CN113318217A - 一种btz-tpgs复合物、纳米制剂及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

一种BTZ‑TPGS复合物、纳米制剂及其制备与应用，涉及抗肿瘤药物制剂。BTZ‑TPGS复合物由硼替佐米和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯组成。将BTZ和TPGS分别溶解于有机溶剂中超声混匀，将BTZ母液和TPGS母液超声混匀，减压旋蒸去除有机溶剂，至形成薄膜；在成膜后容器内加入正己烷纯化，除去多余BTZ，超声后得到混合溶液；过滤去除大颗粒粒子，再次进行旋干除去正己烷溶剂，至旋蒸瓶底有类似薄膜状物质生成，即BTZ‑TPGS复合物。含BTZ‑TPGS复合物的纳米制剂，由BTZ‑TPGS复合物水化形成，可作为抗肿瘤药物纳米载体应用。工艺简单，纳米粒子为球型，尺寸较小且粒径均一，具有良好生理介质稳定性。

Description

一种BTZ-TPGS复合物、纳米制剂及其制备与应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物制剂，尤其是涉及一种BTZ-TPGS复合物、纳米制剂及其制备与应用。
背景技术
目前，抗肿瘤药物硼替佐米(Bortezomib，BTZ；分子式C19H25BN4O4)因其对神经母细胞瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等多种恶性肿瘤细胞具有显著的治疗效果而被科研人员广泛关注。硼替佐米(BTZ)作为一种蛋白酶体抑制剂，能够有效阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质降解进而导致肿瘤细胞死亡。但在临床使用的同时存在一些不良症状，如腹泻、脱发、恶心、呕吐等。此外，裸药BTZ为疏水性药物，稳定性差，生物利用度低(在体循环时极易受巨噬细胞等网状内皮系统细胞的侵袭及吞噬)等诸多缺陷，极大限制其在临床上的广泛应用。
现阶段所使用的纳米粒子载药体系以脂质体技术为主。脂质体技术，即以卵磷脂和神经酰胺等双亲性结构物质为载体包覆药物制备成药物复合物，此种技术制备出的药物复合物具有有效保护药物，提高药物稳定性和药物利用度等特点。卵磷脂等磷脂类载体具有与细胞膜类似的双亲性结构，当磷脂类载体分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，亲水头部在水中暴露，可自组装形成双分子层结构的封闭囊泡。此类囊泡的载体成分与细胞膜类似，因此制备出的药物可利用其与细胞膜易融合的特点将药物送入细胞内。实验发现一种新型的药物载体维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(D-α-Tocopherol polyethyleneglycol 1000succinate，TPGS)也具有类似磷脂的双亲性结构，TPGS是一种新型的表面活性剂，通过维生素E琥珀酸酯(TOS)与聚乙二醇1000(PEG1000)的酯化反应得到，同时具备TOS亲酯性和PEG亲水性。大量权威研究报道TPGS不仅能够抑制P-糖蛋白的活性、降低药物外排作用进而克服肿瘤细胞的多药耐药性，同时体外实验还证实其可通过抑制ATP合成、产生活性氧、诱导线粒体凋亡等一系列方式对神经成母细胞瘤、HeLa细胞等多种肿瘤细胞的增殖产生抑制作用。
发明内容
本发明的目的在于提供可解决裸药BTZ在使用过程中溶解性不良、药物利用度低、生物安全性差等问题的一种硼替佐米维生素E琥珀酸酯(BTZ-TPGS)复合物。
本发明的第二目的在于提供在既有的脂质体技术的基础上优化合成工艺，制备出具有药物-载体双重抗肿瘤效果的一种硼替佐米维生素E琥珀酸酯复合物及其纳米制剂的制备方法，为研发新型抗肿瘤纳米载药体系提供新的思路。
所述BTZ-TPGS复合物由硼替佐米(BTZ)和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)组成，其中，BTZ与TPGS的质量比为1︰(1～3)。
所述BTZ-TPGS复合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将BTZ和TPGS分别溶解于有机溶剂中，超声混匀，得BTZ母液和TPGS母液；
2)将BTZ母液和TPGS母液超声混匀，混合反应后减压旋蒸去除有机溶剂，至形成薄膜；
3)在成膜后容器内加入正己烷纯化，用以除去多余的BTZ，超声后得到混合溶液；
4)将混合溶液过滤，以去除大颗粒粒子，然后再次进行旋干以除去正己烷溶剂，旋干至有机溶剂全部蒸干无明显有机溶剂气味，且旋蒸瓶底有类似薄膜状物质生成，即得所述BTZ-TPGS复合物。
在步骤1)中，所述有机溶剂可为氯仿、四氢呋喃、乙醇或丙酮；所述超声的时间可为10～20min，超声的功率150W。
在步骤2)中，所述超声的时间可为10～20min，超声的功率150W；所述混合反应的时间可为4～6h，混合反应的温度为室温；所述减压旋蒸去除有机溶剂的温度视有机溶剂不同而定，应略高于被选溶剂沸点，减压旋蒸至有机溶剂全部蒸干无明显有机溶剂气味，且旋蒸瓶底有类似薄膜状物质生成。
在步骤3)中，所述超声的时间可为10min。
在步骤4)中，所述过滤可用微孔有机滤膜过滤3～4次，所选微孔有机滤膜的孔径可为800nm；旋干的时间可为30min。
含有BTZ-TPGS复合物的纳米制剂，由BTZ-TPGS复合物水化形成，具体制备方法可为：将硼替佐米维生素E琥珀酸酯复合物按照BTZ的量100～1000mg加入100mL蒸馏水水化，超声10～20min至溶解，将混合溶液用微孔滤膜过滤3～4次，所选微型滤膜孔径为800nm，即得含有BTZ-TPGS复合物的纳米制剂。
含有BTZ-TPGS复合物的纳米制剂可作为抗肿瘤药物纳米载体应用。
本发明采用溶剂法合成BTZ-TPGS复合物，并通过纳米自组装技术构筑一种BTZ-TPGS复合物纳米胶束，该纳米胶束尺寸较小，组织穿透性强，在体内运输时能够穿过细胞间隙被细胞或组织高效地吸收，同时在体液循环时能够降低免疫系统对药物的攻击从而提高药物的生物利用度。
本发明工艺简单、灵活；所合成的纳米粒子形貌为球型，尺寸较小且粒径均一，在体内循环时可避免免疫系统的侵袭，实现其在肿瘤组织的高效富集。另外，所涉及BTZ-TPGS复合物纳米胶束由生物相容性好的载体材料TPGS与化疗药物BTZ通过氢键驱动形成，该纳米胶束具有良好的生理介质稳定性。本发明使用TPGS作为药物载体制备出BTZ复合物纳米载药体系，所涉药物载体TPGS可选择性诱导肿瘤细胞凋亡，与BTZ联合使用时能够发挥抗肿瘤协同效果。该纳米胶束在提高疏水性药物BTZ的药物水溶性、稳定性、在体循环时间、生物利用度的同时也有效降低其毒副作用。
附图说明
图1为不同比例条件下合成的BTZ复合物纳米粒子的粒径图与药物载体比例为1︰2时纳米粒子的丁达尔效应白光图。
图2为药物载体质量浓度比为1︰2时BTZ复合物纳米粒子的Zeta电位分布图。
图3为BTZ复合物纳米粒子的透射电镜图。
图4为BTZ复合物纳米粒子的扫描电镜图。
图5为BTZ复合物及其对照物傅里叶变换红外(FT-IR)表征图谱。
图6为BTZ复合物及其对照物核磁共振氢谱(1H-NMR)表征图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下实施例将结合附图对本发明进行作进一步的说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
1)将BTZ和TPGS按照1︰1～3的质量比分别溶解于有机溶剂，超声10-20min，超声功率150W,使各自溶解均匀，所述有机溶剂可为氯仿，四氢呋喃，乙醇或丙酮；
2)将两者溶解均匀的母液混合后超声10～20min，超声功率150W，使二者混合均匀；
3)将混合溶液搅拌4～6h，反应温度为室温；
4)将搅拌均匀的混合溶液进行旋干。旋干反应时间为30min，反应温度须高于有机溶剂沸点，旋干至有机溶剂全部蒸干无明显有机溶剂气味，且旋蒸瓶底有类似薄膜状物质生成；
5)将真空旋转干燥成膜后容器内依据药物浓度加入适量正己烷纯化，用以除去多余的BTZ，超声10～20min，得到混合溶液；
6)将混合溶液用微孔有机滤膜过滤3～4次，以去除大颗粒粒子，所选微型有机滤膜孔径为800nm；
7)将过滤后的混合溶液再次进行旋干以除去正己烷溶剂，旋干反应时间为30min，旋干至有机溶剂全部蒸干无明显有机溶剂气味，且旋蒸瓶底有类似薄膜状物质生成，即得BTZ-TPGS复合物；
8)将真空旋转干燥成膜后容器内依据BTZ药物浓度1～10mg/mL,加入蒸馏水水化，超声10-20min，至薄膜状物质全部溶解于中，将混合溶液用微孔滤膜过滤3～4次，所选微型滤膜孔径为800nm，即得BTZ复合物纳米胶束。
以下给出具体实施例。
实施例1
BTZ-TPGS复合物(a)的合成：称取BTZ、TPGS(质量比为1︰1)，各自溶解于丙酮中(BTZ浓度为10mg/mL)后常温磁力搅拌反应4h，将混合反应所得混合液用真空旋转干燥以除去有机溶剂，采用正己烷溶液超声分散并用800nm有机滤膜过滤(以除去未复合的BTZ)，将滤液旋干即可获得BTZ-TPGS复合物。
实施例2
BTZ-TPGS复合物(a)的合成：称取BTZ、TPGS(质量比为1︰2)，各自溶解于四氢呋喃(BTZ浓度为10mg/mL)后常温磁力搅拌反应4h，将混合反应所得混合液用真空旋转干燥以除去有机溶剂，采用正己烷溶液超声分散并用800nm有机滤膜过滤(以除去未复合的BTZ)，将滤液旋干即可获得BTZ-TPGS复合物。
实施例3
BTZ-TPGS复合物(a)的合成：称取BTZ、TPGS(质量比为1︰3)，各自溶解于乙醇(BTZ浓度为6mg/mL)后常温磁力搅拌反应6h，将混合反应所得混合液用真空旋转干燥以除去有机溶剂，采用正己烷溶液超声分散并用800nm有机滤膜过滤(以除去未复合的BTZ)，将滤液旋干即可获得BTZ-TPGS复合物。
实施例4
BTZ-TPGS复合物纳米粒子制剂(a)的合成：称取BTZ、TPGS(质量比为1︰1)，各自溶解于氯仿中(BTZ浓度为10mg/mL)后常温磁力搅拌反应5h，将混合反应所得混合液用真空旋转干燥以除去有机溶剂，采用正己烷溶液超声分散并用800nm有机滤膜过滤(以除去未复合的BTZ)，将滤液旋干即可获得BTZ-TPGS复合物。随后，将真空旋转干燥成膜后容器内依据药物浓度加入10mL蒸馏水水化，超声10min，至薄膜状物质全部溶解于中，将混合溶液用微孔滤膜过滤3～4次，所选微型滤膜孔径为800nm，即得BTZ复合物纳米胶束。
实施例5
BTZ-TPGS复合物纳米粒子制剂(b)的合成：称取BTZ、TPGS(质量比为1︰2)，各自溶解于四氢呋喃中(BTZ浓度为10mg/mL)后常温磁力搅拌反应4h，将混合反应所得混合液用真空旋转干燥以除去有机溶剂，采用正己烷溶液超声分散并用800nm有机滤膜过滤(以除去未复合的BTZ)，将滤液旋干即可获得BTZ-TPGS复合物。随后，将真空旋转干燥成膜后容器内依据药物浓度加入10mL蒸馏水水化，超声10min，至薄膜状物质全部溶解于中，将混合溶液用微孔滤膜过滤3～4次，所选微型滤膜孔径为800nm，即得BTZ复合物纳米胶束。所选有机溶剂可为氯仿、四氢呋喃、乙醇、丙酮中的一种。
实施例6
BTZ-TPGS复合物纳米粒子制剂(c)的合成：精确称取BTZ、TPGS(质量比为1︰3)，各自溶解于丙酮中(BTZ浓度为10mg/mL)后常温磁力搅拌反应4h，将混合反应所得混合液用真空旋转干燥以除去有机溶剂，采用正己烷溶液超声分散并用800nm有机滤膜过滤(以除去未复合的BTZ)，将滤液旋干即可获得BTZ-TPGS复合物。随后，将真空旋转干燥成膜后容器内依据药物浓度加入10mL蒸馏水水化，超声10min，至薄膜状物质全部溶解于中，将混合溶液用微孔滤膜过滤3～4次，所选微型滤膜孔径为800nm，即得BTZ复合物纳米胶束。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明通过将BTZ与载体TPGS弱相互作用力(以氢键为主)方式驱动形成BTZ-TPGS复合物，自组装形成结构稳定、形貌为球形、粒径约100nm，分散性良好的复合物纳米胶束。相较于裸药BTZ，合成的纳米胶束提高药物稳定性、溶解性、生物利用度等，具有长效性、高效性、低毒性等诸多优点，同时由于其具有较高的药物缓控释特性，适合作静脉注射或者静脉推注剂型。此外，该种制剂合成方法简单便捷，易于制备，且冻干后固体复合物稳定性极佳，便于储藏保存。尤为重要的是，本发明中疏水性化疗药物BTZ和双亲性载体TPGS通过氢键作用力(对肿瘤微酸性环境敏感)共组装以获得BTZ-TPGS复合物，该复合物在形成纳米胶束后在体内循环时能够稳定存在，而在肿瘤微酸环境下氢键发生断裂，纳米胶束解组装，此种机制不仅实现化疗药物在肿瘤部位的高效富集同时又有效降低药物对正常组织及细胞的损伤，因此该纳米体系有望在细胞与动物实验中实现优异的协同抗肿瘤效果。
图1为不同比例条件下合成的BTZ复合物纳米粒子的粒径图与药物载体比例为1︰2时纳米粒子的丁达尔效应白光图，即证明该纳米体系易于制备，操作便捷，分散性良好；
图2为药物载体质量浓度比为1:2时BTZ-TPGS复合物纳米粒子的Zeta电位分布图，证明该纳米体系稳定性良好；
图3和4分别为BTZ-TPGS复合物纳米粒子的透射电镜图与扫描电镜图，显示其形貌为纳米球型，且纳米粒子大小与粒径图相符；
图5为BTZ-TPGS复合物及其对照物傅里叶变换红外(FT-IR)表征图谱。在图谱中，BTZ上属于硼酸羟基(-OH)伸缩振动的特征吸收峰2954cm-1在形成复合物后偏移至2949cm-1，TPGS上属于脂肪链C-H伸缩振动的特征吸收峰2869cm-1在形成复合物后偏移至2865cm-1，即说明BTZ与TPGS在形成复合物时发生相互作用；
图6为BTZ-TPGS复合物及其对照物核磁共振氢谱(1H-NMR)表征图谱。BTZ上属于硼酸羟基的化学位移(9.082ppm)在形成复合物后偏移至9.113ppm处，属于TPGS脂肪链上C-H的化学位移(1.223ppm)偏移至1.055处，进一步说明BTZ与TPGS之间通过氢键等弱相互作用力的方式形成稳定的复合物。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种BTZ-TPGS复合物，其特征在于其由硼替佐米和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯组成，其中，硼替佐米与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为1︰(1～3)。
2.如权利要求1所述一种BTZ-TPGS复合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将BTZ和TPGS分别溶解于有机溶剂中，超声混匀，得BTZ母液和TPGS母液；
2)将BTZ母液和TPGS母液超声混匀，混合反应后减压旋蒸去除有机溶剂，至形成薄膜；
3)在成膜后容器内加入正己烷纯化，用以除去多余的BTZ，超声后得到混合溶液；
4)将混合溶液过滤，以去除大颗粒粒子，然后再次进行旋干以除去正己烷溶剂，旋干至有机溶剂全部蒸干无明显有机溶剂气味，且旋蒸瓶底有类似薄膜状物质生成，即得所述BTZ-TPGS复合物。
3.如权利要求2所述一种BTZ-TPGS复合物的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述有机溶剂为氯仿、四氢呋喃、乙醇或丙酮。
4.如权利要求2所述一种BTZ-TPGS复合物的制备方法，其特征在于在步骤1)或2)中，所述超声的时间为10～20min，超声的功率150W。
5.如权利要求2所述一种BTZ-TPGS复合物的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述混合反应的时间为4～6h，混合反应的温度为室温；所述减压旋蒸的温度略高于被选溶剂沸点。
6.如权利要求2所述一种BTZ-TPGS复合物的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述超声的时间为10min。
7.如权利要求2所述一种BTZ-TPGS复合物的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述过滤是用微孔有机滤膜过滤3～4次，所选微孔有机滤膜的孔径为800nm；旋干的时间为30min。
8.含有如权利要求1所述BTZ-TPGS复合物的纳米制剂。
9.如权利要求8所述纳米制剂，其特征在于其由BTZ-TPGS复合物水化形成，具体制备方法为：将硼替佐米维生素E琥珀酸酯复合物按照BTZ的量100～1000mg加入100mL蒸馏水水化，超声10～20min至溶解，将混合溶液用微孔滤膜过滤3～4次，所选微型滤膜孔径为800nm，即得含有BTZ-TPGS复合物的纳米制剂。
10.如权利要求8所述含有BTZ-TPGS复合物的纳米制剂作为抗肿瘤药物纳米载体的应用。
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