ITBO20060593A1 - Microbolle realizzate in alcol polivinilico e relativo caricamento delle stesse con ossido di azoto - Google Patents

Microbolle realizzate in alcol polivinilico e relativo caricamento delle stesse con ossido di azoto Download PDF

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Description

D E S C R I Z I O N E
La presente invenzione è relativa alla realizzazione di microbolle in alcool polivinilico (PVA) ed al loro caricamento con ossido di azoto.
Qui e nel seguito per microbolle si intendono le microparticelle colloidali cave in grado di trattenere al loro interno gas.
Da tempo sono note le potenzialità che le microbolle con determinate caratteristiche dimensionali presentano, soprattutto nel campo medico dal punto di vista sia diagnostico sia terapeutico. Infatti, le microbolle hanno i vantaggi di presentare una elevata superficie di interfaccia, di essere stabili e di essere facilmente separabili dall'ambiente di reazione. In commercio sono disponibili diverse microbolle per l'ecografia ad ultrasuoni: microbolle di albumina umana denaturata riempite di aria, microbolle di fosfolipidi e liposomi riempiti di gas come SF6 e idrocarburi perfluorurati.
Dal punto di vista terapeutico le microbolle possono essere dei potenziali vettori di farmaci all'interno del corpo umano. Infatti, le microbolle possono essere somministrate come sistemi iniettabili o assumibili per via orale sotto forma di capsule o idrogel. In questo modo, le microbolle sono in grado di inglobare il farmaco e, una volta raggiunto il tessuto di interesse, rilasciarlo a seguito di una cavitazione ultrasonica in risonanza.
Di recente, sono state realizzate delle microbolle in alcool polivinilico (PVA), le quali offrono una serie di vantaggi, soprattutto in termini di semplicità di realizzazione, di stabilità e di possibilità di essere funzionalizzate superficialmente.
Le microbolle di PVA vengono realizzate funzionaiizzando con gruppi aldeidici le estremità di catene di PVA e successivamente provocando la reticolazione per acetalizzazione in una emulsione aria-soluzione acquosa [G.Paradossi, F.Cavalieri et al.
Biomacromulecules 2002, 3, 1255; F.Cavalieri, G.Paradossi, et al. Langmuir 2005, 21, 8758]. Come è noto in chimica organica, le reazioni di acetalizzazione vengono condotte in catalisi acida per essere poi interrotte mediante neutralizzazione.
Le microbolle di PVA realizzate come sopra riportato, quando irradiate con ultrasuoni presentano una soglia di rottura del guscio il cui valore è prossimo a quello di rottura della membrana cellulare. Per soglia di rottura del guscio si intende il valore di pressione minimo al quale la parete polimerica subisce una frattura sotto l'azione degli ultrasuoni. Tale caratteristica comporta seri problemi di utilizzo delle microbolle come vettori di farmaci, in quanto l'azione di cavitazione ultrasonica necessaria per il rilascio del farmaco potrebbe richiedere valori tali da danneggiare anche le cellule circostanti.
Era sentita, quindi, l'esigenza di disporre di microbolle di PVA che presentassero una soglia di rottura del guscio significativamente più bassa rispetto a quella cellulare, al fine di poter utilizzare le microbolle stesse come vettori di farmaci.
Oggetto della presente invenzione è un metodo per la realizzazione di microbolle di PVA conprendente una fase di funzionalizzazione in cui le catene polimeriche di PVA vengono funzionali zzate alle estremità con gruppi aldeidici, ed una successiva fase di reticolazione in cui in una emulsione aria-soluzione acquosa le catene polimeriche di PVA precedentemente funzionaiizzate reticolano tra loro mediante una reazione di acetalizzazione realizzando le dette microbolle; il detto metodo essendo caratterizzato dal fatto che nella detta fase di reticolazione la soluzione acquosa ha un pH compreso tra 4,5 e 5,5.
Secondo una preferita forma di realizzazione, le catene polimeriche di PVA hanno un peso molecolare medio conpreso tra 15000 e 60000.
Un altro scopo della presente invenzione è quello di realizzare microbolle di PVA riempite di ossido di azoto (NO). Come è noto da tempo, NO ha grandi potenzialità terapeutiche e, per vari motivi, quali ad esempio il breve tempo di vita del NO stesso, risulterebbe particolarmente interessante poter rilasciarlo localmente ed a concentrazioni efficaci. A tale riguardo le microbolle di PVA possono rappresentare un interessante vettore per soddisfare le esigenze di somministrazione locale di NO.
Oggetto della presente invenzione è un metodo per il riempimento delle microbolle di PVA con ossido di azoto, caratterizzato dal fatto di comprendere una fase di liofilizzazione delle dette microbolle, una successiva fase di riempimento in cui il gas NO viene introdotto all'interno e nel guscio delle dette microbolle, ed una successiva fase di ripristino delle dette microbolle mediante aggiunta di una soluzione acquosa .
Preferibilmente, la fase di riempimento prevede l'utilizzo del gas NO ad una pressione conpresa tra 1,0-2,0 atm.
Gli esempi che seguono servono a scopo illustrativo e non limitativo, per una migliore conprensione dell'invenzione.
- preparazione delle microbolle di PVA -A) È stata preparata una soluzione acquosa al 2% (w/v) di alcol polivinilico con un peso molecolare medio di 35000. Tale soluzione acquosa è stato aggiunto NaiO* ed è stata mantenuta ad una temperatura di 80°C per un tenpo di 1 ora.
In questo modo sono state funzionalizzate con gruppi aldeidici le estremità delle catene polimeriche di PVA.
La soluzione acquosa contenente il PVA funzionalizzato e presentante un pH pari a 5, è stata sottoposto ad una agitazione vigorosa ad 8000 rpm mediante un omogeneizzatore "Ultra-Turrax T-25" per un periodo di 2 ore a temperatura ambiente. Le particelle flottanti sono state separate dal materiale precipitato e lavate, ottenendo una sospensione acquosa comprendente 10<6>-10<7>microbolle per mi.
Le microbolle così ottenute sono costituite da una membrana polimerica che racchiude aria ed il cui spessore è compreso tra 0,5 e 0,7 μπι, e presentano un diametro medio compreso tra 3,5 e 5,5 μm.
Secondo una metodica nota ad un tecnico del ramo è stata investigata la soglia di rottura del guscio e l'indice meccanico delle microbolle di cui sopra mediante l'applicazione di ultrasuoni ad una frequenza di 2,2 MHz. L'indice meccanico (MI) è direttamente proporzionale alla pressione ed inversamente proporzionale alla radice quadrata della frequenza degli ultrasuoni e deve essere in diagnostica medica generalmente inferiore a 1,9.
La soglia di rottura del guscio misurata sulle microbolle preparate è stata di 0,95 MPa corrispondente ad un MI di 0,53.
Per confronto, sono state preparate delle microbolle di PVA con la procedura standard che prevede la fase di reticolazione in ambiente acido. Le microbolle di confronto sono state sottoposte agli ultrasuoni ad. una frequenza di 2,2 MHz e, come risultato, non hanno subito alcuna frattura del guscio polimerico. È stato infatti dimostrato che tali microbolle per presentare la rottura del guscio polimerico devono essere sottoposte a ultrasuoni a frequenze minori con il raggiungimento di valori di MI superiori ad 1 e prossimi a quello della membrana cellulare .
B) La procedura di preparazione delle microbolle riportata nel punto (A) è stata ripetuta con la sola modifica di condurre la fase di reticolazione a 5°C anziché a temperatura ambiente.
Le microbolle così ottenute hanno presentato una soglia di rottura del guscio pari a 1,15 MPa e un MI pari a 0,77.
Come risulta dai valori di MI sopra riportati, le microbolle realizzate con il metodo della presente invenzione, differentemente da quelle realizzate con il metodo dell'arte nota, consentono di poter rilasciare 1'eventuale farmaco di cui sono caricate senza alcun danneggiamento delle cellule.
Un ulteriore vantaggio del metodo della presente invenzione consiste nella sua semplicità di realizzazione, considerando soprattutto che il pH preferito è quello dell'acqua e che i risultati migliori sono stati ottenuti operando a temperatura ambiente .
- caricamento delle microbolle con NO -Una sospensione acquosa di microbolle di PVA realizzate nel punto (A) è stata congelata in azoto liquido e liofilizzata ottenendo così delle microparticelle porose. Le microparticelle liofilizzate sono state introdotte in un reattore di acciaio, sottoposte ad un flusso di argon allo scopo di creare un ambiente inerte e successivamente caricate con ossido di azoto alla pressione di 1,5 atm per 3 ore. L'ossido di azoto a fine processo è stato evacuato dal reattore mediante un flusso di argon e le microparticelle cariche di ossido di azoto trasferite in ambiente inerte.
La presenza di NO nelle microbolle è stata rilevata mediante spettroscopia di risonanza di spin elettronico (ESR) a temperatura ambiente e direttamente su liofili di microbolle di PVA ed analisi colorimetrica (saggio di Griess) di sospensioni acquose .
Come può risultare ovvio ad un tecnico del ramo, il metodo di caricamento delle microbolle di PVA con NO è indipendente dal tipo di procedimento con il quale le microbolle stesse sono state realizzate.

Claims (12)

  1. R I V EN D XCA Z ION I 1. Metodo per la realizzazione di microbolle di PVA conprendente una fase di funzionalizzazione in cui le catene polimeriche di PVA vengono funzionalizzate alle estremità con gruppi aldeidici, ed una successiva fase di reticolazione in cui in una emulsione ariasoluzione acquosa le catene polimeriche di PVA precedentemente funzionali zzate reticolano tra loro mediante una reazione di acetalizzazione realizzando le dette microbolle; il detto metodo essendo caratterizzato dal fatto che nella detta fase di reticolazione la soluzione acquosa ha un pH compreso tra 4,5 e 5,5.
  2. 2. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che le catene polimeriche di PVA hanno un peso molecolare medio compreso tra 15000 e 60000.
  3. 3. Metodo secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che la detta fase di reticolazione è condotta a temperatura ambiente.
  4. 4. Microbolle di PVA realizzate secondo una delle rivendicazioni precedenti.
  5. 5. Microbolle secondo la rivendicazione 4, in cui la parete polimerica in PVA presenta uno spessore è compreso tra 0,5 e 0,9 pm.
  6. 6. Uso delle microbolle secondo la rivendicazione 4 o 5, per la preparazioni di vettori di farmaci o come agenti di contrasto per ecografia ad ultrasuoni.
  7. 7. Metodo per il riempimento delle microbolle di PVA con ossido di azoto, caratterizzato dal fatto di comprendere una fase di liofilizzazione delle dette microbolle, una successiva fase di riempimento in cui il gas NO viene introdotto all'interno delle dette microbolle, ed una successiva fase di ripristino delle dette microbolle mediante aggiunta di una soluzione acquosa .
  8. 8. Metodo secondo la rivendicazione 7, in cui nella fase di riempimento la pressione del gas NO è compresa tra 1,0 e 2,0 atm.
  9. 9. Metodo secondo la rivendicazione 7 o 8, caratterizzato dal fatto che la dette microbolle sono realizzate secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3.
  10. 10. Microbolle di PVA riempite di NO.
  11. 11. Microbolle di PVA riempite di NO secondo una delle rivendicazioni da 7 a 9.
  12. 12 . Uso delle microbolle di PVA secondo la rivendicazione 10 o 11, per la preparazione di farmaci.
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