CN106389355B - 一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及其制备方法和应用，包括聚醚/聚酯嵌段共聚物和紫杉烷类药物，其中所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物与紫杉烷类药物的重量比为1‑99:1，在所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物中，聚醚与聚酯的分子量比为1:0.5‑2。本发明制备得到的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束冻干制剂，复溶后的溶液物理稳定性明显增加。同时，使用经超滤、冷冻干燥处理后的聚醚/聚酯嵌段共聚物制备的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束豚鼠过敏反应发生率明显降低，进一步提高了紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束的安全性。

Description

一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及其制备方 法和应用
技术领域
本发明属于纳米药物技术领域，涉及一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，具体涉及一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤已成为威胁人类健康的头号杀手，当前恶性肿瘤的治疗途径主要是手术治疗、药物治疗和放射治疗。目前使用的抗肿瘤药物主要是通过抑制细胞的分化来杀死肿瘤细胞，但是化疗药物对肿瘤细胞与正常细胞缺乏选择性，因此对正常细胞表现出强烈的毒副作用。比如紫杉烷类的紫杉醇、多西他赛等，尽管上述药物已有相应的注射剂品种上市销售，并应用非常广泛，但紫杉烷类药物仍然存在诸多问题，比如赛诺菲安万特的多西他赛注射液中，多西他赛用吐温溶解，使用时需先用13％乙醇溶液预制备后再稀释至临床使用浓度，由于吐温和乙醇的存在，容易导致溶血、超敏反应、肾毒性、神经毒性及心脏毒性等，严重时可能导致死亡。再如百时美施贵宝的紫杉醇注射液需要加入高浓度的表明活性剂聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇混合溶液来提高紫杉醇在水中的溶解度，但聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放出组胺，导致严重的过敏反应，还可以在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，从而影响到药物分子向组织间的扩散，使抗肿瘤效果降低。因此，紫杉醇注射液和多西他赛注射液临床使用上均需要提前用地塞米松等抗过敏药物进行预处理等，这些都给临床用药带来诸多不便。
为提高抗肿瘤药物的靶向性和生物利用率，降低毒副作用，改善治疗效果，纳米药物载体已成为肿瘤化疗的热点研究领域，双亲性嵌段共聚物胶束由于具有如下优点日益受到人们的关注：①粒径小，约10-100nm，外壳具有柔韧性和亲水性，可达到降低胶束被网状内皮系统识别和摄取的机会，从而产生EPR效应，实现被动靶向；②疏水性内核使其具有较高的载药量，从而对一些难溶性的疏水性药物起到增溶的作用；③高度的热力学稳定性和动力学稳定性使聚合物胶束在临界胶束浓度下不易被破坏，具有很高的耐稀释能力。④生物相容性，共聚物中亲水部分的聚乙二醇无毒、无免疫原性，相对分子质量小于50000的聚乙二醇能通过肾被排至体外，不会在体内产生积蓄毒性，具有良好的生物相容性和安全性。
现有技术中，聚醚/聚酯嵌段共聚物在聚合反应后多采用二氯甲烷溶解，再用大量无水乙醚进行沉淀，并经多次溶解-沉淀过程达到纯化产物的目的，而事实上如此处理的共聚物中仍然存在未反应的单体、重金属催化剂、残留溶剂等，这些都会对后续制备的聚合物胶束产生一定的影响，比如稳定性较差，安全性也存在一定的担忧。本发明选用超滤、冷冻干燥处理的聚醚/聚酯嵌段共聚物为载体，制备得到的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束冻干制剂，复溶后的溶液物理稳定性明显增加。同时，使用经超滤、冷冻干燥处理后的聚醚/聚酯嵌段共聚物制备的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束豚鼠过敏反应发生率明显降低，进一步提高了紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束的安全性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，旨在解决现有的嵌段共聚物负载紫杉烷类药物的胶束稳定性较差、安全性令人担忧的问题。
本发明的目的之二是提供一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂的制备方法。
本发明的目的之三是提供一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂在治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞癌、胃癌或胰腺癌中的应用。
本发明的这些以及其它目的将通过下列详细描述和说明来具有阐述。
本发明的紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂，由聚醚/聚酯嵌段共聚物和紫杉烷类药物制成，所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物与紫杉烷类药物的重量比为1-99:1。
优选地，所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物与紫杉烷类药物的重量比为5-20:1。
优选地，在本发明的聚醚/聚酯嵌段共聚物中，聚醚与聚酯的分子量比为1:0.5-2。更优选地，所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物中，聚醚与内酯的分子量比为1:0.8-1。
优选地，在本发明的聚醚/聚酯嵌段共聚物中，所述的聚醚选自聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、聚丙二醇或聚丁二醇，数均分子量为 400-20000，优选分子量为2000的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚。所述的聚酯选自D,L-丙交酯、L-丙交酯、己内酯、乙交酯或环状碳酸酯及其衍生物。
优选地，在本发明的聚醚/聚酯嵌段共聚物中，所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物为聚乙二醇单甲醚2000-聚(D,L)丙交酯，聚己内酯-聚乙二醇2000-聚己内酯，聚乙二醇单甲醚2000-聚己内酯。
优选地，所述紫杉烷类药物选自紫杉醇、多西他赛或其混合物。
所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物的具体制备方法为：用聚醚在真空负压或充氮正压条件下引发内酯开环聚合制备嵌段共聚物，聚合过程控制在130℃-180℃进行，聚合时间为1-12h，反应结束后向产物中加蒸馏水、去离子水、纯化水或注射用水(加入量为产物重量的10-100％)使重金属催化剂析出去除，未反应的单体或分子量低的嵌段共聚物通过截留分子量3KD-100KD膜超滤去除，制得的共聚物材料分子量均一性好(PDI＜1.2)，未反应的单体残留量＜0.01％，催化剂锡残留＜10ppm，可满足药用辅料的质量要求。
优选地，所述的催化剂选自辛酸亚锡、氯化亚锡、二乙基锡、氯化锌或三乙基铝，催化剂的用量为反应物总重量的0.1％-2％。
本发明的紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂在治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞癌、胃癌或胰腺癌中的应用。
本发明的紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
a)将聚醚-聚酯嵌段共聚物和紫杉烷类药物按重量比(w/w)溶于5～20倍量有机溶剂中；
b)将有机溶剂在室温至有机溶剂沸点间常压或减压浓缩至干；
c)向浓缩后的残余物中按重量比(w/w)加入10-50倍量的水，加热水化，得到载有紫杉烷类药物的聚合物胶束；
d)将上述载有紫杉烷类药物的聚合物胶束溶液(或加入冻干保护剂)除菌过滤、冷冻干燥，即得载有紫杉烷类药物的聚合物胶束冻干粉针剂。
上述步骤a)中所述的有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、四氢呋喃或二氧六环。
步骤b)中浓缩有机溶剂可以常压或减压浓缩，优选减压浓缩，浓缩温度为室温至所用有机溶剂的沸点。
步骤c)中，加热水化温度为40-60℃。胶束水化可以将水加入浓缩后至干后得到的残余物中，在适当的温度下振摇或搅拌或直接使用旋转蒸发仪来进行水化。
本发明中，所述的胶束溶液可直接(或加入冻干保护剂后)冻干，所用的冻干保护剂选自甘露醇、葡萄糖、无水乳糖、乳糖、海藻糖、右旋糖酐、甘氨酸、聚乙二醇中的任意一种或混合物，保护剂的用量为处方总量的2％-30％。
本发明的紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂具有以下优点：
1、选用的聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物经超滤、冷冻干燥处理后，得到进一步纯化，共聚物分子量均一性更好(PDI ＜1.2)，残留的未反应单体、重金属催化剂锡残留进一步降低，使得共聚物更能满足静脉注射的要求。
2、选用的聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物无毒性、无免疫原性，在体内可生物降解，具有良好的生物相容性，利用其在水溶液中可以自组装形成胶束而实现对紫杉烷类药物的增溶，无需使用聚氧乙烯蓖麻油、吐温等增溶剂，消除了传统溶媒带来的用药安全隐患，极大的提高了药物的安全性。
3、制得的紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂具有包封率高(＞90％)，载药量大(5％-20％)，粒径小(10-50nm)，分散系数窄(P.I＜0.3)的特点，通过将制备的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束冷冻干燥，有利于制剂的保存和运输。
4、临床使用方便，所述的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束冻干制剂加入注射用水、氯化钠注射液或葡萄糖注射液等可迅速溶解分散成透明的胶束溶液，流动性好，便于临床用药。
5、冻干制剂制备方法简便，条件温和可控，重复性好，通过控制投料量和水化溶液的体积，即可获得不同浓度的胶束溶液，有利于生产过程控制，有利于工业化生产。
6、选用经超滤、冷冻干燥处理的聚醚/聚酯嵌段共聚物为载体，制备得到的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束冻干制剂，复溶后的稳定性明显增加，同时，使用超滤、冷冻干燥处理后的聚醚/聚酯嵌段共聚物制备的紫杉烷类抗肿瘤药物聚合物胶束豚鼠过敏反应发生率明显降低，安全性获得进一步提升。
具体实施方式
为了使本发明的目的，技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物的合成：
采用开环聚合法，制备重量比为10:20:10的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物。在氮气保护下依次将聚乙二醇单甲醚(分子量2000)40g、己内酯40g、辛酸亚锡0.1g加入到经高温60℃充分干燥12h的反应器中，抽真空使反应器内真空度＜1mmHg，密封反应器，升温至130℃反应12h，冷却，加入二氯甲烷160ml溶解稀释后，加入纯化水160ml室温搅拌24h，静置分层，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液用无水乙醚3200ml沉淀后真空干燥，得到白色固体产物。
将白色固体产物溶于水中，得空白聚合物胶束溶液，经截留分子量3KD滤膜超滤浓缩，得到浓缩液，冷冻干燥，得到本发明的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物。
实施例2
聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物的合成：
采用开环聚合法，制备重量比为50:50的聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物。在氮气保护下依次将聚乙二醇单甲醚(分子量2000)50g、己内酯50g、辛酸亚锡1g加入到经高温100℃充分干燥4h的反应器中，密封反应器，充入干燥氮气加压至＞4kg，升温至180℃反应1h，冷却，加入二氯甲烷50ml溶解稀释后，加入去离子水10ml室温搅拌12h，静置分层，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩至干，加入水溶解，得空白聚合物胶束溶液，经截留分子量100KD滤膜超滤浓缩，得到浓缩液，冷冻干燥，得到本发明的聚乙二醇单甲醚-聚己内酯嵌段共聚物。
实施例3
聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物的合成：
采用开环聚合法，制备重量比为50:50的聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物。在氮气保护下依次将聚乙二醇单甲醚(分子量2000)50g、D,L-丙交酯50g、辛酸亚锡0.5g加入到经高温120℃充分干燥1h的反应器中，密封反应器，充入干燥氮气加压至＞2kg，升温至150℃反应4h，冷却，加入二氯甲烷100ml溶解稀释后，加入注射用水100ml室温搅拌24h，静置分层，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩至干，加入注射用水溶解，得空白聚合物胶束溶液，经截留分子量10KD滤膜超滤浓缩，得到浓缩液，冷冻干燥，得到本发明的聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物。
比较例
聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯嵌段共聚物的合成：
采用开环聚合法，制备重量比为50:50的聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯嵌段共聚物。在氮气保护下依次将聚乙二醇单甲醚(分子量2000)50g、丙交酯50g、辛酸亚锡0.5g加入到经高温120℃充分干燥1h 的反应器中，密封反应器，充入干燥氮气加压至＞2kg，升温至150℃反应4h，冷却，加入二氯甲烷100ml溶解稀释后，滴入不断搅拌的冷冻乙醚2000ml中，抽滤，沉淀物用二氯甲烷100ml溶解后，再次滴入不断搅拌的冷冻乙醚2000ml中，抽滤，沉淀物真空干燥后得到聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物。
实施例4
多西他赛聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物胶束的制备及粒径、包封率和稳定性考察
1、多西他赛聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物胶束的制备
将多西他赛200mg和聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物3800mg置于圆底烧瓶，加入二氯甲烷20ml使完全溶解，于室温(25℃)水浴加热减压旋转蒸发浓缩至干，加入预热至50℃纯化水50ml，于50℃水浴振荡溶解10分钟，得到具有淡蓝色乳光的胶束，过0.22μm滤膜，按照每瓶5ml分装与西林瓶中，冷冻干燥，得到白色疏松状固体或粉末。
2、分别用实施例3和比较例制备的聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物为载体，比较制备的多西他赛聚合物胶束粒径、包封率和溶液物理稳定性。
取多西他赛聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物胶束冻干制剂1瓶，加入氯化钠注射液复溶并稀释至1mg/ml，稀释液放置于25℃水浴，分别在0、2、4、8、12h采用动态光散射法测定其粒径变化，并观察胶束溶液物理稳定性情况。结果见表1。
表1 多西他赛聚合物胶束粒径、包封率和溶液物理稳定性比较
Figure BDA0001108911840000101
结果用实施例3制备的多西他赛聚合物胶束复溶后的溶液物理稳定性(大于12h)明显好于比较例制备的胶束(约4h)，并且复溶12h后溶液仍保持淡蓝色澄清透明，包封率12h仍保持80％以上。表明共聚物经超滤、冷冻干燥处理后载药多西他赛的性能明显提高。
实施例5
紫杉醇聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物胶束的制备及粒径、包封率和稳定性考察
1、紫杉醇聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物胶束的制备
将紫杉醇300mg和聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物1500mg置于圆底烧瓶，加入乙腈10ml使完全溶解，于室温(25℃)水浴加热减压旋转蒸发浓缩至干，加入预热至50℃注射用水40ml，于50℃水浴旋转水化10分钟，得到具有淡蓝色乳光的胶束，加入溶有2500mg无水乳糖的水溶液10ml，混匀，过0.22μm滤膜，按照每瓶5ml分装与西林瓶中，冷冻干燥，得到白色疏松状固体或粉末。
2、分别用实施例3和比较例制备的聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物为载体，比较制备的紫杉醇聚合物胶束粒径、包封率和溶液物理稳定性。
取紫杉醇聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物胶束冻干制剂1瓶，加入氯化钠注射液复溶并稀释至1mg/ml，稀释液放置于25℃水浴，分别在0、2、8、12、24h采用动态光散射法测定其粒径变化，并观察胶束的物理稳定性情况。结果见表2。
表2 紫杉醇聚合物胶束粒径、包封率和溶液物理稳定性比较
Figure BDA0001108911840000111
Figure BDA0001108911840000121
结果用实施例3制备的紫杉醇聚合物胶束复溶后的溶液物理稳定性明显好于比较例制备的胶束，并且复溶24h后溶液仍保持淡蓝色澄清透明，包封率24h仍保持80％以上。表明共聚物经超滤、冷冻干燥处理后载药紫杉醇的性能明显提高。
实施例6
分别用实施例3和比较例制备的聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物为载体，制备紫杉醇聚合物胶束进行豚鼠过敏试验比较。
取紫杉醇聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物胶束冻干制剂1瓶，加入氯化钠注射液复溶并稀释至0.5mg/ml，豚鼠耳缘静脉给药0.5ml，隔日一次，共给药3次，末次注射后第14天、第21天分别快速静脉注射致敏剂量的2倍进行攻击，每次攻击后进行详细临床观察，包括但不仅限于：皮肤，毛，眼，耳，鼻，口腔，胸部，腹部，外生殖器，四肢，呼吸及循环系统，自主效应(如流涎)，神经系统(如震颤，抽搐，应激反应以及反常行为)。动物分组前，初次致敏，最后一次致敏和激发当日(二次)测定每组每只动物的体重并记录。结果见表3。
结果使用经超滤、冷冻干燥处理的聚乙二醇单甲醚-聚(D,L)丙交酯嵌段共聚物制备的紫杉醇聚合物胶束不会导致豚鼠体重减轻，过敏反应明显减轻，表明共聚物经超滤、冷冻干燥处理后安全性得到一定的提升，有利于该共聚物应用于临床。
表3 紫杉醇聚合物胶束豚鼠过敏试验比较
名称 动物体重变化 动物状况
比较例 体重减轻 出现流涎，活动减少症状
实施例3 未见异常 未见异常

Claims (3)

1.一种紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂的制备方法，其特征在于所述紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂包括聚醚/聚酯嵌段共聚物和紫杉烷类药物，其中所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物与紫杉烷类药物的重量比5-20:1，在所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物中，聚醚与聚酯的分子量比为1:0.8-1，其中所述的聚醚为分子量2000的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，所述的聚酯为D,L-丙交酯或己内酯，所述的紫杉烷类药物为紫杉醇、多西他赛或其混合物；所述的聚醚/聚酯嵌段共聚物按以下方法制备：在氮气保护下依次将聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚、D,L-丙交酯或己内酯和辛酸亚锡催化剂加入到充分干燥的反应器中，密封反应器，充入干燥氮气加压至＞2kg，升温至130℃-180℃反应3-5h，冷却，加入二氯甲烷溶解稀释后，加入水室温搅拌24h，静置分层，二氯甲烷用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液浓缩至干，加入水溶解，得空白聚合物胶束溶液，经截留分子量10KD滤膜超滤浓缩，得到浓缩液，冷冻干燥，得到聚醚/聚酯嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a)将聚醚-聚酯嵌段共聚物和紫杉烷类药物按重量比(w/w)溶于5-20倍量有机溶剂中；
b)将有机溶剂在室温至有机溶剂沸点间常压或减压浓缩至干；
c)向浓缩后的残余物中按重量比(w/w)加入10-50倍量的水，加热水化，得到载有紫杉烷类药物的聚合物胶束；
d)将上述载有紫杉烷类药物的聚合物胶束溶液或加入冻干保护剂除菌过滤、冷冻干燥，即得载有紫杉烷类药物的聚合物胶束冻干制剂。
3.根据权利要求2所述的紫杉烷类抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自乙腈或二氯甲烷；浓缩有机溶剂采用常压或减压浓缩，浓缩温度为室温至所用有机溶剂的沸点；将水加入浓缩至干后得到的残余物中，加热水化温度为40-60℃，振摇或搅拌或直接使用旋转蒸发仪来进行水化。
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