohol etilenvinílico^{4,8}, hidrogeles (por ejemplo, acrílicos), poliacrilonitrilo, polivinilacetato, butirato acetato de celulosa, nitrocelulosa, copolímeros de uretano/carbonato, copolímeros de estireno/ácido málico y mezclas de los mismos^{9}.
Preferentemente, el polímero biocompatible
empleado no causa una reacción inflamatoria adversa cuando se emplea
in vivo. El polímero biocompatible concreto empleado se
secciona en relación con la viscosidad de la solución polimérica
resultante, la solubilidad del polímero biocompatible en el
disolvente biocompatible, y similares. Por ejemplo, el polímero
biocompatible seleccionado debería ser soluble en las cantidades
empleadas en el disolvente biocompatible seleccionado y la
composición resultante debería tener una viscosidad adecuada para
la liberación in vivo mediante los métodos de esta
invención.
Los copolímeros de alcohol etilenvinílico
comprenden residuos de monómeros de etileno y de alcohol vinílico.
En la estructura polimérica se pueden incluir o injertar cantidades
pequeñas (por ejemplo, menores a 5% molar) de monómeros
adicionales, siempre que dichos monómeros adicionales no alteren las
propiedades de la composición. Tales monómeros adicionales
incluyen, sólo a modo de ejemplo, anhídrido maleico, estireno,
propileno, ácido acrílico, acetato de vinilo y similares.
Los copolímeros de alcohol etilenvinílico están
disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante
procedimientos reconocidos en la técnica. Como es evidente para un
experto en la técnica, siendo los demás hechos iguales, los
copolímeros que tienen un peso molecular menor impartirán a la
composición una viscosidad menor en comparación con los copolímeros
de peso molecular mayor. En consecuencia, se puede conseguir
fácilmente el ajuste de la viscosidad de la composición necesaria
para la liberación con catéter simplemente ajustando el peso
molecular de la composición copolimérica.
Como también es evidente, la proporción entre
etileno y alcohol vinílico en el copolímero afecta a la
hidrofobicidad/hidrofilicidad global de la composición, que, a su
vez, afecta a la relación solubilidad/insolubilidad relativa en agua
de la composición, así como a la velocidad de precipitación del
copolímero en un ambiente acuoso (por ejemplo, sangre o tejido). En
una forma de realización particularmente preferida, los copolímeros
empleados en la presente memoria descriptiva comprenden un
porcentaje molar de etileno de aproximadamente 25 a aproximadamente
60 y un porcentaje molar de alcohol vinílico de aproximadamente 40
a aproximadamente 75. Estas composiciones proporcionan índices de
precipitación necesarios adecuados para uso en los métodos que se
describen en el presente documento.
El término "medio de contraste" se refiere
aun material radioopaco biocompatible capaz de ser monitorizado
durante la inyección en un sujeto mamífero mediante, por ejemplo,
radiografía. El medio de contraste puede ser hidrosoluble o
insoluble en agua.
Entre los ejemplos de medios de contraste
hidrosolubles se incluyen metrizamida, yopamidol, yotalamato sódico,
yodomuro sódico y meglumina. Entre los ejemplos de medios de
contraste insolubles en agua se incluyen tantalio, óxido de
tantalio y sulfato bárico, cada uno de los cuales está
comercializado en la forma adecuada para su uso in vivo,
incluido un tamaño de partícula preferido de aproximadamente 10
\mum o menos. Otros medios de contraste insolubles incluyen oro,
tungsteno y polvos de platino.
Preferentemente, el medio de contraste es
insoluble en agua (es decir, tiene una solubilidad en agua inferior
a
0,01 mg/ml a 20ºC).
0,01 mg/ml a 20ºC).
El término "disolvente biocompatible" se
refiere a un material orgánico líquido al menos a temperatura
corporal del mamífero, en el que el polímero biocompatible es
soluble y, en las cantidades usadas, es sustancialmente no
tóxico.
El disolvente biocompatible de acuerdo con la
invención es dimetilsulfóxido. También se pueden usar mezclas
acuosas con el disolvente biocompatible, con la condición de que la
cantidad de agua empleada sea lo suficientemente pequeña de modo
que el polímero disuelto se precipita tras el contacto con la
sangre.
El término "encapsulación", usado con
respecto al medio de contraste encapsulado en el precipitado
polimérico, no pretende inferir ningún atrapamiento físico del
medio de contraste dentro del precipitado como una cápsula
encapsula un medicamento. En su lugar, este término se usa para
decir que se forma un precipitado coherente integral que no se
separa en componentes individuales.
El término "distancia de migración" se
refiere a la distancia linear (confluente) que el precipitado sólido
forma cuando se inyectan 0,1 ml de una composición descrita en la
presente memoria descriptiva en un tubo ópticamente transparente
usando el método de prueba del ejemplo 3, más adelante. En este
ejemplo, la distancia de migración se mide a lo largo de la
longitud de la precipitación formada como se ilustra en las figuras
1 y 2.
El término "próximo al orificio de
eyección" quiere decir que la masa coherente sólida se forma
inicialmente en, o dentro de los 5 mm desde el orificio de
eyección. Preferentemente, la masa coherente sólida se forma en 3
mm, y más preferentemente en aproximadamente 1 mm, del orificio de
eyección.
Las composiciones poliméricas empleadas en esta
invención se preparan mediante métodos convencionales, a través de
los cuales se añade cada uno de los componentes y la composición
resultante se mezcla con ellos hasta que la composición global es
sustancialmente homogénea.
Por ejemplo, estas composiciones se pueden
preparar añadiendo al disolvente biocompatible cantidades
suficientes del polímero biocompatible para alcanzar la
concentración eficaz para la composición polimérica. La composición
polimérica comprende de 2 al 50 por ciento en peso del polímero
biocompatible en base al peso total de la composición polimérica y,
más preferentemente, de 12 a 50 por ciento en peso. Si es necesario,
se puede usar calentamiento y agitación suaves para efectuar la
disolución del polímero biocompatible en el disolvente
biocompatible, por ejemplo 12 horas a 50ºC para que EVOH se
disuelva en DMSO.
La viscosidad de la composición se controla
mediante la cantidad del polímero empleado y/o su peso molecular.
Por ejemplo, se pueden conseguir composiciones de alta viscosidad
que emplean concentraciones bajas de polímero mediante el uso de
polímeros biocompatibles de alto peso molecular (por ejemplo, peso
molecular medio superior a 250.000). Dichos factores son bien
conocidos en la técnica. En cualquier caso, las composiciones
descritas en la presente memoria descriptiva tienen una viscosidad
de al menos aproximadamente 15 cSt a 40ºC y, preferentemente, de al
menos aproximadamente 200 cSt a 40ºC.
Se pueden añadir al disolvente biocompatible
cantidades suficientes del medio de contraste para conseguir la
concentración eficaz para que la composición sea completa.
Preferentemente, la composición comprenderá de aproximadamente 10 a
aproximadamente 40 por ciento en peso del medio de contraste y, más
preferentemente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 por
ciento en peso, e incluso más preferentemente, de aproximadamente
30 por ciento en peso. En la medida en la que los medios de
contraste insolubles en agua no son solubles en el disolvente
biocompatible, se emplea agitación para conseguir homogeneidad de la
suspensión resultante para composiciones que emplean tales medios
de contraste.
Con el fin de potenciar la formación de la
suspensión, el tamaño de partícula de los medios de contraste
insolubles en agua se mantiene, preferentemente, a aproximadamente
10 \mum o menor, y, más preferentemente, de aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 \mum (por ejemplo, un tamaño medio de
aproximadamente 2 \mum). En una forma de realización preferida se
preparar el tamaño de partícula adecuado mediante, por ejemplo,
fraccionamiento. En tal forma de realización, a un líquido
orgánico, como etanol (absoluto), se añade un medio de contraste
insoluble en agua tal como tantalio, que tiene un tamaño de
partícula medio inferior a aproximadamente 20 micrómetros,
preferentemente en un ambiente limpio. La agitación de la suspensión
resultante seguida por reposo durante aproximadamente 40 segundos
permite que las partículas más grandes sedimenten más rápido. La
retirada de la porción superior del líquido orgánico, seguido por
la separación del líquido de las partículas tiene como resultado
una reducción del tamaño de partícula que se confirma mediante
microscopio óptico. El proceso se repite, opcionalmente, hasta que
se alcanza un tamaño medio de partícula medio deseado.
El orden concreto de adición de componentes al
disolvente biocompatible no es crucial y la agitación de la
solución o suspensión resultante se lleva a cabo según sea necesario
para alcanzar la homogeneicidad de la composición. Preferentemente,
el mezclado/agitación de la composición se lleva a cabo en atmósfera
anhidra a presión ambiente. La composición resultante se esteriliza
con calor y, después, se almacena, preferentemente en frascos o
viales sellados, hasta que sea necesaria.
Cada uno de los polímeros citados en la presente
memoria descriptiva está disponible comercialmente, pero también se
puede preparar mediante métodos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los polímeros normalmente se preparan mediante técnicas
convencionales, tales como irradiación radical, térmica, UV,
\gamma o polimerización inducida por haz de electrones empleando,
según sea necesario, un catalizado o iniciador de la polimerización,
para proporcionar la composición polimérica. El modo específico de
la polimerización no es crítico y las técnicas de polimerización
empleadas no forman una parte de esta invención.
Con el fin de mantener la solubilidad en el
disolvente biocompatible, los polímeros descritos en la presente
memoria de descripción están, preferentemente, no reticulados.
Las composiciones descritas antes se pueden
emplear en métodos para la embolización asistida por catéter de
vasos sanguíneos de mamíferos. En tales métodos, una cantidad
suficiente de esta composición se introduce en el vaso sanguíneo
seleccionado a través de un medio de liberación por catéter bajo
fluoroscopia de modo que, tras la precipitación del polímero, el
vaso sanguíneo se emboliza. La cantidad concreta de la composición
embólica empleada viene dictada por el volumen total de la
vasculatura que se ha de embolizar, la concentración del polímero
en la composición, el índice de precipitación (formación de sólidos)
del polímero, etc. Dichos factores están bien dentro del experto en
la técnica.
Un método particularmente preferido para la
liberación por catéter de las composiciones de esta invención en el
punto vascular seleccionado es a través de un catéter médico de
diámetro pequeño conectado a una jeringa con rosca. Un ejemplo de
una nueva jeringa con rosca tiene un émbolo con rosca que funciona
como jeringa convencional para la aspiración de la composición
embólica y, después, se usa con rosca para la liberación de la
composición embólica. La jeringa con rosca puede también incluir
una indicación táctil o audible de la liberación que permita al
médico monitorizar la liberación de la composición embólica sin
mirar a la jeringa. El catéter para la liberación de las
composiciones embólicas tiene, preferentemente, una fuerza de
descarga de 689,5 kPa (100 psi) o superior, y, más preferentemente,
de 1379 kPa (psi) o más, y todavía más preferentemente, de 6895 kPa
(1000 psi) o más. Con el fin de prevenir la descarga del catéter, la
jeringa con rosca se puede proporcionar con un mecanismo de
liberación a fuerza que evita que el médico aplique presiones
superiores a la fuerza de descarga del catéter. Como medio de
liberación alternativo a la jeringa con rosca se puede usar una
bomba de jeringa.
Preferentemente, con el fin de potenciar la
liberación in vivo de una suspensión uniforme de esta
composición, la composición se mezcla a una temperatura superior a
40ºC, que asegura la formación de una suspensión uniforme y,
después, esta composición calentada se transfiere manteniendo su
temperatura por encima de la temperatura ambiente y,
preferentemente, por encima de 40ºC en el interior del catéter para
la liberación in vivo.
Específicamente, se consigue una suspensión
uniforme mezclando las composiciones a una temperatura superior a
aproximadamente 40ºC, preferentemente de superior a aproximadamente
40ºC a aproximadamente 90ºC, y más preferentemente de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC. La temperatura concreta
empleada debería ser suficientemente elevada para garantizar el
mezclado adecuado de la composición.
En una forma de realización particularmente
preferida, la composición de caliente durante un periodo de tiempo
de al menos aproximadamente 3 a aproximadamente 20 minutos y,
preferentemente, de aproximadamente 5-10 minutos
para facilitar la formación de una suspensión uniforme. En algunos
casos, la formación de una suspensión uniforme requiere que la
composición calentada se coloque en un mezclador adecuado, por
ejemplo mezclador de tipo vortex, y se mezcla hasta que la
suspensión sea homogénea. En este caso, tras la formación de la
suspensión homogénea a través del mezclador, la composición de
vuelve a calentar, preferentemente, hasta una temperatura superior
a aproximadamente 40a.C. a aproximadamente 90ºC y, preferentemente,
de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC. La temperatura
específica empleada para calentar se selecciona con respecto al
disolvente biocompatible y al polímero biocompatible empleados.
Tales selecciones se encuentran bien dentro de la experiencia en la
técnica.
En cualquier caso, la composición calentada se
transfiere, preferentemente mediante una jeringa, y se libera en el
catéter en condiciones en las que la temperatura de la composición
es superior a la temperatura ambiente y, preferentemente, superior
a aproximadamente 40ºC. en una forma de realización preferida, la
condición que efectúa tal transferencia es transferencia rápida
(por ejemplo, la transferencia se produce en los 2 minutos
posteriores al cese del calentamiento) de la composición al
catéter.
Sorprendentemente, la composición calentada
mantiene una suspensión uniforme y facilidad de liberación durante
la inyección con catéter en un punto vascular en un mamífero y,
cuando se produce la eyección en el extremo distal del catéter, no
existen signos de traumatismo en este punto.
Las composiciones descritas en la presente
memoria descriptiva son útiles para embolizar los vasos sanguíneos
de mamífero que, a su vez, se pueden usar para prevenir/controlar la
hemorragia (por ejemplo, hemorragia de un órgano, hemorragia
gastrointestinal, hemorragia vascular asó como hemorragia asociada
con un aneurisma), para seccionar tejido enfermo (por ejemplo,
tumores, etc.) y para tratar aneurismas y/o MAV. En consecuencia,
estas composiciones encuentran usos en sujetos humanos y otros
mamíferos que requieren embolización de vasos sanguíneos.
Se contempla que estas composiciones se pueden
emplear como un portador de un compuesto compatible
farmacéuticamente activo, en las que este compuesto se libera in
vivo para su liberación posterior. Tales compuestos incluyen,
únicamente a modo de ejemplo, antibióticos, agentes
antiinflamatorios, agentes quimioterapéuticos, agentes
anti-angiogénicos y similares.
Los ejemplos siguientes se exponen para ilustrar
la invención reinvidicada y no se deben interpretar como una
limitación de la misma.
A menos que se indique lo contrario, todas las
temperaturas están en grados Celsius. Asimismo, en estos ejemplos y
en otros, las abreviaturas siguientes tienen los siguientes
significados:
cc = centímetros cúbicos
cSt = centistokes
DMSO = dimetilsulfóxido
EVOH = copolímero de alcohol etilenvinílico
EVOH-1 = 44 por ciento molar de
etileno/56 por ciento molar de alcohol vinílico que tiene un índice
de fusión de aproximadamente 10
EVOH-2 = 44 por ciento molar de
etileno/56 por ciento molar de alcohol vinílico que tiene un índice
de fusión de aproximadamente 1,5
EVOH-3 = 48 por ciento molar de
etileno/56 por ciento molar de alcohol vinílico y un peso molecular
promedio en peso que (PM GPC) de 136.000
g = gramos
ml = mililitro
mm = milímetro
\mum = micrómetro
Este ejemplo ilustra el efecto de la
concentración del polímero sobre la viscosidad y las composiciones
descritas en la presente memoria descriptiva comprenden únicamente
polímero biocompatible y disolvente biocompatible (DMSO). No
obstante, los resultados de este ejemplo se correlaciones con las
viscosidades de las composiciones, que además comprenden un medio
de contraste insoluble en agua, dado que este agente no tendrá
ningún efecto significativo sobre la viscosidad.
En este ejemplo, el polímero citado se añadió a
DMSO y se agitó hasta que se homogeneizó. El calentamiento de la
solución se empleó según lo necesario para efectuar la disolución.
Las viscosidades se miden a 40ºC y se indican en cST. Los
resultados se exponen más adelante (todos los porcentajes son
porcentajes en peso basados en el polímero y el disolvente):
Como es evidente, los incrementos mínimos en la
concentración polimérica tienen como resultado incrementos muy
elevados en la viscosidad.
Este ejemplo ilustra la preparación de
composiciones de esta invención que tienen una viscosidad elevada.
Específicamente, se prepararon composiciones poliméricas EVOH del
siguiente modo:
Aproximadamente 8,5% en peso
EVOH-3
30% en peso de tantalio micronizado
Aproximadamente 61,6% en peso de DMSO
Viscosidad = aproximadamente 90 cSt a 40ºC
Aproximadamente 17,5% en peso EVOH
30% en peso de tantalio micronizado
Aproximadamente 52,5% en peso de DMSO
Viscosidad = aproximadamente 1100 cSt a 40ºC
\vskip1.000000\baselineskip
En cada caso, tras la disolución del polímero a
50ºC en DMSO con agitación, se añadió tantalio micronizado (tamaño
medio 3 \mum). La composición resultante se calentó durante
aproximadamente 5 minutos a 70ºC, después se agitó en un mezclador
vortex durante aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente
para obtener una suspensión uniforme del tantalio insoluble en la
composición.
El propósito de este ejemplo es establecer que
se puede conseguir una reducida migración del precipitado mediante
el incremento de la viscosidad de la composición polimérica.
Las composiciones del ejemplo comparativo A y
del ejemplo 2 se analizaron para determinar su distancia de
migración relativa en condiciones in vivo aproximadas.
Específicamente se construyeron dos tubos idénticos de silicona
(óptimamente transparentes), cada uno con una luz aproximada de 4 mm
y se dejó fluir a su través una solución acuosa de solución salina
a 37ºC a una velocidad de flujo de 130 ml/minuto y una presión de
aproximadamente 120/80 mm de Hg. Los dos tubos se etiquetan Tubo A
y Tubo 2.
Las composiciones del ejemplo comparativo A y
del ejemplo 2 se cargaron en 2 jeringas distintas etiquetadas como
Jeringa A y Jeringa 2. La aguja de 7,00 mm de la Jeringa a se
insertó de forma confluente en la luz del tubo A para proporcionar
acceso a la luz. De igual forma, la aguja de 7,00 mm de la Jeringa 2
se insertó de forma confluente en la luz del tubo 2 para
proporcionar acceso a la luz. El contenido de cada jeringa
(aproximadamente 0,1 ml) se inyectaron de forma confluente con el
flujo de solución salina en sus respectivos tubos a una velocidad de
inyección de aproximadamente 0,12 cc/minuto.
Tras la inyección, cada composición formó un
precipitado sólido en el tubo. El grado de migración del precipitado
formado aproximadamente 1 minuto después del inicio de la inyección
se determinó visualmente a través de las paredes óptimamente
transparentes del tubo. Se tomaron fotografías del precipitado
formado y se reproducen como las figuras 1 y 2, en las que la
figura 1 ilustra la migración del precipitado formado durante la
inyección de la composición del ejemplo comparativo A y la figura 2
ilustra la migración del precipitado formado durante la inyección
de la composición del ejemplo 2.
Los resultados de este ejemplo ilustran que la
composición del ejemplo 2 forma un precipitado más "similar a un
balón" con una migración significativamente menor en condiciones
de flujo idénticas en comparación con el precipitado formado a
partir de la composición del ejemplo comparativo A. De hecho, la
composición del ejemplo 2 migró aproximadamente un 40% de la de la
composición del ejemplo comparativo A.
(Sólo EVOH está dentro del alcance
de las
reivindicaciones)
El propósito de este ejemplo es demostrar además
que la migración reducida del precipitado formado se puede alcanzar
incrementando la viscosidad de la composición.
Específicamente, en este ejemplo se prepararon
diferentes composiciones poliméricas como las descritas en lo que
antecede usando tres polímeros biocompatibles diferentes [es decir,
polivinilacetato (PVAc), butirato acetato de celulosa (CAB), o
alcohol etilenvinílico (EVOH)]. La concentración (en porcentaje en
peso sobre la base del peso total de la composición) y el peso
molecular de cada uno de los polímeros son como se define más
adelante y se emplearon en una composición que comprende 30 por
ciento en peso de tantalio y siendo el equilibrio DMSO. Como se ha
indicado en lo que antecede, a la misma concentración, un polímero
de peso molecular superior imparte a estas composiciones una
viscosidad mayor que el mismo polímero que tiene un peso molecular
menor. En consecuencia, las comparaciones internas de la distancia
de migración entre polímeros similares de diferente peso molecular
determinan con eficacia el efecto de la viscosidad sobre la
migración del precipitado formado.
En estas pruebas, en cada una de las
composiciones se analizó la distancia de migración media (promedio
de cuatro ciclos) del modo descrito en el ejemplo 3 en lo que
antecede con la excepción de que la aguja de 7,00 mm de cada
jeringa se usó para la punción de la pared del tubo a un ángulo de
aproximadamente 30º para proporcionar acceso a la luz: la velocidad
de eyección media fue de 0,10 cc/minuto y la velocidad de flujo de
la solución salina fue de
300 ml/min.
300 ml/min.
Los resultados de este análisis se exponen en
las Tablas I-III a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos anteriores indican que para
viscosidades de al menos aproximadamente 150 cSt a 40ºC y,
preferentemente, de al menos aproximadamente 200 cSt a 40ºC, un
incremento de la viscosidad se correlaciona con una reducción de la
distancia de migración.
Los datos anteriores además indican que un
incremento en la concentración del polímero solo sin un incremento
correspondiente en la viscosidad no proporciona reducción de las
distancias de migración. Por ejemplo, en la Tabla II, las
composiciones primera y última tienen viscosidades aproximadamente
iguales, pero la última composición tiene una concentración del
polímero 10 veces mayor. No obstante, esta última composición no
reduce la distancia de migración en comparación de la primera
composición.
\vskip1.000000\baselineskip
El propósito de este ejemplo es demostrar además
que la reducción de la migración del precipitado formado se puede
conseguir incrementando la viscosidad de la composición. Los
procedimientos usados en este ejemplo fueron similares a los del
ejemplo 4.
Los resultados de esta prueba se exponen en la
Tabla IV a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la descripción anterior, a los
expertos en la técnica se les ocurrirán diversas modificaciones y
cambios en los métodos descritos anteriormente. Se pretende que
todas tales modificaciones que entran dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas estén incluidas en ellas.
Claims (10)
1. Una composición que comprende:
(a) del 2 al 50 por ciento en peso de un
copolímero de alcohol etilenvinílico en forma de un polímero
biocompatible no reticulado,
(b) del 10 al 40 por ciento en peso de un medio
de contraste biocompatible, y
(c) del 10 al 88 por ciento en peso de
dimetilsulfóxido en forma de disolvente biocompatible que solubiliza
dicho polímero biocompatible;
en la que los porcentajes en peso del polímero
biocompatible, el medio de contraste y el disolvente biocompatible
se basan en el peso total de la composición completa;
en la que en dichas composiciones se emplean
cantidades suficientes de dicho polímero de modo que, tras la
entrega en un punto vascular, se forma un precipitado polimérico que
emboliza dicho punto vascular; y
en la que además la viscosidad de dicha
composición es de al menos aproximadamente 150 cSt a 40ºC.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicha composición tiene una viscosidad
de al menos aproximadamente 200 cSt a 40ºC.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que dicha composición tiene una viscosidad
de al menos aproximadamente 500 cSt a 40ºC.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que dicha composición tiene una viscosidad
de aproximadamente 500 a 5.000 cSt a 40ºC.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que la concentración de polímero
biocompatible empleado en dicha composición es del 6 al 50 por
ciento en peso.
6. La composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en la que la concentración de polímero
biocompatible empleado en dicha composición es del 8 al 30 por
ciento en peso.
7. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho medio de contraste es un medio de
contraste insoluble en agua.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que dicho medio de contraste insoluble en
agua se selecciona del grupo compuesto por tantalio, óxido de
tantalio, tungsteno y sulfato de bario.
9. La composición de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que dicho medio de contraste es
tantalio.
10. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho medio de contraste es un medio de
contraste hidrosoluble.
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