CN113429517B - 一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物及其制备方法和应用，属于有机高分子功能材料技术领域，其制备方法是：以壳聚糖、环氧丙醇、巯基乙酸、温敏性共聚单体、光敏性共聚单体为主要原料通过开环反应、酰胺化反应、聚合反应制备得到光热双重响应型壳聚糖基衍生物。本发明制备得到的壳聚糖基衍生物集热响应性与光响应性于一体，可以作为光热双重刺激响应性的药物载体材料；可以通过自组装的方法制备具有载药纳米胶束，并实现药物的环境响应性释放，与传统的纳米药物载体相比，其中的光热双重响应型基团能够响应光热刺激，进一步实现药物的智能控制释放，有利于提高药物的利用率。

Description

一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机高分子功能材料领域，具体涉及一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
环境响应型纳米载体是一类能对外界物理化学刺激(光、超声、磁场、pH、温度等)做出反应，进而改变其结构、性能等的纳米载体材料，利用其响应性基团的特性，可以实现药物的智能释放。目前，该类聚合物已在药物控释、组织工程、催化与生物传感器等领域得到广泛应用。
壳聚糖是甲壳素脱乙酰基的产物，是唯一的一类天然聚阳离子多糖，具有优异的生物相容性、生物可降解性、生物安全性与成膜成纤性等优点，已被广泛应用于基因和药物传递、组织工程与伤口敷料等生物医用领域。由于分子间氢键作用较强，壳聚糖分子链结构呈刚性，只能溶于酸性水溶液，不溶于常见有机溶剂，这制约了壳聚糖的进一步衍生化改性。通过对壳聚糖进行化学修饰，改善其溶解性，进而引入响应性基团，可赋予其刺激响应性，若对其进行疏水化修饰，可得到生物相容性较好的可降解的双亲性大分子衍生物，自组装成为纳米粒子后可作良好的药物载体，有很好的应用前景。
现有技术中，Daniel等人以聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)为温敏材料，通过离子凝胶法制备温敏壳聚糖纳米粒的低临界溶解温度(LCST)约37.5℃，当外界温度高于LCST时，聚合物亲水链崩塌，丢失大量水分子，聚合物性质由亲水变为疏水，由膨胀变为收缩，纳米载体粒径减小，有利于药物释放。公开号为CN106719630A的中国专利公开了一种光响应性控释纳米农药制剂及其制备方法和应用，该制剂控释有效成分为两亲性羧甲基壳聚糖衍生物，其由邻硝基苄基琥珀酸单酯与羧甲基壳聚糖反应制得，该控释纳米农药制剂可选择在无光照的条件下喷施于靶植物及害虫表面或体内，能随时响应外界太阳光刺激释放农药。
但依靠单一的外界环境条件来调控药物释放的效果往往不理想，而如何得到两种或多种外界环境刺激条件相结合控制药物释放的壳聚糖衍生物，从而提高药物作用的效果成为本领域技术人员亟待解决的难题。
发明内容
为解决现有技术存在的上述问题，本发明提供一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物及其制备方法和应用，以壳聚糖、环氧丙醇、巯基乙酸、温敏性共聚单体、光敏性共聚单体为主要原料通过开环反应、酰胺化反应、聚合反应制备得到光热双重响应型壳聚糖基衍生物，该衍生物负载农药或植物精油实现智能控制释放，大大提高药物的利用率。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案。
本发明的技术方案之一：一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物，其结构式如式(1)所示：
Figure BDA0003128999440000031
式(1)中，x、y、m、n为≥1的自然数。
本发明的技术方案之二：一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将壳聚糖溶于乙酸水溶液中制备壳聚糖乙酸水溶液，再加入环氧丙醇恒温反应得到缩水甘油壳聚糖；
(2)配制缩水甘油壳聚糖水溶液，滴加活化剂，然后加入巯基乙酸、缩合剂进行酰胺化反应得到含巯基的壳聚糖衍生物；
(3)将含巯基的壳聚糖衍生物溶解，加入相转移剂络合反应得到壳聚糖络合物；
(4)将温敏性共聚单体、光敏性共聚单体用有机溶剂A溶解，加入壳聚糖络合物、引发剂聚合反应得到光热双重响应型壳聚糖基衍生物(GC-g-P(NBMA-co-NIPAM))。
进一步地，所述步骤(1)中：
壳聚糖乙酸水溶液中壳聚糖的浓度为1.0～5.0mg/mL；
乙酸水溶液中乙酸的体积浓度为1～2％；
壳聚糖的粘均分子量为1.2×103～2.5×105、脱乙酰度≥80％；
恒温反应具体为在40～70℃下反应12～36h。
进一步地，所述步骤(2)中：
缩水甘油壳聚糖上的氨基与巯基乙酸上的羧基摩尔比为1:5～1:20；
缩水甘油壳聚糖水溶液中缩水甘油壳聚糖的浓度为5.0～10.0mg/mL；
活化剂包括1-羟基-苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸中的一种或多种；
活化剂的用量为缩水甘油壳聚糖水溶液总质量的1％～2％；
缩合剂包括1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)和二异丙基碳二亚胺(DIC)中的一种或多种；
缩合剂的用量为缩水甘油壳聚糖水溶液总质量的1％～2％；
酰胺化反应具体为：在20～70℃下反应12～36h。
进一步地，所述步骤(3)中：
相转移剂为分子量为2000～5000的聚乙二醇，用量为含巯基的壳聚糖衍生物质量的5～20％；
络合反应条件为在室温环境下搅拌12～36h。
进一步地，所述步骤(4)中：
温敏性共聚单体为N-异丙基丙烯酰胺，光敏性共聚单体为甲基丙烯酸邻硝基苄酯，二者的摩尔投料比为5:1～1:5；
引发剂包括至少一种水溶性引发剂和至少一种油溶性引发剂；
水溶性引发剂包括过硫酸钾、过硫酸钠和过硫酸铵中的一种或多种；
油溶性引发剂包括偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈和偶氮二异丁酸二甲酯中的一种或多种；
水溶性引发剂用量为温敏性共聚单体质量的1％～10％；
油溶性引发剂用量为光敏性共聚单体质量1％～10％；有机溶剂A包括丙酮、氯仿、乙醇、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；
聚合反应条件具体为在50～80℃下反应12～24h。
进一步地，将所述步骤(1)～(4)制备得到产物室温条件下用水透析2～3天。
制备路线如下：
Figure BDA0003128999440000051
本发明的技术方案之三：一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物在负载药物中的应用。
本发明的技术方案之四：一种光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束，以上述的光热双重响应型壳聚糖基衍生物为壁材，药物为芯材。
进一步地，所述药物为农药或植物精油。
进一步地，所述农药包括多杀菌素、阿维菌素、百里香酚、氟吡菌酰胺、高效氟氯氰菊酯、甲氰菊酯、联苯菊酯、噻虫胺、噻唑膦、吡虫啉、虫螨腈和氯虫苯甲酰胺中的一种或多种；
进一步地，所述植物精油包括肉桂精油、香茅精油、香叶精油、薰衣草精油、艾纳香精油、柠檬草精油、桉叶精油、薄荷精油、艾叶精油、柠檬桉精油、罗勒精油、迷迭香精油、丁子香精油和茶树精油中的一种或多种。
进一步地，所述的光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束中壁材与芯材的质量比为1:1～5:1。
本发明的技术方案之五：一种光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束的制备方法，具体包括：将光热双重响应型壳聚糖基衍生物超声处理，加入药物搅拌、超声处理。
进一步地，一种光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束的制备方法具体包括：将光热双重响应型壳聚糖基衍生物溶解，超声处理5～30min，连续处理2～4次，每次间隔5min，得到透明的纳米胶束水溶液，加入用有机溶剂B溶解的农药或植物精油，以100～150r/min速率搅拌2～4h，超声处理5～30min，连续处理2～4次。
进一步地，所述农药原药或植物精油质量浓度为2～10mg/mL。
进一步地，所述有机溶剂B包括甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、甲乙酮、丙酮、乙酸乙酯和乙醚中的一种或多种。
进一步地，所述光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束的载药率为5～30％，包埋率为50～80％，粒径范围为50nm～1000nm。
本发明公开了以下技术效果：
(1)本发明以具有良好水溶性与油溶性以及可作为链转移剂的壳聚糖衍生物为基材，利用原子转移自由基聚合(ATRP)技术，将温敏性共聚单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)和光敏性共聚单体甲基丙烯酸邻硝基苄酯(NBMA)通过自由基接枝共聚，通过一步法反应合成H-型两亲性嵌段共聚物。该共聚物集热响应性与光响应性于一体，可以作为光/热双重刺激响应性的药物载体材料。
(2)本发明以壳聚糖为基础，制备光热双重响应型壳聚糖基衍生物，通过自组装的方法制备具有载药纳米胶束，并实现药物的环境响应性释放，与传统的纳米药物载体相比，其中的光热双重响应型基团能够响应光热刺激，进一步实现药物的智能控制释放。在制备成光热敏感型纳米药物制剂后，能够响应光照和温度来释放药物，实现药物的控制释放，有利于大大提高药物的利用率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中壳聚糖和光热双重响应型壳聚糖基衍生物的傅里叶红外光谱图；(a)为壳聚糖CS，(b)为壳聚糖基衍生物GC-g-P(NBMA-co-NIPAM)；
图2为本发明实施例1中壳聚糖和光热双重响应型壳聚糖基衍生物的核磁氢谱图；(a)为壳聚糖CS，(b)为壳聚糖基衍生物GC-g-P(NBMA-co-NIPAM)；
图3为本发明实施例1制备得到的光热双重响应型壳聚糖基纳米胶束扫描电镜图；(a)为壳聚糖CS，(b)为壳聚糖基衍生物GC-g-P(NBMA-co-NIPAM)；
图4为本发明实施例1制备得到的光热双重响应型壳聚糖基纳米胶束粒径大小与分布图；(a)为壳聚糖CS，(b)为壳聚糖基衍生物GC-g-P(NBMA-co-NIPAM)；
图5为本发明实施例1制备得到的光热双重响应型壳聚糖基纳米胶束在不同光照条件下累积释放曲线图；
图6为本发明实施例1制备得到的光热双重响应型壳聚糖基纳米胶束在不同温度下累积释放曲线图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物：
(1)称取0.2g壳聚糖(CS)(粘均分子量为1.2×103，脱乙酰度≥80％)，溶于200mL体积分数为1％的乙酸水溶液中，然后加入0.2g环氧丙醇40℃恒温反应36h，冷却至室温后，用截留分子量为2000的透析袋在室温下用水透析2d，除去过量的环氧丙醇与乙酸，用低温冷冻干燥机冷冻干燥，得到具有良好水溶性与油溶性的缩水甘油壳聚糖(GC)。
(2)将0.2g步骤(1)制备得到的GC在20mL水中溶解，配成浓度为10mg/mL的缩水甘油壳聚糖水溶液(其中氨基的摩尔量为1.0mmol)，滴加0.202g 1-羟基-苯并三唑(HOBT)，滴加完成后加入5mmol巯基乙酸(TGA)(0.46g)和0.202g缩合剂1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)发生酰胺化反应，在20℃反应36h，用截留分子量为3500的透析袋在室温下用水透析2d，除去多余的催化剂和未完全反应的巯基乙酸，冷冻干燥，得到侧基含巯基的壳聚糖衍生物(GC-HS)。
(3)取0.5g GC-HS(链转移剂)溶于50mL水，再加入GC-HS质量的5％的分子量2000的聚乙二醇(PEG)(0.025g)作相转移剂，搅拌使完全溶解，并不断搅拌12h，用截留分子量为3000的透析袋在室温下用水透析2d，每4h换一次水，除去多余的PEG，冷冻干燥，得到壳聚糖络合物(GC-HS/PEG)。
(4)将1mmol(0.113g)N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)与5mmol(1.105g)甲基丙烯酸邻硝基苄酯(NBMA)按1:5的摩尔投料比溶于50mL的水和异丙醇中(体积比为1:1)，加入0.011g水溶性引发剂过硫酸钾(N-异丙基丙烯酰胺单体质量的10％)和0.011g油溶性引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)(甲基丙烯酸邻硝基苄酯单体质量的1％)和0.2g壳聚糖络合物，在50℃下进行链转移自由基接枝共聚，反应36h，用截留分子量为3000的透析袋在室温下用水透析2d，除去水溶性物质并冷冻干燥，所得产物用丙酮沉淀纯化，得到光热双重响应型壳聚糖基衍生物(GC-g-P(NBMA-co-NIPAM))。
(5)取50mg上述制备的光热双重响应型壳聚糖基衍生物加入100mL去离子水，搅拌至完全溶解，然后用超声波仪超声处理(输出功率100W，间歇脉冲工作方式：脉冲宽度2.0s、间歇时间2.0s)5min，连续处理4次，得到透明的纳米胶束水溶液；然后取浓度为10mg/mL的多杀菌素甲醇溶液5mL，加入100mL纳米载药胶束水溶液中，150r/min速率搅拌4h，最后用去离子水透析36h，以除去甲醇，超声处理(输出功率100W，间歇脉冲工作方式：脉冲宽度2.0s、间歇时间2.0s)30min，连续处理2次，得到负载多杀菌素的载药纳米胶束，载药纳米胶束的载药率为28.36％，包埋率为75.23％。
实施例2
一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物：
(1)称取0.5g壳聚糖(粘均分子量为2.5×105，脱乙酰度≥80％)，溶于100mL体积分数为1％的乙酸水溶液中，然后加入0.1g环氧丙醇70℃恒温反应12h，冷却至室温后，用截留分子量为15000的透析袋在室温下用水透析3d，除去过量的环氧丙醇与乙酸，用低温冷冻干燥机冷冻干燥，得到具有良好水溶性与油溶性的缩水甘油壳聚糖(GC)。
(2)将0.2g步骤(1)制备得到的GC在40mL水中溶解，配置成浓度为5mg/L的缩水甘油壳聚糖水溶液(其中氨基的摩尔量为1.0mmol)，滴加0.804g苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，滴加完成后加入20mmol巯基乙酸和0.804g二环己基碳二亚胺(DCC)发生酰胺化反应，在70℃反应12h，用截留分子量为15000的透析袋在室温下用水透析3d，除去多余的催化剂和未完全反应的巯基乙酸，冷冻干燥，得到侧基含巯基的壳聚糖衍生物(GC-HS)。
(3)取0.5g GC-HS(链转移剂)溶于水，再加入GC-HS质量的20％的分子量5000的聚乙二醇(0.1g)作相转移剂，搅拌使完全溶解，并不断搅拌36h，用截留分子量为7000的透析袋在室温下用水透析3d，每4h换一次水，除去多余的PEG，冷冻干燥，得到壳聚糖络合物(GC-HS/PEG)。
(4)将5mmol(0.565g)N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)与1mmol(0.221g)甲基丙烯酸邻硝基苄酯(NBMA)按5:1的摩尔投料比溶于100mL氯仿中，加入0.0057gmol过硫酸钾、0.0221偶氮二异丁腈(AIBN)和0.2g壳聚糖络合物，在80℃下进行链转移自由基接枝共聚，反应12h，用截留分子量为7000的透析袋在室温下用水透析2d，除去水溶性物质并冷冻干燥，所得产物用丙酮沉淀纯化，得到光热双重响应型壳聚糖基衍生物(GC-g-P(NBMA-co-NIPAM))。
(5)取50mg上述制备的光热双重响应型壳聚糖基衍生物加入100mL去离子水，搅拌至完全溶解，然后用超声波仪超声处理5min，连续处理4次，得到透明的纳米胶束水溶液；然后取浓度为5mg/mL的肉桂精油乙醇溶液2mL，加入100mL纳米载药胶束水溶液中，100r/min速率搅拌2h，最后用去离子水透析12h，以除去乙醇，超声处理5min，连续处理4次，得到负载肉桂精油的载药纳米胶束，载药纳米胶束的载药率为20.51％，包埋率为60.72％。
实施例3
一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物：
(1)称取0.25g壳聚糖(粘均分子量为2.0×104，脱乙酰度≥90％)，溶于100mL体积分数为2％的乙酸水溶液中，然后加入0.1g环氧丙醇50℃恒温反应16h，冷却至室温后，用截留分子量为7000的透析袋在室温下用水透析2d，除去过量的环氧丙醇与乙酸，用低温冷冻干燥机冷冻干燥，得到具有良好水溶性与油溶性的缩水甘油壳聚糖(GC)。
(2)将0.4g步骤(1)制备得到的GC在50mL水中溶解，配置成浓度为8mg/L的缩水甘油壳聚糖水溶液(其中氨基的摩尔量为1.0mmol)，滴加0.756g O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)，滴加完成后加入10mmol巯基乙酸和0.756g二异丙基碳二亚胺(DIC)发生酰胺化反应，在50℃反应18h，用截留分子量为7000的透析袋在室温下用水透析3d，除去多余的催化剂和未完全反应的巯基乙酸，冷冻干燥，得到侧基含巯基的壳聚糖衍生物(GC-HS)。
(3)取0.5g GC-HS(链转移剂)溶于水，再加入GC-HS质量的10％的分子量3000的聚乙二醇(PEG)作相转移剂，搅拌使完全溶解，并不断搅拌24h，用截留分子量为5000的透析袋在室温下用水透析3d，每4h换一次水，除去多余的PEG，冷冻干燥，得到壳聚糖络合物(GC-HS/PEG)。
(4)将2mmol(0.226g)N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)与1mmol(0.221g)甲基丙烯酸邻硝基苄酯(NBMA)按2:1的摩尔投料比溶于50mL乙酸乙酯中，加入0.0113g过硫酸钾、0.0111g偶氮二异丁腈(AIBN)和0.1g壳聚糖络合物，在60℃下进行链转移自由基接枝共聚，反应24h，用截留分子量为5000的透析袋在室温下用水透析2d，除去水溶性物质并冷冻干燥，所得产物用丙酮沉淀纯化，得到光热双重响应型壳聚糖基衍生物(GC-g-P(NBMA-co-NIPAM))。
(5)取50mg上述制备的光热双重响应型壳聚糖基衍生物加入100mL去离子水，搅拌至完全溶解，然后用超声波仪超声处理5min，连续处理4次，得到透明的纳米胶束水溶液；然后取浓度为5mg/mL的茶树精油乙醇溶液6mL，加入100mL纳米载药胶束水溶液中，120r/min速率搅拌3h，最后用去离子水透析24h，以除去乙醇，超声处理5min，连续处理4次，得到负载茶树精油的载药纳米胶束，载药纳米胶束的载药率为21.83％，包埋率为70.47％。
实施例4
一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物：
(1)称取0.15g壳聚糖(粘均分子量为1.0×104，脱乙酰度≥80％)，溶于100mL体积分数为1％的乙酸水溶液中，然后加入0.1g环氧丙醇40℃恒温反应18h，冷却至室温后，用截留分子量为3500的透析袋在室温下用水透析2d，除去过量的环氧丙醇与乙酸，用低温冷冻干燥机冷冻干燥，得到具有良好水溶性与油溶性的缩水甘油壳聚糖(GC)。
(2)将0.3g步骤(1)制备得到的GC在50mL水中溶解，配置成浓度为6mg/L的缩水甘油壳聚糖水溶液(其中氨基的摩尔量为1.0mmol)，滴加0.6036g 1-羟基-苯并三唑(HOBT)，滴加完成后加入7mmol巯基乙酸和0.6036g 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)发生酰胺化反应，在40℃反应24h，用截留分子量为3500的透析袋在室温下用水透析3d，除去多余的催化剂和未完全反应的巯基乙酸，冷冻干燥，得到侧基含巯基的壳聚糖衍生物(GC-HS)。
(3)取0.5g GC-HS(链转移剂)溶于水，再加入GC-HS质量的15％的分子量4000的聚乙二醇(PEG)作相转移剂，搅拌使完全溶解，并不断搅拌36h，用截留分子量为5000的透析袋在室温下用水透析3d，每4h换一次水，除去多余的PEG，冷冻干燥，得到壳聚糖络合物(GC-HS/PEG)。
(4)将3mmol(0.339g)N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)与1mmol(0.221g)甲基丙烯酸邻硝基苄酯(NBMA)按3:1的摩尔投料比溶于50mL乙酸乙酯中，加入0.0237g过硫酸钾、0.0155g偶氮二异丁腈(AIBN)和0.15g壳聚糖络合物，在70℃下进行链转移自由基接枝共聚，反应18h，用截留分子量为5000的透析袋在室温下用水透析2d，除去水溶性物质并冷冻干燥，所得产物用丙酮沉淀纯化，得到光热双重响应型壳聚糖基衍生物(GC-g-P(NBMA-co-NIPAM))。
(5)取50mg上述制备的光热双重响应型壳聚糖基衍生物加入100mL去离子水，搅拌至完全溶解，然后用超声波仪超声处理5min，连续处理4次，得到透明的纳米胶束水溶液；然后取浓度为5mg/mL的百里香酚乙醇溶液8mL，加入100mL纳米载药胶束水溶液中，150r/min速率搅拌3h，最后用去离子水透析36h，以除去乙醇，超声处理4min，连续处理3次，得到负载百里香酚的载药纳米胶束，载药纳米胶束的载药率为18.22％，包埋率为66.45％。
实施例5
一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物：
(1)称取0.18g壳聚糖(粘均分子量为5.0×103，脱乙酰度≥80％)，溶于100mL体积分数为2％的乙酸水溶液中，然后加入0.2g环氧丙醇50℃恒温反应16h，冷却至室温后，用截留分子量为3500的透析袋在室温下用水透析2d，除去过量的环氧丙醇与乙酸，用低温冷冻干燥机冷冻干燥，得到具有良好水溶性与油溶性的缩水甘油壳聚糖(GC)。
(2)将0.45g/mol步骤(1)制备得到的GC在50mL水中溶解，配置成浓度为9mg/L的缩水甘油壳聚糖水溶液，(其中氨基的摩尔量为1.0mmol)，滴加0.9081g 1-羟基-苯并三唑(HOBT)，滴加完成后加入18mmol巯基乙酸和0.9081g 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)发生酰胺化反应，在60℃反应24h，用截留分子量为3500的透析袋在室温下用水透析3d，除去多余的催化剂和未完全反应的巯基乙酸，冷冻干燥，得到侧基含巯基的壳聚糖衍生物(GC-HS)。
(3)取0.5g GC-HS(链转移剂)溶于水，再加入GC-HS质量的15％的分子量2000的聚乙二醇(PEG)作相转移剂，搅拌使完全溶解，并不断搅拌36h，用截留分子量为3500的透析袋在室温下用水透析3d，每4h换一次水，除去多余的PEG，冷冻干燥，得到壳聚糖络合物(GC-HS/PEG)。
(4)将2mmol(0.226g)N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)与1mmol(0.221g)甲基丙烯酸邻硝基苄酯(NBMA)按2:1的摩尔投料比溶于50mL丙酮中，加入0.0203过硫酸钾、0.0199g偶氮二异丁腈(AIBN)和0.18g壳聚糖络合物，在60℃下进行链转移自由基接枝共聚，反应20h，用截留分子量为3500的透析袋在室温下用水透析2d，除去水溶性物质并冷冻干燥，所得产物用丙酮沉淀纯化，得到光热双重响应型壳聚糖基衍生物(GC-g-P(NBMA-co-NIPAM))。
(5)取50mg上述制备的光热双重响应型壳聚糖基衍生物加入100mL去离子水，搅拌至完全溶解，然后用超声波仪超声处理5min，连续处理4次，得到透明的纳米胶束水溶液；然后取浓度为2mg/mL的阿维菌素丙酮溶液15mL，加入100mL纳米载药胶束水溶液中，110r/min速率搅拌2h，最后用去离子水透析24h，以除去丙酮，超声处理5min，连续处理2次，得到负载阿维菌素的载药纳米胶束，载药纳米胶束的载药率为16.87％，包埋率为62.51％。
效果例1
将实施例1制备得到的光热双重响应型壳聚糖基衍生物利用德国Tensor 27红外光谱(FT-IR)进行结构官能团的变化进行分析，结果如图1所示；利用德国Bruker DPX 300核磁波谱进行结构官能团的变化进行分析，结果如图2所示；利用日立S4800的场发射扫描电镜；利用利用日立S4800的场发射扫描电镜对实施例1制备得到的光热双重响应型壳聚糖基纳米胶束的微观形态进行分析，结果如图3所示；利用英国MALVERN公司Zeta电位-粒度分析仪对实施例1制备得到的光热双重响应型壳聚糖基纳米胶束的粒径及分布进行分析，结果如图4所示；
图1为实施例1不同物质的傅里叶红外光谱图，其中a为壳聚糖CS；b为光热双重响应型壳聚糖基衍生物GC-g-P(NBMA-co-NIPAM)。从a曲线壳聚糖的红外光谱图中可以看出，在1652cm-1和1591cm-1处，分别是酰胺I带羰基的伸缩振动和氨基的弯曲振动吸收峰。从b曲线光热双重响应型壳聚糖基衍生物GC-g-P(NBMA-co-NIPAM)红外谱图中可以看出，在1645cm-1、1593cm-1、1394cm-1、748cm-1、690cm-1出现了强的吸收峰，其为苯环的特征峰，以上可以证明壳聚糖与光敏性基团甲基丙烯酸邻硝基苄酯(NBMA)发生了接枝反应；在另外2922cm-1、2871cm-1是甲基(CH3-)、亚甲基(-CH2-)碳氢伸缩振动吸收峰，在3507cm-1和954cm-1是N-H伸缩振动吸收峰，1074cm-1是酯基的伸缩振动吸收峰附近吸收峰相对强度明显高于壳聚糖a曲线，以上可以证明壳聚糖与温敏性单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)发生了接枝反应。综上可以证明光热双重响应型壳聚糖基衍生物已成功制备。
图2为实施例1不同物质的核磁氢谱图，其中a为壳聚糖CS；b为光热双重响应型壳聚糖基衍生物GC-g-P(NBMA-co-NIPAM)。从b曲线光热双重响应型壳聚糖基衍生物GC-g-P(NBMA-co-NIPAM)核磁波谱和a曲线对比可以看出，在δ＝7.74、7.56、7.25、7.20ppm出现新的吸收峰，其为苯环的特征化学位移，在δ＝1.03、1.58ppm处出现新的吸收峰，其为甲基(CH3-)、亚甲基(-CH2-)的特征化学位移，由此可以推断出中光热双重响应型壳聚糖基衍生物存在芳烃基团、甲基、亚甲基。以上1H-NMR的结果可以进一步证明光热双重响应型壳聚糖基衍生物GC-g-P(NBMA-co-NIPAM)制备成功。
图3为实施例1的光热双重响应型壳聚糖基纳米胶束扫描电镜图(SEM)，其中a为光热双重响应型壳聚糖基空白胶束，b为光热双重响应型壳聚糖基载药胶束。从图中可以看出光热双重响应型壳聚糖基衍生物形成颗粒较为规整的球形，且分布较为均匀、表面平滑、内部空心结构，未发生明显聚集的现象，空白胶束平均粒径约为91.8nm，载药胶束平均粒径约为122.4nm。
图4为实施例1的光热双重响应型壳聚糖基纳米胶束粒径大小与分布图，其中a为光热双重响应型壳聚糖基空白胶束，b为光热双重响应型壳聚糖基载药胶束。从图中可以看出，光热双重响应型壳聚糖基纳米胶束粒径分布均匀，在50nm～150nm之间。
效果例2
对实施例1制备得到的光热双重响应型壳聚糖基负载多杀菌素的载药纳米胶束进行光响应性、热响应性试验，具体测定方法如下：
(1)光响应-释放量的试验
通过研究在无光照和有光照的条件下测定药物释放效果来探讨光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束的光响应性能。将包载药物后的纳米胶束放入PBS缓冲液中，每隔0.5h移取一定量的释放溶液，同时补充相同量的空白PBS缓冲溶液，以维持释放体系的溶液体积不变。用紫外分光光度计测定其在药物紫外最大吸收波长下，每隔0.5h测定其吸光度，并绘制药物释放曲线图。观察其体外释放效果，如图5所示。
(2)热响应-释放量的试验
通过研究在不同温度25、37、40℃的条件下测定药物释放效果来探讨光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束的温度响应性能。将包载药物后的纳米胶束放入PBS缓冲液中，每隔0.5h移取一定量的释放溶液，同时补充相同量的空白PBS缓冲溶液，以维持释放体系的溶液体积不变。用紫外分光光度计测定其在药物紫外最大吸收波长，每隔0.5h测定其吸光度，并绘制药物释放曲线图。观察其体外释放效果，如图6所示。
结果如下：
从图5中可以看出，在光照的条件下，随着时间的延长，药物累计释放量逐渐增大，且比同等条件下无光照环境的药物累计释放量要大，这主要是由于光热双重响应型壳聚糖基衍生物在光照的条件下发生光裂解，化学结构发生变化，聚合物发生了相变，结构被破坏，增加了释放量。而且，从图中可以看出，在释放10h后，无光照的累积释放量才达到38％左右，而有光照的条件下累积释放量达到了89％左右，提升了1.3倍，表明实施例1的光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束对光照的优异的响应性。
从图6中可以看出，随着温度的升高，药物的累积释放量逐渐增大，当温度高于纳米胶束的临界溶解温度(32℃)时，聚合物发生相变，亲水链崩塌，纳米胶束的溶剂化层破坏变形，坚固性减弱导致药物释放增多。
通过本发明实施例2～5的制备方法同样制备得到了具有光热双重响应的壳聚糖及衍生物，对农药及植物精油均具有较好的负载率，且能达到通过控制光照和温度来释放药物，实现药物的控制释放的目的，并大大提高药物的利用率。
对比例1
一种温敏性壳聚糖基衍生物：
(1)称取0.2g壳聚糖(CS)(粘均分子量为1.2×103，脱乙酰度≥80％)，溶于200mL体积分数为1％的乙酸水溶液中，然后加入0.2g环氧丙醇40℃恒温反应36h，冷却至室温后，用截留分子量为2000的透析袋在室温下用水透析2d，除去过量的环氧丙醇与乙酸，用低温冷冻干燥机冷冻干燥，得到具有良好水溶性与油溶性的缩水甘油壳聚糖(GC)。
(2)将0.2g步骤(1)制备得到的GC在20mL水中溶解，配成浓度为10mg/mL的缩水甘油壳聚糖水溶液(其中氨基的摩尔量为1.0mmol)，滴加0.202g 1-羟基-苯并三唑(HOBT)，滴加完成后加入5mmol巯基乙酸(TGA)(0.46g)和0.202g缩合剂1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)发生酰胺化反应，在20℃反应36h，用截留分子量为3500的透析袋在室温下用水透析2d，除去多余的催化剂和未完全反应的巯基乙酸，冷冻干燥，得到侧基含巯基的壳聚糖衍生物(GC-HS)。
(3)取0.5g GC-HS(链转移剂)溶于50mL水，再加入GC-HS质量的5％的分子量2000的聚乙二醇(PEG)(0.025g)作相转移剂，搅拌使完全溶解，并不断搅拌12h，用截留分子量为3000的透析袋在室温下用水透析2d，每4h换一次水，除去多余的PEG，冷冻干燥，得到壳聚糖络合物(GC-HS/PEG)。
(4)将1mmol(0.113g)N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)溶于50mL去离子水中，加入0.011g水溶性引发剂过硫酸钾(N-异丙基丙烯酰胺单体质量的10％)和0.2g壳聚糖络合物，在50℃下进行链转移自由基接枝共聚，反应36h，用截留分子量为3000的透析袋在室温下用水透析2d，除去水溶性物质并冷冻干燥，所得产物用丙酮沉淀纯化，得到温敏性壳聚糖基衍生物(GC-g-PNBMA)。
(5)取50mg上述制备的温敏性壳聚糖基衍生物加入100mL去离子水，搅拌至完全溶解，然后用超声波仪超声处理(输出功率100W，间歇脉冲工作方式：脉冲宽度2.0s、间歇时间2.0s)5min，连续处理4次，得到透明的纳米胶束水溶液；然后取浓度为10mg/mL的多杀菌素甲醇溶液5mL，加入100mL纳米载药胶束水溶液中，150r/min速率搅拌4h，最后用去离子水透析36h，以除去甲醇，超声处理(输出功率100W，间歇脉冲工作方式：脉冲宽度2.0s、间歇时间2.0s)30min，连续处理2次，得到负载多杀菌素的载药纳米胶束，载药纳米胶束的载药率为10.56％，包埋率为58.47％。
对比例2一种光敏型壳聚糖基衍生物：
(1)称取0.2g壳聚糖(CS)(粘均分子量为1.2×103，脱乙酰度≥80％)，溶于200mL体积分数为1％的乙酸水溶液中，然后加入0.2g环氧丙醇40℃恒温反应36h，冷却至室温后，用截留分子量为2000的透析袋在室温下用水透析2d，除去过量的环氧丙醇与乙酸，用低温冷冻干燥机冷冻干燥，得到具有良好水溶性与油溶性的缩水甘油壳聚糖(GC)。
(2)将0.2g步骤(1)制备得到的GC在20mL水中溶解，配成浓度为10mg/mL的缩水甘油壳聚糖水溶液(其中氨基的摩尔量为1.0mmol)，滴加0.202g 1-羟基-苯并三唑(HOBT)，滴加完成后加入5mmol巯基乙酸(TGA)(0.46g)和0.202g缩合剂1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)发生酰胺化反应，在20℃反应36h，用截留分子量为3500的透析袋在室温下用水透析2d，除去多余的催化剂和未完全反应的巯基乙酸，冷冻干燥，得到侧基含巯基的壳聚糖衍生物(GC-HS)。
(3)取0.5g GC-HS(链转移剂)溶于50mL水，再加入GC-HS质量的5％的分子量2000的聚乙二醇(PEG)(0.025g)作相转移剂，搅拌使完全溶解，并不断搅拌12h，用截留分子量为3000的透析袋在室温下用水透析2d，每4h换一次水，除去多余的PEG，冷冻干燥，得到壳聚糖络合物(GC-HS/PEG)。
(4)将5mmol(1.105g)甲基丙烯酸邻硝基苄酯(NBMA)溶于50mL的异丙醇中，加入0.011g油溶性引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)(甲基丙烯酸邻硝基苄酯单体质量的1％)和0.2g壳聚糖络合物，在50℃下进行链转移自由基接枝共聚，反应36h，用截留分子量为3000的透析袋在室温下用水透析2d，除去水溶性物质并冷冻干燥，所得产物用丙酮沉淀纯化，得到光热双重响应型壳聚糖基衍生物(GC-g-P(NBMA-co-NIPAM))。
(5)取50mg上述制备的光热双重响应型壳聚糖基衍生物加入100mL去离子水，搅拌至完全溶解，然后用超声波仪超声处理(输出功率100W，间歇脉冲工作方式：脉冲宽度2.0s、间歇时间2.0s)5min，连续处理4次，得到透明的纳米胶束水溶液；然后取浓度为10mg/mL的多杀菌素甲醇溶液5mL，加入100mL纳米载药胶束水溶液中，150r/min速率搅拌4h，最后用去离子水透析36h，以除去甲醇，超声处理(输出功率100W，间歇脉冲工作方式：脉冲宽度2.0s、间歇时间2.0s)30min，连续处理2次，得到负载多杀菌素的载药纳米胶束，载药纳米胶束的载药率为8.14％，包埋率为52.67％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种光热双重响应型壳聚糖基衍生物，其特征在于，其结构式如式(1)所示：
Figure FDA0003454393240000011
式(1)中，x、y、m、n为≥1的自然数。
2.一种权利要求1所述的光热双重响应型壳聚糖基衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将壳聚糖溶于乙酸水溶液中制备壳聚糖乙酸水溶液，再加入环氧丙醇恒温反应得到缩水甘油壳聚糖；
(2)配制缩水甘油壳聚糖水溶液，滴加活化剂，然后加入巯基乙酸、缩合剂进行酰胺化反应得到含巯基的壳聚糖衍生物；
(3)将含巯基的壳聚糖衍生物溶解，加入相转移剂络合反应得到壳聚糖络合物；
(4)将温敏性共聚单体、光敏性共聚单体用有机溶剂A溶解，加入壳聚糖络合物、引发剂聚合反应得到光热双重响应型壳聚糖基衍生物；
所述温敏性共聚单体为N-异丙基丙烯酰胺，光敏性共聚单体为甲基丙烯酸邻硝基苄酯。
3.根据权利要求2所述的光热双重响应型壳聚糖基衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中：
壳聚糖乙酸水溶液中壳聚糖的浓度为1.0～5.0mg/mL；
乙酸水溶液中乙酸的体积浓度为1～2％；
壳聚糖的粘均分子量为1.2×103～2.5×105、脱乙酰度≥80％；
恒温反应具体为在40～70℃下反应12～36h。
4.根据权利要求2所述的光热双重响应型壳聚糖基衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中：
缩水甘油壳聚糖上的氨基与巯基乙酸上的羧基摩尔比为1:5～1:20；
缩水甘油壳聚糖水溶液中缩水甘油壳聚糖的浓度为5.0～10.0mg/mL；
活化剂包括1-羟基-苯并三唑、苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐和O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯中的一种或多种；
活化剂的用量为缩水甘油壳聚糖水溶液总质量的1％～2％；
缩合剂包括1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺中的一种或多种；
缩合剂的用量为缩水甘油壳聚糖水溶液总质量的1％～2％；
酰胺化反应具体为：在20～70℃下反应12～36h。
5.根据权利要求2所述的光热双重响应型壳聚糖基衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中：
相转移剂为分子量为2000～5000的聚乙二醇，用量为含巯基的壳聚糖衍生物质量的5～20％；
络合反应条件为在室温环境下搅拌12～36h。
6.根据权利要求2所述的光热双重响应型壳聚糖基衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中：
温敏性共聚单体为N-异丙基丙烯酰胺，光敏性共聚单体为甲基丙烯酸邻硝基苄酯，二者的摩尔投料比为5:1～1:5；
引发剂包括至少一种水溶性引发剂和至少一种油溶性引发剂；
水溶性引发剂包括过硫酸钾、过硫酸钠和过硫酸铵中的一种或多种；
油溶性引发剂包括偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈和偶氮二异丁酸二甲酯中的一种或多种；
水溶性引发剂用量为温敏性共聚单体质量的1％～10％；
油溶性引发剂用量为光敏性共聚单体质量1％～10％；
有机溶剂A包括异丙醇、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、乙醇、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的一种或多种；
聚合反应条件具体为在50～80℃下反应12～24h。
7.一种根据权利要求1所述的光热双重响应型壳聚糖基衍生物在负载药物中的应用。
8.一种光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束，其特征在于，以权利要求1所述的光热双重响应型壳聚糖基衍生物为壁材，药物为芯材。
9.根据权利要求8所述的光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束，其特征在于，所述壁材与芯材的质量比为1:1～5:1。
10.一种根据权利要求8-9任一项所述的光热双重响应型壳聚糖基载药纳米胶束的制备方法，其特征在于，具体包括：将光热双重响应型壳聚糖基衍生物超声处理，加入药物搅拌、超声处理。
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