CN110381854A - 用于植入和逆转刺激响应性植入物的方法 - Google Patents

用于植入和逆转刺激响应性植入物的方法 Download PDF

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K·艾森弗兰茨
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Abstract

记载的是用于通过由于暴露于诸如光等一种或多种刺激引起的降解而逆转体腔的堵塞的方法。该方法包括将一种或多种物质给予至受试者的体腔；并且在体腔中由一种或多种物质形成刺激响应性高分子团块。该团块以防止至少一种材料传输通过体腔的方式而足以堵塞体腔，并且在暴露于一种或多种刺激时易于在体腔中响应命令逆转。该方法包括将一种或多种刺激以一定时间和强度施用至体腔内的高分子团块，从而引起所述高分子团块逆转。该方法特别有用于其中期望暂时堵塞体腔的用途，例如用于雄性和雌性避孕。

Description

用于植入和逆转刺激响应性植入物的方法
相关申请的交叉引用
本申请依赖于2017年10月2日提交的美国临时申请No.62/566,592和2017年1月5日提交的美国临时申请No.62/442,583的公开并要求它们的申请日的优先权和权益。本申请还涉及2016年11月11日提交并于2017年5月18日公布为WO/2017/083753的国际申请No.PCT/US2016/061671；2016年11月11日提交并于2017年5月18日公布为美国专利申请公开No.20170136144的美国专利申请No.15/349,806；以及2016年11月11日提交并于2017年5月18日公布为美国专利申请公开No.20170136143的美国专利申请No.15/349,824。这些申请中的每一个的公开内容都通过引用以其整体并入本文中。
技术领域
本发明的实施方案针对堵塞性材料和堵塞方法的领域。更特别地，本发明的实施方案针对通过由于暴露于光或借由其他刺激引起的降解而用于可逆性堵塞的方法。此外，本发明的实施方案包括刺激响应性材料，其可用于可逆避孕，栓塞，密封剂，组织填充物或响应命令药物递送。
背景技术
除了宫内节育器(IUD)之外，避孕领域缺乏长期有效且在以后的时间点可逆的方法。此外，男性(men)唯一可用的避孕手段是避孕套和输精管切除术。输精管切除术是一种涉及切断输精管而产生雄性(male)避孕的流程。输精管切除术的潜在并发症包括外科手术部位的出血，可能导致肿胀或伤痕；切口部位的感染；阴囊感染；精子肉芽肿，充血性附睾炎；重通；和无法逆转输精管切除术。另外，一部分患者报告手术后的疼痛。除了该流程的外科手术性质之外，可能是输精管切除术的最大阻止因素是逆转输精管切除术的困难。已知为输精管吻合术的流程是一种长达3到4小时的昂贵的显微外科手术，其中患者处于全身麻醉状态。此外，输精管吻合术不能保证雄性恢复其生育能力，因为在输精管吻合术后存在持续存在于体内的抗精子抗体。
由于这些潜在的并发症和逆转该流程的困难，已经探索了用于长期有效的、可逆的雄性避孕的替代程序。作为研究和开发主题的一种策略是管堵塞性避孕，其涉及将物质注射或植入到输精管腔中以堵塞该管，使得阻止来自附睾的精子细胞的流动。特别的实例包括RISUG，其涉及植入苯乙烯马来酸酐，VASALGEL(输精管胶)，以及聚氨酯和有机硅植入物。然而，已经记录了成功将这些程序引入雄性避孕医疗设备的技术障碍。所有先前逆转管堵塞性避孕药的尝试都采用了侵入性方法，例如将溶液注入输精管以使植入物移除、去沉淀或溶解，或者通过振动或电刺激物理地破坏凝胶。这些逆转方法在较小的动物中起作用，但在较大的动物如犬科动物和非人灵长类动物中却失败了。迄今为止，尚未显示出跨物种起作用的安全有效的管堵塞的逆转方法。此外，尚未报道用于管堵塞逆转的微创或非侵入性方法。类似地，已经尝试将输卵管堵塞用于雌性避孕。特别是，ESSURE是一个植入各输卵管的线圈，通过诱导纤维化，它阻断了管并防止受精。FEMBLOC是一种开发中的避孕方法，涉及将生物聚合物植入输卵管中；类似于ESSURE，FEMBLOC导致管的永久性堵塞。鉴于它们的永久性效果，这些方法可以作为输卵管结扎的替代方案。然而，容易逆转的输卵管阻塞装置可以作为宫内节育器(IUD)的有效和安全的替代方案，并且会是非激素的。
目前，没有FDA批准的响应命令的可逆材料。本领域需要能够在体腔中形成堵塞并且在稍后的时间点通过安全有效的方法逆转的材料。
发明内容
本发明的实施方案包括由于暴露于例如光等一种或多种刺激而通过降解来逆转体腔堵塞的方法。该方法特别可用于期望暂时堵塞体腔的应用，例如用于避孕。此外，本发明的实施方案包括刺激响应性材料，其可用于可逆栓塞，密封剂，组织填充物，避孕或响应命令药物递送。
本发明的实施方案的具体方面包括方面1，其为一种方法，包括(a)将一种或多种物质给予至受试者的体腔；和(b)在体腔中由一种或多种物质形成刺激响应性高分子团块；(c)其中该团块以防止至少一种材料传输通过体腔的方式而足以堵塞体腔；和(d)其中该高分子团块在暴露于一种或多种刺激时易于在体腔中响应命令逆转，使得在进行逆转之后，该高分子团块不再堵塞体腔。
方面2为方面1的方法，其中该刺激是超声、x射线，紫外线，可见光，近红外线，红外线，热、磁、电，加热，振动，机械，水溶液(中性、碱性或酸性)，有机溶剂，水-有机混合物，酶，一种或多种蛋白质，一种或多种肽，有机小分子，有机大分子，纳米颗粒，微粒，量子点，碳系材料，和/或其任何组合中的一种或多种。
方面3为前述方面任一项的方法，其中体腔包括动脉，静脉，毛细血管，淋巴管，输精管，附睾或输卵管；包括胆管，肝管，胆囊管，胰管或腮腺导管等的导管；包括子宫，前列腺，或胃肠道、或循环系统、或呼吸系统、或神经系统的任何器官等的器官；皮下间隙；或组织间隙。
方面4为前述方面任一项的方法，其中至少一种材料为精子细胞，且体腔为输精管。
方面5为前述方面任一项的方法，其中至少一种材料为卵母细胞，且体腔为输卵管。
方面6为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质为高分子前体材料。
方面7为前述方面任一项的方法，其中高分子前体材料包括天然或合成单体、聚合物或共聚物，生物相容性单体、聚合物或共聚物，例如但不限于：聚苯乙烯，氯丁橡胶，聚醚醚10酮(PEEK)，碳增强的PEEK，聚苯，聚醚酮酮(PEEK)，聚芳醚酮(PAEK)，聚苯砜，聚砜，聚氨酯，聚乙烯，低密度聚乙烯(LDPE)，线性低密度聚乙烯(LLDPE)，高密度聚乙烯(HDPE)，聚丙烯，聚醚酮醚酮酮(PEKEKK)，尼龙，含氟聚合物例如聚四氟乙烯(PTFE或)，TFE(四氟乙烯)，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET或PETE)，FEP(氟化乙烯丙烯)，PFA(全氟烷氧基烷烃)，和/或聚甲基戊烯(PMP)，苯乙烯马来酸酐，苯乙烯马来酸(SMA)，聚氨酯，有机硅，聚甲基丙烯酸甲酯，聚丙烯腈，聚(碳酸酯-氨基甲酸酯)，聚(乙酸乙烯酯)，硝化纤维素，醋酸纤维素，氨基甲酸酯，氨基甲酸酯/碳酸酯，聚乳酸，聚丙烯酰胺(PAAM)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)(ΡΝΓΡΑΜ)，聚(乙烯基甲基醚)，聚(环氧乙烷)，聚(乙基(羟乙基)纤维素)，聚(2-乙基噁唑啉)，聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯(PGA)，聚(丙交酯-co-乙交酯)PLGA，聚(ε-己内酯)，聚二氧环己酮，聚酐，三亚甲基碳酸酯，聚(对羟基丁酸酯)，聚(g-谷氨酸乙酯)，聚(DTH-亚氨基碳酸酯)，聚(双酚A亚氨基碳酸酯)，聚(原酸酯)(POE)，聚氰基丙烯酸酯(PCA)，聚磷腈，聚环氧乙烷(PEO)，聚乙二醇(PEG)或其任意衍生物，聚丙烯酸(PAA)，聚丙烯腈(PAN)，聚丙烯酸乙烯酯(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙醇酸乳酸(PGLA)，聚(2-羟丙基甲基丙烯酰胺)(pHPMAm)，聚乙烯醇(PVOH)，PEG二丙烯酸酯(PEGDA)，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)，N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)，聚(乙烯醇)聚(丙烯酸)(PVOH-PAA)，胶原蛋白，蚕丝，纤维蛋白，明胶，透明质酸酶，纤维素，甲壳素，右旋糖酐，酪蛋白，白蛋白，卵清蛋白，硫酸肝素，淀粉，琼脂，肝素，藻朊酸盐，纤连蛋白，纤维蛋白，角蛋白，果胶，弹力蛋白，乙烯醋酸乙烯酯，乙烯乙烯醇(EVOH)，聚环氧乙烷，PLA或PLLA(聚(L-丙交酯)或聚(L-乳酸))，聚(D,L-乳酸)，聚(D,L-丙交酯)，聚二甲基硅氧烷或二甲聚硅氧烷(PDMS)，聚(丙烯酸异丙酯)(PIPA)，聚乙烯醋酸乙烯酯(PEVA)，PEG苯乙烯，聚四氟乙烯RFE，如RFE或RFE，氟化聚乙烯(FLPE或)，棕榈酸甲酯，温度响应性高分子，如聚(N-异丙基丙烯酰胺)(NIPA)，聚碳酸酯，聚醚砜，聚己内酯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚异丁烯，硝化纤维素，医用级有机硅，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，聚丙烯腈，聚(丙交酯-co-己内酯(PLCL))和/或壳聚糖。
方面8为前述方面任一项的方法，其中该团块为水凝胶。
方面9为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质通过多注射系统注射从而形成该团块。
方面10为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质通过针、或导管、或二者的组合注射。
方面11为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质通过针、或导管、或二者的组合注射。
方面12为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质经由生物正交反应而形成高分子团块。
方面13为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质包含一种或多种光不稳定部分。
方面14为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质包含连接在一起的一种或多种光不稳定部分。
方面15为前述方面任一项的方法，其中光不稳定部分通过与例如氧、硫、或氮等杂原子的连接、或作为醚、硫醚、酯、或酰胺、或胺而引入一种或多种物质中。
方面16为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质包含选自以下的光不稳定部分：2-硝基苄基、α-溴-2-硝基甲苯、2-硝基苄基氯、5-甲基-2-硝基苄基醇、5-羟基-2-硝基苄基醇、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基醇、氯甲酸4,5-二甲氧基-2-硝基苄酯、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基溴、5-氯-2-硝基苄基醇、5-甲基-2-硝基苄基氯、4-氯-2-硝基苄基醇、2-硝基苄基醇、4-氯-2-硝基苄基氯、4-氟-2-硝基苄基溴、5-氟-2-硝基苄基醇、和2-甲基-3-硝基苄基醇、2-羟基-5-硝基苄基醇、2-羟基-5-硝基苄基溴、2-甲氧基-5-硝基苄基溴、2-氯-5-硝基苄基醇、2-氟-5-硝基苄基醇、2-甲基-3-硝基苄基氯、和2-乙酰氧基-5-硝基苄基氯，如4-[4-(l-羟乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丁酸、α-羧基-2-硝基苄基(CNB)、l-(2-硝基苯基)乙基(NPE)、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基(DMNB)、l-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙基(DMNPE)、5-羧基甲氧基-2-硝基苄基(CMNB)、硝基苯基(NP)，或它们的任何衍生物中的一种或多种，或光不稳定部分衍生自以下中的一种或多种：苯偶姻、苯甲酰甲基、香豆基、芳基甲基、9-苯基噻吨-9-基(thiopixyl)或芳基磺酰胺，例如1-邻苯基乙基酯、1-邻硝基苯基乙基，或它们的任何衍生物，例如比邻硝基苄基酯的降解快一个数量级的1-邻苯基乙基酯，或光不稳定部分是O-邻硝基苄基o',o"-二乙基磷酸酯。
方面17为前述方面任一项的方法，其中一种或多种刺激包括光。
方面18为前述方面任一项的方法，其中光是单色光，紫外线，红外线，或可见光。
方面19为前述方面任一项的方法，其中光透过覆盖体腔的组织施用。
方面20为前述方面任一项的方法，其中光通过置于体腔内的导管或针施用。
方面21为前述方面任一项的方法，其中针或导管包括多个腔，例如两个以上的腔，第二个腔能够递送第二刺激。
方面22为前述方面任一项的方法，其中光的能量范围为0.01-40J/cm2，例如0.1-7J/cm2、或0.2-6J/cm2、或小于20J/cm2。
方面23为前述方面任一项的方法，其中光的波长范围为200nm-2,500nm，例如250nm-450nm、或300nm-425nm、或330nm-420nm、或350nm-390nm、或365nm-405nm、或330和460nm、或370和440nm、或405nm-500nm、或500nm-800nm、或700nm-2,500nm。
方面24为前述方面任一项的方法，其还包括将一种或多种刺激施用至高分子团块以使高分子团块逆转。
方面25为前述方面任一项的方法，其中一种或多种刺激改变植入物的化学结构和/或功能。
方面26为前述方面任一项的方法，其中一种或多种刺激包括化学化合物，其被递送给高分子团块并且引发逆转交联(例如，点击或生物正交)反应以使高分子团块解聚。
方面27为前述方面任一项的方法，其中一种或多种刺激包括酶，其催化高分子团块的解聚。
方面28为前述方面任一项的方法，其中高分子团块逆转使体腔内的流体、细胞和/或蛋白质的流动恢复。
方面29为前述方面任一项的方法，其还包括将在给予至所述一种或多种物质之后施用光，以催化高分子团块的形成。
方面30为前述方面任一项的方法，其还包括将在高分子团块形成之后施用光以使高分子团块逆转。
方面31为前述方面任一项的方法，其中为了催化高分子团块的形成要求施用的光的波长与逆转高分子团块的波长不同。
方面32为一种方法，其包括将一种或多种刺激以一定时间和强度施用至体腔内的高分子团块，从而引起高分子团块整体或部分地劣化、分解、降解、崩解、溶解、破坏、除去、移动、去沉淀、液化、冲掉、和/或减小，由此使高分子团块逆转。
方面33为前述方面任一项的方法，其中一种或多种刺激包括超声、x射线，紫外线，可见光，近红外线，红外线，热、磁、电，加热，振动，机械，水溶液(中性、碱性或酸性)，有机溶剂，水-有机混合物，酶，一种或多种蛋白质，一种或多种肽，有机小分子，有机大分子，纳米颗粒，微粒，量子点，碳系材料，和/或其任何组合中的一种或多种。
方面34为前述方面任一项的方法，其中体腔包括动脉，静脉，毛细血管，淋巴管，输精管，附睾或输卵管；包括胆管，肝管，胆囊管，胰管或腮腺导管等的导管；包括子宫、前列腺、或者胃肠道或循环系统或呼吸系统或神经系统的任何器官的器官；皮下间隙；或组织间隙。
方面35为前述方面任一项的方法，其中体腔为输精管。
方面36为前述方面任一项的方法，其中体腔为输卵管。
方面37为前述方面任一项的方法，其中在施用一种或多种刺激之后进行盐水冲刷，以有助于从体腔内除去堵塞。
方面38为前述方面任一项的方法，其中高分子团块能够在暴露于一种或多种刺激的1-60分钟内降解。
方面39为前述方面任一项的方法，其中高分子团块的机械性能，例如G'(贮能模量)或G"(损耗模量)在施用一种或多种刺激之后改变。
方面40为前述方面任一项的方法，其中高分子团块的粘度在施用一种或多种刺激之后改变。
方面41为前述方面任一项的方法，其中高分子团块在施用一种或多种刺激之后膨胀或收缩。
方面42为前述方面任一项的方法，其中高分子团块的孔隙率或筛孔尺寸在施用一种或多种刺激之后改变。
方面43为前述方面任一项的方法，其中该方法的一个或多个步骤通过成像模式引导，包括超声、x射线、荧光镜检查、MRI或CT、或这些的任意组合。
方面44为前述方面任一项的方法，其中高分子团块的逆转通过成像模式证实，包括超声、x射线、荧光镜检查、MRI或CT、或这些的任意组合。
方面45为前述方面任一项的方法，其中高分子团块包含一种或多种因子，且高分子团块的逆转引起一种或多种因子的释放。
方面46为前述方面任一项的方法，其中因子选自杀精子剂，致育因子，激素，生长因子，抗炎药，抗菌剂，抗病毒剂，黏附蛋白，抗体，抗体药物偶联物，造影剂(contrastagent)，成像剂，治疗药物，抗微生物剂，血管舒张剂，类固醇，离子溶液，蛋白质，核酸，抗体或其片段中的一种或多种。
方面47为前述方面任一项的方法，其中一种或多种刺激包括光。
方面48为前述方面任一项的方法，其中光为单色光，紫外线，可见光，近红外线或红外线。
方面49为前述方面任一项的方法，其中光透过覆盖体腔的组织施用。
方面50为前述方面任一项的方法，其中光通过置于体腔内的导管或针施用。
方面51为前述方面任一项的方法，其中光的能量范围为0.01-40J/cm2，包括0.1-7J/cm2，或0.2-6J/cm2，或小于20J/cm2。
方面52为前述方面任一项的方法，其中光的波长范围为200nm-2,500nm，包括250nm-450nm，或300nm-425nm，或330nm-420nm，或350nm-390nm，或365nm-405nm，或330和460nm，或370和440nm，或405nm-500nm，或500nm-800nm，或700nm-2,500nm。
方面53为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质包含一种或多种光不稳定部分。
方面54为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质包含连接在一起的一种或多种光不稳定部分。
方面55为前述方面任一项的方法，其中一种或多种光不稳定部分通过与包括氧原子、硫原子、或氮原子的杂原子的连接、或作为醚、硫醚、酯、或酰胺、或胺而引入一种或多种物质中。
方面56为前述方面任一项的方法，其中一种或多种物质包含选自以下中的一种或多种光不稳定部分：2-硝基苄基、α-溴-2-硝基甲苯、2-硝基苄基氯、5-甲基-2-硝基苄基醇、5-羟基-2-硝基苄基醇、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基醇、氯甲酸4,5-二甲氧基-2-硝基苄酯、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基溴、5-氯-2-硝基苄基醇、5-甲基-2-硝基苄基氯、4-氯-2-硝基苄基醇、2-硝基苄基醇、4-氯-2-硝基苄基氯、4-氟-2-硝基苄基溴、5-氟-2-硝基苄基醇、和2-甲基-3-硝基苄基醇、2-羟基-5-硝基苄基醇、2-羟基-5-硝基苄基溴、2-甲氧基-5-硝基苄基溴、2-氯-5-硝基苄基醇、2-氟-5-硝基苄基醇、2-甲基-3-硝基苄基氯、和2-乙酰氧基-5-硝基苄基氯，如4-[4-(l-羟乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丁酸、α-羧基-2-硝基苄基(CNB)、l-(2-硝基苯基)乙基(NPE)、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基(DMNB)、l-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙基(DMNPE)、5-羧基甲氧基-2-硝基苄基(CMNB)、硝基苯基(NP)，或它们的任何衍生物中的一种或多种，或光不稳定部分衍生自以下中的一种或多种：苯偶姻、苯甲酰甲基、香豆基、芳基甲基、9-苯基噻吨-9-基或芳基磺酰胺，包括1-邻苯基乙基酯、1-邻硝基苯基乙基，或它们的任何衍生物，包括比邻硝基苄基酯的降解快一个数量级的1-邻苯基乙基酯，或光不稳定部分是O-邻硝基苄基O',O"-二乙基磷酸酯。
附图说明
附图示出了本发明实施方案的某些方面，并且不应该用于限制本发明。连同书面描述一起，附图用于解释本发明的某些原理。
图1是显示通过针植入体腔然后在暴露于刺激时溶解成水性状态的堵塞性高分子器件的示意图。
图2是显示使用光作为刺激时暴露和逆转的紧密联网的刺激响应性水凝胶的示意图。
图3是显示根据本发明的实施方案的将刺激递送到输精管腔中的堵塞的示意图。
图4是显示根据本发明的实施方案的将刺激递送到输卵管腔中的堵塞的示意图。
图5是显示根据本发明的实施方案的可以将一种或多种刺激递送到体腔中的堵塞的多腔导管以及多腔导管的截面的示意图。
图6是显示注射和形成刺激响应器件所必需的力的表。
图7是显示由两种大分子单体形成的刺激响应器件的流变学特性的图。
图8是显示由于使用光纤进行2焦耳暴露于光而使光不稳定部分邻硝基苄基酯(NB)降解的NMR谱图。
图9A-9C是显示随着时间的推移(50分钟)暴露于紫外线下的刺激响应性水凝胶的G'(储能模量)的减小(图9A)，G"(损耗模量)的减小(图9B)和N(法向力)的减小(图9C)的柱状图。
图10是显示暴露于不同剂量的紫外线后睾丸间质细胞的代谢活性的柱状图，证明UV暴露对雄性生殖细胞系的生物相容性。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的各种示例性实施方案。应理解，以下示例性实施方案的讨论不意欲作为对本发明的限制。而是，提供以下讨论以使读者更详细地理解本发明的某些方面和特征。
高分子医疗器件和逆转方法
各实施方案中，本发明描述了高分子医疗器件，其以它们一旦植入就在体腔内堵塞，但是当施加外部刺激时可以根据命令逆转的方式配制。一旦进行逆转，该器件就会崩解、去沉淀、移除或溶解，从而使身体导管不再被堵塞。可以利用可逆堵塞的应用实例包括生殖系，例如输精管和输卵管，血管，动脉瘤，导管，肿瘤和器官。这些可逆高分子医疗器件还可用作有效的密封剂，例如在手术或组织填充期间或作为伤口护理敷料或作为药物递送器件。逆转的实例可包括但不限于光降解(例如紫外或红外照射)，声和/或酶降解。
各实施方案中，医疗器件，例如高分子医疗器件，可以是植入物，水凝胶，凝胶，网状物，栓塞，组合物或器件的形式(本文可互换地称为植入物，水凝胶，凝胶，网状物，栓塞，组合物，器件，堵塞器件，堵塞性组合物，堵塞性物质，或者凝胶、网状物、组合物、器件、制剂或其他物体或物品的任何其他适用的定义)。在本公开的上下文中，术语堵塞物，堵塞的，堵塞，和堵塞中等是指占据空间的行为，并且包括但不限于全部或部分地阻止、妨碍、中断、干扰或预防，物质从一个区域移动到另一个区域。各实施方案中，将医疗器件(例如高分子凝胶)分别植入输精管或输卵管中用于雄性和雌性避孕，并且可以具有如下的功能：阻止或以其他方式干扰精子或卵母细胞在内移动、移动通过或进入相关的一个或多个管、一个或多个导管和/或一个或多个器官，从而造成暂时性或永久性不孕；优选地，暂时不孕，因为凝胶植入可以逆转。
在一个实施方案中，该器件是注射或植入诸如生殖器官(例如输精管、附睾、子宫或输卵管)的血管中的水凝胶。水凝胶能够阻塞或阻止细胞(例如精子细胞或卵母细胞)的流动，导致避孕。水凝胶的孔很小，因此它们阻止细胞的流动。水凝胶也可以是亲水的并且膨胀，使得流体、碳水化合物、蛋白质(包括抗体)和/或其他分子可以穿过。以此方式，水凝胶是半渗透膜。
在一个实施方案中，通过使例如大分子单体等一种或多种物质彼此交联而形成水凝胶。水凝胶原位形成。水凝胶或其大分子单体可包括包含但不限于以下的组分：高分子主链，一种或多种刺激响应性官能团和能够交联的官能团。能够交联的官能团可以是一个或多个大分子单体上的端基。
主链可包括一种或多种的天然或合成单体、聚合物或共聚物，生物相容性单体、聚合物或共聚物，聚苯乙烯，氯丁橡胶，聚醚醚10酮(PEEK)，碳增强的PEEK，聚苯，PEEK，PAEK，聚苯砜，聚砜，PET、聚氨酯，聚乙烯，低密度聚乙烯(LDPE)，线性低密度聚乙烯(LLDPE)，高密度聚乙烯(HDPE)，聚丙烯，聚醚酮醚酮酮(PEKEKK)，尼龙，TFE，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETE)，FEP，PFA，和/或聚甲基戊烯(PMP)，苯乙烯马来酸酐，苯乙烯马来酸(SMA)，聚氨酯，有机硅，聚甲基丙烯酸甲酯，聚丙烯腈，聚(碳酸酯-氨基甲酸酯)，聚(乙酸乙烯酯)，硝化纤维素，醋酸纤维素，氨基甲酸酯，氨基甲酸酯/碳酸酯，聚乳酸，聚丙烯酰胺(PAAM)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)(ΡΝIΡΑΜ)，聚(乙烯基甲基醚)，聚(环氧乙烷)，聚(乙基(羟乙基)纤维素)，聚(2-乙基噁唑啉)，聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯(PGA)，聚(丙交酯-co-乙交酯)PLCA，聚(ε-己内酯)，聚二氧环己酮，聚酐，三亚甲基碳酸酯，聚(对羟基丁酸酯)，聚(g-谷氨酸乙酯)，聚(DTH-亚氨基碳酸酯)，聚(双酚A亚氨基碳酸酯)，聚(原酸酯)(POE)，聚氰基丙烯酸酯(PCA)，聚磷腈，聚环氧乙烷(PEO)，聚乙二醇(PEG)或其任意衍生物，包括但不限于，4-臂(arm)PEG、8-臂PEG、支化PEG、或线性PEG，聚丙烯酸(PAA)，聚丙烯腈(PAN)，聚丙烯酸乙烯酯(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙醇酸乳酸(PGLA)，聚(2-羟丙基甲基丙烯酰胺)(pHPMAm)，聚乙烯醇(PVOH)，PEG二丙烯酸酯(PEGDA)，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)，N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)，聚(乙烯醇)聚(丙烯酸)(PVOH-PAA)，胶原蛋白，蚕丝，纤维蛋白，明胶，透明质酸酶，纤维素，甲壳素，右旋糖酐，酪蛋白，白蛋白，卵清蛋白，硫酸肝素，淀粉，琼脂，肝素，藻朊酸盐，纤连蛋白，纤维蛋白，角蛋白，果胶，弹力蛋白，乙烯醋酸乙烯酯，乙烯乙烯醇(EVOH)，聚环氧乙烷，PLLA，PDMS，PIPA，PEVA，PILA，PEG苯乙烯，TEFLON RFE，FLPE，TEFLON FEP，棕榈酸甲酯，NIPA，聚碳酸酯，聚醚砜，聚己内酯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚异丁烯，硝化纤维素，医用级有机硅，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，聚丙烯腈，PLCL和/或壳聚糖。
在一个实施方案中，一种或多种大分子单体含有刺激响应性官能团。官能团可以是光不稳定部分。光不稳定部分可以基于例如紫外(UV)，近红外线(NIR)或红外线(IR)等所需的光降解方法来选择。光不稳定分子通过连接至例如氧、硫或氮等杂原子、或作为醚、硫醚、硫酯、酯、酰胺、或胺被合成地引入大分子单体中。光不稳定部分或基团可包括或者可以由以下化合物合成，包括但不限于，2-硝基苄基、α-溴-2-硝基甲苯、2-硝基苄基氯、5-甲基-2-硝基苄基醇、5-羟基-2-硝基苄基醇、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基醇、氯甲酸4,5-二甲氧基-2-硝基苄酯、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基溴、5-氯-2-硝基苄基醇、5-甲基-2-硝基苄基氯、4-氯-2-硝基苄基醇、2-硝基苄基醇、4-氯-2-硝基苄基氯、4-氟-2-硝基苄基溴、5-氟-2-硝基苄基醇、2-甲基-3-硝基苄基醇、2-羟基-5-硝基苄基醇、2-羟基-5-硝基苄基溴、2-甲氧基-5-硝基苄基溴、2-氯-5-硝基苄基醇、2-氟-5-硝基苄基醇、2-甲基-3-硝基苄基氯、和2-乙酰氧基-5-硝基苄基氯。在一个实施方案中，光不稳定部分为4-[4-(l-羟乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丁酸。光不稳定基团可包括但不限于，α-羧基-2-硝基苄基(CNB)、l-(2-硝基苯基)乙基(NPE)、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基(DMNB)、l-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙基(DMNPE)、5-羧基甲氧基-2-硝基苄基(CMNB)、硝基苯基(NP)，或它们的任何衍生物。在另一个实施方案中，光不稳定基团衍生自苯偶姻、苯甲酰甲基、香豆基、芳基甲基、9-苯基噻吨-9-基或芳基磺酰胺。在另一个实施方案中，1-邻苯基乙基酯、1-邻硝基苯基乙基，或它们的任何衍生物用作光不稳定部分。1-邻苯基乙基酯比邻硝基苄基酯的降解快一个数量级。O-邻硝基苄基O',O"-二乙基磷酸酯也可以用作光不稳定部分。
光不稳定部分的其他实例包括由A.Kloxin(参见A.Kloxin等人的“Photodegradable hydrogels for dynamic tuning of physical and chemicalproperties(用于动态调节物理和化学特性的光降解性水凝胶)”,Science.2009Apr 3；324(5923):59–63和美国专利No.8,343,710，通过引用以它们的整体并入)中记载的硝基苄基醚衍生部分，以及美国专利No.9,180,196，美国专利申请公开No.US 20160153999和No.20120149781A1，以及国际专利申请公开No.WO2015168090A1中记载的那些，通过引用以它们的整体并入本文中。
光不稳定部分的结构以及与其连接的原子影响光降解所要求的效率和波长。根据各实施方案，光不稳定基团通过酰胺键连接至聚合物主链和/或端基。酰胺键防止水解发生，因此该器件在活体内具有更长的使用寿命。根据各实施方案，一种、两种或所有大分子单体均含有刺激响应性官能团，例如光不稳定部分。当两种大分子单体含有刺激响应性官能团时，可逆性是最快且最有效的。根据各实施方案，一种、两种或所有大分子单体均可以含有多个官能团，例如彼此连接的光不稳定部分。在一个方面，当使用多个官能团时，可逆性是最快且最有效的。
在一个实施方案中，基于诸如其水溶性、去耦速率、光解量子产率和其副产物的安全性等因素来选择光不稳定部分。例如，α-羧基-2-硝基苄基(CNB)光不稳定基团具有良好的水溶性，在微秒范围内的快速去耦速率，高光解量子产率(0.2-0.4)和生物惰性光解副产物。该CNB基团的吸收最大值在260nm附近，光解却在高达360nm的波长处仍然发生。因此，波长<360nm的光可用于降解目的。光不稳定部分的另一个实例是1-(2-硝基苯基)乙基。它可以在小于360nm的波长下光解。其它实例是l-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙基(DMNPE)和4,5-二甲氧基-2-硝基苄基(DMNB)，其在较长的波长下(最大值出现在355nm)吸收并光解。在这种情况下，降解速率可以低于使用CNB或1-(2-硝基苯基)乙基作为光可降解部分获得的降解速率。在使用5-羧基甲氧基-2-硝基苄基(CMNB)时，最大吸光度出现在310nm，同时为官能团提供高水平的水溶性。硝基苯(NP)掩蔽基团可在掩蔽钙试剂NP-EGTA(N6802)上获得，其是一种可用于在紫外线照射下快速递送Ca2+脉冲的光不稳定的Ca2+螯合剂，高光解量子产率为0.23。
在一个实施方案中，大分子单体含有能够使大分子单体交联以形成高分子医疗器件的官能团。这些官能团是一种或多种大分子单体的端基。端基通过生物正交反应(有时称为"点击化学(Click Chemistry)")而交联。使用生物正交反应是因为它是高效的，具有快速凝胶化速率，在温和条件下发生，并且不需要催化剂。此类反应的一个实例是马来酰亚胺和硫醇。另一种类型的点击反应是环加成，其可包括1,3-偶极环加成、或杂狄尔斯阿尔德环加成、或叠氮-炔烃环加成。反应可以是亲核开环反应。这包括拉紧的杂环亲电子试剂的开环，包括但不限于氮丙啶类，环氧化物类，环状硫酸酯(盐)类，氮丙啶鎓离子和环锍(episulfonium)离子。该反应可以涉及非醇醛(non-aidoi)类的羰基化学，包括但不限于脲，硫脲，腙，肟醚，酰胺和芳族杂环的形成。该反应可以涉及醛醇类的羰基化学。该反应还可涉及形成碳-碳多键，环氧化，氮丙啶化，二羟基化，亚磺酰卤加成(sulfenyl halideaddition)，亚硝酰卤加成(nitrosyl halide addition)和迈克尔加成。生物正交化学的另一个实例是硝酮偶极环加成。点击化学可包括降冰片烯环加成，氧杂降冰片烯(oxanobomadiene)环加成，四嗪连接，[4+1]环加成，四唑化学或四环烷连接。其他端基包括但不限于丙烯酸，伞花烃，氨基酸，胺或乙酰基。在一个方面，端基可以使高分子器件与被堵塞的管、导管、组织或器官的内层(lining)的细胞之间发生反应。
在其他实施方案中，通过连续加入自由基构造单元(即自由基聚合)形成高分子器件。形成自由基引发剂，其与单体反应，将单体转化为另一自由基，导致通过连续加入单体而使聚合物链延长或增长。由自由基聚合形成的聚合物的非限制性实例包括聚苯乙烯，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(乙酸乙烯酯)，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)，聚乙烯，聚丙烯，聚丁二烯，聚丙烯腈，聚(氯乙烯)，聚(偏二氯乙烯)，聚(乙烯醇)，聚氯丁二烯，聚异戊二烯，氟乙烯，偏二氟乙烯，三氟乙烯，聚(甲基-α-氯丙酸酯)，聚(甲基乙烯基酮)，聚异丁烯醛，聚甲基丙烯酸月桂酯，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)，聚(富马酸腈)，聚氯三氟乙烯，聚(丙烯腈)，聚丙烯醛，聚苊和支化聚乙烯。自由基聚合的过程可以通过包括光解，热分解，氧化还原反应和电离辐射的机制引发。因此，单体溶液可原位递送至体腔，并且聚合可通过将例如光、热、电离辐射或引发氧化还原反应的试剂等刺激递送至单体中而原位引发，从而引发体腔内的聚合。
在一个实施方案中，通过光引发形成高分子器件。大于405nm的波长可用于增加交联并形成器件。只要使用不同的波长形成并使器件逆转，通过光引发形成的相同器件就可以被光逆转。
在一个实施方案中，形成该器件的组分(例如，单体，大分子单体或高分子)具有不同的分子量、组成比、溶剂中各组分的浓度/重量百分比和溶剂的组成。改变这些特性中的任意的一些或所有可以影响器件的机械、化学或生物学特性。这包括但不限于例如溶解时间，胶凝速率/时间，孔隙率，生物相容性，硬度，弹性，粘度，溶胀，流体吸收率，熔融温度，降解速率，密度，逆转波长，逆转时间，逆转剂量，和回声反射性等特性。
各实施方案中，高分子在数秒、数分钟、或数小时内形成或溶解，例如1、10、20、30、50、60秒；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、45、或50分钟；或者1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10小时以上。聚合或解聚速率取决于各种因素，例如组成，组成比，浓度/重量百分比，溶剂组成，和如前所述的其他因素。
各实施方案中，高分子溶液的粘度范围为约0.10厘泊-约100,000厘泊，或在其间的任意粘度，包括0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000、20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、或100,000厘泊。在其他实施方案中，高分子溶液的粘度范围为约1-约1,000厘泊，或约1-7Pa*s，例如约1-3Pa*s。在其他实施方案中，高分子溶液的粘度范围为约1-约100厘泊。通过示例性实例，约1厘泊的溶液是水的粘度，数百厘泊的溶液是机油的粘度，约1000厘泊的溶液是甘油的粘度，且约50,000厘泊的溶液是番茄酱的粘度。然而，优选的是，高分子溶液的粘度保持足够低，使得它不会太粘稠，以致不能用注射器和针不能进行注射。高分子溶液的粘度可以通过改变所选择的高分子和/或溶剂，高分子浓度，高分子的分子量，交联，或通过添加包括微气泡和碳系材料(即石墨烯)的其他试剂来控制。
在一个实施方案中，组分的分子量可以在约1kD-1,000,000kD改变。高分子的分子量优选为10kD-80kD。在一个实例中，高的分子量可以在器件中得到小孔，因而产生有效的堵塞。高的分子量也可以产生更粘稠的溶液，因而可能更难以注射。在其他实施方案中，高分子可以具有通过GPC(凝胶渗透色谱法)以聚苯乙烯当量、质谱法或其他适当的方法测量的约1,000-1,000,000道尔顿的范围内的重均分子量(Mw)或数均分子量(Mn)。各实施方案中，本发明的高分子的数均分子量(Mn)或重均分子量(Mw)的范围可以为约1,000-约1,000,000道尔顿，例如约3,000-约60,000道尔顿，或约20,000-约90,000道尔顿，或约150,000-约900,000道尔顿，或约200,000-约750,000道尔顿，或约250,000-约400,000道尔顿，或约300,000-约800,000道尔顿，等等。此外，各实施方案中的高分子的聚合度的范围可以为1-10,000，例如50-500，或500-5,000，或1,000-3,000。
各实施方案中，链长度或聚合度(DP)可对高分子的特性产生影响。在本说明书的上下文中，聚合度为聚合物分子中的重复单元数。各实施方案中，高分子包括2-约10,000个重复单元。优选为包括5-10,000个重复单元的高分子，例如10-8,000，或15-7,000，或20-6,000，或25-4,000，或30-3,000，或50-1,000，或75-500，或80-650，或95-1,200，或250-2,000，或350-2,700，或400-2,200，或90-300，或100-200，或40-450，或35-750，或60-1,500，或70-2,500，或110-3,500，或150-2,700，或2,800-5,000，等等。
如果使用两种以上的组分来形成高分子医疗器件，则可以改变组分的比例。比例可以是1:1、2:1、1:2、3:1、1:3，等等。1:1的比例允许发生最高程度的交联。该比例决定了交联速率，进而决定了器件的凝胶化。
对于堵塞或组织填充物，针或导管的尺寸可以从文献中基于体腔的估计尺寸来选择，或者通过超声或其他成像模式对受试者的腔的尺寸进行成像来确定。各实施方案中，针的尺寸可以在18号(gauge)至34号之间。在其他实施方案中，针的尺寸在21号和31号之间。在其他实施方案中，针的尺寸为至少23号，例如在23号和29号之间。在另一个实例中，用于递送注射溶液的针除了斜面之外，还在侧面包含孔，其允许溶液在针周围排出。
对于密封剂或涂层应用，可以使用不同的挤出方法施加器件，例如通过针、导管、喷嘴、喷涂器和/或塑料尖端。可以基于诸如期望的应用，组织表面积，涂层厚度和凝胶化率等因素来选择施加器。
在一个实施方案中，溶液的组分的重量百分比或浓度在溶剂中的组分的约1％-约50％改变，例如1％-2％，2％-3％，3％-4％，4％-5％，5％-6％，6％-7％，7％-8％，8％-9％，9％-10％，等等。在另一个实施方案中，大分子单体的重量百分比在溶剂中为约2.5％-约20％，包括6％-约20％，7％-约20％，8％-约20％，等等。重量百分比可以影响高分子的机械和化学特性，例如增加或减小孔径，粘度，硬度，弹性，密度和降解。
溶解组分的溶剂可以是水(水系)或有机溶剂，例如DMSO、PEG、乙醇。最终组合物含有赋形剂，用于增加溶解度等目的。溶液中组合物的pH可以在4-9之间变化，例如4-5，5-6，6-7，7-8，和8-9。溶液的pH可以影响胶凝时间和大分子单体在溶液中的稳定性。
在一个实施方案中，高分子器件的胶凝速率和时间改变。胶凝可以在小于1分钟或1-10分钟内瞬间发生。在一个实施方案中，该器件在与身体内的流体接触时膨胀。膨胀允许器件自身固定或“锁定”在腔内以形成良好的堵塞。该器件可膨胀大于100％，例如100-200％，200-300％，300-400％，等等。器件膨胀越大，器件允许流体穿过的可能性越大，并且流体静压力降低。膨胀还可以允许器件在体腔内适当地固定自身。
根据另一实施方案，该器件包括孔。孔在器件表面上是均匀的。孔隙率由大分子单体的特性和大分子单体的交联限定。各实施方案中，形成的高分子的孔径范围为0.001nm-3μm，例如0.001nm-1μm。在其他实施方案中，孔径范围为0.01nm-100nm，或约1nm-约1μm。在其他实施方案中，孔径为0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、95、90、95、或100nm。在其他实施方案中，孔径至少为原子的尺寸(0.5nm)。可以以具体的孔径为目标，以提供最优的孔隙率，在阻止精子细胞或卵细胞的流动的同时提供了流体的最大流动。在其他实施方案中，孔的直径范围为0.1nm-2μm。在一个实施方案中，该器件适宜于堵塞生殖细胞。孔小于3μm而防止了精子的流动。孔允许流体穿过水凝胶。该器件的筛孔尺寸足够小，从而阻止生殖细胞穿过。
各实施方案中，由于施用堵塞性物质而在体腔内产生堵塞的长度范围为长度0.1-5cm，包括长度0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2,8、2,9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4,2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、和5.0cm。
在一个实施方案中，该器件不会在体内降解，即它是永久性的。在另一个实施方案中，该器件借由内源刺激(例如水解)在身体内降解。降解速率足够慢，使得该器件在身体内保持有效堵塞超过三个月。根据另一个实施方案，该器件在施加外源刺激时降解，例如光降解(例如紫外或红外照射)，声和/或酶降解。
在一个实施方案中，多注射器系统用于注射或植入高分子器件用于堵塞。各注射器可以注射单独的大分子单体。该系统还可以包含在植入体内之前混合大分子单体溶液的组件，并且具有防止大分子单体组分混合的多个通道。大分子单体原位交联以形成堵塞器件。在另一方面，在将器件植入体内之前，在注射装置内完成交联。可以控制注射速度和注射量。注射装置可以是单次使用的和一次性的，或者可以与其中递送大分子单体溶液的可更换的盒式容器一起多次使用。
在一个实施方案中，针、或导管、或二者的组合可用于将该器件植入体内。例如，如果植入输精管，则必须首先使用针刺穿厚厚的平滑肌层。然而，也可以使用静脉留置针或针外导管，其首先刺穿输精管然后用导管替换针。该方法可以回避诸如针穿刺平滑肌或使高分子材料渗出腔外等问题。如果将该器件植入输卵管中，则必须使用基于导管的方法来进入管。可以基于被堵塞的腔的最大直径以及被注射的溶液的粘度来选择针和/或导管的规格。例如，建议对于输精管堵塞，使用规格高于24g的针，因为输精管的内径为0.5mm，例如25g，26g，27g，28g，29g和30g针。在其他实施方案中，针是超超薄壁(XXTW)、超薄壁(XTW)、薄壁(TW)、或常规壁(RW)。标准针尺寸是容易可得的，例如在http://www.sigmaaldrich.com/chemistry/stockroom-reagents/learning-center/technical-library/needle-gauge-chart.html中。
如果该器件用于堵塞输精管以用于雄性避孕，则该流程可以通过外科手术或非外科手术进行。在外科手术方法中，医生使用传统的输精管切除术或无手术刀输精管切除术(NSV)技术。通过阴囊皮肤中的小刺穿来识别，分离输精管，然后从腹内取出。然后，一旦针和/或导管在管腔内，就注射或植入该器件。
管堵塞也可以非外科手术地进行，例如通过经皮注射，其可以是或可以不是成像引导的(例如超声引导的)。例如，一旦隔离输精管，就将超声探头放置在管上或其附近以引导经皮注射。在一些实施方案中，该方法还包括施加超声能量并在施用堵塞性物质之前，期间或之后通过超声成像在视觉上识别输精管。在一些实施方案中，该方法还包括施加超声能量并在施用堵塞性物质之前、期间或之后通过超声成像确定输精管的内部(例如腔)直径、外径和长度。在一些实施方案中，该方法还包括施加超声能量并在施用堵塞性物质之前，期间或之后通过超声成像识别输精管腔。在一些实施方案中，该方法还包括施加超声能量并在施用堵塞性物质之前，期间或之后通过超声成像在视觉上确认针或导管或其一部分放置到输精管腔中。在一些实施方案中，该方法还包括施加超声能量并通过超声成像在视觉上确认堵塞性物质在输精管腔中的放置。在一些实施方案中，当堵塞性物质是高分子时，该方法还包括施加超声能量并通过超声成像实时监测回声管堵塞性高分子的聚合。在一些实施方案中，该方法还包括通过超声成像确定由输精管腔内的所施用物质形成的堵塞的一个或多个尺寸。
各实施方案中，超声用于将输精管和在放置于输精管内部期间和之后的管堵塞性高分子成像。超声类成像是一种无痛且方便的诊断方法，其通过以下而起作用：将声波投射到身体中，然后测量成像组织的折射、反射和吸收特性来评估精细结构。基本上，某些结构反射声波的方式允许产生下方的器官和组织的图像。例如，超声成像在机械上更有弹性的声音传导组织上效果最佳。身体中的钙化(例如骨骼，斑块和硬化组织)提供声阻抗程度，使得难以对位于其下方的结构进行成像。
超声是将雄性生殖系统中的组织成像的理想候选者。首先，超声成像是非侵入性和安全的。在X射线、PET和X射线成像中没有发现超声产生的相关电离辐射。其次，雄性生殖系统，特别是阴囊，不含有限制声阻抗的骨骼、斑块或硬化组织。最后，使患者为超声成像做好准备就像剃刮感兴趣的区域，清洁感兴趣的区域，将超声传导的流体界面凝胶施加至皮肤表面，以及以正确的方向和位置施加超声探头一样简单。因此，超声常见于泌尿科诊所，主要用于给阴囊和阴茎成像。
各种频率可用于给输精管和/或凝胶成像，包括脉冲对比序列模式(7MHZ)，B模式成像(14MHZ)和其间的频率。可用于本发明方法的其他可能的超声模式包括2D模式，融合(fusion)，谐波成像(THI)，彩色模式或彩色功率血管造影法，CW多普勒模式，PW多普勒模式，M模式，解剖M模式(现场或冷冻图像)，B模式，彩色组织多普勒，PW组织多普勒，全景成像，3D/4D成像和双重成像。在一些实施方案中，频率在1和20MHZ之间，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20MHZ。此外，超声可以在不同的强度下递送，例如在0.1-1W/cm2之间，包括0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、和1.0W/cm2。此外，超声能量可以以特定功率递送，例如0-20瓦特的能量，包括0、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20瓦特。此外，超声能量可以以脉冲或连续模式递送。超声可以通过超声单元递送。超声单元可以是便携式的。用于阴囊成像的便携式超声单元的实例是由GE Healthcare(Little Chalfont,UnitedKingdom)制造的LOGIQ V2。用于阴囊成像的超声单元的另一个实例是Philips(Amsterdam,Netherlands)的ClearVue 350。
根据各实施方案，各种超声探头或传感器用于给输精管超声成像，包括扇区(相控阵列)，线性和凸形传感器。超声探头及其选择已在文献(参见T.L.Szabo等人的“Ultrasound Transducer Selection in Clinical Imaging Practice(临床影像学实践中的超声传感器选择)”，Journal of Ultrasound in Medicine,2013,32(4):573-582)中讨论过。超声传感器根据其压电晶体排列、物理尺寸、形状、覆盖区(孔径)和工作频率而不同。选择具有适当特征的传感器来对已经分离的输精管区域进行成像在技术人员(例如泌尿科医生或超声技师)的能力范围内。可以选择手持式探头用于成像，该探头足够小以对管成像而不干扰该过程的其他方面，例如堵塞性物质的施用。
传感器是多频的，意味着频率可以在一系列频率之间电子地切换(例如，腹部传感器具有2-6MHz)。对于使用者来说重要的是，选择穿透充分深度的感兴趣的解剖区域的最高频率。通常，传感器的频率越高，轴向分辨率越大，图像的解剖学表现越好。然而，在频率和穿透深度之间存在折衷。对于给睾丸成像，由于器官与皮肤表面的紧密接近，可以用高频传感器(例如12-18MHz的线性阵列传感器)进行成像。
有许多因素会影响影像质量。超声的使用者可以修改参数和设置，以便调整和操纵影像，包括：增益，时间增益补偿，频率，深度/尺寸，视野和电影功能。“高质量影像”包括：(1)足够和均匀的亮度，(2)清晰和聚焦，(3)足够的尺寸，及(4)定向和标记以用于记录目的。此外，传感器的选择对于影像质量的最大化至关重要。线性阵列传感器探头产生矩形图像，而曲面阵列传感器产生梯形形状。线性阵列传感器最常用于泌尿学，用于给睾丸和雄性生殖器进行成像。然而，曲面阵列传感器可以有助于使两个睾丸同时可视化。
在安全性方面，FDA建议机械指数(MI)和热指数(TI)分别保持在低于1.90和6摄氏度。
根据各实施方案，输精管的非外科手术分离包括使用“三指技术”来分离接近阴囊皮肤的输精管。根据其他实施方案，输精管的非外科手术分离包括使用管固定夹来隔着阴囊的皮肤夹住输精管。在一些实施方案中，使用这些技术的组合。一旦分离并固定在阴囊皮肤下面，就可以通过经皮注射或受控的管内输注将堵塞性物质如管堵塞性高分子施用到输精管中。
根据一些实施方案，堵塞性物质如管堵塞性高分子天生是有反射波的。在一些实施方案中，由于高分子溶液中存在微泡，高分子器件是有反射波的。在其他实施方案中，由于高分子溶液中存在的其他成分，高分子器件是有反射波的。
本发明的实施方案额外提供超声成像的使用以确认堵塞性物质放置到输精管腔中，确定堵塞的位置，堵塞的一个或多个尺寸例如长度和直径，以及监测输精管中堵塞的长期稳定性。在另一个实施方案中，可以将盐水-微泡溶液注射到体腔中并成像以确定微泡是否被高分子器件隔离。因此，该超声可用于确定是否形成有效的堵塞。这些相同的实施方案可以类似地应用于输卵管的堵塞以用于雌性避孕。例如，堵塞输卵管的材料可以是有反射波的并且使用超声探头(例如阴道探头)成像。
当患者需要或希望逆转堵塞时，可以进行逆转流程。可以使用超声，x射线，红外线，热能，磁力，化学，酶，物理，振动，电，机械刺激和/或光来进行逆转。在一个实施方案中，通过将来自例如光等能量源的能量暴露于器件植入的区域来进行该器件的逆转。光源包括但不限于紫外(UV)，近红外(MR)或红外(IR)线。如果该器件包括可光降解的一种或多种单体或一种或多种大分子单体，则该一种或多种单体或一种或多种大分子单体裂解，并且当暴露于光时，该器件从固态转变为液态。如果一种或多种单体或一种或多种大分子单体用于结构目的，则裂解导致该器件的机械降解。该器件可以设计成仅在特定波长的光或特定强度的光或两者的组合下降解。
在一个实施方案中，该器件暴露于外部光，在这种情况下，逆转流程是非侵入性的和非外科手术的。该器件可以通过插入体腔的导管或针而暴露于光，在这种情况下，该流程可以通过外科手术、非外科手术或微创进行。光递送导管在本领域中是已知的，其非限制性实例包括美国专利No.7,252,677和No.7,396,354中描述的那些，其通过引用并入本文中。此外，光递送导管能够递送光和/或具有辅助溶解器件、冲洗器件等的试剂的溶液二者。导管或针可以有助于机械地破坏器件。如果通过光纤递送光，则可以给光纤造型以辅助器件的机械或化学逆转。因此，本发明的实施方案包括使用光和/或溶液和/或机械动作来同时逆转器件的方法。
在一个实施方案中，器件暴露于光经由外部光源发生。在这种情况下，在临床环境中在暴露之前使高分子器件和体腔直接在皮肤层下面可以增加适当光频率穿透到适当深度，从而对器件产生期望的降解效果。可以通过导管或针将光直接引入体腔和器件。导管或针可以在超声引导下经皮插入。超声也可用于确定逆转(例如降解，溶解或去沉淀)是否成功。可以实时观察器件的溶解。
在一个实施方案中，光可以暴露在皮肤上方并穿透皮肤，使得光可逆器件暴露。光可以是紫外线(UV)或红外线(IR)，尽管红外线(IR)能够比紫外线(IR)穿透皮肤更深。当高分子器件相对于皮肤最浅表时，光降解是最有效的。
可以使用UV激光、UV闪光灯、UV荧光显微镜或UV光纤通过UV照射完成光逆转。可以使用发光二极管(LED)、紫光二极管激光器或双光子光源。
在一个实施方案中，使用的紫外线具有限定的波长。各种波长会影响器件的降解速率。UV波长可以在260nm-405nm的范围内。在一个实施方案中，将光不稳定部分设计成通过闪光光解在微秒至毫秒内从聚合物分离，导致当施加光时裂解产物的脉冲(浓度跳跃)。当暴露于光时，堵塞器件的储能模量、损耗模量或法向力有显著降低。因此，该器件不再能够有效地堵塞该位点。可以改变光不稳定单体的结构以允许某些波长的光的衰减并改变吸光特性。可以改变单体的浓度以基于光不稳定基团在感兴趣的波长下的摩尔吸光系数来控制光吸收。
光降解可以用IR线完成，包括但不限于近红外，短波红外，中波红外，长波红外或远红外。红外线的波长可以在700纳米至1100微米的范围内。红外线的频率可以在300GHz-450 THz的范围内。
堵塞器件可包含金纳米棒(GNR)以诱导光热效应。堵塞器件可包含石墨烯或其任何的衍生物，用于将红外线高效地转换成热。堵塞器件可包含纳米晶体以诱导光热效应。在一个实施方案中，堵塞器件包括上转换颗粒(UCNP)。UCNP可通过已知为光子上转换的现象将低能量和深穿透的NIR转换为高能辐射，例如UV/可见光/NTR光谱范围。单(Monotonic)UCNP可以以受控方式以主晶格中的镧系元素(Ln3+)合成。其他敏化剂如三价Yb3+和Nd3+离子可以通过980nm和800nm光激活。一旦被激活，从NIR到紫外线的转换可以使光不稳定部分断开从而引起器件从内部逆转。
在一个实施方案中，可逆性取决于光强度。光强度可以在0.1-40mW/cm2的范围内。优选的是，使用小于40J/em2的光强度，例如5-20mW/cm2。光强度可以是泛光类(非偏振光)或激光(偏振的)。由于将波长调谐到特定频率，偏振的激光可以允许在光强度降低时降解增加。此外，降低的光强度可以有助于较低程度的潜在的不良细胞效应。光可以是准直的，或者可以用不透明的光掩模部分地屏蔽以产生曝光梯度。光掩模可以在例如0.5、1.2、2.4mm/min等各种速率下移动。
在一个实施方案中，逆转的功效取决于水凝胶的曝光时间。暴露时间可以在1秒至3,600秒的范围内。暴露时间优选为1秒至1,200秒。各实施方案中，足以降解特定堵塞从而足以使堵塞效果逆转的时间数额取决于所用的特定光降解方案，堵塞性材料及其光不稳定部分的组成，以及光不稳定部分的浓度。时间数额可以在例如10秒至1分钟，最多2分钟，或最多3分钟，或最多4分钟，或最多5分钟，或最多6分钟，或最多7分钟，或最多8分钟，或最多9分钟，或最多10分钟的范围内。在一个实施方案中，暴露在一次或多次临床视察的过程中发生，每次暴露进一步降解植入的材料。
在一个实施方案中，经由增加在UV光谱的光暴露之外的其他外部刺激来加速逆转。在一种情况下，这可以包括增加物理刺激(例如，超声振动，空腔化，物理操纵，肌肉刺激，用针、导管、光纤、钻孔等刺穿阻塞等)。在一种情况下，这可以包括添加经由辅助化学手段例如酶促裂解、交联的反转等来降解堵塞的辅助化学试剂，离子溶液，pH调节溶液或增加一些其他裂解因子。
在暴露于刺激(例如紫外或红外线)时，因子从器件内释放可以发生。这些因子可包括但不限于：杀精子剂，致育因子，激素，生长因子，抗炎药物，抗菌剂，抗病毒剂，黏附蛋白，造影剂，成像剂，治疗药物，抗微生物剂，抗炎剂，杀精子剂，血管舒张剂，类固醇，离子溶液，蛋白质，核酸，抗体或其片段。这些因子可以通过缓释从器件中释放出来。患者可以从器件释放因子而自激活。这些因子可以使用用于逆转器件的类似方法例如光在对医师的办公室内访问的期间释放。
在一些实施方案中，逆转流程涉及一种或多种形态，例如超声，x射线，红外，热能，磁，化学，酶，物理，振动，电或机械刺激。超声还可用于确定器件在体腔内的位置，将刺激引导至器件的位置，和/或确定逆转是否成功(例如，假设器件部分地、大部分或完全在超声上不再可见)。此外，如下所述，可以直接使用超声来逆转高分子器件。任何或所有这些形态都可用于改变降解的速率和程度。多种降解策略的使用可以允许器件分解的增加的速率或增加的容易性。
根据一个特定实施方案，提供了一种逆转堵塞的方法。该方法包括识别需要逆转堵塞的受试者的血管；将超声探头置于血管上或血管附近，并施用超声能量以对血管的腔部分成像，并且可选地在超声成像的引导下，进行以下步骤中的一个或多个或全部：识别血管中的堵塞；将针或导管或其一部分经皮放置入血管的腔部分；将一种或多种刺激朝向堵塞施用到血管的腔部分；和/或确认由于施用刺激而去除腔部分内的堵塞。
在一个实施方案中，以特定频率施加超声，这导致高分子器件内的微泡振动。在特定阈值的强度和/或频率下，微泡可被破坏，这可能引起局部冲击波，导致器件的空腔化和分解。因此，超声的使用可以提供逆转由器件提供的堵塞的非侵入性方法。因此，本发明的一个实施方案提供了一种堵塞器件的逆转方法，其包括以能够破坏堵塞内的微泡的频率和/或强度向堵塞施加超声能量，从而使堵塞分解和破坏。
在一个实施方案中，确定微泡空腔化所需的超声能量的水平。例如，探测器传感器接收超声能量的散射水平，表明稳定的空腔化。因此，用于体外或离体测试微泡空腔化的方法用于确定逆转所必需的声压。例如，具有微泡的凝胶在透析管中、或在离体的输精管或合成的输精管组织中沉淀，并且以不同的频率施加超声探头，其中对于各频率，测量凝胶损失的量。一旦记录到预期充分地逆转、去沉淀、液化、溶解或冲掉高分子凝胶的测量，此类频率可用于逆转，去沉淀，液化，溶解或冲掉受试者内的高分子医疗器件。
本发明的另一个实施方案是一种逆转堵塞的方法，其包括：识别需要逆转堵塞的受试者的血管；将至少一个超声探头放置在血管上或血管附近，并且施用超声能量以对血管的腔部分成像，并且可选地在超声成像的引导下，进行以下步骤中的一个或多个或全部：识别血管中的堵塞；和/或以能够使堵塞整体或部分地损坏、恶化、降解、崩解、逆转、溶解、破坏、除去、移动、去沉淀、液化、冲掉、和/或减少的强度或频率施用聚焦超声能量。
在一个实施方案中，高分子医疗器件用融合蛋白，氨基酸序列或肽类(天然或合成的)修饰或交联。高分子可以用聚乙二醇(PEG)修饰，其中聚乙二醇化(PEGylation)可以增强高分子的生物相容性。氨基酸序列可以用内蛋白酶或外蛋白酶裂解。氨基酸序列可以是二肽或三肽。添加蛋白酶造成凝胶去沉淀、液化或溶解以进行逆转。蛋白酶可以天然存在于人体内，或者可以是人造蛋白酶。氨基酸序列和蛋白酶可以从数据库中选择。蛋白酶可以是木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、奇异果蛋白酶(actinidin)、无花果蛋白酶或生姜蛋白酶(zingibain)。在一个实施方案中，二氨基酸断裂位点仅可被细菌蛋白酶裂解。优选地，将蛋白酶以溶液形式注射到体腔中以将高分子器件逆转、去沉淀、液化、溶解或冲掉。
根据本发明的另一个实施方案，提供了一种逆转体腔的堵塞的方法，例如管堵塞性避孕的逆转。逆转方法包括非外科手术或外科手术地分离输精管并将溶剂施用到输精管腔中。各实施方案中，溶剂能够使堵塞或团块例如设置于输精管腔内的管堵塞性高分子堵塞全部或部分地恶化，损坏，降解，崩解，逆转，溶解，破坏，除去，移动，去沉淀，液化，冲洗和/或减少。在一些实施方案中，该方法包括替代地或另外地施加超声能量并且在施用溶剂之前、期间或之后通过超声成像在输精管腔中可视地识别回波的高分子堵塞。在一些实施方案中，该方法还包括替代地或另外地施加超声能量并且在施用溶剂之前、期间或之后通过超声成像可视地确认针或导管或其一部分在输精管腔中的放置。在一些实施方案中，该方法进一步包括替代地或另外地施加超声能量并且例如在施用溶剂期间或之后，通过超声成像可视地确认设置在输精管腔中的回波高分子堵塞的溶解。在一些实施方案中，代替施用溶剂，以能够损坏堵塞的强度和/或频率施加超声能量。例如，可以以能够使堵塞内存在的微泡分解的强度和/或频率施加超声能量，从而损坏堵塞。
另一个实施方案包括一种除去设置在体腔中的堵塞的方法，包括：对体腔和设置在其中的堵塞进行成像；并且进行以下步骤中的一个或多个或全部：将刺激施加到体腔内，允许刺激将堵塞整体或部分地恶化，损坏，降解，崩解，逆转，溶解，破坏，除去，移动，去沉淀，液化，冲洗，和/或减少，并且通过成像确认堵塞的恶化。成像可包括任何形态，包括超声、MRI、CT、x射线、PET、PET-CT或其任何组合。
用于递送刺激的装置
各实施方案中，本公开描述了一种能够递送一种或多种刺激以改变设置在身体，例如在血管腔、体导管、组织、间质空间或器官中的植入物的装置。下面描述的一些实施方案集中在电磁辐射(EMR)的递送和递送的EMR对植入物的影响，但是也包括递送其他刺激的能力。
各实施方案中，植入物是高分子医疗器件，并且装置递送刺激以改变植入物的特性，使得其崩解，去沉淀，移动或溶解。由本发明的装置递送的刺激所包含的逆转机制的实例可包括但不限于光降解(例如紫外、可见、单色或红外照射)，超声，机械，电，物理，振动，磁，pH类，温度类，离子的，反向交联反应(例如，点击或生物正交)，和/或酶促降解，及其任何组合。各实施方案中，刺激是电磁辐射，能量，声波，热，振动，水溶液(中性、碱性或酸性)，有机溶剂，水-有机混合物，酶，一种或多种蛋白质，一种或多种肽，有机小分子(<500克摩尔)，有机大分子(>或＝500克/摩尔)，纳米颗粒，微粒，量子点，碳系材料和/或其任何组合。
各实施方案中，本发明的装置、系统和方法用于改变身体导管，腔，血管，组织，器官内空间或器官内的植入物的特性。水凝胶可用于堵塞哺乳动物的生殖导管(例如输精管或输卵管)以造成避孕或不孕。在暴露于刺激之后植入物的特性变化的一个结果是植入物不再能够堵塞导管或血管。在避孕的情况下，这种变化将恢复生育力。
各实施方案中，该装置用于形成植入物，或使水凝胶固化或聚合。该装置可以递送刺激从而能够形成闭塞性组合物。
各实施方案中，该装置包括诸如电源、用户界面、导管和/或针、光纤耦合光源和/或冲洗系统的为移除植入物可操作的组合的部件。在一个实施方案中，该装置包括组件，该组件包括但不限于光纤，机械保持和安装硬件，以及熔融石英毛细管。该组件可以在光纤或毛细管类型，光纤尺寸(例如芯、包层、缓冲层)，整体组件尺寸，终端类型(例如，SMA、ST、形状)，端部饰面，光纤的数值孔径，成形尾端，插入损耗，光纤锚固(例如环氧类，压接)，护套和弯曲直径方面变化。
在一个实施方案中，经由60V或120V的交流电流向装置供电。然而，根据在特定国家或地区中使用的单相电压标准，该实施方案的器件与其他电压兼容。一般来说，这可以在100-127伏或220-240伏的范围内。国家的单相电压标准的代表性列表可以在互联网上的世界标准网站上找到(参见http://www.worldstandards.eu/electricity/plug-voltage-by-country/)。在一个实施方案中，通过可拆卸的可充电电池组向器件供电。在一个实施方案中，使用充电底座给器件充电。在一个实施方案中，功率是可调的。
在一个实施方案中，用于该装置的用户界面包括为推进和缩回引入导管的刺激的机构。用户界面可包括允许更改所引入的刺激的量级的刻度盘、开关或可编程接口。在一个实施方案中，这包括EMR强度的更改，包括强度、信号的布尔状、信号的脉冲的频率的更改，和/或EMR的波长的更改。在另一个实施方案中，用户界面允许控制冲洗溶液，包括冲洗的布尔状态、冲洗的流体流量和/或冲洗的溶液的类型。
在一个实施方案中，手持导管插入装置包括在器件尖端的微型照相机，例如光纤内窥镜或纤维镜。纤维镜与从导管插入装置发出的光一起提供了在用户界面的显示器上使原地堵塞可视化的能力。在该实施方案中，导管插入装置推进通过内腔，直到显示器上的视频确认该装置已到达堵塞。此外，纤维镜可以在通过导管插入装置提供一种或多种刺激之后确认堵塞的除去。
在另一个实施方案中，手持导管插入装置包括纳米机器人或能够通过机械刺激物理地除去堵塞器件的一部分和/或损坏堵塞的其他微型化工具，例如钻头、钻孔装置、旋转刀片、柳叶刀、振动锤、或拴在装置末端的能够递送机械刺激的任何其他工具。该装置可以具有能够磨削，锯开，刺穿，挖空和/或钻孔通过堵塞的一个或多个工具。一个或多个工具通过用户界面可以是可控制的。
在一个实施方案中，用户界面包括计算设备或仪器，其包括处理器(CPU)，图形处理单元(GPU)和诸如RAM和传统硬盘驱动器等非暂时性计算机可读存储介质，以及显示器。计算设备的其他部件可以包括存储在非暂时性计算机可读存储介质上的数据库。如在本说明书的上下文中所使用的，非暂时性计算机可读介质(或介质)可以包括任何类型的计算机存储器，包括磁存储介质，光存储介质，非易失性存储器存储介质和易失性存储器。非暂时性计算机可读存储介质的非限制性实例包括软盘，磁带，传统硬盘，CD-ROM，DVD-ROM，BLU-RAY，闪存ROM，存储卡，光盘驱动器，固态驱动器，闪存驱动器，可擦除可编程只读存储器(EPROM)，可电擦除可编程只读存储器(EEPROM)，非易失性ROM和RAM。非暂时性计算机可读介质可包括一组计算机可执行指令，或用于实现本发明的方法、进程、操作和算法的软件。计算机可读指令可以以任何合适的编程语言编程，包括JavaScript、C、C#、C++、Java、Python、Perl、Ruby、Swift、Visual Basic、和Objective C。
在一个实施方案中，该装置包括导管或针或两者的组合，通过它们可以引入外部刺激。外部刺激可以皮下，经皮或经管腔引入，以逆转植入物。该装置可包括针护套导管或导管护套针。最大的针尺寸/规格由将接受外部刺激的血管、管道或器官的腔决定，因此导管、针或器械的确切尺寸并不重要，只要它有适合于特定的应用的形状和尺寸即可。测量的针和/或导管可具有例如在100μm和5mm之间范围内的直径，包括0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm、1mm、2mm、3mm、4mm、或5mm。针的直径优选在0.3mm至1mm之间。各实施方案中，针的尺寸可以是6号至34号，例如10号至34号，或15号至32号，或20号至26号，或22号至26号，等等。在其他实施方案中，针的尺寸在21号和31号之间。在其他实施方案中，针的尺寸为至少23号，例如在23号和29号之间。在其他实施方案中，针是超超薄壁(XXTW)、超薄壁(XTW)、薄壁(TW)、或常规壁(RW)。标准针尺寸是容易可得的，例如在http://www.sigmaaldrich.com/chemistry/stockroom-reagents/learning-center/technical-library/needle-gauge-chart.html中。针系统用于将二级导管引入血管腔内。针或导管可以具有在0.1英寸和15英寸之间的长度，优选地0.5英寸至10英寸，例如0.8-5英寸，或0.4-1或2或3英寸。针可以是在超声上有回波的，或可见的。
针或导管系统可以包括单一腔。在一个实施方案中，针或导管在刺激暴露期间保持在身体系统内。在另一个实施方案中，在用于将刺激引入体内之后，将针或导管从体腔移除。在一个实施方案中，针或导管系统包含多个腔，其可用于同时或以特定顺序将多种刺激引入植入物。在另一个实施方案中，针或导管用作空间保持器以允许引入辅助刺激引入机构。
在一个实施方案中，针用于将多腔导管引入身体系统。在一个实施方案中，这种多腔导管包括具有彼此平行延续的多个腔的单个管状系统。在另一个实施方案中，这种多腔导管包括嵌套的系列导管，其中一个管状结构的护套和腔位于另一个的内部。导管的每个腔可以包括相同或分开的系统，用于向堵塞性植入物递送独特的刺激。例如，多腔导管的每个腔可包括光纤系统，灌注系统，纤维镜或微型超声探头。例如，Olympus UM-2R、12MHz超声探头、UM-3R、20MHz探头，外径仅为2.5mm(Olympus America Inc.,Center Valley,PA)。
在一个实施方案中，设备的刺激引入部件包括单独的光纤、或与任何组合的其他刺激的组合。
在一个实施方案中，通过光纤导管将EMR引入身体系统。在这样的实施方案中，光纤导管耦合到设备内包含的LED或其他光源，例如保持在身体系统外部的激光。然后经由微创方法将光纤导管引入身体系统的内部，从而允许照射植入物。
在一个实施方案中，光纤通过辅助机械系统或致动器在身体系统内推进。光纤导管可以通过旋转运动、无动力线性动作、或动力旋转、或动力线性动作来推进和缩回。根据在设备的用户界面处引入的命令，可以推进和缩回光纤导管。
在一个实施方案中，光纤导管包括具有不同光折射特性的材料层。例如，内部可包括高-OH二氧化硅，而护套可包括低-OH二氧化硅。各实施方案中，二氧化硅掺杂有材料以提高折射率(例如，用GeO2或Al2O3)或降低折射率(例如用氟或B2O3)。(参见https://www.rp-photonics.com/silica_fibers.html)。
在一个实施方案中，光纤的发光端具有各种雕刻尖端，这些尖端产生不同的照明图案，包括但不限于“向上”锥形，“向下”锥形，透镜(凸形)，透镜(凹形)，透镜(球形球体)，扩散器，侧向辐射(side-fire)，光环和斜端。各种雕刻的尖端形状可以在http://www.molex.com/mx_upload/superfamily/polymicro/pdfs/Optical_Fiber_Tips_and_Their_Applications_Nov_2007.pdf.上找到。可以基于要求暴露的应用和植入物的类型来选择光纤雕刻尖端。照明图案可以具有可以是线性、圆形、直线、曲线、侧面或可以增加/减少光发散的形状或构成。各实施方案中，将该设备构成为从0-360度或其间的任何范围发射圆形或弧形照明图案，包括15-90度，30-180度，60-120度，90-240度，180-300度，45到150度，等等。
在一个实施方案中，准直或耦合部件用于提供稳定的平台，以用于将光耦合进出FC/PC、FC/APC、SMA、LC/PC、SC/PC、和ST/PC的端接光纤。准直或耦合部件可以是固定的或可调节的。准直或耦合部件指引来自光纤端的激光束，同时保持在期望的波长下的衍射限制性能。
在一个实施方案中，光纤耦合LED包括使用对接耦合技术耦合到光纤的单个LED。光纤的直径可以在1-1000微米之间，或更优选地在200-500微米之间，例如1微米至750微米，或10微米至350微米，或50微米至150微米，或100微米至480微米，等等。光纤还可以具有例如用于动脉或导管应用的毫米范围的直径，例如1-10mm，1-8mm，1-5mm，2-4mm，或2-3mm。本领域技术人员将知道如何扩大或缩小仪器以用于特定应用。
在一个实施方案中，使用两个或多个，例如多于两个的光纤。光纤束可用于增加光强度。光纤束可具有1000微米至10毫米之间的总直径。例如，对于动脉，对于阴茎动脉，总光纤或纤维束直径可以在1mm-2mm之间，对于冠状动脉可以是3mm-4mm，对于颈动脉可以是5mm-7mm，对于股动脉可是6mm-8mm。类似地，对于肝管，总光纤束直径可以在2mm-4mm之间，对于胰管可以是1mm-3mm。因此，可以根据特定的临床应用(例如，希望移除堵塞的目标血管)来调整总光纤或纤维束直径。每个光纤可以穿过导管或针系统的不同腔。光纤可以连接或熔合在一起以平行地穿过单个腔，或者纤维束可以在多腔导管的一个或多个腔中平行地延续。
耦合效率可取决于连接的纤维的芯直径和数值孔径。LED可以安装在散热器上。与没有散热器的LED相比，恰当安装在散热器上的高功率LED表现出更好的经时热管理。LED可以发出以下颜色的光：红色，绿色，蓝色，琥珀色，紫色，暖白色，冷白色，紫外的。LED可以使用表面贴装技术(SMT)安装到印刷电路板上，也已知为表面贴装器件(SMD)。
LED可以是高功率和高电流的。LED还可以包括低或高耐热材料。对于高功率、高电流的LED，优选低耐热材料。LED的正向电压(V)可以是0-5V，例如0-1V，1V-2V，2V-3V，3V-4V或4V-5V。LED的正向电流(IF)可以是0-2,000mA，例如200-400mA，400-600mA，600-800mA，800-1,000mA，1,000-1,200mA，1,200-1,400mA，1,400-1,600mA，1,600-1,800mA和1,800-2,000mA。LED的调制频率可以在1000Hz和3000Hz的范围内，包括1100Hz、1200Hz、1300Hz、1400Hz、1500Hz、1600Hz、1700Hz、1800Hz、1900Hz、2000Hz、2100Hz、2200Hz、2300Hz、2400Hz、2500Hz、2600Hz、2700Hz、2800Hz、2900Hz，或在涵盖任何这些值的任何范围内，例如1,600Hz-2400 Hz，1400Hz-2500 Hz，1700Hz-2300 Hz，1100Hz至1900Hz，1400Hz-1600 Hz，2300Hz-2600 Hz，等等。LED的调制形状也可以变化，例如三角形，单点形(single)或方形。
发光二极管具有发散的光发射，以辐射从辐射锥的中心递减。光纤表现出窄的接受角，预测为落在相对于法向的12-20度之间。通过在光纤和LED之间包括传感系统，则可以大大改进耦合效率。
在一个实施方案中，光纤耦合LED涉及透镜系统以增加系统的耦合效率。这种系统可以包括微透镜，较大的光学透镜或任何组合的透镜系统，以更有效地将LED辐射能量对准光纤接收锥。
在一个实施方案中，该装置发射短波电磁辐射。波长可以在10-6nm(γ)至2,500nm(深紫)的范围内。波长可以在365nm-405nm的范围内，或405nm-1000nm，或200nm-2,500nm，或250nm-450nm，或300nm-425nm，或330nm-420nm，或350nm-390nm，或365nm-405nm，或330和460nm，或370nm-440nm，或405nm-500nm，或500nm-800nm，或700nm-2,500nm，或1000nm-105m。发射的波长可取决于植入和要刺激的植入所需的波长。例如，植入物可以使用在300nm和500nm之间的波长更改，例如300nm-450nm，或200nm-410nm，或250nm-350nm，或320nm-380nm，或280nm-405nm，或更优选地，在365nm和405nm之间，或在本文中记载的任意范围内。
各实施方案中，该装置包括与光纤耦合的UV灯。UV灯可以发出UV-A，UV-B或UV-C波段的光。在其他实施方案中，该装置包括与光纤耦合的红外灯。在其他实施方案中，该装置包括与光纤耦合的可见光灯或LED。在其他实施方案中，该装置包括与光纤耦合的激光器。可以选择激光器以发射从紫外到可见到红外的波长。激光源的非限制性类别包括固态激光器，气体激光器，准分子激光器，染料激光器和半导体激光器。准分子激光器是在紫外频率下发射的激光器的非限制性实例，而CO2激光器是在红外频率下发射的激光器的非限制性实例。激光器的选择取决于发射的光的特定波长和堵塞器件的相对吸收。在一个实施方案中，激光器是允许调节输出波长的可调谐激光器。本领域可获得各种激光源的描述，包括Thyagarajan,K.,Ghatak,Ajoy,Lasers:Fundamentals and Applications(激光：基本原理和应用),Springer US,2011,ISBN-13:9781441964410，通过引用并入本文中，以及TheEncyclopedia of Laser Physics and Technology(激光物理与技术百科全书)(在https://www.rp-photonics.com/encyclopedia.html上在线可得)。
已知各种其他EMR波长的来源。例如，对于γ射线，使用诸如192Ir、60Co或137Cs等的辐射源。对于X射线，诸如X射线管等的X射线源与准直器和滤波器结合使用。
另外，该装置可包括发射射频波或微波的探头，其在原位转换成热量。例如，该装置可包括微型射频探头。探头发射射频辐射，导致与探头接触的组织的电阻性和传导性加热二者。在本公开的方法的实施方案中，探头可以接触堵塞本身，这可以导致堵塞的电阻性和传导性加热。替代地或另外地，该装置可包括微型化尖端，其通过电阻加热以向堵塞提供热能。各实施方案中，可以提供针和/或导管用于冷却。在其他实施方案中，将微型化尖端构成为在选定频率下振动。可以将堵塞化学地配制，使得它在加热或振动能量下溶解。
在一个实施方案中，该装置能够将特定能量水平的EMR引入植入。光强度可以在0.1-40J/cm2的范围内，例如0.1-l J/cm2，1-5J/cm2，5-10J/cm2，10-15J/cm2，15-20J/cm2，20-25J/cm2，25-30J/cm2，30-35J/cm2，或35-40J/cm2。优选的是，小于40J/cm2的光强度用于体内应用。
光强度可以是泛光类(非偏振光)或激光(偏振的)。由于将波长调谐到与植入物的高分子中的光不稳定基团相互作用的特定频率，偏振的激光可以允许在光强度降低时降解增加。此外，降低的光强度可以有助于较低程度的潜在的不良细胞效应。例如UV光等EMR可以是准直的，或者可以用不透明的光掩模部分地屏蔽以产生曝光梯度。光掩模可以在包括0.5、1.2、2.4mm/min等各种速率下移动。此外，光刺激的频率可以改变。例如，紫外线的频率范围为8×1014Hz-3×1016Hz。如果使用红外线，频率可以在300GHz-450 THz的范围内。光刺激也可以以脉冲提供。
在一个实施方案中，本发明的方法包括将针或导管引入体内导管，血管，组织，间质空间或包含植入物的器官的内腔中。可以首先使用皮下注射针刺穿血管，然后可以将单腔导管或多腔导管插入植入器件的区域中，例如插入堵塞器件或植入物内、上、附近或周围。然后，可以通过导管或针引入诸如EMR等刺激。例如，可以通过导管或针引入光导纤维，使得光纤能够延伸到容纳植入的血管或空腔的内腔中，并且能够将光施加到植入的表面，植入的侧面，或者能够穿透植入以从内部施加光。该方法可包括在递送光时触碰或不触碰植入。在一个实施方案中，针和/或光导纤维刺穿或进入组合物然后递送光，例如在腔内递送360度光(在针或导管周围)以处理设置于其中的组合物。这对于例如水凝胶等软质材料的植入尤其有用。可以改变照明图案以仅处理堵塞器件的一部分和/或仅从针或导管的一部分施用光/能量。例如，该装置可以包括可调节的护套或其他结构，用于以如下这样的方式阻挡或隔离光/能量：使得光/能量可以从装置发射，和/或围绕纵向穿过针/导管的轴线，从5-180度，或10-165度，或20-135度，或30-110度，或45-150度，或50-95度，或55-85度，或75-120度，或60-110度，等等，或者在此公开的任何量的范围，施用至堵塞器件。
在一个实施方案中，刺激的暴露时间可以是数秒，数分钟或数小时，但优选为1秒至20分钟。植入可在数秒，数分钟或数小时内被装置除去，撞击或逆转。各实施方案中，足以降解特定高分子堵塞的时间数额取决于所使用的特定高分子组成/化学、降解方案和刺激，并且其范围可以为例如10秒至1分钟，最多2分钟，或最多3分钟，或最多4分钟，或最多5分钟，或最多6分钟，或最多7分钟，或最多8分钟，或最多9分钟，最多10分钟，最多20分钟，最多30分钟，最多60分钟，最多1小时，最多2小时，最多5小时，最多10小时，或最多12小时或更长时间。使用多种刺激进行降解可以导致更短的有效降解高分子堵塞的暴露时间。在一个实施方案中，暴露在一次或多次临床视察的过程中发生，每次暴露进一步降解植入的高分子。也可以在相同或不同时间数额的多次治疗过程中进行时间暴露。例如，刺激可以以每个选定的时间段，例如每秒、每分钟、每小时、每天、每周或每年施加一次或多次。例如，可以在从上面提供的时间段和间隔中的选定间隔下施加选定的时间数额，或者任何时间数额或时间段或其组合的处理。
在一个实施方案中，可以将该装置构成为引入能够作用于植入的流体。施用的流体能够改变植入所处环境的装填量或pH，和/或使植入物逆转，溶解，移动或去沉淀，或有助于从身体中除去逆转的，移动的，溶解的或去沉淀的植入物。各实施方案中，流体能够使堵塞性植入整体或部分地恶化，损坏，降解，崩解，逆转，溶解，破坏，除去，移动，去沉淀，液化，冲洗和/或减少。
流体可以是盐水，磷酸盐缓冲盐水，林格氏溶液(Ringer’s solution)或缓冲溶液，或任何其他无毒溶液或溶剂。流体可以被加压。流体可含有各种缓冲剂，包括柠檬酸盐，磷酸盐，乙酸盐或碳酸盐，以维持溶液的pH。例如，溶液可包括碳酸氢钠或碳酸氢钾以维持碱性pH。溶液的pH可以为8-9，pH7(中性)，或pH 6-7。根据各实施方案，堵塞性植入对pH的变化敏感，使得酸性和/或碱性刺激导致植入物的解聚。此外，流体可含有一种或多种试剂(化学或生物学的，如下所述)以作用于植入并导致溶解或解聚。另外，流体可以是或包括能够溶解堵塞性植入物的高分子的各种有机溶剂，例如DMSO或其他有机溶剂。
在灌注系统的实施方案中包括流体源，例如IV盐水袋或其他溶液，能够被编程为以特定速率通过导管递送流体的输液泵，例如哈佛泵，以及连接到导管中的灌注系统的医用管道，例如聚乙烯管道。输液泵可以被编程为通过导管以对堵塞施加物理压力的恒定水平或脉冲或爆发来递送溶液。然而，输液泵也可以被编程为限制流体的体积，使得血管、导管或器官在给药期间不会破裂。
在一个实施方案中，该装置包括多腔导管或针，使得可以同时引入两种或多种不同的刺激。刺激可包括但不限于，电磁辐射，化学试剂，生物试剂(例如酶)，机械刺激，或灌注例如盐水或其他溶液。例如，化学试剂可以是逆转由点击化学合成的高分子的化学试剂(参见David A.Fulton,“Synthesis:Click chemistry gets reversible(合成：点击化学得到可逆)”Nature Chemistry 8,899–900(2016))。化学试剂也可以是破坏水凝胶的交联的还原剂，例如谷胱甘肽。生物试剂可以是通过消化融合蛋白而逆转凝胶的蛋白酶，例如木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、奇异果蛋白酶、无花果蛋白酶或生姜蛋白酶，氨基酸序列，或交联至水凝胶的肽(天然或合成的)。化学或生物试剂可以在溶液中递送。刺激可以以任何组合递送，使得每个单独的刺激通过导管的单独内腔递送。
在一个实施方案中，该装置包括单个手持单元，其中包含所有系统和子系统。在一个实施方案中，该装置包括手持单元，其中与患者接触的所有系统都是一次性的。在这样的实施方案中，一次性部件可包括但不限于穿刺针，光纤导管的一部分和螺纹连接头。手持单元的实例是Uro-C膀胱镜系统(参见https://www.urosee.com/)。
在另一个实施方案中，该装置包括具有消耗品导管/针的非消耗品部件(手柄)。在另一个实施方案中，该装置使用内置电池是完全的消耗品。如本文所用，“消耗品”旨在表示其商业意义，即意图使用和替换。
在另一个实施方案中，电源和一部分用户界面包含在桌面安装盒内。然后可以将电力传输到装置的手持部分，该手持部分可以包括LED光源，另外的用户界面部件，以及连接至一次性导管/光纤头的耦合点。
在该装置的任何这样的实施方案中，该装置包括子系统，该子系统允许通过刺激引入导管系统引入流体冲洗。流体储存器可以包含在装置本身内，或者该系统可以包括端口，以允许经由第二注射器引入系统引入流体冲洗。
在一个实施方案中，该装置包括一次性系统，所有子系统都包含在一个手持包装中。
在一个实施方案中，该装置包括机械系统，化学系统和/或电磁系统以除去植入。该装置可包括任何数量的系统类型或系统组合，以通过对植入产生物理或化学作用来从身体除去植入。
各实施方案中，用于移除植入的方法由超声引导。特别地，超声可用于引导导管放置入包含堵塞的血管腔内。例如，超声可用于识别例如输精管或输卵管等血管的内腔，以及使可用于将导管引入血管的针成像。此外，可以在使用该装置之前使用医学成像形态对植入进行成像，例如超声，MRI，CT，x射线，PET，PET-CT或其任何组合。成像可用于确定位置，堵塞性质，植入物的长度或其组合。
本发明的另外的实施方案包括一种逆转堵塞的方法，其包括非外科手术或外科手术分离堵塞的血管，并在血管腔内施用能够溶解堵塞的溶剂或溶液。例如，逆转方法可以依靠超声成像来确定血管中堵塞的位置。然后，可以分离诸如输精管等的血管。然后，可以将能够溶解堵塞的溶剂或溶液施用到血管腔内。替代地，该溶剂或溶液可用于“冲掉”堵塞。例如，溶剂可包括DMSO，溶液可包括碳酸氢钠或碳酸氢钾。溶液的pH可以为8-9、7-8、7(中性)或6-7。作为碳酸氢盐的替代物，可以使用其他碱性溶液。可以将0.01-20cc之间任意的活性剂，例如溶剂或溶液，注射到输精管腔中，例如约0.01cc-0.02cc，0.02-0.03cc，0.03cc-0.04cc，0.1cc-20cc，0.2cc-15cc，0.05cc-10cc，0.05cc-4cc，或0.15cc-3cc，0.2cc-0.5cc，0.5cc-8cc，等等，或基于这些值的任何范围或量。然而，注射的速率和体积受到限制，使得注射力不会使血管壁破裂。然后可以使用超声实时监测高分子堵塞的溶解。可以经由超声成像确认没有堵塞和血管腔的开放。此外，在从输精管除去堵塞器件的情况下，可以通过精子计数和精液的运动性测试来确认高分子堵塞的除去。
该装置可以是具有类似于膀胱镜的屏幕的手持设备。手持设备可以构成为使得用户可以按下按钮以释放或延伸光纤。替代地，该装置可以在皮肤上方照射光以使植入物降解，例如耳镜或牙科固化装置。
本发明的装置具有多种应用或工业用途，包括雄性和雌性避孕，任何器官、组织、导管等的堵塞和/或其逆转；阻塞动脉以引起肿瘤坏死和/或其逆转，动脉瘤的阻塞和/或其逆转；持续释放因子，蛋白质，干细胞，药物，抗体，生育促进剂，抗生素，微泡，脂质体或纳米颗粒。
实施例
实施例1：堵塞性高分子水凝胶的溶解
图1是通过针植入体腔的堵塞性高分子器件的代表。注射形成本身固定在内腔中的结实的水凝胶。水凝胶还在其表面上含有孔，这些孔能够阻止某些细胞的流动，例如阻止精子流动以用于雄性避孕，或阻止卵母细胞流动以用于雌性避孕。当水凝胶暴露于刺激(该情况下，刺激为溶液形式)时，水凝胶溶解为水状态。因而，水凝胶不再堵塞身体导管。
实施例2：在暴露于光时水凝胶的逆转
图2表示使用光作为刺激而暴露和逆转的紧密网络化的刺激响应性水凝胶。在这种情况下，水凝胶由两种“星形”(4臂)大分子单体形成。两种大分子单体都含有光不稳定部分，其是可光裂解的并且向最终的水凝胶提供使用光逆转的能力。两种大分子单体通过使其端基借由例如生物正交反应等共价反应交联而形成水凝胶。在该图中，描绘了包含光纤的针接近水凝胶。光纤发出可见光谱中的光，特别是紫光。在暴露于光线时，水凝胶内的光不稳定基团裂解，因此水凝胶变得不可逆地溶解。在紧密网络裂解时，水凝胶的机械特性变得降低(例如，贮能模量，损耗模量，法向力)。
实施例3：递送刺激到管堵塞器件
图3是显示通过经皮方法将刺激递送到输精管腔中的堵塞的示意图。超声也可用于辅助输精管成像并引导经皮注射。替代地，可以通过阴囊中的小穿孔将输精管取出到体外，然后可以使用针或针外导管将刺激暴露于堵塞。
实施例4：递送刺激到输卵管堵塞
图4是显示通过本发明的装置例如导管装置将刺激递送至身体内腔例如输卵管内的堵塞的实施方案的示意图。根据各实施方案，可以递送根据本文描述的那些的任意刺激。刺激的递送对闭塞产生作用从而使堵塞崩解，去沉淀，移动和/或溶解，从而逆转或以其他方式干扰堵塞的功能和由堵塞产生的避孕。
实施例5：使用多腔导管的多种刺激的递送
图5是显示导管装置以及装置的截面的示意图。该图显示了具有多个管腔的导管，例如两个管腔(在这种情况下由平分导管的壁形成)，其中一个管腔允许刺激递送装置例如光纤或光纤束通过，且另一个管腔允许通过或递送流体刺激，例如酶溶液，pH溶液或盐水冲洗液。导管的管腔也可以递送不同波长的光纤。应当注意，可以使用多腔导管递送具有不同波长的光的光纤和/或2种或多种溶液的组合。
实施例6：刺激响应性材料的注射性
图6中的表格证实如本公开中所述，注射和形成刺激响应性器件所必需的力。合成两种均含有PEG-主链、光不稳定部分和能交联的端基的刺激响应性大分子单体(即组分1和2)，溶解在水溶液中，并且将100μL的各溶液装填到各自的1-mL注射器中。将注射器组装成双筒注射系统。该系统允许在25g针中混合大分子单体，这对于堵塞诸如输精管等的身体导管是最佳的。接下来，将双筒注射系统放入测力计中，该测力计以6.75英寸/min的速度在柱塞上按压。当柱塞到达注射器筒的末端时，停止数据收集。该表证实，通过该系统和针注射组分1和2需要大约6磅力，这远低于设定的设计标准(10磅力)。
实施例7：确定器件的机械特性和筛孔尺寸
图7中的流变图为如本公开中所述的，由两种大分子单体形成的堵塞性水凝胶材料的时间扫描试验。该特定水凝胶制剂的平均G'(储能模量)为668.5Pa，平均G"(损耗模量)为21.66Pa。可通过下式计算筛孔尺寸：
从等式中，确定的是，该水凝胶系统的筛孔尺寸范围为17-8.5nm。因而，如果其目的为组织生殖细胞，则该水凝胶会是有效的堵塞；精子直径为3-5μm，卵母细胞直径为3-8mm。相对地，大部分蛋白质将能够穿过该水凝胶的筛孔尺寸(肌红蛋白＝3.5nm；血红蛋白＝5.5nm；BSA＝2nm；IgG＝8nm；IgM＝19nm)。
实施例8：光不稳定分子的转化
图8是显示在使用光纤短时暴露于UV-A光之后光不稳定分子(乙酰化的o-NB)在溶液中的化学转化的柱状图。施加剂量后化学转化的程度为41％。图8证实，光不稳定分子的光诱导化学转化的程度可以基于施加到系统的剂量来调节，并且该化学转化可以通过NMR和UV-Vis监测。化学转化的程度可以基于包括剂量强度，剂量时间以及所施加的光的波长等的因素而变化。本公开中记载的该光不稳定分子或其他可以包括于高分子团块中，从而产生光可逆特性。
实施例9：在暴露于紫外线之后器件的机械特性的降低
图9A-9C中的图证实：含有光不稳定分子的水凝胶的在一定时间(50分钟)内暴露于紫外线时的G'(贮能模量)(图9A)，G"(损耗模量)(图9B)，C)N(法向力)(图9C)记载在实施例8和本公开中。作为紫外暴露的结果，G'、G"和N实质上降低。例如，在最初的10分钟内，G'降低75.4％，并且在最初的20分钟内，G'降低96.2％。10分钟之后，凝胶溶解为液态，因而逆转。
实施例10：紫外线的细胞相容性
图10显示作为逆转方法的刺激(该实施例中，紫外线)的细胞相容性。该试验中，将紫外线直接暴露于在睾丸中被发现的睾丸间质细胞，然后使用Alamar blue测定法测量这些细胞的代谢活性。在未暴露于刺激的细胞与暴露于3.75J、7.5J和15J的光的细胞之间没有统计学差异。
已经参考具有各种特征的特定实施方案描述了本发明。根据以上提供的公开内容，对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以在本发明的实践中进行各种修改和变化。本文描述的任何设备、系统或器件可以用于本文描述的任何方法或任何时间另外可用的任何方法。同样地，本文描述的任何方法可以由本文描述或在任何时间另外可用的任何设备、器件或系统执行。本领域技术人员将认识到，所公开的特征可以单独使用，以任何组合使用，或者基于给定应用或设计的要求和规格而省略。当实施方案涉及“包括”某些特征时，应理解，实施方案可替代地“由任何一种或多种特征组成”或“基本上由任何一种或多种特征组成”。考虑到本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。
特别要注意的是，在本说明书中提供值的范围的场合下，还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个值。这些较小范围的上限和下限也可以独立地包括或不包括在该范围内。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数的指示物。意欲的是，说明书和实施例本质上认为是示例性的，并且不脱离本发明的精神的变化落入本发明的范围内。此外，本公开中引用的所有参考文献各自通过引用以其整体各个并入本文中，并且同样旨在提供补充本发明的可行公开内容的有效方式以及提供详细说明本领域普通技术水平的背景技术。

Claims (52)

1.一种方法，其包括：
将一种或多种物质给予至受试者的体腔；和
在体腔中由所述一种或多种物质形成刺激响应性高分子团块；
其中所述团块以足以防止至少一种材料传输通过体腔的方式而堵塞体腔；
其中所述高分子团块在暴露于一种或多种刺激时易于在体腔中逆转，使得在进行逆转之后，所述高分子团块不再堵塞体腔。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种刺激是超声、x射线、紫外线、可见光、近红外线、红外线、热、磁、电、加热、振动、机械破坏、水溶液、有机溶剂、水-有机混合物、酶、一种或多种蛋白质、一种或多种肽、有机小分子、有机大分子、纳米颗粒、微粒、量子点、碳系材料、和/或其任何组合中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述体腔包括动脉，静脉，毛细血管，淋巴管，输精管，附睾或输卵管；包括胆管，肝管，胆囊管，胰管或腮腺导管的导管；包括子宫、前列腺、或者胃肠道或循环系统或呼吸系统或神经系统的任何器官的器官；皮下间隙；或组织间隙。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种材料为精子细胞，且所述体腔为输精管。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种材料为卵母细胞，且所述体腔为输卵管。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述一种或多种物质为高分子前体材料。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述高分子前体材料包括天然或合成单体、聚合物或共聚物，生物相容性单体、聚合物或共聚物，聚苯乙烯，氯丁橡胶，聚醚醚10酮(PEEK)，碳增强的PEEK，聚苯，聚醚酮酮(PEEK)，聚芳醚酮(PAEK)，聚苯砜，聚砜，聚氨酯，聚乙烯，低密度聚乙烯(LDPE)，线性低密度聚乙烯(LLDPE)，高密度聚乙烯(HDPE)，聚丙烯，聚醚酮醚酮酮(PEKEKK)，尼龙，含氟聚合物例如聚四氟乙烯(PTFE或)，TFE(四氟乙烯)，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET或PETE)，FEP(氟化乙烯丙烯)，PFA(全氟烷氧基烷烃)，和/或聚甲基戊烯(PMP)，苯乙烯马来酸酐，苯乙烯马来酸(SMA)，聚氨酯，有机硅，聚甲基丙烯酸甲酯，聚丙烯腈，聚(碳酸酯-氨基甲酸酯)，聚(乙酸乙烯酯)，硝化纤维素，醋酸纤维素，聚氨酯，氨基甲酸酯/碳酸酯，聚乳酸，聚丙烯酰胺(PAAM)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)，聚(乙烯基甲基醚)，聚(环氧乙烷)，聚(乙基(羟乙基)纤维素)，聚(2-乙基噁唑啉)，聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯(PGA)，聚(丙交酯-co-乙交酯)PLGA，聚(ε-己内酯)，聚二氧环己酮，聚酐，三亚甲基碳酸酯，聚(对羟基丁酸酯)，聚(g-谷氨酸乙酯)，聚(DTH-亚氨基碳酸酯)，聚(双酚A亚氨基碳酸酯)，聚(原酸酯)(POE)，聚氰基丙烯酸酯(PCA)，聚磷腈，聚环氧乙烷(PEO)，聚乙二醇(PEG)或其任意衍生物，聚丙烯酸(PAA)，聚丙烯腈(PAN)，聚丙烯酸乙烯酯(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙醇酸乳酸(PGLA)，聚(2-羟丙基甲基丙烯酰胺)(pHPMAm)，聚乙烯醇(PVOH)，PEG二丙烯酸酯(PEGDA)，聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)，N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)，聚(乙烯醇)聚(丙烯酸)(PVOH-PAA)，胶原蛋白，蚕丝，纤维蛋白，明胶，透明质酸酶，纤维素，甲壳素，右旋糖酐，酪蛋白，白蛋白，卵清蛋白，硫酸肝素，淀粉，琼脂，肝素，藻朊酸盐，纤连蛋白，纤维蛋白，角蛋白，果胶，弹力蛋白，乙烯醋酸乙烯酯，乙烯乙烯醇(EVOH)，聚环氧乙烷，PLA或PLLA(聚(L-丙交酯)或聚(L-乳酸))，聚(D,L-乳酸)，聚(D,L-丙交酯)，聚二甲基硅氧烷或二甲聚硅氧烷(PDMS)，聚(丙烯酸异丙酯)(PIP A)，聚乙烯醋酸乙烯酯(PEVA)，PEG苯乙烯，聚四氟乙烯RFE如RFE或RFE，氟化聚乙烯(FLPE或)，棕榈酸甲酯，温度响应性高分子，如聚(N-异丙基丙烯酰胺)(NIPA)，聚碳酸酯，聚醚砜，聚己内酯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚异丁烯，硝化纤维素，医用级有机硅，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，聚丙烯腈，聚(丙交酯-co-己内酯(PLCL))和/或壳聚糖。
8.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述高分子团块为水凝胶。
9.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述一种或多种物质通过多注射系统注射从而形成所述高分子团块。
10.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述一种或多种物质通过针、或导管、或二者的组合注射。
11.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述一种或多种物质通过针、或导管、或二者的组合以小于10磅力注射。
12.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述一种或多种物质经由生物正交反应而形成所述高分子团块。
13.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述一种或多种物质包含一种或多种光不稳定部分。
14.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述一种或多种物质包含连接在一起的一种或多种光不稳定部分。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述一种或多种光不稳定部分通过与包括氧原子、硫原子、或氮原子的杂原子的连接、或作为醚、硫醚、酯、酰胺、或胺而引入所述一种或多种物质中。
16.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述一种或多种物质包含选自以下的一种或多种光不稳定部分：2-硝基苄基、α-溴-2-硝基甲苯、2-硝基苄基氯、5-甲基-2-硝基苄基醇、5-羟基-2-硝基苄基醇、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基醇、氯甲酸4,5-二甲氧基-2-硝基苄酯、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基溴、5-氯-2-硝基苄基醇、5-甲基-2-硝基苄基氯、4-氯-2-硝基苄基醇、2-硝基苄基醇、4-氯-2-硝基苄基氯、4-氟-2-硝基苄基溴、5-氟-2-硝基苄基醇、和2-甲基-3-硝基苄基醇、2-羟基-5-硝基苄基醇、2-羟基-5-硝基苄基溴、2-甲氧基-5-硝基苄基溴、2-氯-5-硝基苄基醇、2-氟-5-硝基苄基醇、2-甲基-3-硝基苄基氯、和2-乙酰氧基-5-硝基苄基氯，如4-[4-(l-羟乙基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基]丁酸、α-羧基-2-硝基苄基(CNB)、l-(2-硝基苯基)乙基(NPE)、4,5-二甲氧基-2-硝基苄基(DMNB)、l-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)乙基(DMNPE)、5-羧基甲氧基-2-硝基苄基(CMNB)、硝基苯基(NP)，或它们的任何衍生物中的一种或多种，或所述光不稳定部分衍生自以下中的一种或多种：苯偶姻、苯甲酰甲基、香豆基、芳基甲基、9-苯基噻吨-9-基或芳基磺酰胺，包括1-邻苯基乙基酯、1-邻硝基苯基乙基，或它们的任何衍生物，包括比邻硝基苄基酯的降解快一个数量级的1-邻苯基乙基酯，或所述光不稳定部分是O-邻硝基苄基O',O"-二乙基磷酸酯。
17.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述一种或多种刺激包括光。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述光是单色光，紫外线，近红外线，红外线，或可见光。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述光透过覆盖体腔的组织施用。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述光通过置于体腔内的导管或针施用。
21.根据权利要求10所述的方法，其中所述针或导管包括多个腔，例如两个以上的腔，第二个腔能够递送第二刺激。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述光的能量范围为0.01-40J/cm2，例如0.1-7J/cm2、或0.2-6J/cm2、或小于20J/cm2。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述光的波长范围为200nm-2,500nm，例如250nm-450nm、或300nm-425nm、或330nm-420nm、或350nm-390nm、或365nm-405nm、或330和460nm、或370和440nm、或405nm-500nm、或500nm-800nm、或700nm-2,500nm。
24.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其还包括将一种或多种刺激施用至所述高分子团块以使所述高分子团块逆转。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述一种或多种刺激改变所述高分子团块的化学结构和/或功能。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述一种或多种刺激包括化学化合物，其被递送给所述高分子团块并且引发逆转交联反应以使所述高分子团块解聚。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述一种或多种刺激包括酶，其催化所述高分子团块的解聚。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述高分子团块的逆转使体腔内的流体、细胞和/或蛋白质的流动恢复。
29.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其还包括将在给予所述一种或多种物质之后施用光，以催化所述高分子团块的形成。
30.根据权利要求29所述的方法，其还包括将在所述高分子团块形成之后施用光以使所述高分子团块逆转。
31.根据权利要求30所述的方法，其中为了催化所述高分子团块的形成要求施用的光的波长与逆转所述高分子团块的波长不同。
32.一种方法，其包括：
将一种或多种刺激以一定时间和强度施用至体腔内的高分子团块，从而引起所述高分子团块整体或部分地劣化、分解、降解、崩解、溶解、破坏、除去、移动、去沉淀、液化、冲掉、和/或减小，由此使所述高分子团块逆转。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述一种或多种刺激包括超声、x射线、紫外线、可见光、近红外线、红外线、热、磁、电、加热、振动、机械、水溶液(中性、碱性或酸性)、有机溶剂、水-有机混合物、酶、一种或多种蛋白质、一种或多种肽、有机小分子、有机大分子、纳米颗粒、微粒、量子点、碳系材料、和/或其任何组合中的一种或多种。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述体腔包括动脉，静脉，毛细血管，淋巴管，输精管，附睾或输卵管；包括胆管，肝管，胆囊管，胰管或腮腺导管的导管；包括子宫，前列腺，或者胃肠道或循环系统或呼吸系统或神经系统的任何器官的器官；皮下间隙；或组织间隙。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述体腔为输精管。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述体腔为输卵管。
37.根据权利要求32-36任一项所述的方法，其还包括施用盐水冲刷，以有助于从体腔内除去所述高分子团块。
38.根据权利要求32-36任一项所述的方法，其中所述高分子团块能够在暴露于所述一种或多种刺激的1-60分钟内降解。
39.根据权利要求32-36任一项所述的方法，其中所述高分子团块的G'(贮能模量)或G"(损耗模量)在施用所述一种或多种刺激之后改变。
40.根据权利要求32-36任一项所述的方法，其中所述高分子团块的粘度在施用所述一种或多种刺激之后改变。
41.根据权利要求32-36任一项所述的方法，其中所述高分子团块在施用所述一种或多种刺激之后膨胀或收缩。
42.根据权利要求32-36任一项所述的方法，其中所述高分子团块的孔隙率或筛孔尺寸在施用所述一种或多种刺激之后改变。
43.根据权利要求32-36任一项所述的方法，其中所述方法的一个或多个步骤通过成像模式引导，所述成像模式包括超声、x射线、MRI或CT、或这些的任意组合。
44.根据权利要求32-36任一项所述的方法，其中所述高分子团块的逆转通过成像模式证实，所述成像模式包括超声、x射线、MRI或CT、或这些的任意组合。
45.根据权利要求32-36任一项所述的方法，其中所述高分子团块包含一种或多种因子，且所述高分子团块的逆转引起一种或多种因子的释放。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述因子选自杀精子剂，致育因子，激素，生长因子，抗炎药，抗菌剂，抗病毒剂，黏附蛋白，抗体，抗体-药物偶联物，造影剂，成像剂，治疗药物，抗微生物剂，血管舒张剂，类固醇，离子溶液，蛋白质，核酸，抗体或其片段中的一种或多种。
47.根据权利要求32-36任一项所述的方法，其中所述一种或多种刺激包括光。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述光为单色光，紫外线，近红外线，红外线或可见光。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述光透过覆盖所述体腔的组织施用。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述光通过置于体腔内的导管或针施用。
51.根据权利要求47所述的方法，其中所述光的能量范围为0.01-40J/cm2，包括0.1-7J/cm2，或0.2-6J/cm2，或小于20J/cm2。
52.根据权利要求47所述的方法，其中所述光的波长范围为200nm-2,500nm，包括250nm-450nm，或300nm-425nm，或330nm-420nm，或350nm-390nm，或365nm-405nm，或330和460nm，或370和440nm，或405nm-500nm，或500nm-800nm，或700nm-2,500nm。
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