CN112006986A - 一种维生素e琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束及其制备方法和应用。本发明采用薄膜水化法并结合自组装技术将维生素E琥珀酸酯聚乙二醇(TPGS)制备成工艺极简单的纳米胶束，其粒径约为100nm，所述TPGS纳米胶束对人宫颈癌细胞具有较强的杀伤作用，同时对正常细胞的毒副作用较小，通过静脉注射途径亦可延长在体循环时间，对宫颈癌模型小鼠具有明显的肿瘤抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于纳米药物制剂领域，具体涉及一种维生素E琥珀酸酯聚乙二醇的纳米药物制剂。
背景技术
包含疏水嵌段和亲水嵌段的两亲性聚合物可以在一定条件下自组装形成胶束，具有良好的体内外稳定性和生物相容性，因此长期以来被用作多种难溶性药物的载体或者制作前药。其中，维生素E琥珀酸酯聚乙二醇(D-α-tocopherol polyethylene glycolsuccinate，缩写为TPGS，CAS#：9002-96-4，分子式(C2H4O)nC33H54O5)是由天然维生素E琥珀酸酯(VES)与聚乙二醇(PEG)酯化而成。TPGS的相对分子质量约为1513，亲水亲油平衡HLB值约为13～17，临界胶束浓度约为0.02％(w/w)，具有两亲性和良好的水溶性，对年轻成鼠的急性口服半数致死量(LD50)≧7g/kg。FDA已批准TPGS作为一种安全的新型非离子表面活性剂用于药物配方，可以作为乳化剂、增溶剂、稳定剂、增塑剂等应用于药物制剂中。近年来，很多研究发现TPGS除了可以作为药用辅料外，还具有很多独有的特性，如作为吸收促进剂和黏膜免疫佐剂，TPGS也可以应用于前体药物、胶束、脂质体、TPGS-共聚物载体来提高制剂的溶解度、渗透性及稳定性，从而实现缓控释及靶向作用，促进药物的吸收，甚至抑制肿瘤转移。而且VES及其PEG化产物TPGS被认为可抑制P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp，一种能量依赖性药物外排泵，在多药耐药肿瘤细胞和血脑屏障上均有高度表达)介导的多药耐药，广泛应用于肿瘤多药耐药逆转的研究。原因在于VES及TPGS可影响ATP酶的构象和活性，降低线粒体的ATP合成，进而有效抑制P-gp药物外排作用。
作为具有多重功能的两亲性聚合物，TPGS作为辅料或药物载体在药物递送系统领域的临床应用前景一片光明。然而，就目前而言，TPGS在药物制剂方面主要应用于提高口服制剂的生物利用度，在科学研究领域主要将TPGS作为一种载体与其它药物一起增强其作用效果和克服一些抗肿瘤药物的多药耐药性的作用，迄今为止尚无TPGS通过注射途径单独进入体内的胶束制剂及其抗肿瘤应用产品。
纳米药物粒子亦称之为超微粒子(粒径为1～100nm)，作为纳米级的粒子能穿越细胞间隙，可通过人体最小的毛细血管及血脑屏障(BBB)，并被细胞组织吸收，可以有效地减少药物被人体网状内皮系统(RES)巨噬细胞吞噬，并且能控制药物在靶向部位控制释放、减少药物用量、增强药物疗效并降低药物毒性。同时，纳米粒子可以避免药物活性丧失，有利于药物的贮藏和运输。因此纳米粒子是一种很有前途的药物新剂型，故在癌症的治疗方面备受关注。
现有技术中，大多是将TPGS与其他物质化学键合后形成胶束，并没有将TPGS本身制备胶束的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种维生素E琥珀酸酯聚乙二醇(TPGS)纳米胶束及其制备方法和应用。
现有技术中一般将TPGS作为辅助的载体材料与其他药物结合进行研究，通常认为单独TPGS没有意义，目前还没有将TPGS单独制备成胶束通过注射途径研究的报道。而本发明提供了TPGS纳米胶束及其制药用途。本发明将TPGS自组装形成纳米胶束，不包含任何药物，纳米胶束本身单独可用作抗肿瘤纳米药物制剂，特别是对人宫颈癌具有显著的抑制作用，并具有长循环、低毒性等特点。进一步地，该纳米胶束还可以作为疏水性药物的载体。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
一种维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束，所述纳米胶束由维生素E琥珀酸酯聚乙二醇自组装形成。
所述纳米胶束中不包括能够与维生素E琥珀酸酯聚乙二醇共同自组装形成纳米胶束的物质，这些物质通过化学键合等方式与维生素E琥珀酸酯聚乙二醇相连。但在制备所述纳米胶束过程中使用的有机溶剂或水不在所述物质的范围内，因为制备所述纳米胶束过程中使用的有机溶剂或水可能或可以在所述纳米胶束中有所残留。
进一步地，所述维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束为球形，粒径为40～300nm，平均粒径约为100nm左右。
所述维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束中，聚乙二醇的分子量为500～5000Da；即维生素E琥珀酸酯聚乙二醇例如包括PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG2000或PEG4000等与维生素E琥珀酸酯形成的相应的维生素E琥珀酸酯聚乙二醇中的至少一种。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
一种维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束的制备方法，包括：
1)将维生素E琥珀酸酯聚乙二醇(TPGS)溶于有机溶剂A中，得到溶液B；
2)将步骤1)所得溶液B去除有机溶剂A，得到薄膜状的TPGS，然后向其中加入水，混合均匀，获得溶液C；
或者将步骤1)所得溶液B逐滴加入到水中，混合均匀，透析去除有机溶剂A和杂质，得到溶液C；
3)将步骤2)所得溶液C通过微孔滤膜过滤，得到维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束。
其中，所述有机溶剂A包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、三氯甲烷、或丙酮中的至少一种。
进一步地，所述步骤1)中，维生素E琥珀酸酯聚乙二醇与有机溶剂A的配方比例为5～10mg：180～220μL。
进一步地，所述步骤2)中，混合均匀的方法为搅拌或超声。
进一步地，所述步骤2)中，去除有机溶剂A的方法为减压旋转蒸发。
进一步地，所述步骤3)中，微孔滤膜的孔径为0.2～0.5μm，例如为0.22μm。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：
一种维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
具体地，所述药物的剂型为注射剂。单独通过注射途径可对人源宫颈癌具有显著的抑制效果。
进一步地，所述注射剂为静脉注射剂。TPGS纳米胶束通过静脉注射给药后在体内具有长循环效果。
本发明所涉及的设备、试剂、工艺、参数等，除有特别说明外，均为常规设备、试剂、工艺、参数等，不再作实施例。
本发明所列举的所有范围包括该范围内的所有点值。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
本发明TPGS纳米胶束由TPGS自身自组装形成，其中不含额外的载体或药物；TPGS纳米胶束形状为球形，粒径约为100nm，适合制备成注射剂等剂型，具有低毒性、长循环、稳定性好等特点。
本发明最关键的构思在于：本发明利用TPGS的双亲性在水相中自组装成纳米胶束，不负载任何药物，粒径在100nm左右，体外细胞实验表明：TPGS纳米胶束对肿瘤细胞有抑制作用，特别是对人宫颈癌细胞具有显著的杀伤效果，而对正常细胞毒性较低，显示出一定的选择性。单独应用于宫颈癌肿瘤小鼠模型静脉注射给药，具有显著的抗肿瘤作用。可见维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束有望用于制备治疗宫颈癌的药物。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为本发明实施例1中TPGS纳米胶束冻干后的核磁氢谱。
图2为本发明实施例1中TPGS纳米胶束的水化动力学直径。
图3为本发明实施例1中TPGS纳米胶束的Zeta电位。
图4为本发明实施例1中TPGS纳米胶束的紫外及可见分光光谱。
图5为本发明实施例2中TPGS纳米胶束的扫描电镜图，其标尺为200nm。
图6为本发明实施例2中TPGS纳米胶束的透射电镜照片，其标尺为200nm。
图7为本发明实施例2中TPGS纳米胶束冻干品的红外光谱图谱。
图8为本发明实施例2中TPGS纳米胶束冻干品基质辅助激光解吸时间飞行质谱。
图9为本发明实施例3中TPGS纳米胶束对正常肝细胞(L02)毒性实验结果图(MTT)。
图10为本发明实施例3中TPGS纳米胶束对不同肿瘤细胞毒性实验结果图(MTT)。
图11为本发明实施例4中TPGS纳米胶束对宫颈癌小鼠模型的抑瘤效果图。
图12为本发明实施例5中TPGS纳米胶束通过大鼠尾静脉注射得到的药代动力学图。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
本发明的实施例中使用的药品及试剂名称说明如表1：
表1实施例中使用的药品及试剂
实施例1：
称取5mg的聚乙二醇分子量为1000Da的TPGS，置烧杯中以200μL甲醇溶解得溶液B；然后将所得溶液B逐滴加入在搅拌条件下的去离子水中，在通风橱中搅拌12h后，透析去除有机溶剂和杂质，得到溶液C；最后将所得溶液C分别通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到TPGS纳米胶束溶液。
实施例2：
称取5mg的聚乙二醇分子量为1000Da的TPGS，置烧杯中以200μL乙醇溶解得溶液B；然后将所得溶液B逐滴加入在搅拌条件下的去离子水中，在通风橱中搅拌12h后，透析去除有机溶剂和杂质，得到溶液C；最后将所得溶液C分别通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到TPGS纳米胶束溶液。
实施例3：
称取5mg的聚乙二醇分子量为2000Da的TPGS，置烧杯中以200μL四氢呋喃溶解得溶液B；然后将所得溶液B逐滴加入在搅拌条件下的去离子水中，在通风橱中搅拌12h后，透析去除有机溶剂和杂质，得到溶液C；最后将所得溶液C分别通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到TPGS纳米胶束溶液。
实施例4：
称取5mg的聚乙二醇分子量为1000Da的TPGS，置烧杯中以200μL丙酮溶解得溶液B；然后将所得溶液B减压下旋转蒸发去除丙酮，得到薄膜状的TPGS，然后向其中加入注射用水适量，在超声30min后，得到溶液C；最后所得溶液C分别通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到TPGS纳米胶束溶液。
实施例5：
称取5mg的聚乙二醇分子量为2000Da的TPGS，置烧杯中以200μL三氯甲烷溶解得溶液B；然后将所得溶液B减压下旋转蒸发去除三氯甲烷，得到薄膜状的TPGS，然后向其中加入注射用水适量，在超声30min后，得到溶液C；最后所得溶液C分别通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到TPGS纳米胶束溶液。
实施例6：
上述实施例1中得到的TPGS纳米胶束特性分析实验如下：
请参阅图1、图2和图3，图1为本发明实施例1中TPGS纳米胶束的核磁共振氢谱，其中的3.51是TPGS纳米胶束的特征峰。图2为本发明实施例1中TPGS纳米胶束的粒径分布图谱，粒径约在100nm左右，且分布较为均匀。图3为本发明实施例1中TPGS纳米胶束的电位图。图4为本发明实施例1中TPGS纳米胶束的紫外可见分光图谱。
实施例7：
请参阅图5和图6(标尺长度为200nm)，为上述实施例2中得到的TPGS纳米胶束的电镜照片。由图5和图6可以看出胶束的粒径大约在100nm，为均匀分散的球形，与实施例1中的图2的结果相符。图7为本发明实施例2中TPGS纳米胶束的红外图谱。图8为本发明实施例2中TPGS纳米胶束的基质辅助激光解吸时间飞行质谱。
实施例8
上述实施例3得到的TPGS纳米胶束对不同细胞的细胞毒性实验结果(MTT)如下：
参阅图9(正常肝细胞L02)和图10(人肝癌细胞株HepG2、小鼠乳腺癌细胞株4T1、肺癌细胞株A459、小鼠黑色素瘤细胞株B16、人乳腺癌细胞株MCF-7、人宫颈癌细胞株HeLa)在24h呈现出的细胞毒性，显示TPGS纳米胶束具有抑制多种肿瘤细胞增殖的特性。需要特别注意的是，TPGS纳米胶束对人源宫颈癌细胞(HeLa)有很强的杀伤作用，表现出极高的时间依赖性与浓度依赖性。而对正常细胞的毒性相对较低。
实施例9
上述实施例4得到的TPGS纳米胶束对宫颈癌小鼠模型的抑瘤效果见图11，结果显示：TPGS纳米胶束对宫颈癌小鼠具有明显的抑制作用，并呈现剂量依赖性。
实施例10
上述实施例5得到TPGS纳米胶束通过大鼠尾静脉注射得到的药代动力学图见图12，结果显示：TPGS纳米胶束在动物体内具有长循环效果。
本发明利用TPGS的双亲性制成TPGS胶束，该胶束为柔性粒子，粒径在100nm左右，适合作为注射用抗肿瘤制剂，其注射制剂具有长循环和低毒性特点、良好的抗肿瘤效果，特别是对宫颈癌具有明显的抑制效果。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (10)
1.一种维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束，其特征在于：所述纳米胶束由维生素E琥珀酸酯聚乙二醇自组装形成。
2.根据权利要求1所述的维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束，其特征在于：所述纳米胶束为球形，粒径为40～300nm。
3.根据权利要求1所述的维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束，其特征在于：所述聚乙二醇的分子量为500～5000Da。
4.一种权利要求1至3中任一项所述的维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束的制备方法，其特征在于：包括：
1)将维生素E琥珀酸酯聚乙二醇TPGS溶于有机溶剂A中，得到溶液B；
2)将步骤1)所得溶液B去除有机溶剂A，得到薄膜状的TPGS，然后向其中加入水，混合均匀，获得溶液C；
或者将步骤1)所得溶液B逐滴加入到水中，混合均匀，透析去除有机溶剂A和杂质，得到溶液C；
3)将步骤2)所得溶液C通过微孔滤膜过滤，得到维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束。
5.根据权利要求4所述的维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、三氯甲烷、或丙酮中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，维生素E琥珀酸酯聚乙二醇与有机溶剂A的配方比例为5～10mg：180～220μL。
7.根据权利要求4所述的维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，混合均匀的方法为搅拌或超声；所述步骤2)中，去除有机溶剂A的方法为减压旋转蒸发；所述步骤3)中，微孔滤膜的孔径为0.2～0.5μm。
8.一种权利要求1至3中任一项所述的维生素E琥珀酸酯聚乙二醇纳米胶束在制备治疗宫颈癌的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型为注射剂。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述注射剂为静脉注射剂。
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