JP2003500114A - 新規の高粘度塞栓形成組成物 - Google Patents

新規の高粘度塞栓形成組成物

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Abstract

(57)【要約】 動脈瘤の処置、高いフローフィステルでの動静脈奇形（ＡＶＭ）の処置、および血管の塞栓形成に特に適している血管を塞栓形成するための新規組成物であって、（ａ）生体適合性ポリマー；（ｂ）生体適合性造影剤；および（ｃ）前記生体適合性ポリマーを可溶化する生体適合性溶媒を含み、ここで、血管部位に輸送した際に血管部位を塞栓するポリマー沈殿物を形成するのに十分量の前記ポリマーを用い、かつ、４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を有することを特徴とする組成物を提供する。また、（ａ）哺乳動物の選択された血管部位に射出ポートを備えた輸送装置を配置し；（ｂ）４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を有する、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および任意に造影剤を含む組成物を、輸送装置の射出ポートを介して輸送することを含む、血管部位において固形の非移動性凝集塊の形成を向上させる方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本願は、１９９９年５月２１日に出願された米国仮出願第６０／１３５２８８
号の利益をクレームするものであり、当該仮出願の全体を参考としてここに含め
るものとする。
【０００２】 本発明は、血管を塞栓形成するための新規組成物に関し、動脈瘤の処置、高い
フローフィステルでの動静脈奇形（ＡＶＭ）の処置、および血管の塞栓形成に特
に適している。
【０００３】 ある実施態様では、本発明の組成物は、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒
、および生体適合性造影剤を含み、組成物の粘度は４０℃において、少なくとも
約１５０ｃＳｔであり、好ましくは少なくとも約２００ｃＳｔである。
【０００４】 以下の刊行物を、上付き数字で本願明細書に引用する。
【０００５】 ［参考文献］
【０００６】 各個々の参考文献の全体を、特別かつ個別に参考としてここに含めるように、
上記参考文献の全ての全体を、参考としてここに含める。
【０００７】
【従来の技術】
血管の塞栓形成は、腫瘍の処置、動脈瘤のような病変の処置、調節不能な出血
などを含む、種々の目的に利用される。
【０００８】 血管の塞栓形成は、好ましくはカテーテル技術を介して実施され、塞栓形成す
べき血管部位にカテーテルの選択的配置を可能にする。これに関して、カテーテ
ル技術および血管造影法における最近の進歩は、今や、手術不能の病変以外の処
置を含む神経血管内(neuroendovascular)介入を可能にする。特に、直径１ｍｍ
程度の血管にアクセスできるミクロカテーテルおよびガイドワイヤの開発は、多
くの病変の血管内処理を可能にする。
【０００９】 これまで当該技術分野で開示されてきた塞栓形成組成物（塞栓組成物）は、生
体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および造影剤を含むものがあり、Ｘ線透視検
査により組成物のin vivo輸送の視覚化を可能とする1-8。かかる組成物は、通常
、全組成物の重量に基づいて、約８重量％以下の生体適合性ポリマーを含む。
【００１０】 動脈瘤および他の血管疾患の処置におけるかかる塞栓組成物の使用に関する利
点にも関わらず、in vivoでこれらの組成物が凝集塊を形成し、しばしば、カテ
ーテルからの射出点から遠位において凝集塊の凝固および形成を引き起こしてい
た。すなわち、血管部位における塞栓組成物の射出により、後に形成された凝集
塊が、しばしば遠位であり、カテーテルの射出ポートの近位ではなかったのであ
る。さらに、凝固により、形成された固形の塊は、しばしば直線状（すなわち、
“ひも状”）であった。
【００１１】 多くの環境において、射出ポートに形成された連続的またはボール状の沈殿物
が望ましい（例えば、動脈瘤を満たすため）。ひも状沈殿物の遠位凝固は、脈管
構造における固形の塊の部位特異的輸送を困難にする。明らかなように、固形の
塊の部位特異的輸送は、動脈瘤のような血管疾患の処理に必須である。射出ポー
トの遠位での凝固は、ひも状沈殿物に共通するように、動脈瘤嚢にではなく、動
脈瘤に不随の動脈において、固形の塊を形成しうる。かかるひも状沈殿物は、断
片化しやすく、この動脈の塞栓形成、そして、患者の無能化(incapacitation)ま
たは死を導くことがある。さらに、かかる断片化は、粒子または断片が下流で“
洗浄”され、かつ、脈管構造の所望でない位置に留まる可能性がある。
【００１２】 本発明は、実質的に連続した、または“ボール”状の固形の移動しない塊の形
成が、生体適合性ポリマー、生体適合性溶媒および任意に造影剤を含む、４０℃
で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を有する塞栓組成物の使用により達成しうる
ことを見出したことに部分的に基づく。かかる高粘度塞栓組成物の粘度は、８重
量パーセントのポリマーを含むものよりも顕著に高く、それによって、in vivo
でのこれら組成物の制御された輸送のために、カテーテルと組み合わせて使用さ
れる通常の輸送手段（例えば、シリンジ）を用いることが困難であることから、
これまで、かかる高粘度塞栓組成物の使用は好まれなかった。
【００１３】 しかしながら、例えば、米国暫定特許出願第６０／１３５２８９号および６０
／１３５２８７号、名称“THREADED SYRINGE”；代理人書類番号018413-194およ
び名称“SCREW SYRINGE WITH FORCE RELEASE MECHANISM”；代理人書類番号0184
13-198（いずれも１９９９年５月２１日に出願）に記載されているスレッデッド
（細孔(threaded)）・シリンジのような輸送手段は、今や、これらの高粘度組成
物の使用を実用的なものとしている。これらの両方の出願の全体を、参照として
ここに含める。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を備えた塞栓組成物の使
用が、実質的に連続した形態の、固形の、移動しない塊のin vivoでの形成をも
たらすという新規かつ予期せぬ知見に関する。
【００１５】 何らかの理論に制限されることなく、かかる高粘度の塞栓組成物が、in vivo
でより早くかつ堅実な凝固を可能にし、それによって、形成された固形の塊に非
移動性および形状の実質的な連続性を付与することが考えられる。さらに、急速
かつ堅実なin vivoでの凝固は、少なくとも部分的には、これら組成物の高度な
粘性からもたらされ、血管部位におけるカテーテルの射出ポートからの移動を困
難なものとすると考えられる。
【００１６】 従って、かかる組成物の一つの態様では、本発明は、生体適合性ポリマー、生
体適合性造影剤、および前記生体適合性ポリマーを可溶化する生体適合性溶媒を
含み、 ここで血管部位に輸送された際に、前記血管部位を塞栓するポリマー沈殿物を
形成するのに十分な量の前記ポリマーが用いられ；かつ、 前記組成物の粘度が４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔとされた組成物に関す
る。
【００１７】 当該組成物の別の態様では、本発明は、 （ａ）約２ないし５０重量パーセントの濃度の生体適合性ポリマー； （ｂ）約１０ないし約４０重量パーセントの濃度の生体適合性造影剤；および （ｃ）約１０ないし８８重量パーセントの生体適合性溶媒 を含み、ここで、生体適合性ポリマー、造影剤および生体適合性溶媒の重量パー
セントは、組成物全体の全重量に基づくものであり、かつ、 ４０℃で少なくとも約１５０、さらに好ましくは少なくとも約２００ｃＳｔの
粘度を有する組成物に関する。
【００１８】 好ましくは、この組成物において、ポリマーの濃度は、６ないし５０重量パー
セント、さらに好ましくは８ないし３０重量パーセントの範囲である。
【００１９】 当該組成物の別の態様では、本発明は、 （ａ）約１２ないし５０重量パーセントの濃度の生体適合性ポリマー； （ｂ）約１０ないし約４０重量パーセントの濃度の生体適合性造影剤；および （ｃ）約１０ないし７８重量パーセントの生体適合性溶媒 を含み、ここで、生体適合性ポリマー、造影剤および生体適合性溶媒の重量パー
セントは、完全な組成物の全重量に基づくものであり、かつ、 ４０℃で少なくとも約１５０、好ましくは少なくとも約２００、さらに好まし
くは少なくとも５００ｃＳｔの粘度を有する組成物に関する。
【００２０】 好ましくは、前記粘度は、４０℃において約２００から４００００ｃＳｔ、さ
らに好ましくは４０℃において約５００から４００００ｃＳｔの範囲である。別
の実施態様では、当該粘度は、４０℃において約５００から５０００ｃＳｔの範
囲である。
【００２１】 方法の態様の一つでは、本発明は、哺乳動物の選択された血管部位において固
形の、非移動性の、凝集性の塊の形成を増強する方法に関し、当該方法は、 （ａ）哺乳動物における選択された血管部位に、射出ポートを備えた輸送装置を
配置し、 （ｂ）４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を有する、生体適合性ポリマー
、生体適合性溶媒および任意に造影剤を含む組成物を、輸送装置の射出ポートを
介して輸送する ことを含む。
【００２２】 好ましくは、上記（ｂ）で輸送される組成物は、生体適合性ポリマー、生体適
合性造影剤、および前記生体適合性ポリマーを可溶化する生体適合性溶媒を含み
、前記生体適合性ポリマー、造影剤および生体適合性溶媒の重量パーセントは完
全な組成物の全重量に基づき、さらに、血管部位に輸送した際に、前記血管部位
を塞栓するポリマー沈殿物を形成するのに十分な量の前記ポリマーが前記組成物
に用いられ、かつ、前記組成物の粘度は４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔとさ
れる。
【００２３】 より好ましくは、上記（ｂ）で輸送される組成物は、約２から５０重量パーセ
ントの濃度の生体適合性ポリマー、約１０から約４０重量パーセントの濃度の生
体適合性造影剤、および約１０から８８重量パーセントの生体適合性溶媒を含み
、前記生体適合性ポリマー、造影剤および生体適合性溶媒の重量パーセントは完
全な組成物の全重量に基づき、さらに、前記組成物の粘度は４０℃で少なくとも
約１５０、さらに好ましくは少なくとも約２００ｃＳｔとされる。
【００２４】 任意に、上記（ｂ）の輸送態様の前に、前記射出ポートのすぐ上流に血流減衰
器を挿入することによって、前記血管部位を通る血流を減衰させることができる
。かかる血流減衰器は、好ましくは、収縮または膨張により血流を正常化または
減衰させる膨張可能なマイクロバルーンである。
【００２５】 造影剤は、水溶性造影剤であっても、水に不溶性の造影剤であってもよい。好
ましくは、水に不溶性の造影剤は、硫酸バリウム、タンタル粉末および酸化タン
タルからなる群から選択された生体適合性物質である。
【００２６】 さらに好ましい実施態様においては、生体適合性溶媒は、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、エタノール、乳酸エチルまたはアセトンである。
【００２７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、組成物のカテーテル輸送を介した血管病変を処置するのに特に適し
た血管を塞栓するための新規組成物に関する。
【００２８】 しかしながら、本発明をさらに詳細に記載する前に、先ず以下の用語を定義す
る。
【００２９】 用語“塞栓”とは、ある物質を血管に注入し、例えば、動脈瘤の場合には、動
脈瘤嚢を満たし、または塞ぎ、かつ／または、凝塊形成を促進して、動脈瘤への
血流を中断させ、高いフローＡＶＭの場合には、栓または凝塊を形成し、血流を
調節／新ルートでの輸送を行って適切な組織灌流を行い、そして、血管部位の場
合には、血管部位を満たしてそこを通る血流を妨げるようなプロセスを指す。血
管の塞栓形成は、それゆえ、病変による出血を回避／制御するのに重要である（
例えば、器官出血、胃腸管出血、血管出血、並びに動脈瘤に関与した出血）。さ
らに、塞栓形成は、その血液供給を絶つことにより、患部組織（例えば、腫瘍等
）を除去するために使用することもできる。
【００３０】 用語“生体適合性ポリマー”とは、使用される量で、患者の体内で用いられた
場合に非毒性かつ実質的に非免疫原性であり、かつ、哺乳動物の体液に実質的に
不溶性のポリマーを指す。生体適合性ポリマーは、生分解性または好ましくは非
生分解性とすることができる。
【００３１】 生分解性ポリマーは、当該技術分野において開示されている。例えば、Dunnら 10 は、生分解性ポリマーについて以下の例：直鎖状ポリマー、例えばポリラクチ
ド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリアンヒドリド、ポリアミド、ポ
リウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポ
リアセタール、ポリケタール、ポリカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポ
リホスファゼン、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレラート、ポリ
アルキレンオキサラート、ポリアルキレンスクシナート、ポリ（リンゴ酸）、ポ
リ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロ
キシセルロース、キチン、キトサン、およびこれらのコポリマー、ターポリマー
および組合せを開示している。他の生分解性ポリマーは、例えば、ゼラチン、コ
ラーゲン等を含む。
【００３２】 適切な非生分解性生体適合性ポリマーは、例として、セルロースアセタート2, 6-7 （セルロースジアセタート5を含む）、エチレンビニルアルコールコポリマー 4,8 、ヒドロゲル（例えばアクリル）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアセ
タート、セルロースアセタートブチラート、ニトロセルロース、ウレタン／カル
ボナートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマー、およびこれらの混
合物9を含む。
【００３３】 好ましくは、使用される生体適合性ポリマーは、in vivoで使用された際に不
都合な炎症反応を引き起こさない。使用される特定の生体適合ポリマーは、得ら
れたポリマー溶液の粘度、生体適合性溶媒における生体適合性ポリマーの溶解度
等に関係して選択される。例えば、選択された生体適合性ポリマーは、選択され
た生体適合性溶媒において使用される量で可溶性であるべきであり、得られた組
成物は、本発明の方法によるin vivo輸送に適した粘度を有するべきである。
【００３４】 好ましい生体適合性ポリマーは、セルロースジアセタートとエチレンビニルア
ルコールとのコポリマーを含む。セルロースジアセタートポリマーは、商業的に
入手可能であり、また、当業者に認識された方法によって調製することもできる
。好ましい実施態様では、ゲル浸透クロマトグラフィーで調べられるセルロース
ジアセタート組成物の数平均分子量は、約２５０００から約１０００００、より
好ましくは約５００００から約７５０００、さらに好ましくは約５８０００から
６４０００である。ゲル浸透クロマトグラフィーによって調べられるセルロース
ジアセタート組成物の重量平均分子量は、約５００００から２０００００、さら
に好ましくは約１０００００から約１８００００である。当業者にとって自明で
あるように、他の全てのファクターが等しければ、低分子量のセルロースジアセ
タートポリマーは、高分子量のポリマーと比較して、組成物により低い粘度を付
与する。従って、組成物の粘度の調節は、ポリマー組成物の分子量を単に調節す
ることにより容易に達成されうる。
【００３５】 エチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレンとビニルアルコールモノマ
ーの両方の残基を含む。組成物の特性を変化させない限り、少量（例えば、５モ
ルパーセント未満）のさらなるモノマーが、前記ポリマー構造に含まれても、そ
こにグラフトされてもよい。かかるさらなるモノマーは、単に例として、マレイ
ン酸無水物、スチレン、プロピレン、アクリル酸、ビニルアセタート等を含む。
【００３６】 エチレンビニルアルコールコポリマーは、商業的に入手可能であり、また、当
業者に認識された方法によって調製することもできる。当業者にとって自明であ
るように、他の全ての事象が等しければ、低分子量のコポリマーは、高分子量の
コポリマーと比較して、組成物により低い粘度を付与する。従って、カテーテル
輸送に必要な組成物の粘度の調節は、コポリマー組成物の分子量を単に調節する
ことにより容易に達成されうる。
【００３７】 また、自明であるように、コポリマーにおけるビニルアルコールに対するエチ
レンの比率が、組成物の全体的な疎水性／親水性に影響し、組成物の相対的な水
溶性／不溶性、および水性環境（例えば、血液または組織）におけるコポリマー
の沈殿速度に影響を与える。特に好ましい実施態様では、ここで用いられるコポ
リマーは、約２５から約６０モルパーセントのエチレンと、約４０から約７５モ
ルパーセントのビニルアルコールとを含む。これらの組成物は、ここに記載され
た方法に使用されるのに適した必須の沈殿速度を備える。
【００３８】 用語“造影剤”とは、例えば、ラジオグラフィーにより哺乳動物患者に注入さ
れた場合に監視することができる生体適合性ラジオパク物質に関する。造影剤は
、水溶性であっても、水不溶性であってもよい。
【００３９】 水溶性造影剤の例は、メトリザマイド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリ
ウム、ヨードミドナトリウム(iodomide sodium)、およびメグルミンを含む。水
不溶性造影剤の例は、タンタル、酸化タンタルおよび硫酸バリウムを含み、これ
らはいずれも約１０μｍ以下の好ましい粒径を含むin vivo使用に適した形態で
商業的に入手可能である。他の水不溶性造影剤は、金、タングステンおよびプラ
チナ粉末を含む。
【００４０】 好ましくは、造影剤は、水不溶性である（すなわち、２０℃で０．０１ｍｇ／
ｍｌ未満の水溶性を有する）。
【００４１】 用語“生体適合性溶媒”とは、生体適合性ポリマーが可溶性であり、かつ、そ
の使用量において実質的に無毒性である、少なくとも哺乳動物の体温において液
状の有機物質を指す。適切な生体適合性溶媒は、例として、乳酸エチル、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルスルホキシドの類似体／同族体、エタノール、アセト
ン等を含む。使用される水の量が十分に小さく、可溶化されたポリマーが血液と
接触した際に沈殿するという条件で、生体適合性溶媒との水性混合物も使用する
ことができる。好ましくは、生体適合性溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００４２】 ポリマー沈殿物に被包される造影剤に関して用いられる用語“被包”とは、カ
プセルが薬剤を被包するが、沈殿内に造影剤を物理的に捕獲することを意味する
ものではない。むしろこの用語は、個々の成分に分離しない完全な凝集性の沈殿
が形成されることを意味するように用いられる。
【００４３】 用語“移動距離”とは、ここに記載した０．１ｍＬの組成物が、以下の実施例
３の試験方法を用いて光学的に透明なチューブに注入された場合に固形沈殿物が
形成する直線（融合性の）距離を指す。この例では、移動距離は、図１および２
に図示されるような形成された沈殿の長さに沿って測定される。
【００４４】 用語“射出ポートの近く”とは、射出ポートの約５ｍｍ以内に固形の凝集塊が
最初に形成されることを意味する。好ましくは、固形の凝集塊は、射出ポートの
約３ｍｍ、さらに好ましくは約１ｍｍ以内に形成される。
【００４５】 組成物 本発明で用いられるポリマー組成物は、通常の方法に従って調製され、ここで
は各成分が添加され、得られた組成物が、全体が実質的に均質となるまで混合さ
れる。
【００４６】 例えば、これらの組成物は、十分量の生体適合性ポリマーを生体適合性溶媒に
添加し、ポリマー組成物の有効濃度とすることによって調製することができる。
好ましくは、ポリマー組成物は、ポリマー組成物の全重量に基づいて、約２から
約５０重量パーセント、さらに好ましくは約１２から約５０重量パーセントの生
体適合性ポリマー組成物を含む。必要であれば、優しく加熱および攪拌して、生
体適合性ポリマーを生体適合性溶媒に溶解させることもできる。例えば、ＥＶＯ
ＨをＤＭＳＯに溶解させる場合には、５０℃で１２時間攪拌してもよい。
【００４７】 組成物の粘度は、用いられるポリマーの量および／またはその分子量のいずれ
かによって調節される。例えば、低濃度のポリマーを用いた高粘度組成物は、非
常に高分子量の生体適合性ポリマーの使用により達成することができる（例えば
、平均分子量が２５００００より大きいもの）。かかるファクターは、当該技術
分野において周知である。少なくとも、ここに記載されている組成物は、４０℃
で少なくとも約１５０ｃＳｔ、好ましくは４０℃で少なくとも約２００ｃＳｔの
粘度を有する。
【００４８】 十分量の造影剤を、生体適合性溶媒に添加し、完全な組成物に有効な濃度とす
ることができる。好ましくは、組成物は、約１０から約４０重量パーセント、好
ましくは約２０から約４０重量パーセント、さらに好ましくは約３０重量パーセ
ントの造影剤を含む。水不溶性造影剤が生体適合性溶媒に溶けない限りにおいて
、攪拌を行うことにより、かかる造影剤を用いた組成物の結果的な懸濁液を均質
化する。
【００４９】 懸濁液の形成を増強するために、水不溶性造影剤の粒径は、好ましくは約１０
μｍ以下、さらに好ましくは約１から約５ミクロンに維持される（例えば、約２
μｍの平均粒径）。ある好ましい実施態様では、適切な粒径の造影剤は、例えば
分画により調製される。かかる実施態様において、平均粒径が約２０ミクロン未
満のタンタルのような水不溶性造影剤が、好ましくは清潔な環境においてエタノ
ール（無水）のような有機液体に添加される。得られた懸濁液の攪拌後、約４０
秒間沈殿させることにより、大きな粒子をより早く沈殿させる。有機液の上部を
移し、粒子から液を分離させることにより、光学顕微鏡で確認される粒径の低減
を行う。所望の平均粒径に達するまで、このプロセスを任意に繰り返す。
【００５０】 生体適合性溶媒に成分を添加する特定の順序は重要ではなく、得られた溶液ま
たは懸濁液の攪拌は、組成物の均質性を達成するのに必要なだけ行われる。好ま
しくは、組成物の混合／攪拌は、大気圧で無水環境下のもとで行われる。得られ
た組成物は、熱滅菌され、好ましくは、必要時まで密封容器またはバイアルで貯
蔵される。
【００５１】 ここに記載した各ポリマーは、商業的に入手可能であり、また、当業者に認識
された方法によって調製することもできる。例えば、ポリマーは、通常、必要に
応じて、ポリマー組成物を調製するための重合触媒または開始剤を用いた、ラジ
カル、熱、ＵＶ、γ線、または電子ビーム誘導重合のような通常の技術により調
製される。重合の特定の方法は重要ではなく、用いられた重合技術は、本発明の
一部を形成しない。
【００５２】 生体適合性溶媒における可溶性を維持するために、ここに記載されたポリマー
は、好ましくは架橋されていないものである。
【００５３】 方法 上記組成物を、哺乳動物の血管のカテーテル補助塞栓方法において用いること
ができる。かかる方法では、ポリマーの沈殿により血管を塞栓するのに十分量の
当該組成物を、選択された血管に、カテーテル輸送装置を用いてＸ線透視法のも
とに導入する。用いられた塞栓組成物の特定量は、塞栓されるべき脈管構造の全
体量、組成物におけるポリマーの濃度、ポリマーの沈殿（固体形成）速度等によ
り指定する。かかるファクターは、当業者の技術範囲内である。
【００５４】 選択された血管部位への、本発明の塞栓組成物のカテーテル輸送の特に好まし
い方法の一つは、スレッデッド・シリンジに連結された小さい直径の医療用カテ
ーテルを用いる。新規のスレッデッド・シリンジの一例は、塞栓組成物の吸引の
ための通常のシリンジのように操作可能であり、次いで、塞栓組成物の輸送のた
めに管に通すような（スレッデッド）方法で用いられるスレッデッド・プランジ
ャーを備える。スレッデッド・シリンジは、臨床医がシリンジを見ずに塞栓組成
物の輸送を監視することができる輸送の触知可能または聞き取り可能な示度を含
んでもよい。塞栓組成物の輸送用のカテーテルは、１００ｐｓｉ以上、好ましく
は２００ｐｓｉ以上、さらに好ましくは１０００ｐｓｉ以上の破裂強さを有する
。カテーテルの破裂を妨げるために、スレッデッド・シリンジは、臨床医がカテ
ーテル破裂強さ以上の圧力をかけることを防ぐフォース・リリース・メカニズム
を備えてもよい。スレッデッド・シリンジに代わる輸送手段として、シリンジポ
ンプを用いることもできる。
【００５５】 好ましくは、組成物の一様の懸濁液のin vivo輸送を増強するために、組成物
を約４０℃以上の温度で混合して一様の懸濁液の形成を確実にし、次いで、加熱
された組成物を、室温以上、好ましくは４０℃以上の温度を維持しながら、in v
ivo輸送用のカテーテルに移す。
【００５６】 特に、約４０℃以上、好ましくは約４０℃から約９０℃、さらに好ましくは約
５０℃から約７０℃の温度で組成物を混合することにより一様の懸濁液とする。
用いられる特定の温度は、組成物の適切な混合を確実にするのに十分高いものと
すべきである。
【００５７】 特に好ましい実施態様では、組成物は、一様の懸濁液の形成を容易にするため
に、少なくとも約３から約２０分、好ましくは、約５−１０分間熱せられる。場
合によっては、一様の懸濁液の形成は、熱せられた組成物を適切なミキサー、例
えばボルテックスミキサーに移し、懸濁液が均質になるまで混合することを必要
とする。この場合、ミキサーにより均質な懸濁液を形成した後、組成物を、約４
０℃から約９０℃、好ましくは約５０℃から約７０℃の温度まで再加熱する。加
熱に用いられる特定の温度は、用いられた生体適合性溶媒および生体適合性ポリ
マーに関連して選択される。かかる選択は、当業者の技術範囲内である。
【００５８】 いずれの場合も、加熱された組成物は、好ましくはシリンジを介して移され、
組成物の温度が室温以上、好ましくは約４０℃以上の条件下でカテーテルに移さ
れる。一部の好ましい実施態様では、かかる輸送を行う条件は、カテーテルに対
する組成物の急速輸送である（例えば、加熱停止から２分以内に輸送を行う）。
【００５９】 驚くべきことに、加熱した組成物は、一様の懸濁液と、哺乳動物の血管部位へ
のカテーテル注入の際の輸送容易性の両方を維持し、かつ、カテーテルの末端に
おける射出の際に、この部位に外傷を残さない。例えば、代理人書類番号018413
-195および名称“Methods for Delivering In Vivo Uniform Dispersed Embolic
Compositions of High Viscosity”として同時に出願された米国特許出願第
号を参照。この出願全体を参照とそしてここに含める。
【００６０】 用いられる特定のカテーテルは、重合カテーテル成分が塞栓組成物に適合する
（すなわち、カテーテル成分が塞栓組成物に容易に分解しない）限り、重大では
ない。これに関しては、ここに記載された塞栓組成物の存在下において不活性で
あることから、カテーテル成分にポリエチレンを用いることが好ましい。塞栓組
成物に適合し得る他の物質は、当業者が容易に決定することができ、例えば、他
のポリオレフィン、フルオロポリマー（例えば、テフロン（登録商標））、シリ
コーン等を含む。
【００６１】 カテーテルで輸送する場合、好ましい輸送技術は、米国特許出願第 号、名称
“Methods For Embolizing Vascular Sites With an Embolizing Composition”
および代理人整理番号018413-270に記載されている技術を含み、この出願の全体
を、参照としてここに含める。
【００６２】 他の実施態様では、カテーテルは、生体適合性ポリマーまたは造影剤のいずれ
も含有しないＤＭＳＯ組成物と、上記塞栓組成物との間の平滑な界面を形成する
ために、シリンジに連結する界面装置を用いる。かかる装置は、米国特許出願第
号、名称“Interface Needle and Method for Creating a Blunt Interface B
etween Delivered Liquids”、代理人整理番号018413-265に開示されており、そ
の全体を参照としてここに含める。
【００６３】 有用性 ここに記載した組成物は、哺乳動物の血管を塞栓するのに有益であり、このこ
とは、出血（例えば、器官出血、胃腸管出血、血管出血、動脈瘤と関連した出血
）を防止／調節するため、疾患組織（例えば、腫瘍等）を切除するため、および
動脈瘤および／またはＡＶＭを処置するために使用できる。従って、これらの組
成物は、血管の塞栓を必要とするヒトおよびその他の哺乳動物患者に使用するこ
とができる。
【００６４】 これらの組成物を、二次放出のためにin vivoで輸送される適切な薬学的に活
性な化合物のキャリアーとして用いることができると考えることができる。かか
る化合物は、単なる例ではあるが、抗生物質、抗炎症剤、化学療法剤、抗脈管形
成剤等を含む。
【００６５】 以下の例は、特許請求の範囲に記載された発明を例示するものであり、その限
定として解釈されるものではない。
【００６６】
【実施例】
他に言及しない限り、全ての温度はセ氏温度である。また、実施例およびその
他において、以下の略語は以下の意味を有する： ｃｃ＝立方センチメートル ｃＳｔ＝センチストークス ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥＶＯＨ＝エチレンビニルアルコールコポリマー ＥＶＯＨ−１＝４４モルパーセントエチレン／５６モルパーセントビニルアル
コール、約１０のメルトインデックスを有する ＥＶＯＨ−２＝４４モルパーセントエチレン／５６モルパーセントビニルアル
コール、約１．５のメルトインデックスを有する ＥＶＯＨ−３＝４８モルパーセントエチレン／５２モルパーセントビニルアル
コール、重量平均分子量（ＧＰＣ ＭＷ）は１３６０００ ｇ＝グラム ｍＬ＝ミリリットル ｍｍ＝ミリメートル μｍ＝ミクロン
【００６７】 実施例１ この実施例は、ポリマー濃度が粘度に与える影響を示し、かつ、ここに記載さ
れた組成物は、生体適合性ポリマーと生体適合性溶媒（ＤＭＳＯ）のみを含む。
しかしながら、この例の結果は、水不溶性造影剤が粘度に何ら重要な影響を与え
ないことから、水不溶性造影剤をさらに含む組成物の粘度に対応する。
【００６８】 この例においては、記載のポリマーをＤＭＳＯに添加し、均質になるまで攪拌
した。溶液の加熱を溶解に必要なだけ行った。粘度を４０℃で測定し、ｃＳｔで
記録した。この結果を以下に記載する（全てのパーセントは、ポリマーと溶媒に
基づいた重量パーセントである）。 ポリマータイプ／ 濃度 粘度 グレード （％ポリマー） EVOH-1 10.00 78 EVOH-1 16.00 346 EVOH-2 8.00 55 EVOH-2 10.00 103 EVOH-2 16.00 472 セルロースシ゛アセタート(50,000) 12.00 1355 セルロースシ゛アセタート(50,000) 8.00 314 セルロースシ゛アセタート(30,000) 12.00 176 セルロースシ゛アセタート(30,000) 8.00 56
【００６９】 明らかなように、ポリマー濃度の小さい増加が、非常に高い粘度増加をもたら
した。
【００７０】 実施例２ この例は、高い粘度を有する本発明の組成物の調製を示す。特に、ＥＶＯＨポ
リマー組成物を、以下のように調製した： 比較例Ａ 約８．５重量％のＥＶＯＨ−３ ３０重量％の微粉化タンタル 約６１．６重量％のＤＭＳＯ 粘度＝４０℃で約９０ｃＳｔ 実施例２の組成物 約１７．５重量％のＥＶＯＨ ３０重量％の微粉化タンタル 約５２．５重量％のＤＭＳＯ 粘度＝４０℃で約１１００ｃＳｔ
【００７１】 いずれの場合にも、攪拌しながらＤＭＳＯに５０℃でポリマーを溶解させた後
、微粉化タンタル（平均粒径３μｍ）を添加した。得られた組成物を約５分間７
０℃で加熱し、次いで、ボルテックスミキサーで室温で約２０分間攪拌して、組
成物に不溶性タンタルの一様な懸濁液を得た。
【００７２】 実施例３ この実施例の目的は、沈殿物の移動の減少が、ポリマー組成物の粘度を増加す
ることによって達成されうることを確立することである。
【００７３】 比較例Ａと実施例２の組成物を、ほぼin vivo条件下で、相対移動距離を調べ
るために試験した。特に、約４ｍｍの管腔を有する二つの同一のシリコーン（透
明）チューブを作製し、そこに、３７℃の生理食塩水を１３０ｍＬ／分の流速か
つ約１２０／８０ｍｍのＨｇの圧力で流した。二つのチューブを、チューブＡお
よびチューブ２とラベルした。
【００７４】 比較例Ａおよび実施例２の組成物を、シリンジＡとシリンジ２とラベルされた
二つの別個のシリンジに充填した。シリンジＡの２１フレンチニードルを、チュ
ーブＡの管腔に融合的に挿入して、管腔にアクセスさせる。同様に、シリンジ２
の２１フレンチニードルをチューブ２の管腔に融合的に挿入して、管腔にアクセ
スさせる。各シリンジの内容（約０．１ｍＬ）を、約０．１２ｃｃ／分の注入速
度で、生理食塩水の流れと融合的にそれぞれのチューブに注入した。
【００７５】 注入時に、各組成物は、チューブに固形の沈殿を形成した。注入開始から約１
分の形成された沈殿の移動度は、チューブの光学的に透明な壁を通して視覚的に
調べられた。形成された沈殿の写真をとり、図１および２に示した。図１は、比
較例Ａの組成物の注入の際に形成された沈殿物の移動を図示し、図２は、実施例
２の組成物の注入の際に形成された沈殿物の移動を図示する。
【００７６】 この実施例の結果は、実施例２の組成物が、比較例Ａの組成物から形成された
沈殿と比較して、同一のフロー条件で、顕著に小さい移動を伴う、より“ボール
状”の沈殿を形成することを示す。実際に、実施例２の組成物は、比較例Ａの組
成物の約４０％移動した。
【００７７】 実施例４ この例の目的は、形成された沈殿の移動の減少が、組成物の粘度を増大させる
ことにより達成されうることをさらに証明することである。
【００７８】 特に、この実施例では、異なるポリマー組成物が、三つの異なる生体適合性ポ
リマー［すなわち、ポリビニルアセタート（ＰＶＡｃ）、セルロースアセタート
ブチラート（ＣＡＢ）、またはエチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）］を用い
て上記のように調製された。各ポリマーの濃度（組成物の全重量に基づいた重量
パーセント）および分子量は、以下のように定義され、３０重量パーセントのタ
ンタルを含む組成物に用いた。バランスはＤＭＳＯであった。上述したように、
同一の濃度では、より高分子量のポリマーは、より低い分子量の同一ポリマーよ
りも、組成物により高い粘度を付与する。従って、異なる分子量の同様のポリマ
ー間の移動距離の内的比較は、形成された沈殿の移動に対する粘度の効果を有効
に決定する。
【００７９】 これらの試験では、各シリンジの２１フレンチニードルを用いて、約３０゜の
角度でチューブの壁に穴をあけて管腔にアクセスさせ、平均射出速度が０．１０
ｃｃ／分であり、かつ、生理食塩水フロー速度が３００ｍＬ／分であることを除
いては、各組成物を、上記実施例３に記載された方法で、平均移動距離（４回の
平均）に関して試験した。
【００８０】 この分析結果は、以下の表１−３に記載されている。
【表１】
【００８１】
【表２】
【００８２】
【表３】
【００８３】 ＊ 形成された沈殿がフラグメント化し、凝集塊を形成しなかったことを示す。
Ａ これらのサンプルがフラグメント化し、移動距離が典型的なものであること
を示す。 Ｂ 値は測定せず。
【００８４】 上記データは、４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔ、好ましくは４０℃で少な
くとも約２００ｃＳｔの粘度について、粘度増加が、移動距離の減少と相関する
ことを示す。
【００８５】 さらに、上記データは、対応する粘度増加を伴わないポリマー濃度のみの増加
は移動距離を低減しないことを示す。例えば、表２において、最初と最後の組成
物は、ほぼ同じ粘度を有するが、最後の組成物は、１０倍高い濃度のポリマーを
有する。言うまでもなく、最後の組成物は、最初の組成物と比較して移動距離を
減少させない。
【００８６】 実施例５ この実施例の目的は、形成された沈殿の移動の減少が、組成物の粘度の増加に
よって達成されうることをさらに示すことである。この実施例で使用した方法は
、実施例４と同様であった。
【００８７】 この試験の結果は、以下の表４に記載されている。
【表４】
【００８８】 上記記載から、上記方法における種々の修正および変更が当業者に想起される
であろう。かかる修正の全てが、特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 約８．５重量パーセントの生体適合性ポリマーを含み、かつ、４
０℃において約９０ｃＳｔの粘度を有する組成物を注入した場合の、in vivo条
件をまねたチューブに形成された沈殿物の移動を示す。
【図２】 約１７重量パーセントの図１と同一の生体適合性ポリマーを含み
、かつ、４０℃において約１１００ｃＳｔの粘度を有する組成物を注入した場合
の、in vivo条件をまねたチューブに形成された沈殿物の移動を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月７日（２００１．１２．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】 実施例２ この例は、高い粘度を有する本発明の組成物の調製を示す。特に、ＥＶＯＨポ
リマー組成物を、以下のように調製した： 比較例Ａ 約７．９重量％のＥＶＯＨ−３ １９．７重量％の微粉化タンタル 約７２．４重量％のＤＭＳＯ 粘度＝４０℃で約９０ｃＳｔ 実施例２の組成物 約１５．２重量％のＥＶＯＨ １８．２重量％の微粉化タンタル 約６６．６重量％のＤＭＳＯ 粘度＝４０℃で約１１００ｃＳｔ
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】 この分析結果は、以下の表１−３に記載されている。
【表１】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
【表２】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チン・エヌ・トラン アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 92691・ミッション・ヴィエジョ・アルヴ ァレス・21741 (72)発明者 ノア・エム・ロス アメリカ合衆国・カリフォルニア・ 92612・アーバイン・エスパネイド・203 Ｆターム(参考） 4C081 AC10 CA051 CD021 CE11 CG06 DA14 DA15 DC12 DC13

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （ａ）生体適合性ポリマー； （ｂ）生体適合性造影剤；および （ｃ）前記生体適合性ポリマーを可溶化する生体適合性溶媒 を含み、ここで、血管部位に輸送した際に血管部位を塞栓するポリマー沈殿物を
    形成するのに十分量の前記ポリマーを用い、かつ、 ４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を有する組成物。
  2. 【請求項２】 （ａ）約２ないし５０重量パーセントの濃度の生体適合性ポ
    リマー； （ｂ）約１０ないし約４０重量パーセントの濃度の生体適合性造影剤；および （ｃ）約１０ないし８８重量パーセントの生体適合性溶媒 を含み、ここで、生体適合性ポリマー、造影剤および生体適合性溶媒の重量パー
    セントは、組成物全体の全重量に基づくものであり、かつ、 ４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を有する組成物。
  3. 【請求項３】 ４０℃で少なくとも約２００ｃＳｔの粘度を有する、請求項
    １または２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 ４０℃で少なくとも約５００ｃＳｔの粘度を有する、請求項
    ３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 ４０℃で約５００から５０００ｃＳｔの粘度を有する、請求
    項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 ２５ｍｍ未満の移動距離を有する、請求項１または２記載の
    組成物。
  7. 【請求項７】 組成物に用いられる生体適合性ポリマーの濃度が、６から５
    ０重量パーセントである、請求項１または２記載の組成物。
  8. 【請求項８】 組成物に用いられる生体適合性ポリマーの濃度が、８から３
    ０重量パーセントである、請求項７記載の組成物。
  9. 【請求項９】 生体適合性溶媒が、乳酸エチル、ジメチルスルホキシド、エ
    タノールおよびアセトンからなる群から選択される、請求項１または２記載の組
    成物。
  10. 【請求項１０】 生体適合性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項９
    記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 造影剤が水不溶性造影剤である、請求項１または２記載の
    組成物。
  12. 【請求項１２】 水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステ
    ンおよび硫酸バリウムからなる群から選択される、請求項１１記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 造影剤がタンタルである、請求項１２記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 造影剤が水溶性造影剤である、請求項１または２記載の組
    成物。
  15. 【請求項１５】 前記生体適合性ポリマーが非生分解性の生体適合性ポリマ
    ーである、請求項１または２記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記非生分解性の生体適合性ポリマーが、セルロースアセ
    タート、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル、ポリアクリロニト
    リル、ポリビニルアセタート、セルロースアセタートブチラート、ニトロセルロ
    ース、ウレタン／カルボナートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマ
    ー、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１５記載の組成物
    。
  17. 【請求項１７】 生体適合性ポリマーが、エチレンとビニルアルコールのコ
    ポリマーである請求項１６記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 生体適合性ポリマーが生分解性の生体適合性ポリマーであ
    る、請求項１または２記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 哺乳動物の選択された血管部位において固形の非移動性凝
    集塊の形成を向上させる方法であって、 （ａ）哺乳動物の選択された血管部位に射出ポートを備えた輸送装置を配置し
    ； （ｂ）４０℃で少なくとも約１５０ｃＳｔの粘度を有する、生体適合性ポリマ
    ー、生体適合性溶媒および任意に造影剤を含む組成物を、輸送装置の射出ポート
    を介して輸送する ことを含む方法。
  20. 【請求項２０】 上記（ｂ）の前に、血流減衰器を、前記カテーテルの射出
    ポートのすぐ上流に挿入する、請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記血流減衰器が、収縮または膨張により血流を正常化ま
    たは減衰させる膨張可能なマイクロバルーンである、請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 組成物が４０℃で少なくとも約２００ｃＳｔの粘度を有す
    る、請求項１９記載の方法。
  23. 【請求項２３】 組成物が４０℃で少なくとも約５００ｃＳｔの粘度を有す
    る、請求項２２記載の方法。
  24. 【請求項２４】 組成物が４０℃で約５００から５０００ｃＳｔの粘度を有
    する、請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 組成物が２５ｍｍ未満の注射点からの移動距離を有する、
    請求項１９記載の方法。
  26. 【請求項２６】 組成物に用いられる生体適合性ポリマーの濃度が、６から
    ５０重量パーセントである、請求項１９記載の方法。
  27. 【請求項２７】 組成物に用いられる生体適合性ポリマーの濃度が、８から
    ３０重量パーセントである、請求項２６記載の方法。
  28. 【請求項２８】 生体適合性溶媒が、乳酸エチル、ジメチルスルホキシド、
    エタノールおよびアセトンからなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
  29. 【請求項２９】 生体適合性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項２
    ８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 造影剤が水不溶性造影剤である、請求項１９記載の方法。
  31. 【請求項３１】 水不溶性造影剤が、タンタル、酸化タンタル、タングステ
    ンおよび硫酸バリウムからなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
  32. 【請求項３２】 造影剤がタンタルである、請求項３１記載の方法。
  33. 【請求項３３】 造影剤が水溶性造影剤である、請求項１９記載の方法。
  34. 【請求項３４】 前記生体適合性ポリマーが非生分解性の生体適合性ポリマ
    ーである、請求項１９記載の方法。
  35. 【請求項３５】 前記非生分解性の生体適合性ポリマーが、セルロースアセ
    タート、エチレンビニルアルコールコポリマー、ヒドロゲル、ポリアクリロニト
    リル、ポリビニルアセタート、セルロースアセタートブチラート、ニトロセルロ
    ース、ウレタン／カルボナートのコポリマー、スチレン／マレイン酸のコポリマ
    ー、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４記載の方法。
  36. 【請求項３６】 生体適合性ポリマーが、エチレンとビニルアルコールのコ
    ポリマーである請求項３５記載の方法。
  37. 【請求項３７】 生体適合性ポリマーが生分解性の生体適合性ポリマーであ
    る、請求項１９記載の方法。
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