CN108310395B - 一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用 - Google Patents

一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用，该表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体为两嵌段聚合物，包括聚氨基酸嵌段和聚磷酸胆碱嵌段；其中聚氨基酸嵌段由聚赖氨酸或聚鸟氨酸接枝对羧基苯甲醛和抗癌药物制成。接枝了对羧基苯甲醛和抗癌药物的聚氨基酸作为纳米胶束的疏水性内核，亲水段为聚磷酸胆碱，为纳米载体提供了优异的生物相容性；同时对羧基苯甲醛与聚氨基酸的氨基反应形成席夫碱，封闭了氨基的正电荷；当载体处于微酸环境时，如肿瘤组织细胞外基质，席夫碱会快速断裂使氨基裸露，实现载体电荷从负电荷到正电荷的快速转变，促进癌细胞对载体的内吞。

Description

一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和 应用
技术领域
本发明属于纳米药物载体技术领域，具体涉及一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用。
背景技术
癌症治疗中使用的抗癌药物在杀伤癌细胞的同时也会对人体正常组织造成很大的毒副作用，研究安全、高效的抗癌药物对提高癌症患者的治疗效果和生存时间具有重大意义。具有一定尺寸的纳米药物载体可以通过肿瘤组织处的增强渗透滞留效应(EPR效应)，在肿瘤组织处靶向富集，有利于减少抗癌药物的副作用和提高疗效。同时纳米药物载体可以包埋多种疏水性抗癌药物或造影剂，可避免助溶剂对人体的毒副作用，实现诊断和治疗为一体的治疗方式。
肿瘤组织糖代谢较快，细胞外pH呈微酸性(pH 6.5～7.2)；肿瘤细胞里溶酶体和内含体的pH值(pH 5～6)也明显低于正常细胞。现有的药物载体不具备电荷反转特性，当药物载体到达肿瘤组织处时，不能变换电荷，不利于癌细胞对药物载体的内吞，因此抗癌效果不佳。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用，该药物载体可实现电荷从负电荷到正电荷的快速转变，从而促进癌细胞对药物载体的内吞，进而提高抗癌效果。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体，其为两嵌段聚合物，该两嵌段聚合物包括聚氨基酸嵌段和聚磷酸胆碱嵌段；其中聚氨基酸嵌段由聚赖氨酸或聚鸟氨酸接枝对羧基苯甲醛和抗癌药物制成；两嵌段聚合物结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0001573047460000021
其中，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-100，聚氨基酸侧链k为3或4；对羧基苯甲醛接枝度为10％-90％，x为接枝对羧基苯甲醛的结构单元数；聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为10-100；R基团为抗癌药物，抗癌药物的接枝率为小于等于80％。
进一步地，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-20，聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为20-40，对羧基苯甲醛接枝度为60％-80％。
上述表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法包括以下步骤：
(1)制备聚氨基酸大分子引发剂
氮气保护下，N-(2-氨基乙基)2-溴异丁酰胺和N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-环内酸酐或N’-苄氧羰基-L-鸟氨酸-环内酸酐按摩尔比为1:10-120进行反应，制得聚赖氨酸或聚鸟氨酸大分子引发剂，其结构式如式Ⅱ所示：
Figure BDA0001573047460000031
其中，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-100，聚氨基酸侧链k为3或4；
(2)制备两嵌段聚合物前体
将聚氨基酸大分子引发剂、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、溴化亚铜和2,2-联吡啶反应，制得两嵌段聚合物前体，其结构式如式Ⅲ所示：
Figure BDA0001573047460000032
其中，聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为10-100；
(3)制备全亲水嵌段聚合物
将步骤(2)所得两嵌段聚合物前体溶于三氟乙酸，然后缓慢滴加氢溴酸和醋酸按体积比为3:1的混合溶液，室温下反应4-12h，最后除杂，干燥，制得全亲水嵌段聚合物，其结构式如式Ⅳ所示：
Figure BDA0001573047460000041
(4)接枝对羧基苯甲醛
将全亲水嵌段聚合物溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜与甲醇混合的混合溶液中，然后加入对羧基苯甲醛，再用乙酸催化，搅拌反应24-48h，透析，最后冻干，制得结构式如式Ⅴ所示的化合物；其中全亲水嵌段聚合物和对羧基苯甲醛的摩尔比为1:5-30；
Figure BDA0001573047460000042
(5)接枝抗癌药物
将步骤(4)所得物溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜与甲醇混合的混合溶液中，然后加入三乙胺和抗癌药物，搅拌反应24-48h，透析除杂，冻干，制得式Ⅰ所示化合物。
进一步地，步骤(2)中聚氨基酸大分子引发剂、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、溴化亚铜和2,2-联吡啶摩尔比为1-2:20-60:1-2:2-4。
进一步地，步骤(5)中步骤(4)所得物、三乙胺和抗癌药物的摩尔比为1:4-40:2-20。
进一步地，抗癌药物为阿霉素，柔红霉素，伊立替康或长春新碱。
进一步地，上述制备过程还包括将式Ⅰ所示化合物自组装形成载药纳米胶束，自组装方法为：将式Ⅰ所示化合物溶于生理盐水或超纯水中，搅拌12-24h，得到聚氨基酸为疏水核，聚磷酸胆碱为亲水壳的聚合物载药胶束溶液；或
将式Ⅰ所示化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜与甲醇按体积比为1-2:1-2混合的混合溶剂中，然后将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，制得；或
将式Ⅰ所示化合物溶于氯仿或四氢呋喃和甲醇按体积比为1-2:1-2混合的混合溶剂中，然后将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水，搅拌1-4h中，最后旋转蒸发除去有机溶剂，制得。
进一步地，载药纳米胶束的尺寸为10-200nm，表面点位为-60～2mV。
上述制得的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体可用于制备靶向肿瘤药物。
本发明提供的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体及制备方法和应用，具有以下有益效果：
(1)该纳米药物载体包括聚氨基酸嵌段和聚磷酸胆碱嵌段两嵌段聚合物，接枝了对羧基苯甲醛和抗癌药物的聚氨基酸作为纳米胶束的疏水性内核，亲水段为聚磷酸胆碱，其作为纳米胶束的亲水外层，为纳米载体提供了优异的生物相容性。
(2)对羧基苯甲醛与聚氨基酸的氨基反应形成席夫碱，封闭了氨基的正电荷；当载体处于微酸环境时，如肿瘤组织细胞外基质，席夫碱会快速断裂使氨基裸露，实现载体电荷从负电荷到正电荷的快速转变，促进癌细胞对载体的内吞。此外，抗癌药物共价接枝到聚氨基酸嵌段，形成载体的疏水核，可提高药物载体的稳定性，减少药物的泄露，提高治疗效果。
附图说明
图1为接枝了阿霉素和对羧基苯甲醛的聚赖氨酸和聚磷酸胆碱嵌段聚合物的核磁氢谱图。
图2为聚合物载药胶束的粒径分布图。
图3为聚合物载药胶束的透射电镜图。
图4为在酸性条件下聚合物载药胶束粒径变化的趋势图。
图5为在酸性条件下聚合物载药胶束电位的变化图。
图6为聚合物载药胶束在不同pH值下的体外药物释放图。
图7为聚合物载药胶束的细胞毒性图。
图8为聚合物载药胶束抑制肿瘤细胞生长的动物实验图。
图9为注射了自由阿霉素，载药胶束和生理盐水后小鼠的体重变化图。
具体实施方式
实施例1
一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体，其制备方法包括以下步骤：
(1)大分子引发剂的合成
称取6g Nε-羰基苄氧基-L-赖氨酸-环内酸酐单体，溶解于50mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.164g N-(2-氨基乙基)-2-溴异丁酰胺，在氮气保护下，以N-(2-氨基乙基)-2-溴异丁酰胺作为引发剂，在溶剂无水N，N-二甲基甲酰胺中引发Nε-羰基苄氧基-L-赖氨酸-环内酸酐单体开环聚合，室温搅拌聚合72h，反应结束后浓缩反应溶液，在乙醚中沉析3次，然后真空干燥得到如式Ⅱ所示的大分子引发剂：
Figure BDA0001573047460000071
其中，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-20，聚氨基酸侧链k为4；
(2)两嵌段聚合物前体的合成
取式Ⅱ的大分子引发剂1mmol与40mmol 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱单体共溶于30mL甲醇和二甲亚砜的混合溶液，甲醇与二甲亚砜的体积比为1:1，体系充分除氧后，在氮气保护下加入1mmol溴化亚铜和2mmol 2,2-联吡啶，于40℃反应48h，反应结束后将反应产物过中性三氧化二铝柱除去铜盐，浓缩后用冰乙醚沉析，最后真空干燥，得到如式Ⅲ所示的两亲嵌段共聚物前体：
Figure BDA0001573047460000081
其中，聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为20-40；
(3)全亲水嵌段聚合物的合成
称取式Ⅲ的两亲嵌段聚合物前体3g，溶于三氟乙酸中，再缓慢滴加氢溴酸和醋酸按体积比为3:1的混合溶液，冰浴反应4h，然后旋转蒸发除去大部分溶剂，透析48h后冻干，得到如式Ⅳ所示的全亲水嵌段聚合物：
Figure BDA0001573047460000082
(4)接枝对羧基苯甲醛
将1mmol脱去苄氧羰基的式Ⅳ化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液，N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的体积比为1:1，然后加入20mmol的对羧基苯甲醛和一滴乙酸，40℃反应24h，然后将反应产物浓缩、透析，冻干，得到如式Ⅴ所示化合物：
Figure BDA0001573047460000091
(5)接枝抗癌药物
称取式Ⅴ的化合物1mmol，溶于N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液，N，N-二甲基甲酰胺和甲醇的体积比为1:1，然后加入20mmol的盐酸阿霉素和40mmol的三乙胺，在氮气保护下反应24h，反应结束后透析除去有机溶剂，最后冻干，得如式Ⅰ所示的具有电荷反转功能的两亲嵌段聚合物，其核磁氢谱图见图1。
图1中，聚磷酸胆碱的甲基峰(δ3.2ppm)和亚甲基峰(δ3.2ppm，δ3.7ppm，δ4.0ppm)，聚赖氨酸的亚甲基峰(δ1.0ppm)，对羧基苯甲醛苯环的峰(δ7.4和δ7.8ppm)和阿霉素的亚甲基(δ3.4ppm)都可以在核磁谱图中找到，说明成功合成式Ⅰ的化合物。
Figure BDA0001573047460000101
实施例2制备电荷反转型聚合物载药纳米胶束
称取式Ⅰ化合物20mg，溶于2mL按体积比为1:1混合的N，N-二甲基甲酰胺和甲醇混合溶液，再滴加到8mL超纯水中，搅拌4h，接着透析除去有机溶剂，得到聚合物载药纳米胶束。
动态光散射仪(DLS)测得电荷反转型聚合物载药纳米胶束的粒径，结果见图2，透射电镜(TEM)图见图3。
由图2可知，电荷反转型聚合物载药纳米胶束的粒径大小为85nm左右，且粒径分布很窄。由图3可知，该纳米胶束的形态是较为规则的球状，TEM测得的粒径比DLS的小是因为TEM制样时亲水壳层失水造成的。
试验例1载药纳米胶束的稳定性行为和电荷反转行为研究
将实施例2得到的电荷反转型聚合物载药纳米胶束于37℃条件下，控制pH分别为7.4、6.8和5.5，每隔一段时间用动态光散射仪DLS测定其粒径变化和电位变化。
粒径变化结果和电位变化结果分别见图4和图5。由图4和图5可知，该电荷反转型聚合物载药纳米胶束在生理pH下有很好的稳定性，而在酸性条件下胶束结构迅速破坏，同时也使电位由负电位迅速转变为正电位，实现电荷的快速反转。
试验例2载药纳米胶束体外药物释放行为的研究
将实施例2得到的电荷反转型聚合物载药纳米胶束加水稀释，使其浓度为1mg/mL，然后取2mL转移到截留分子量为3500的透析袋中，将透析袋密封后置于100mL pH分别为7.4、6.8和5.5的PBS中，于37℃避光条件下，60r/min持续震荡，在固定时间内取出2mL用紫外-可见分光光度计测药物释放量，结果如图6所示。
由图6可知，此电荷反转型聚合物载药纳米胶束在肿瘤组织酸性环境下会实现药物的快速释放。
试验例3载药纳米胶束对乳腺癌细胞的抑制作用
将实施例2得到的电荷反转型聚合物载药纳米胶束稀释到一系列梯度药物浓度，同时分别制备相同浓度的自由药物盐酸阿霉素作为对照。分别将载药纳米胶束和自由阿霉素与乳腺癌细胞共培养48h，利用MTT法测定细胞的相对活性，其结果见图7所示。
由图7可知，与自由阿霉素相比，癌细胞活性随药物浓度的增加，其活性逐渐降低，当载药纳米胶束中药物浓度为10μg/mL时，细胞活性与自由阿霉素组的细胞活性一致，说明本发明制得的聚合物载药纳米胶束对癌细胞能够高效杀伤能力。
试验例4动物模型验证
将已知载药量的聚合物载药纳米胶束冷冻干燥，再用生理盐水复溶，配置成一定浓度的储存液，并配置相同药物浓度的自由阿霉素储存液。以BALB/c小鼠作为动物模型，皮下建立乳腺癌细胞模型。肿瘤体积用公式V＝0.5×(长×宽2)，当肿瘤长到100mm3时，尾静脉分别注射自由盐酸阿霉素、聚合物载药纳米胶束、等体积的生理盐水(空白组)。药物的用量为5mg阿霉素/Kg老鼠。每隔两天测量瘤体积以及老鼠体重，实验结果分别见图8和图9。与自由阿霉素相比，聚合物载药纳米胶束具有更高的抑制肿瘤效果，同时毒性也更小。

Claims (8)

1.一种表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体，其特征在于，其为两嵌段聚合物，该两嵌段聚合物包括聚氨基酸嵌段和聚磷酸胆碱嵌段；聚氨基酸嵌段由聚赖氨酸或聚鸟氨酸接枝对羧基苯甲醛和抗癌药物制成；两嵌段聚合物结构式如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002814961940000011
其中，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-100，聚氨基酸侧链k为3或4；对羧基苯甲醛接枝度为10％-90％，x为接枝对羧基苯甲醛的结构单元数；聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为10-100；R基团为抗癌药物，抗癌药物的接枝率为小于等于80％，抗癌药物为阿霉素，柔红霉素，伊立替康或长春新碱。
2.根据权利要求1所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体，其特征在于，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-20，聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为20-40，对羧基苯甲醛接枝度为60％-80％。
3.权利要求1或2所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备聚氨基酸大分子引发剂
氮气保护下，N-(2-氨基乙基)2-溴异丁酰胺和N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸-环内酸酐或N’-苄氧羰基-L-鸟氨酸-环内酸酐按摩尔比为1:10-120进行反应，制得聚赖氨酸或聚鸟氨酸大分子引发剂，其结构式如式Ⅱ所示：
Figure FDA0002814961940000021
其中，聚氨基酸嵌段的聚合度n为10-100，聚氨基酸侧链k为3或4；
(2)制备两嵌段聚合物前体
将聚氨基酸大分子引发剂、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、溴化亚铜和2,2-联吡啶反应，制得两嵌段聚合物前体，其结构式如式Ⅲ所示：
Figure FDA0002814961940000022
其中，聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为10-100；
(3)制备全亲水嵌段聚合物
将步骤(2)所得两嵌段聚合物前体溶于三氟乙酸，然后缓慢滴加氢溴酸和醋酸按体积比为3:1的混合溶液，室温下反应4-12h，最后除杂，干燥，制得全亲水嵌段聚合物，其结构式如式Ⅳ所示：
Figure FDA0002814961940000031
(4)接枝对羧基苯甲醛
将全亲水嵌段聚合物溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜与甲醇混合的混合溶液中，然后加入对羧基苯甲醛，再用乙酸催化，搅拌反应24-48h，透析，最后冻干，制得结构式如式Ⅴ所示的化合物；其中全亲水嵌段聚合物和对羧基苯甲醛的摩尔比为1:5-30；
Figure FDA0002814961940000032
(5)接枝抗癌药物
将步骤(4)所得物溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜与甲醇混合的混合溶液中，然后加入三乙胺和抗癌药物，搅拌反应24-48h，透析除杂，冻干，制得式Ⅰ所示化合物。
4.根据权利要求3所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中聚氨基酸大分子引发剂、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、溴化亚铜和2,2-联吡啶摩尔比为1-2:20-60:1-2:2-4。
5.根据权利要求3所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法，其特征在于，步骤(5)中步骤(4)所得物、三乙胺和抗癌药物的摩尔比为1:4-40:2-20。
6.根据权利要求3所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法，其特征在于，还包括将式Ⅰ所示化合物自组装形成载药纳米胶束，自组装方法为：将式Ⅰ所示化合物溶于生理盐水或超纯水中，搅拌12-24h，得到聚氨基酸为疏水核，聚磷酸胆碱为亲水壳的聚合物载药胶束溶液；或
将式Ⅰ所示化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜与甲醇按体积比为1-2:1-2混合的混合溶剂中，然后将混合溶液加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后透析除去有机溶剂，制得；或
将式Ⅰ所示化合物溶于氯仿或四氢呋喃和甲醇按体积比为1-2:1-2混合的混合溶剂中，然后将混合溶液中加入2-20倍混合溶液体积的生理盐水或超纯水中，搅拌1-4h，最后旋转蒸发除去有机溶剂，制得。
7.根据权利要求6所述的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体的制备方法，其特征在于，载药纳米胶束的尺寸为10-200nm，表面点位为-60～2mV。
8.权利要求3-7任一项方法制得的表面电荷可转换的聚合物纳米药物载体在制备靶向肿瘤药物中的应用。
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