CN112156071A - 一种响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法。本发明提供的聚合物首先通过丙烯酰氯对4‑羟基苯硼酸频哪醇酯进行改性，再通过可逆加成‑断裂链转移聚合制备一定分子量的聚4‑羟基苯硼酸频哪醇酯，并将其与N‑乙烯基吡咯烷酮聚合形成两亲性聚合物。该聚合物在水中可自组装成包载黄体酮的胶束，除具有良好的生物相容性和生物可降解性外，4‑羟基苯硼酸频哪醇酯的硼酸酯键具有良好的氧化应激敏感性，遇到H2O2会发生断键，聚合物裂解后释放出黄体酮。所以该纳米载体具有很好的氧化应激响应药物释放的特性及潜在的阿尔茨海默症治疗应用前景。

Description

一种响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法
技术领域
本发明涉及这一种响应性的聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物载药胶束及其制备方法，涉及药物制剂领域以及靶向治疗等，具体地，涉及药物载体、胶束及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默症(AD)是一种神经退行性疾病，其特征为记忆障碍、功能失用、失认、视空间能力损失以及神经元丢失。AD目前影响超过1000万人，并且随着预期寿命的增加，AD将会越来越普遍。根据阿尔茨海默病协会统计数据所示，全球65岁及以上的老年人中，AD患病率高达为11％，80岁及以上人群中AD患病率接近50％，预计到2050年全球将有超过1.15亿的AD患者。AD带来的财务负担目前超过2300亿美元，预计到2050年将达到1.1万亿美元。由于AD的发病机制非常复杂，涉及到多个系统的功能障碍，目前仍然没有理想的药物可以有效的预防和治疗AD。
在多种慢性疾病的发病机制中，氧化应激与炎症的相互作用起重要作用。慢性炎症反应持续存在，严重阻碍组织修复以及促进退行性病变(例如AD)，更重要的是，在炎症的演变过程中，炎症细胞会产生大量的炎症因子，包括前列腺素、消化酶、活性氧(ROS)等，从而导致炎症微环境持续恶化，加速了组织的损伤。科研人员开发的多种氧化应激响应纳米药物载体多为H2O2响应性的纳米载体，常用的聚合物类型有：苯硼酸/苯硼酸酯聚合物，含硫醚的聚合物，含碲聚合物等。因此，通过减少大脑中的活性氧的水平可能是治疗AD的有希望的疗法，黄体酮或成为AD治疗的潜在药物。
目前已有各种类型的纳米药物化合物被用于临床治疗，包括聚合物基纳米载体、脂基纳米载体和药物偶联物纳米载体等。但是如何开发更安全、有效的纳米粒子来治疗AD以及其他的重要疾病已经成为研究人员研究的重点。如今大多数纳米药物载体都具有一定的缺陷或副作用。例如药物载体具有不良的生物相容性，在体内的循环性能差，同时药物不可控释放，无法特异性靶向定点释放到病变区域。因此，设计智能药物可控释放药物载体迫在眉睫。
在此基础上，本研究设计一种具有响应性两亲性聚合物自组装胶束，该胶束对氧化应激敏感，我们将具有氧化应激响应的4-羟基苯硼酸频哪醇酯聚合并将其与N-乙烯基吡咯烷酮再聚合，同时包载黄体酮。N-乙烯基吡咯烷酮是少数具有良好生物相容性的合成单体之一，易聚合成聚乙烯基吡咯烷酮，是FDA许可的生物降解性水溶性高分子化合物，具有优良的生物相容性，医药级聚乙烯基吡咯烷酮是国际倡导的三大药用新辅料之一。4-羟基苯硼酸频哪醇酯及其衍生物对功能基团敏感，在氧化应激(H2O2)环境下硼酸酯键会被水解，以达到亲疏水组分分离的目的，导致包载的黄体酮释放。
发明内容
本发明的内容在于建立响应性的聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物载药胶束及其制备方法，本发明提供的响应性胶束具有良好的生物相容性、生物降解性、价格低廉和氧化应激响应性。
本发明提供的响应性两亲性聚合物自组装胶束是由聚乙烯基吡咯烷酮作为亲水段、聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯为疏水段，在水中自组装成包载黄体酮的胶束。
所述的聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物具有式I的结构：
Figure BSA0000221087390000021
本发明的技术方案如下：
一种响应性的聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物的合成：
Figure BSA0000221087390000022
本发明所述的聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物的制备方法，包括以下步骤：
1、一种响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法。本发明提供的聚合物首先由4-羟基苯硼酸频哪醇酯聚合成聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)，再让PAPBEM与N-乙烯基吡咯烷酮通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法形成聚合物。该聚合物在水中自组装成包载黄体酮的胶束。
2、一种权利要求1所述的响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法将4-羟基苯硼酸频哪醇酯聚合成聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯。
(2)将步骤(1)得到的聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯溶于无水DMSO中，再向其中加入N-乙烯基吡咯烷酮，真空环境下加热到70度反应12h，即通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法形成聚合物
(3)将步骤(2)得到的反应混合物用蒸馏水透析24-48小时，然后冷冻干燥以获得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物。
(4)聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物自组装载药胶束的制备，将聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物与黄体酮溶于DMSO中，然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装10-40分钟，然后用蒸馏水透析24-48小时，用滤膜过滤后得到淡蓝色溶液，冷冻干燥后得到聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮自组装载药胶束。
3、根据权利要求2所述的一种响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法，其特征在于，按质量，聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯∶N-乙烯基吡咯烷酮＝1∶1-1∶5。
4、根据权利要求3所述的一种响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法，其特征在于，按质量比，聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物∶黄体酮＝2∶1-10∶1。
附图说明：
图1为聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物的核磁共振氢谱图；
图2为聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮自组装聚合物的透射电镜图
具体实施方法：
实施例1：
1、在圆底烧瓶中分别加入4-羟基苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-羟基苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经8000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-羟基苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
2、将APBEM(9.13mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.1mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
3、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入N-乙烯基吡咯烷酮(300mg)和AIBN(0.007mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物。
4、将20mg聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物和5mg黄体酮溶解在2mL DMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24小时，滤膜过滤后得到淡蓝色溶液，冷冻干燥后得到聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物自组装载药胶束。
实施例2：
1、在圆底烧瓶中分别加入4-羟基苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-羟基苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(25mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经8000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-羟基苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
2、将APBEM(9.13mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.1mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
3、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入N-乙烯基吡咯烷酮(200mg)和AIBN(0.005mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物。
4、将20mg聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物和5mg黄体酮溶解在2mL DMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24小时，滤膜过滤后得到淡蓝色溶液，冷冻干燥后得到聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物自组装载药胶束。
实施例3：
1、在圆底烧瓶中分别加入4-羟基苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-羟基苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经7000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-羟基苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
2、将APBEM(12.2mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.2mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
3、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入N-乙烯基吡咯烷酮(500mg)和AIBN(0.005mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物。
4、将15mg聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物和5mg黄体酮溶解在1.5mL DMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24小时，滤膜过滤后得到淡蓝色溶液，冷冻干燥后得到聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物自组装载药胶束。
实施例4：
1、在圆底烧瓶中分别加入4-羟基苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-羟基苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(27mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经7000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-羟基苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
2、将APBEM(12.2mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.2mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
3、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入N-乙烯基吡咯烷酮(700mg)和AIBN(0.01mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物。
4、将10mg聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物和5mg黄体酮溶解在1mL DMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24小时，滤膜过滤后得到淡蓝色溶液，冷冻干燥后得到聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物自组装载药胶束。
实施例5：
1、在圆底烧瓶中分别加入4-羟基苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-羟基苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经7000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-羟基苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
4、将APBEM(9.2mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.2mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
5、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入N-乙烯基吡咯烷酮(1000mg)和AIBN(0.015mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物。
5、将20mg聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物和4mg黄体酮溶解在2mL DMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24小时，滤膜过滤后得到淡蓝色溶液，冷冻干燥后得到聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物自组装载药胶束。
实施例6：
1、在圆底烧瓶中分别加入4-羟基苯硼酸频哪醇酯(8.5mmol)和二氯甲烷(10mL)，充分搅拌使4-羟基苯硼酸频哪醇酯充分溶解，向溶液中加入无水三乙胺(Et3N，2.36mL)，0℃的冰水浴中进行搅拌。取丙烯酰氯(17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后逐滴滴加到上述反应体系中。滴加后撤除冰水浴装置，置于室温下继续反应12h。反应结束后，将混合物溶液在旋转蒸发仪上于50℃下旋蒸10min，以初步除去混合物溶液中的二氯甲烷。向旋蒸后的溶液中加入冰水，经7000r离心10min得固体沉淀。取离心产物放入表面皿中，冻干得到改性4-羟基苯硼酸频哪醇酯(APBEM)。
6、将APBEM(9.2mmol)在反应管溶于DMSO(20mL)中。然后向反应管中加入BSTSE(0.2mmol)和AIBN(0.03mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)。
7、将PAPBEM(200mg)在反应管溶于DMSO(10mL)中。然后向反应管中加入N-乙烯基吡咯烷酮(1000mg)和AIBN(0.015mmol)，在N2氛围条件下经三次冷冻-解冻循环后，在70℃下反应12小时，待反应结束后用液氮猝灭反应。将反应混合物用蒸馏水(pH＝7.4)透析24-48小时，离心所得沉淀水洗3次，冷冻干燥得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物。
4、将20mg聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物和2mg黄体酮溶解在2mL DMSO中，以获得聚合物浓度为10mg/mL的均匀溶液。然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装12h，然后用蒸馏水透析24小时，滤膜过滤后得到淡蓝色溶液，冷冻干燥后得到聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物自组装载药胶束。

Claims (4)

1.一种响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法，本发明提供的聚合物首先由4-羟基苯硼酸频哪醇酯聚合成聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯(PAPBEM)，再让PAPBEM与N-乙烯基吡咯烷酮通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法形成聚合物，该聚合物在水中自组装成包载黄体酮的胶束。
2.一种权利要求1所述的响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法将4-羟基苯硼酸频哪醇酯聚合成聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯。
(2)将步骤(1)得到的聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯溶于无水DMSO中，再向其中加入N-乙烯基吡咯烷酮，真空环境下加热到70度反应12h，即通过可逆加成-断裂链转移聚合的方法形成聚合物
(3)将步骤(2)得到的反应混合物用蒸馏水透析24-48小时，然后冷冻干燥以获得聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物。
(4)聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物自组装载药胶束的制备，将聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物与黄体酮溶于DMSO中，然后将水逐滴加入到高速搅拌的上述混合溶液中自组装10-40分钟，然后用蒸馏水透析24-48小时，用滤膜过滤后得到淡蓝色溶液，冷冻干燥后得到聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮自组装载药胶束。
3.根据权利要求2所述的一种响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法，其特征在于，按质量，聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯∶N-乙烯基吡咯烷酮＝1∶1-1∶5。
4.根据权利要求3所述的一种响应性两亲性聚合物自组装胶束的制备方法，其特征在于，按质量比，聚4-羟基苯硼酸频哪醇酯-乙烯基吡咯烷酮聚合物∶黄体酮＝2∶1-10∶1。
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