CN112472686B - 一种peg-pla-sn38连接物的脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents

一种peg-pla-sn38连接物的脂质纳米粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种PEG‑PLA‑SN38连接物的脂质纳米粒及制备方法。本发明使用磷脂和胆固醇制备PEG‑PLA‑SN38连接物的脂质纳米粒，该连接物脂质纳米粒具有杂合的亲水性外壳和亲油性内核的结构，能增强PEG‑PLA‑SN38连接物药物靶细胞亲合力，改善癌细胞的吸收，显著提高PEG‑PLA‑SN38的抗癌活性瘤效果，同时能提高连接物中SN38内酯环的稳定性，增加该连接物在血液中的循环时间。本发明采用有机溶剂注入法制备脂质纳米粒，工艺简单，便于大生产。

Description

一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术
PEG-PLA-SN38连接物中文名是聚乙二醇-聚乳酸-7乙基10羟基喜树碱连接物，它是以化学共价键将抗癌药7乙基10羟基喜树碱(SN38)与两亲性嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)连接在一起形成的化合物实体，也是SN38的聚合物前体药物，它在水中能自发形成纳米胶束，所以它也是一种SN38的新型靶向释药系统，PEG-PLA-SN38其结构式如下：
Figure BDA0002820101370000011
式中R＝H或CH3。
7乙基10羟基喜树碱(SN38)是抗癌药伊立替康(irinotecan，CPT-11)的活性代谢产物，抗癌活性是小分子前药伊立替康的100～1000倍，SN38对结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等均具有抗肿瘤活性，但仅有2～8％的伊立替康可转化为SN38，且个体差异大，另外SN38本身溶解度差，疏水性极强，具有限制性产生毒性等缺点。研究SN38新型给药系统是医药领域面临的挑战之一，其中SN38-聚合物的连接物PEG-PLA-SN38尤其引人注目。
2007年栾立标教授课题组率先研究PEG-PLA-SN38[CN2007101915205]，它是一种新型两亲性聚合物-药物的连接物，在水溶液中可自组装成PEG为亲水外壳，PLA-SN38为疏水内核的胶束，该胶束在体内通过增强对肿瘤的渗透性和滞留作用(EPR作用)达到靶向肿瘤，提高药效，降低抗癌药物SN38的毒副作用；该聚合物药物作为一种大分子前体药物，在肿瘤内释放出母体药物SN38，产生高效抗癌活性，克服耐药性；该聚合物药物连接物，具有PEG亲水性外壳，起长循环作用，故可改善小分子SN38药物体内药代动力学行为，延长SN38的体内滞留时间和靶向肿瘤组织的作用时间；该聚合物药物连接物大大提高SN38的溶解度，便于制成注射剂，方便给药。
脂质纳米粒(lipidnanoparticle)是药物溶解或分散在脂质纳米材料中制备的纳米大小的粒子，主要包括固体脂质纳米颗粒(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC)，脂质纳米粒由药物、脂质和表面活性剂组成，其中SLN中脂质为固体脂质，NLC中脂质为固体脂质和液体脂质；表面活性剂定向排列在纳米粒外围，起稳定作用；脂质纳米粒给药系统具有改善药物吸收，增加药物的化学稳定性、提高抗癌药物活性和靶向网状内皮组织的作用等特点。
本发明提供并公开一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，该脂质纳米粒是两亲性PEG-PLA-SN38连接物与具有两亲性的脂质(如磷脂和胆固醇)杂合形成亲水层在外、亲油层在内的纳米粒，其中亲水层由连接物中PEG链段和脂质(磷脂和胆固醇)中亲水基团杂合而成，内核由连接物中疏水链段PLA-SN38和脂质(磷脂和胆固醇)中亲油基团杂合而成，该脂质纳米粒能显著增加PEG-PLA-SN38连接物药物的抗癌活性，国内外未见研究报道。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种PEG-PLA-SN38(聚乙二醇-聚乳酸-7乙基10羟基喜树碱)连接物的脂质纳米粒及其制备方法。
技术方案：本发明所述的一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，由以下重量份的物质组成：PEG-PLA-SN38 1份、磷脂1～100份、脂质1～50份。
所述PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒由两亲性PEG-PLA-SN38(聚乙二醇-聚乳酸-7乙基10羟基喜树碱)药物与两亲性脂质杂合而成的亲水层在外、亲油层在内的脂质纳米粒，属于胶束样脂质纳米粒，粒径为30～500nm，适用于静脉注射给药。
其中，所述磷脂选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰乙醇胺。
进一步的，所述PEG-PLA-SN38中，PEG链段为聚乙二醇及其衍生物，分子量为1000～30000Da；PLA链段分子量为500～50000Da。例如，PEG链段可为甲氧基聚乙二醇。
再者，所述脂质选自胆固醇、维生素D、C8-C18脂肪醇、C8-C18脂肪酸、C8-C18脂肪酸甘油酯中一种或几种。
本发明还公开了上述PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒的制备方法，采用有机溶剂注入法，包括以下步骤：将配方量的PEG-PLA-SN38、磷脂、脂质溶于有机溶剂中，再用注射器将有机溶剂匀速注入到水相介质中，在20～70℃下减压挥去有机溶剂，然后进行超声或高压均质处理即得PEG-PLA-SN38的脂质纳米粒分散液。
其中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮或者其混合溶液。
所述水相介质选自注射用水、生理盐水、甘露醇水溶液、葡萄糖水溶液、pH为4～8的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液。
有益效果：本发明PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，旨在提高PEG-PLA-SN38连接物中SN38内酯环结构稳定性，增加其在血液中的循环时间，延长药物的释放时间，增加细胞膜的亲合性，改善PEG-PLA-SN38连接物靶细胞的吸收，提高PEG-PLA-SN38抗肿瘤效果。
附图说明
图1是实施例2PEG-PLA-SN38脂质纳米粒透射电镜图；
图2是不同样品HCT-116细胞存活率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请做出详细说明。
实施例中提及PEG-PLA-SN38连接物根据专利CN2007101915205自行合成，其余试剂、细胞等均为市售商品。
实施例1
制备聚合物分子量为6.5k的PEG5000-PLA1500-SN38连接物的脂质纳米粒
称取磷脂800mg、胆固醇100mg、PEG5000-PLA1500-SN3880mg置于50mL烧杯中，加入20mL乙醇-丙酮(1：1)复合溶剂，搅拌使各成分溶解完全，然后用注射器将有机相缓慢匀速注入40mL磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中，37℃恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，探头超声2min(强度50％；超声2s停1s)。
经检测，该分散液中脂质纳米粒的平均粒径为120.93nm，多分散系数为0.179，该脂质纳米粒包封率为81.60％，产率为95.26％，载药量6.76％。
空白脂质纳米粒按上述方法除去PEG-PLA-SN38连接物，同法制得。
实施例2
制备聚合物分子量为12.5k的PEG5000-PLA7500-SN38连接物的脂质纳米粒
称取磷脂800mg、胆固醇100mg、PEG5000-PLA7500-SN3880mg置于50mL烧杯中，加入20mL乙醇-丙酮(1：1)复合溶剂，搅拌使各成分溶解完全，然后用注射器将有机相缓慢匀速注入40mL磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中，37℃恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，探头超声2min(强度50％；超声2s停1s)。
经检测，该分散液中脂质纳米粒的平均粒径为157.86nm，多分散系数为0.158，该脂质纳米粒包封率为90.54％，产率为94.20％，载药量7.45％。
实施例3
制备聚合物分子量为32k的PEG5000-PLA27000-SN38连接物的脂质纳米粒
称取磷脂800mg、胆固醇100mg、PEG5000-PLA27000-SN38 80mg置于50mL烧杯中，加入20mL乙醇-丙酮(1：1)复合溶剂，搅拌使各成分溶解完全，然后用注射器将有机相缓慢匀速注入40mL磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中，37℃恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，探头超声2min(强度50％；超声2s停1s)。
经检测，该分散液中脂质纳米粒的平均粒径为162nm，多分散系数为0.176，该脂质纳米粒包封率为86.83％，产率为98.64％，载药量7.17％。
实施例4
制备三种分子量PEG-PLA-SN38的胶束
精密称取40mg实施例1、实施例2和实施例3的PEG-PLA-SN38连接物，分别置于EP管中，加入5mL丙酮，摇晃使之溶解完全，然后倒入10mL的纯水中，磁力搅拌置于通风橱内，过夜挥去丙酮，即得三种PEG-PLA-SN38胶束溶液。
实施例5
薄膜分散法制备PEG5000-PLA7500-SN38连接物的脂质纳米粒
精确称取800mg大豆卵磷脂、100mg胆固醇和40mg PEG5000-PLA7500-SN38置于1L圆底烧瓶中，加入15mL氯仿搅拌使其完全溶解，将圆底烧瓶安装于旋转蒸发仪上，37℃水浴旋转蒸发除去氯仿，使脂质在圆底烧瓶上形成薄膜。向磷脂膜中加入40mL PBS(pH 7.4)与玻璃珠，搅拌至水化分散完全，探头超声2min。
经检测，该液体制剂中脂质纳米粒的平均粒径为302.8nm，多分散系数为0.344。
实施例6
制备PEG5000-PLA7500-SN38连接物的脂质纳米粒
精确称取800mg大豆卵磷脂、100mg胆固醇和40mg PEG5000-PLA7500-SN38置于50mL烧杯中，加入20mL乙醇-丙酮(1:1)复合溶剂，搅拌使其完全溶解，然后用注射器将有机相缓慢匀速注入40mL磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中，37℃恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，探头超声2min(强度50％；超声2s停1s)。
经检测，该液体制剂中脂质纳米粒的平均粒径为162.7nm，多分散系数为0.189。
另精密称取800mg大豆磷脂，100mg胆固醇及20mg连接物加到50mL的烧杯中，用上述方法同法制备脂质纳米粒。经检测，该液体制剂中脂质纳米粒的平均粒径为186.2nm，多分散系数为0.169，该脂质纳米粒包封率为72.14％，产率为94.46％。
实施例7
制备PEG5000-PLA7500-SN38连接物的脂质纳米粒
精密称取800mg大豆磷脂，20mg胆固醇及80mg连接物加到50mL的烧杯中，加入20mL乙醇-丙酮(1:1)复合溶剂，搅拌使其完全溶解，然后用注射器将有机相缓慢匀速注入60mL磷酸盐缓冲溶液(pH7.4)中，37℃恒温水浴中减压旋转蒸发挥去有机溶剂，探头超声2min(强度50％；超声2s停1s)。
经检测，该液体制剂中脂质纳米粒的平均粒径为158.1nm，多分散系数为0.151，该脂质纳米粒包封率为65.26％，产率为86.79％。
实施例8
PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒的结构表征
取实施例2脂质纳米粒分散液10uL滴在铜网上，待其自然沉降3分钟后，用滤纸吸去多余液体。再滴加10uL钨钼酸，待其反应染色5分钟后，用滤纸吸去多余液体。将铜网放置于聚光灯下，待完全烤干后，放置于透射电镜仪中，进行拍照表征。透视电镜照片(见图1)显示PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒为核-壳结构的胶束型纳米粒，其内核由连接物中疏水链段PLA-SN38和脂质(磷脂和胆固醇)中亲油基团杂合而成，外壳由连接物中PEG链段和脂质(磷脂和胆固醇)中亲水基团杂合而成。
实施例9
连接物脂质纳米粒的体外药效评价
实验样品：
药物脂质纳米粒组：实施例1、实施例2和实施例3的脂质纳米粒
药物(胶束)组：实施例4三种分子量PEG-PLA-SN38(胶束)
阳性对照组：盐酸伊立替康
空白对照组：空白脂质纳米粒
实验方法：将冻存的人源结肠癌HCT-116细胞培养传3代之后，将细胞稀释处理为每毫升5×103个细胞，然后在96孔板上每孔加100uL细胞液，边缘孔用无菌PBS填充。孵育24小时后(一般是等到细胞单层铺满孔底即可)，细胞用0.01-50ug/mL(按SN38计,培养液稀释配液)梯度浓度的PEG-PLA-SN38的脂质纳米粒、PEG-PLA-SN38胶束、盐酸伊立替康、空白脂质纳米粒进行加药处理，每孔给药200uL，每个浓度复设6个孔，然后细胞培养48h。培养结束后，每孔加入20uL的四甲基偶氮唑盐(MTT，5mg/mL)，继续培养4h，然后轻轻移除上清液，加入100uL DMSO溶解结晶，待结晶完全溶解后，在酶标仪于490nm处上测定各孔的吸光度值。计算HCT-116细胞存活率(见图2)，并运用IC50计算软件对各样品组的半数抑制浓度(halfinhabiting concentration，IC50)进行计算，结果如表1所示。
表1.IC50结果
Figure BDA0002820101370000061
与空白脂质纳米粒相比，##P<0.01,与伊立替康相比，*P<0.05,**P<0.01,◆P>0.05；与PEG5000-PLA27000-SN38相比，●P<0.05.
如表1所示，对于HCT-116细胞，PEG5000-PLA1500-SN38连接物和它们的脂质纳米粒以及阳性对照药物盐酸伊立替康都具有显著的抗癌活性，全部给药组IC50都显著低于空白脂质纳米粒的IC50(P<0.01)；与盐酸伊立替康相比，无论是三种不同分子量PEG-PLA-SN38连接物(胶束溶液)还是它们的脂质纳米粒的IC50均降低(P<0.05,除了PEG5000-PLA32000-SN38脂质纳米粒P>0.05)。各PEG-PLA-SN38连接物(胶束)组中呈现连接物分子量增大，IC50减少，抗癌活性增加的现象，其中PEG5000-PLA27000-SN38连接物(胶束)对细胞具有最大的杀伤力，IC50远小于其他两个分子量PEG-PLA-SN38连接物(胶束)组(P<0.05)。令人感兴趣的是，在各个分子量PEG-PLA-SN38制成的脂质纳米粒组中，PEG5000-PLA7500-SN38连接物的脂质纳米粒表现出最低的IC50值(P<0.05)，对HCT-116具有最强的杀伤作用；PEG5000-PLA1500-SN38和PEG5000-PLA7500-SN38的脂质纳米粒较相对应的连接物(胶束)对HCT-116细胞具有更高的敏感性(P<0.05)；而且PEG5000-PLA7500-SN38脂质纳米粒的IC50值比PEG5000-PLA27000-SN38连接物(胶束)的IC50值要低(P<0.05)，表明PEG5000-PLA7500-SN38连接物的脂质纳米粒表现出最大的体外抗肿瘤活性，图2同样表明PEG5000-PLA7500-SN38连接物的脂质纳米粒对HCT-116细胞具有最高的敏感性，同时空白脂质纳米粒对该肿瘤细胞并无明显抑制作用。
上述研究表明，当PEG-PLA-SN38连接物药物的PLA链段分子量与PEG链段分子量相似或接近时，PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒能有效提高PEG-PLA-SN38连接物药物对肿瘤细胞的杀伤作用。PLA端分子量较低的PEG-PLA-SN38连接物脂质纳米粒的抗肿瘤作用大于相同分子量的PEG-PLA-SN38连接物(胶束)，这表明PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒能增加连接物药物的生物相容性，改善连接物药物对癌细胞的亲和力，提高连接物药物的抗癌活性。

Claims (7)

1.一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，其特征在于，由以下重量份的物质组成：PEG-PLA-SN38 1份、磷脂1～100份、脂质1～50份；PEG链段分子量为1000-5000Da，PLA链段分子量为1500-7500Da，脂质选自胆固醇、维生素D、C8-C18脂肪醇、C8-C18脂肪酸、C8-C18脂肪酸甘油酯中一种或几种；所述脂质纳米粒是PEG-PLA-SN38连接物、磷脂 与脂质杂合形成亲水层在外、亲油层在内的纳米粒，其中亲水层由连接物中PEG链段、磷脂 和脂质中亲水基团杂合而成，内核由连接物中疏水链段PLA-SN38、磷脂 和脂质中亲油基团杂合而成。
2.根据权利要求1所述的一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，其特征在于，其粒径为30～500nm。
3.根据权利要求1所述的一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，其特征在于，其适用于静脉注射给药。
4.根据权利要求1所述的一种PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒，其特征在于，所述磷脂选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、氢化卵磷脂、脑磷脂、心磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺。
5.权利要求1-4中任一所述PEG-PLA-SN38连接物的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，采用有机溶剂注入法，包括以下步骤：将配方量的PEG-PLA-SN38、磷脂、脂质溶于有机溶剂中，再用注射器将有机溶剂匀速注入到水相介质中，在20～70℃下减压挥去有机溶剂，然后进行超声或高压均质处理即得PEG-PLA-SN38的脂质纳米粒分散液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮或者其混合溶液。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述水相介质选自注射用水、生理盐水、甘露醇水溶液、葡萄糖水溶液、pH为4～8的磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液。
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