CN111533848A - 光热双重响应性壳聚糖衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高分子材料技术领域，特别是一种光热双重响应性壳聚糖衍生物，其结构式如式(I)所示，其中，式中x、y、z、n为≥1的自然数，m为≥0的自然数。本发明还提供了一种纳米微囊，以式(I)所示的光热双重响应性壳聚糖衍生物为壁材，以生物活性药物或植物精油为芯材，采用快速膜乳化仪的方法，通过壁材分子间作用力和静电引力使芯材包埋于壁材内，形成核壳结构。本发明的光热双重响应性壳聚糖衍生物以桐油基衍生物桐马酸酐为连接臂，具有可再生、绿色、环保的特点，同时桐马酸酐上本身含有不饱和双键，双键对外界环境光源敏感，可以发生光化学反应，其本身可以作为光响应基团，以增加载体材料对外界环境光源敏感性。

Description

光热双重响应性壳聚糖衍生物、其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及高分子材料技术领域，特别是一种光热双重响应性壳聚糖衍生物、其制备方法和应用。
背景技术
敏感型载体是一类能对外界物理化学刺激(光、超声、磁场、pH、温度等)做出反应，进而改变其结构、性能等的载体材料，利用其响应性基团的特性，可以实现药物的智能释放。
现有技术中，郭晶晶(光响应羧甲基壳聚糖纳米囊的制备及研究[D].武汉理工大学.2014.)以羧甲基壳聚糖为原料，以丁二酸酐为连接臂，以邻硝基苄基为光响应基团，制备得到具有光响应的羧甲基壳聚糖衍生物，其中，连接臂丁二酸酐接枝到重复单元中的C2位-NH2上。
公开号为CN106719630A的中国专利申请公开了一种光响应性控释纳米农药制剂，其有效成分为两亲性羧甲基壳聚糖衍生物，由邻硝基苄基琥珀酸单酯与羧甲基壳聚糖反应制得，该控释纳米农药制剂可选择在无光照的条件下喷施于靶植物及害虫表面或体内，能随时响应外界太阳光刺激释放农药。
上述现有技术均是对壳聚糖或羧甲基壳聚糖的进行改性，改性位点均在氮位上引入了不同功能性单体分子，使得改性后的聚合物具有一定的环境响应性，但是上述载体材料载药量低，对外界环境光源敏感性还有待提高；而且上述载体制备方法过程复杂、步骤繁琐。
此外，现有纳米微囊制备技术大都通过高速剪切乳化得到，而高剪切力容易导致破乳，使制得的乳液不均一，由乳液制成的微球也不均一，不适用于制备包埋生物活性药物和植物精油的微囊乳液。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种光热双重响应性壳聚糖衍生物、其制备方法和应用，以解决上述问题中的一种或几种。
根据本发明的一个方面，提供了一种光热双重响应性壳聚糖衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002545779250000021
其中，式中x、y、z、n为≥1的自然数，m为≥0的自然数。
本发明的光热双重响应性壳聚糖衍生物以生物大分子壳聚糖为基本原料，以桐马酸酐为连接臂，以邻硝基苄基为光响应性基团、N-异丙基丙烯酰胺为温敏基团，制备得到具有较好光响应性壳聚糖植物油衍生物；具体地，以桐油基衍生物桐马酸酐为连接臂，具有可再生、绿色、环保的特点，同时桐马酸酐上本身含有不饱和双键，双键对外界环境光源敏感，可以发生光化学反应(例如光点击反应)，其本身可以作为光响应基团，以增加载体材料对外界环境光源敏感性。
另外，本发明的壳聚糖衍生物中，将现有的接枝位点由1个C2位-NH2变为2个C2位-NH2，多个氨基位有助于提高壳聚糖衍生物的功能性，同时有利于形成核壳结构微囊的形成。
在一些实施方式中，邻硝基苄基的接枝率为15-20％，N-异丙基丙烯酰胺接枝率为15-20％。
根据本发明的另一个方面，提供了光热双重响应性壳聚糖衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)将邻硝基苯甲醇和桐马酸酐混合，加入第一催化剂，在氮气保护下回流反应，得到桐马酸酐邻硝基苄酯；
2)向步骤1)制得的桐马酸酐邻硝基苄酯中加入活化剂和缩合剂混合得到混合液，在避光条件下，将混合液滴加到壳聚糖乙酸水溶液中反应，制得具有光响应性的壳聚糖衍生物；
3)将步骤2)制得的具有光响应性的壳聚糖衍生物和N-异丙基丙烯酰胺混合，加入第二催化剂，反应得到光热双重响应性壳聚糖衍生物。
本发明的制备方法先接枝光敏性基团桐马酸酐邻硝基苄酯，再接枝温敏性基团N-异丙基丙烯酰胺，这是因为桐马酸酐邻硝基苄酯的结构较大，且需同时接枝到壳聚糖的2个C2位-NH2上，若先接枝N-异丙基丙烯酰胺，可能会使空间位阻效应增大，从而降低桐马酸酐邻硝基苄酯的接枝率。因此，为了将桐马酸酐邻硝基苄酯接枝到壳聚糖的2个C2位-NH2上，减少空间位阻效应对反应的影响，本发明先接枝桐马酸酐邻硝基苄酯，再接枝N-异丙基丙烯酰胺。
另一方面，随着桐马酸酐邻硝基苄酯接枝反应的进行，先接枝的桐马酸酐邻硝基苄酯也会形成空间位阻效应，对还未接枝的桐马酸酐邻硝基苄酯造成影响，因此步骤2)采用滴加的方式将桐马酸酐邻硝基苄酯加入到壳聚糖乙酸水溶液中，通过控制桐马酸酐邻硝基苄酯的加入量，保证反应过程中壳聚糖乙酸水溶液中的-NH2基团过量，以实现接枝位点的控制。
步骤1)的反应过程如下所示，桐马酸酐邻硝基苄酯的结构式如式(II)所示：
Figure BDA0002545779250000031
在一些实施方式中，步骤1)中回流反应在50-80℃条件下进行12-24h。
在一些实施方式中，为了对步骤1)的产物进行纯化，可以对回流后得到的回流反应液冷却到室温，再进行洗涤、萃取、干燥。
步骤2)的反应过程如下所示，具体地，具有光响应性的壳聚糖衍生物的结构式如式(III)所示：
Figure BDA0002545779250000032
Figure BDA0002545779250000041
在一些实施方式中，步骤2)中的活化剂为1-羟基-苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸中的至少一种，活化剂的用量为壳聚糖乙酸水溶液总质量的1％-2％。
在一些实施方式中，步骤2)中的缩合剂为1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺中的至少一种，缩合剂的用量为壳聚糖乙酸水溶液总质量的1％-2％。
在一些实施方式中，步骤(2)中混合液和壳聚糖乙酸水溶液在50～80℃下反应2～5h，然后在室温条件下在暗处用去离子水透析2～3天。
在一些实施方式中，步骤2)中的壳聚糖乙酸水溶液浓度为1.0-5.0mg/mL，乙酸的体积浓度为1-2％，壳聚糖乙酸水溶液中的壳聚糖的粘均分子量为1.2×103-2.5×105、脱乙酰度≥90％。
在一些实施方式中，步骤2)中透析时所采用的透析袋截留分子量为2000-15000。
步骤3)的反应过程如下所示，具体地，光热双重响应性壳聚糖衍生物的结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002545779250000042
在一些实施方式中，第一催化剂为4-二甲氨基吡啶和四甲基乙二胺中的至少一种，其用量为壳聚糖乙酸水溶液总质量的1％-2％。
在一些实施方式中，第二催化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵中的至少一种，第二催化剂的用量为壳聚糖乙酸水溶液总质量的1％-2％。
在一些实施方式中，壳聚糖、桐马酸酐邻硝基苄酯和N-异丙基丙烯酰胺的质量比为1：(1～2)：(1～2)。
在一些实施方式中，步骤2)和3)中的透析所采用的透析袋截留分子量为2000-15000，通过透析以得到纯净的目标产物。
根据本发明的另一个方面，提供了一种上述光热双重响应性壳聚糖衍生物的应用，即用于制备载药载体。
根据本发明的第三个方面，提供了一种纳米微囊，包括壁材和包裹在壁材中的芯材，壁材为光热双重响应性壳聚糖衍生物，芯材为生物活性药物或植物精油，采用快速膜乳化仪的方法，通过壁材分子间作用力和静电引力使芯材包埋于壁材内。
具体地，壁材上的疏水基团向内形成内壁，而该内壁则是疏水性生物活性药物或植物精油的结合部分；同时，壁材上的亲水基团与水之间存在较强的氢键作用，可向外形成紧密的外壁，将生物活性药物或植物精油更好地包裹在内，从而实现对处于内核的生物活性药物或植物精油的缓控释效果。
在一些实施方式中，壁材与芯材的质量比为1:1-5:1，纳米微囊的粒径范围为100nm-10μm，载药率为5～30％，包埋率为50～80％。
在一些实施方式中，生物活性药物或植物精油主要选择疏水的、容易被光分解降解的药物，优选地，可以为多杀菌素、阿维菌素、百里香酚、氟吡菌酰胺、高效氟氯氰菊酯、甲氰菊酯、联苯菊酯、噻虫胺、噻唑膦、吡虫啉、虫螨腈和氯虫苯甲酰胺的至少一种。
在一些实施方式中，植物精油优选玫瑰精油、肉桂精油、香茅精油、茶树精油、广藿香精油、香草兰精油、沉香精油和丁香精油中的至少一种。
根据本发明的另一个方面，提供了纳米微囊的制备方法，包括以下步骤：
1)将光热双重响应性壳聚糖衍生物溶于水，配成聚合物溶液，然后向聚合物溶液中加入吐温-80，配成聚合物-吐温溶液；
2)将生物活性药物或植物精油溶于有机溶剂中，配成药物溶液，然后向药物溶液中加入司班-80，配成生物活性药物-司班溶液或植物精油-司班溶液；
3)将生物活性药物-司班溶液或植物精油-司班溶液滴加到聚合物-吐温溶液中，然后在快速膜乳化仪的作用下形成水包油乳液；
4)将步骤3)制得的水包油乳液的pH调节至4.0-6.0，在冰浴的条件下，向水包油乳液中缓慢滴加1-3mL的固化剂固化，然后在30-50℃条件下反应，即得所述光热双重响应性壳聚糖纳米微囊。
本发明采用的是一种新型的快速膜乳化技术，即先制备预乳液，然后将制备得到的预乳液在很高的跨膜压力下压过膜得到粒径均一的乳液，然后乳液与固化剂(或者交联剂)进行进一步固化(交联)即可制得粒径均一的壳聚糖纳米微球。
本发明纳米微囊的制备方法采用快速膜乳化仪，所得乳液和微球的粒径均一，并且乳液和微球的粒径可控，制备过程平缓，能耗低，乳滴稳定(液滴间不发生吞并和崩解、内包物不易溢出)，同时通过增加膜面积即可增加乳化量，使得制备过程容易放大。
在一些实施方式中，固化剂优选香草醛、戊二醛、糠醛、氯化钙中的至少一种，固化时长0.5-1.0h。
在一些实施方式中，步骤2)有机溶剂为甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、甲乙酮、丙酮、乙酸乙酯、乙醚中的一种。
在一些实施方式中，步骤3)的快速膜乳化仪的微孔膜管优选0.5μm、1μm、5μm、10μm中的一种，所形成的水包油乳液粒径分别为250nm、500nm、2500nm、5000nm。
在一些实施方式中，为了对产物进行纯化，可以将步骤4)得到的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊进行离心、洗涤、干燥。
附图说明
图1为实施例1不同物质的傅里叶红外光谱图，其中a曲线为壳聚糖，b曲线为实施例1制备的光热双重响应性壳聚糖衍生物；
图2为实施例1光热双重响应性壳聚糖纳米微囊的扫描电镜图(SEM)之一；
图3为实施例1光热双重响应性壳聚糖纳米微囊的扫描电镜图(SEM)之二；
图4为实施例1光热双重响应性壳聚糖纳米微囊的粒度大小与分布图；
图5为实施例1光热双重响应性壳聚糖纳米微囊在不同光照条件下累积释放曲线图；
图6为实施例1光热双重响应性壳聚糖纳米微囊的在不同温度下累积释放曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。若无特殊说明，以下化学试剂均为市购。
值得说明的是，本实施方式中，包封率(EE)和载药率(LC)的测定方法如下：
将负载药物的纳米微囊在10000rpm的转速下离心，取上清液，通过高效液相色谱法(HPLC)测定药物的含量。HPLC条件为：C18键合反相柱，流动相为乙腈-甲醇(90:10，V/V)，流速为0.5mL/min，检测波长为250nm。
LC和EE按下式计算：
Figure BDA0002545779250000071
其中，W0是加入药物总量，W1是上清液中药物的量，A是载药微囊的总量。
实施例1
本实施例负载阿维菌素的光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米微囊的制备包括：
(1)光热敏感型羧甲基壳聚糖衍生物的制备
①分别称取0.0025mol的邻硝基苯甲醇(0.3825g)和0.0025mol桐马酸酐(0.94g)溶于100mL氯仿溶液中，加入适量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护环境下，60℃回流反应12h，减压蒸馏除去部分氯仿，之后将回流反应所得混合液冷却到室温，经过洗涤、萃取、干燥，得到桐马酸酐邻硝基苄酯。
②在室温下，将0.270g1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1.2g1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、2mmol桐马酸酐邻硝基苄酯溶解于50mL的乙醇溶液中；然后将上述溶液滴加到500mL、浓度为2.0mg/mL的壳聚糖(粘均分子量为2.5×105，脱乙酰度≥90％)乙酸水溶液中，乙酸的体积浓度为1％，常温下避光搅拌反应过夜，得透明均匀溶液，最后将反应混合物在室温条件下避光用去离子水透析2天，经冷冻干燥，即得具有光响应性的壳聚糖衍生物。
③将具有光响应性的壳聚糖衍生物和N-异丙基丙烯酰胺以质量比为1:1的比例溶于去离子水中，氮气保护下加热到70℃，缓慢滴加3mL的过硫酸钾(5mg/mL)，反应3h，用丙酮沉淀，并在10000r/min的转速下离心5min后，最后将反应混合物在室温条件下用去离子水透析2天，经冷冻干燥，即得光热双重响应性壳聚糖衍生物。
利用德国Tensor27红外光谱对实施例1所制备光热双重响应性壳聚糖衍生物的结构官能团的变化进行分析。
图1为实施例1所得产物的红外光谱图，其中a曲线为壳聚糖的红外光谱图，在1657cm-1和1597cm-1处，分别是酰胺I带羰基的伸缩振动和氨基的弯曲振动吸收峰，b曲线为光热双重响应性壳聚糖衍生物的红外谱，在2970cm-1、2878cm-1是甲基、亚甲基碳氢伸缩振动吸收峰，在1554cm-1处出现酰胺II带的特征吸收峰，1092cm-1是醚键的伸缩振动吸收峰附近吸收峰相对强度明显高于壳聚糖a曲线，证明了壳聚糖与酸酐发生接枝反应；另外在3507cm-1和954cm-1是N-H伸缩振动吸收峰，1659cm-1和1597cm-1是特征性的宽酰胺带吸收峰，证明了壳聚糖与N-异丙基丙烯酰胺发生接枝反应。综上可以证明光热双重响应性壳聚糖衍生物已成功制备。
(2)负载阿维菌素光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米微囊的制备
①制备水相溶液：将1.0g的光热双重响应性壳聚糖衍生物溶于100mL去离子水中，然后向聚合物溶液中加入0.25g吐温-80，配成聚合物-吐温溶液。
②制备油相溶液：将0.50g的阿维菌素溶于10mL乙酸乙酯，然后向溶液中加入0.25g司班-80，配成阿维菌素-司班溶液。
③将油相溶液滴加到水相溶液中，然后在快速膜乳化仪(微孔膜管10μm)的作用下形成粒径为5000nm的水包油乳液。
④调节乳液pH＝4.0，将水包油乳液在4℃冰浴下，滴加2mL香草醛丙酮溶液，固化1.0h后移入30℃条件下反应2h，将悬浮液离心洗涤、冷冻干燥，即得负载阿维菌素的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊。
利用日立S4800的场发射扫描电镜测试实施例1所制备的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊的微观形态进行分析，如图2和图3所示，从图中可以看出光热双重响应性壳聚糖纳米微囊形成颗粒较为规整的近似球形，且分布较为均匀、表面平滑、内部空心结构，未发生明显聚集的现象，微囊平均粒径约为4.6μm左右。
利用英国MALVERN公司Zeta电位-粒度分析仪(ZSP)对实施例1所制备的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊经激光衍射法粒度分析仪检测。
图4为实施例1所制备的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊经激光衍射法粒度分析仪检测的粒径分布图，从图中可以看出，光热双重响应性壳聚糖纳米微囊粒径分布均匀，在4μm～6μm之间。
经过测定，实施例1所制备的光热双重响应性壳聚糖衍生物的邻硝基苄基的接枝率为15.2％，N-异丙基丙烯酰胺接枝率为18.6％，纳米微囊的载药率为28.4％，包封率为73.6％。
实施例2
本实施例的负载茶树精油的光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米微囊的制备方法包括：
(1)光热敏感型羧甲基壳聚糖衍生物的制备
①分别称取0.0025mol的邻硝基苯甲醇(0.3825g)和0.0025mol桐马酸酐(0.94g)溶于500mL乙酸乙酯溶液中，加入适量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护环境下，50℃回流反应24h，减压蒸馏除去部分乙酸乙酯，之后将反应所得混合液冷却到室温，经过洗涤、萃取、干燥，得到桐马酸酐邻硝基苄酯。
②在室温下，将0.270g1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1.2g二环己基碳二亚胺(DCC)、2mmol桐马酸酐邻硝基苄酯溶解于50mL的乙醇溶液中；然后将上述溶液滴加到500mL、浓度为2.0mg/mL的壳聚糖(粘均分子量为1.2×103，脱乙酰度≥90％)乙酸水溶液中，乙酸的体积浓度为1.5％，常温下避光搅拌反应过夜，得透明均匀溶液，最后将反应混合物在室温条件下用去离子水透析3天，经冷冻干燥，即得具有光响应性的壳聚糖衍生物。
③将具有光响应性的壳聚糖衍生物和N-异丙基丙烯酰胺以质量比为1:1.5的比例溶于去离子水中，氮气保护下加热到60℃，缓慢滴加3mL的过硫酸钠(5mg/mL)，反应5h，用丙酮沉淀，并在10000r/min的转速下离心8min后，最后将反应混合物在室温条件下用去离子水透析3天，经冷冻干燥，即得光热双重响应性壳聚糖衍生物。
对实施例2制备得到的光热双重响应性壳聚糖衍生物进行红外光谱分析，同样地，证明光热双重响应性壳聚糖衍生物已成功制备。
(2)负载茶树精油光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米微囊的制备
①制备水相溶液：将1.0g的光热双重响应性壳聚糖衍生物溶于100mL去离子水中，然后向聚合物溶液中加入0.25g吐温-80，配成聚合物-吐温溶液。
②制备油相溶液：将0.50g的茶树精油溶于10mL氯仿，然后向溶液中加入0.25g司班-80，配成茶树精油-司班溶液。
③将油相溶液滴加到水相溶液中，然后在快速膜乳化仪(微孔膜管5μm)的作用下形成粒径为2500nm的水包油乳液。
④调节乳液pH＝5.0，将水包油乳液在4℃冰浴下，滴加2mL糠醛丙酮溶液，固化1.0h后移入30℃条件下反应3h，将悬浮液离心洗涤、冷冻干燥，即得负载茶树精油的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊。
经过测定，实施例2的邻硝基苄基的接枝率为16.8％，所述N-异丙基丙烯酰胺接枝率为15.9％，载药率为20.6％，包封率为60.7％。
实施例3
本实施例的负载广藿香精油的光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米微囊的制备方法包括：
(1)光热敏感型羧甲基壳聚糖衍生物的制备
①分别称取0.0025mol的邻硝基苯甲醇(0.3825g)和0.0025mol桐马酸酐(0.94g)溶于500mL乙酸乙酯溶液中，加入适量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护环境下，50℃回流反应24h，减压蒸馏除去部分乙酸乙酯，之后将反应所得混合液冷却到室温，经过洗涤、萃取、干燥，得到桐马酸酐邻硝基苄酯。
②在室温下，将0.270g苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、1.2g1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、2mmol桐马酸酐邻硝基苄酯溶解于50mL的乙醇溶液中；然后将上述溶液滴加到500mL、浓度为3.0mg/mL的壳聚糖(粘均分子量为1.2×103，脱乙酰度≥90％)乙酸水溶液中，乙酸的体积浓度为2％，常温下避光搅拌反应过夜，得透明均匀溶液，最后将反应混合物在室温条件下用去离子水透析3天，经冷冻干燥即得具有光响应性的壳聚糖衍生物。
③将具有光响应性的壳聚糖衍生物和N-异丙基丙烯酰胺以质量比为1:2的比例溶于去离子水中，氮气保护下加热到60℃，缓慢滴加3mL的过硫酸铵(5mg/mL)，反应5h，用丙酮沉淀，并在10000r/min的转速下离心8min后，最后将反应混合物在室温条件下用去离子水透析3天，经冷冻干燥，即得光热双重响应性壳聚糖衍生物。
对实施例3制备得到的光热双重响应性壳聚糖衍生物进行红外光谱分析，同样地，证明光热双重响应性壳聚糖衍生物已成功制备，此处不详说。
(2)负载广藿香精油光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米微囊的制备
①制备水相溶液：将1.0g的光热双重响应性壳聚糖衍生物溶于100mL去离子水中，然后向聚合物溶液中加入0.25g吐温-80，配成聚合物-吐温溶液。
②制备油相溶液：将0.50g的广藿香精油溶于10mL氯仿，然后向溶液中加入0.25g司班-80，配成广藿香精油-司班溶液。
③将油相溶液滴加到水相溶液中，然后在快速膜乳化仪(微孔膜管1μm)的作用下形成粒径为500nm的水包油乳液。
④调节乳液pH＝5.0，将水包油乳液在4℃冰浴下，滴加2mL糠醛丙酮溶液，固化1.0h后移入30℃条件下反应3h，将悬浮液离心洗涤、冷冻干燥，即得负载广藿香精油的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊。
经过测定，实施例3的邻硝基苄基的接枝率为14.5％，所述N-异丙基丙烯酰胺接枝率为18.2％，载药率为17.4％，包封率为65.3％。
实施例4
本实施例的负载玫瑰精油的光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米微囊的制备方法包括：
(1)光热敏感型羧甲基壳聚糖衍生物的制备
①分别称取0.0025mol的邻硝基苯甲醇(0.3825g)和0.0025mol桐马酸酐(0.94g)溶于500mL乙酸乙酯溶液中，加入适量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护环境下，60℃回流反应12h，减压蒸馏除去部分乙酸乙酯，之后将反应所得混合液冷却到室温，经过洗涤、萃取、干燥，得到桐马酸酐邻硝基苄酯。
②在室温下，将0.270g1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1.2g1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、2mmol桐马酸酐邻硝基苄酯溶解于50mL的乙醇溶液中；然后将上述溶液滴加到500mL、浓度为4.0mg/mL的壳聚糖(粘均分子量为2.0×104，脱乙酰度≥90％)乙酸水溶液中，乙酸的体积浓度为1％，常温下避光搅拌反应过夜，得透明均匀溶液，最后将反应混合物在室温条件下用去离子水透析3天，经冷冻干燥，即得具有光响应性的壳聚糖衍生物。
③将具有光响应性的壳聚糖衍生物和N-异丙基丙烯酰胺以质量比为1:1.5的比例溶于去离子水中，氮气保护下加热到60℃，缓慢滴加3mL的过硫酸钾(5mg/mL)，反应5h，用丙酮沉淀，并在8000r/min的转速下离心10min后，最后将反应混合物在室温条件下用去离子水透析2天，经冷冻干燥，即得光热双重响应性壳聚糖衍生物。
对实施例4制备得到的光热双重响应性壳聚糖衍生物进行红外光谱分析，同样地，证明光热双重响应性壳聚糖衍生物已成功制备，此处不详说。
(2)负载玫瑰精油光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米微囊的制备
①制备水相溶液：将1.0g的光热双重响应性壳聚糖衍生物溶于100mL去离子水中，然后向聚合物溶液中加入0.25g吐温-80，配成聚合物-吐温溶液。
②制备油相溶液：将0.50g的玫瑰精油溶于10mL氯仿，然后向溶液中加入0.25g司班-80，配成玫瑰精油-司班溶液。
③将油相溶液滴加到水相溶液中，然后在快速膜乳化仪(微孔膜管5μm)的作用下形成粒径为2500nm的水包油乳液。
④调节乳液pH＝6.0，将水包油乳液在4℃冰浴下，滴加1.5mL戊二醛丙酮溶液，固化1.0h后移入30℃条件下反应5h，将悬浮液离心洗涤、冷冻干燥，即得负载玫瑰精油的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊。
经过测定，实施例4的邻硝基苄基的接枝率为17.1％，所述N-异丙基丙烯酰胺接枝率为19.8％，载药率为21.6％，包封率为57.2％。
实施例5
本实施例的负载多杀菌素的光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米微囊的制备方法包括：
(1)光热敏感型羧甲基壳聚糖衍生物的制备
①分别称取0.0025mol的邻硝基苯甲醇(0.3825g)和0.0025mol桐马酸酐(0.94g)溶于500mL乙酸乙酯溶液中，加入适量4-二甲氨基吡啶(DMAP)，氮气保护环境下，60℃回流反应12h，减压蒸馏除去部分乙酸乙酯，之后将反应所得混合液冷却到室温，经过洗涤、萃取、干燥，得到桐马酸酐邻硝基苄酯。
②在室温下，将0.270g1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1.2g1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、2mmol桐马酸酐邻硝基苄酯溶解于50mL的乙醇溶液中；然后将上述溶液滴加到500mL、浓度为5.0mg/mL的壳聚糖(粘均分子量为2.5×105，脱乙酰度≥90％)乙酸水溶液中，乙酸的体积浓度为2％，常温下避光搅拌反应过夜，得透明均匀溶液，最后将反应混合物在室温条件下用去离子水透析3天，经冷冻干燥，即得具有光响应性的壳聚糖衍生物。
③将具有光响应性的壳聚糖衍生物和N-异丙基丙烯酰胺以质量比为1:1.5的比例溶于去离子水中，氮气保护下加热到60℃，缓慢滴加3mL的过硫酸钾(5mg/mL)，反应6h，用丙酮沉淀，并在10000r/min的转速下离心8min后，最后将反应混合物在室温条件下用去离子水透析3天，经冷冻干燥，即得光热双重响应性壳聚糖衍生物。
对实施例5制备得到的光热双重响应性壳聚糖衍生物进行红外光谱分析，同样地，证明光热双重响应性壳聚糖衍生物已成功制备，此处不详说。
(2)负载多杀菌素光热敏感型羧甲基壳聚糖纳米微囊的制备
①制备水相溶液：将1.0g的光热双重响应性壳聚糖衍生物溶于100mL去离子水中，然后向聚合物溶液中加入0.25g吐温-80，配成聚合物-吐温溶液。
②制备油相溶液：将0.50g的多杀菌素溶于10mL氯仿，然后向溶液中加入0.25g司班-80，配成多杀菌素-司班溶液。
③将油相溶液滴加到水相溶液中，然后在快速膜乳化仪(微孔膜管0.5μm)的作用下形成粒径为250nm的水包油乳液。
④调节乳液pH＝5.0，将水包油乳液在4℃冰浴下，滴加1.5mL香草醛丙酮溶液，固化1.5h后移入28℃条件下反应6h，将悬浮液离心洗涤、冷冻干燥，即得负载多杀菌素的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊。
经过测定，实施例5的邻硝基苄基的接枝率为16.3％，所述N-异丙基丙烯酰胺接枝率为20.8％，载药率为16.4％，包封率为64.5％。
下面，以实施例1为例，通过实验来说明纳米微球的光响应性、热响应性。
1、光响应-释放量的试验
通过研究在无光照、光照30s、光照60s的条件下测定药物释放效果来探讨纳米微囊的光响应性能。将包载药物后的纳米微囊放入PBS缓冲液中，每隔0.5h移取一定量的释放溶液，同时补充相同量的空白PBS缓冲溶液，以维持释放体系的溶液体积不变。用紫外分光光度计测定其在药物紫外最大吸收波长下，每隔0.5h测定其吸光度，并绘制药物释放曲线图。观察其体外释放效果。
图5为实施例1所制备的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊在不同光照条件下累积释放曲线图。从图中可以看出，随着光照时间的延长，释放量逐渐增大，主要是由于聚合物发生光裂解，化学结构发生变化，聚合物发生了相变，结构被破坏，增加了释放量。
而且，由图中可以看出，在释放45h后，无光照的累积释放量才达到30％左右，光照30s的累积释放量达到了60％左右，而光照60s的累积释放量高达90％，相比于无光照、光照30s释放量提升了3倍、2倍，表明实施例1的纳米微球对光照的优异的响应性。
2、热响应-释放量的试验
通过研究在不同温度20℃、28℃、35℃的条件下测定药物释放效果来探讨纳米微囊的温度响应性能。将包载药物后的纳米微囊放入PBS缓冲液中，每隔0.5h移取一定量的释放溶液，同时补充相同量的空白PBS缓冲溶液，以维持释放体系的溶液体积不变。用紫外分光光度计测定其在药物紫外最大吸收波长下，每隔0.5h测定其吸光度，并绘制药物释放曲线图。观察其体外释放效果。
图6为实施例1所制备的光热双重响应性壳聚糖纳米微囊在不同温度下累积释放曲线图。从图中可以看出，随着温度的升高，累积释放量逐渐增大，当温度高于临界溶解温度时，聚合物发生相变，亲水链崩塌，纳米微囊的溶剂化层破坏变形，坚固性减弱导致释放增多。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明创造的保护范围。

Claims (10)

1.光热双重响应性壳聚糖衍生物，其特征在于，其结构式如式(I)所示：
Figure FDA0002545779240000011
其中，式中x、y、z、n为≥1的自然数，m为≥0的自然数。
2.权利要求1所述的光热双重响应性壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将桐马酸酐与邻硝基苯甲醇混合，加入第一催化剂并进行回流反应，制得桐马酸酐邻硝基苄酯；
2)向步骤1)得到的桐马酸酐邻硝基苄酯中加入活化剂和缩合剂混合得混合液，在避光条件下，将混合液滴加到壳聚糖乙酸水溶液中反应，制成具有光响应性的壳聚糖衍生物；
3)将步骤2)制得的具有光响应性的壳聚糖衍生物和N-异丙基丙烯酰胺混合，加入第二催化剂，反应得到光热双重响应性壳聚糖衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖、桐马酸酐邻硝基苄酯和N-异丙基丙烯酰胺的质量比为1：(1～2)：(1～2)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一催化剂为4-二甲氨基吡啶和四甲基乙二胺中的至少一种，其用量为壳聚糖乙酸水溶液总质量的1％-2％；所述第二催化剂为过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵中的至少一种，其用量为壳聚糖乙酸水溶液总质量的1％-2％。
5.权利要求1所述的光热双重响应性壳聚糖衍生物作为载药载体的应用。
6.纳米微囊，其特征在于，以权利要求1所述的光热双重响应性壳聚糖衍生物为壁材，以生物活性药物或植物精油为芯材，采用快速膜乳化仪的方法，将所述芯材包埋于所述壁材内；优选地，生物活性药物为疏水的、容易被光分解降解的药物。
7.根据权利要求6所述的纳米微囊，其特征在于，所述壁材与芯材的质量比为1:1-5:1。
8.权利要求6或7所述的纳米微囊的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)将所述光热双重响应性壳聚糖衍生物溶于水配成聚合物溶液，然后向聚合物溶液中加入吐温-80配成聚合物-吐温溶液；
2)将生物活性药物或植物精油溶于有机溶剂中形成药物溶液，然后向药物溶液中加入司班-80配成生物活性药物或植物精油-司班溶液；
3)将步骤2)中的生物活性药物或植物精油-司班溶液滴加到聚合物-吐温溶液中，然后在快速膜乳化仪的作用下形成水包油乳液；
4)将步骤3)制得的水包油乳液调节pH至4.0-6.0，在冰浴的条件下向乳液中缓慢滴加1-3mL的固化剂固化，然后在30～50℃条件下反应，即得光热双重响应性壳聚糖植物油纳米微囊。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述聚合物溶液浓度为0.5～2.0wt％，步骤(2)中所述药物溶液浓度为2.0～10.0wt％。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述快速膜乳化仪中所使用的微孔膜管的孔径为0.5μm、1μm、5μm、10μm中的一种。
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