CN108096583B - 共载有乳腺癌化疗药物MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子载体的制备方法 - Google Patents

共载有乳腺癌化疗药物MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子载体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种共载有乳腺癌化疗药物MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子载体的制备方法，它是将聚乙烯亚胺‑乳酸羟基乙酸聚合物溶于二氯甲烷中后，加入去离子水，再将上述溶液超声破碎后乳化成均一乳液，将乙烯醇和疏水性紫杉醇与二氯甲烷混合后加入上述乳液，然后超声破碎后乳化，将乳液蒸发后得到纳米粒子悬液，再将纳米粒子悬液制得包载有紫杉醇的纳米粒子核心后漂洗、搅拌、离心。本发明可将乳腺癌化疗药物和核酸同时携带进入高表达MTDH基因的乳腺癌肿瘤细胞，抑制细胞增殖，并具有显著的体内外肿瘤靶向性。本发明抗肿瘤效果明确，所用载体材料生物安全性高，具有良好生物相容性、可生物降解性、无毒性，无免疫原性。制备工艺简单，易于操作，省时节能，适于规模化生产。

Description

共载有乳腺癌化疗药物MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子载体 的制备方法
技术领域
本发明属于纳米药物领域，具体地涉及共载乳腺癌化疗药物MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子的制备方法。
技术背景
恶性肿瘤是威胁人类健康与社会发展的重要疾病，其发生是多基因、多因素相互作用的复杂过程，最终导致细胞异常增殖与死亡的结果。乳腺癌已成为女性发病率最高的肿瘤，并且乳腺癌作为一种高度异质性肿瘤，在病理分型、分子分型及预后等方面存在显著差异。雌激素受体阳性乳腺癌虽可从内分泌治疗中获益，但化疗在术后系统治疗和复发转移后的治疗中仍占重要地位。而三阴性乳腺癌因其侵袭性强、术后易复发转移且不能从内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗中获益，故化疗成为唯一的全身治疗手段。但随着治疗时间的延长，终出现药物耐药和复发转移。MTDH基因，即转移黏附基因，又称星形细胞上调基因-1(astrocyte elevated gene-1，AEG-1)和LYRIC，是一个发现仅十余年的原癌基因。现有研究已证实MTDH基因在诸如肝癌、胃癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、恶性胶质瘤等多种恶性肿瘤中高表达。MTDH基因过表达在多种肿瘤的发生发展过程中起到重要的作用，并与肿瘤细胞侵袭、扩散、转移及化疗耐药相关。现有研究结果显示，MTDH过表达可导致肿瘤细胞对5-FU、阿霉素、顺铂、紫杉醇、他莫昔芬以及分子靶向药物等多种化疗药物产生耐药。相反的，当敲除MTDH基因或MTDH基因表达降低，则可以促进肿瘤细胞凋亡、增加化疗敏感性。研究显示，使用siRNA抑制MTDH表达可诱导前列腺癌细胞凋亡，并增加了细胞对铂类药物的敏感性。在对乳腺癌化疗耐药的研究中，沉默MTDH基因可以提高阿霉素耐药细胞株MCF-7/ADR对阿霉素的化疗敏感度，逆转耐药。
由于血浆中核酸酶的作用，裸露的siRNA半衰期极短。而且由于高分子量、亲水性和高电荷密度，裸siRNA几乎不能穿透细胞膜。因此，发展安全有效的传递系统对体内siRNA治疗有至关重要的作用。纳米载药体系(nanoparticle drug delivery system)是指药物与纳米载体形成的粒径介于1-1000nm的药物输送系统，包括纳米球、纳米囊、纳米粒子、纳米脂质体等。利用生物相容性聚合型纳米微粒共载传递化疗药物和抗原癌基因核酸(siRNA)的研究主要在近几年出现，而MTDH基因作为近十几年新发现的癌基因，在制药方面的研究仍较少。
发明内容
本发明提供一种共载有乳腺癌化疗药物MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子载体的制备方法，以解决现有技术存在的问题。
为实现本发明目的，这种共载有乳腺癌化疗药物MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子载体的制备方法包括以下过程：
共载有乳腺癌化疗药物MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子载体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.将18～22mg聚乙烯亚胺-乳酸羟基乙酸聚合物溶于1ml二氯甲烷中后，加入0.2～0.3ml去离子水混匀；
b.将上述溶液超声破碎后乳化成均一乳液；
c.将1.8～2.2ml质量浓度为1.8～2.2％的乙烯醇和0.2～0.3ml质量浓度为1.8～2.2％的疏水性紫杉醇与2～4ml二氯甲烷混合后，加入上述乳液中，然后在持续滴加10ml质量浓度为0.6％的乙烯醇状态下再次超声破碎后乳化成均一乳液；
d.将c步骤制得的乳液蒸发去除有机相后，得到包载有紫杉醇的纳米粒子核心；
e.将上述包载有紫杉醇的纳米粒子核心用去离子水在12000～13000转/分转速下漂洗5～8分钟后，在200转/分转速下搅拌20～25分钟，然后在2000～2200转/分转速下离心5～8分钟。
本发明取得的技术进步：
本发明采用两次乳化的方法制备了共载有疏水药物(紫杉醇)和MTDH siRNA形成的聚合物纳米粒子药物。经过两次乳化后，紫杉醇被包载在疏水层，而MTDH siRNA则通过静电作用吸附在纳米微粒表面。得到了能够同时载有化疗药物和MTDH siRNA的纳米载体。这种两亲性聚合物纳米粒子本身生物相容性高，又延长了小干扰RNA在血液中的循环时间，使得纳米粒子药物本身具有靶向和缓控释作用，在一定程度上提高了药物的疗效，降低其自身的毒副反应，还可以实现化疗药物和小干扰RNA协同对乳腺癌肿瘤细胞产生多靶点作用，从不同途径对乳腺癌肿瘤细胞产生杀伤作用。
本发明制备的两亲性纳米载药体系与其它药物载体相比，表现出明显的优势：由可降解的生物聚合物组成的纳米微粒实现药物在乳腺癌肿瘤部位的可控释放和药物在乳腺癌肿瘤部位的富集，由于乳腺癌肿瘤部位新生血管的不完整性，以及缺乏淋巴管的清除作用，导致纳米载体具有被动肿瘤靶向效应，即EPR(enhanced permeability andretention)效应，其具有高效和低副作用的特点。此外，该聚合型纳米微粒也可使疏水性或亲水性药物同时加载siRNA，实现“双靶向”抗肿瘤作用。
本发明共载乳腺癌化疗药物和MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子具有典型的核-壳结构，粒径为200～240nm，可有效地将乳腺癌化疗药物和核酸同时携带进入高表达MTDH基因的乳腺癌肿瘤细胞，抑制细胞增殖，并具有显著的体内外肿瘤靶向性。通过抗癌药物和核酸(siRNA)联合作用产生的协同效应，与纳米药物本身靶向性、稳定性等优点结合起来，实现对乳腺癌肿瘤更强杀伤性和靶向性的作用。
本发明利用聚合物同时包载抗癌药物和针对癌基因的小干扰RNA的制备方法，实用且抗肿瘤效果明确，且所用载体材料生物安性高，具有良好生物相容性、可生物降解性、无毒性，无免疫原性。制备工艺简单，易于操作，省时节能，适于规模化生产。
附图说明
以下结合附图对本发明作进一步说明。
图1中分别为所制备的纳米粒子、载有紫杉醇的纳米粒子、共载有紫杉醇和MTDHsiRNA的纳米粒子的透射电镜图。
图2中分别为所制备的纳米粒子、载有紫杉醇的纳米粒子、共载有紫杉醇和MTDHsiRNA的纳米粒子的粒度分布图。
图3中分别为所制备的共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子的细胞吸收情况分布图。
图4中分别为所制备的纳米粒子、载有紫杉醇的纳米粒子、共载有紫杉醇和MTDHsiRNA的纳米粒子作用于人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-435S细胞后细胞活性柱状图。
图5中分别为所制备的共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子在裸鼠体内的组织分布图。
图6中分别为所制备的共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子对裸鼠种植瘤的作用曲线。
具体实施方式
实施例1：
a.将18mg聚乙烯亚胺-乳酸羟基乙酸聚合物溶于1ml二氯甲烷中后，加入0.2ml去离子水混匀；
b.将上述溶液超声破碎后乳化成均一乳液；细胞破碎仪在25％功率下作用5分钟；
c.将1.8ml质量浓度为1.8％的乙烯醇和0.2ml质量浓度为1.8％的疏水性紫杉醇与2～4ml二氯甲烷混合后，加入上述乳液中，然后在持续滴加10ml质量浓度为0.6％的乙烯醇状态下再次超声破碎后乳化成均一乳液；
d.将c步骤制得的乳液中的有机相用低压旋转蒸发仪去除后，得到包载有紫杉醇的纳米粒子核心；
e.将上述包载有紫杉醇的纳米粒子核心用去离子水在12000转/分转速下漂洗5分钟后，在200转/分转速下搅拌20分钟，然后在2000转/分转速下离心5分钟，通过2000转/分共5分钟的离心作用后，由于静电作用，siRNA吸附于纳米粒子核心，形成共载有化疗药物和MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子。
本发明产品透射电镜图如图1所示，其中NPS为空载纳米粒子透射电镜图；NP-TAX为单独载有紫杉醇的纳米粒子透射电镜图；NP-TAX-si RNA为共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子透射电镜图。从图1中可看出，纳米粒子的大小约为200nm。
本发明粒度分布比较图如图2所示，其中NPS为空载纳米粒子粒度分布图；NP-TAX单独载有紫杉醇的纳米粒子粒度分布图；NP-TAX-si RNA共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子粒度分布图。在透射电镜下观察纳米粒子可看出，纳米粒子的粒径NPs为218±13.3nm，NP-TAX为220.1±9.1nm，NP-TAX-siRNA为228.5±10.3nm(图2)。Zeta电位NPs为33.2±0.6mV，NP-TAX为42.4±0.8mV，NP-TAX-siRNA为-22.5±0.3mV。
图3为共聚焦显微镜下观察人乳腺癌MCF-7细胞，NP-TAX-siRNA治疗6小时后，细胞核(蓝色)被DAPI染色，细胞膜被标记为绿色荧光，siRNA被标记为红色荧光。其中Nucleus为细胞核；Cytomembrance为细胞膜；Cy5-siRNA为近红外荧光染料标记的siRNA；NP-TAX-Cy5-siRNA为共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子(近红外荧光染料标记)；Merge为合成显像。从图3中可看出，加入单纯裸露siRNA的细胞中几乎没有红的荧光；而NP-TAX-Cy5-siRNA共载纳米粒子则促进了细胞对siRNA的摄入。
纳米粒子、载有紫杉醇的纳米粒子、共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子分别作用于人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-435S细胞后细胞活性柱状图如图4所示，其中Saline为生理盐水；Blank NPs为空载纳米粒子；Free siRNA为裸露MTDH siRNA；Free TAX为紫杉醇；NP-siRNA为载有MTDH siRNA的纳米粒子；NP-TAX为包载有紫杉醇的纳米粒子；NP-TAX-siRNA为共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子。从图4中可看出，空载纳米微粒对细胞几乎没有毒性，而共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子对癌细胞杀伤作用比直接应用化疗药更强。
本发明产品在裸鼠体内的组织分布如图5所示，其中Saline为生理盐水；NP-TAX-siRNA为共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子。从图5中可看出，NP-TAX-siRNA主要聚积在肿瘤组织，而在肝、肾、心、肺、脾中的含量非常少。表明NP-TAX-siRNA共载纳米粒子由于被动靶向效应可以在肿瘤部位富集。
本发明产品对裸鼠种植瘤的作用如图6所示，其中Tumor volume为肿瘤体积；*p＜0.05，与NP-siRNA和NP-TAX相比。从图6可看出，共载有紫杉醇和MTDH siRNA的纳米粒子对裸鼠种植瘤杀伤抑制作用比直接应用化疗药更强。
实施例2：本实施例与实施例1不同之处是，
a.将20mg聚乙烯亚胺-乳酸羟基乙酸聚合物溶于1ml二氯甲烷中后，加入0.25ml去离子水混匀；
b.将上述溶液超声破碎后乳化成均一乳液；细胞破碎仪在25％功率下作用5分钟；
c.将2.0ml质量浓度为2.0％的乙烯醇和0.25ml质量浓度为2.0％的疏水性紫杉醇与2～4ml二氯甲烷混合后，加入上述乳液中，然后在持续滴加10ml质量浓度为0.6％的乙烯醇状态下再次超声破碎后乳化成均一乳液；
d.将c步骤制得的乳液中的有机相用低压旋转蒸发仪去除后，得到包载有紫杉醇的纳米粒子核心；
e.将上述包载有紫杉醇的纳米粒子核心用去离子水在12500转/分转速下漂洗6分钟后，在200转/分转速下搅拌23分钟，然后在2100转/分转速下离心6分钟，通过2000转/分共5分钟的离心作用后，由于静电作用，siRNA吸附于纳米粒子核心，形成共载有化疗药物和MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子。
实施例3：本实施例与实施例1不同之处是，
a.将22mg聚乙烯亚胺-乳酸羟基乙酸聚合物溶于1ml二氯甲烷中后，加入0.3ml去离子水混匀；
b.将上述溶液超声破碎后乳化成均一乳液；细胞破碎仪在25％功率下作用5分钟；
c.将1.8～2.2ml质量浓度为2.2％的乙烯醇和0.3ml质量浓度为2.2％的疏水性紫杉醇与2～4ml二氯甲烷混合后，加入上述乳液中，然后在持续滴加10ml质量浓度为0.6％的乙烯醇状态下再次超声破碎后乳化成均一乳液；
d.将c步骤制得的乳液中的有机相用低压旋转蒸发仪去除后，得到包载有紫杉醇的纳米粒子核心；
e.将上述包载有紫杉醇的纳米粒子核心用去离子水在13000转/分转速下漂洗8分钟后，在200转/分转速下搅拌25分钟，然后在2200转/分转速下离心8分钟，通过2000转/分共5分钟的离心作用后，由于静电作用，siRNA吸附于纳米粒子核心，形成共载有化疗药物和MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子。

Claims (1)

1.共载有乳腺癌化疗药物MTDH siRNA的肿瘤靶向纳米粒子载体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a.将18～22mg聚乙烯亚胺-乳酸羟基乙酸聚合物溶于1ml二氯甲烷中后，加入0.2～0.3ml去离子水混匀；
b.将上述溶液超声破碎后乳化成均一乳液；
c.将1.8～2.2ml质量浓度为1.8～2.2％的聚乙烯醇和0.2～0.3ml质量浓度为1.8～2.2％的疏水性紫杉醇与2～4ml二氯甲烷混合后，在持续搅拌条件下，向上述溶液中逐滴加入10ml质量浓度为0.6％的聚乙烯醇溶液后，再次超声乳化成均一乳液；
d.将c步骤制得的均一乳液中的有机相用低压旋转蒸发仪去除后，得到包载有紫杉醇的纳米粒子；
e.将上述包载有紫杉醇的纳米粒子核心用去离子水在12000～13000转/分转速下漂洗5～8分钟后；将MTDH siRNA溶液与上述包载紫杉醇的纳米颗粒溶液混合后，在200转/分转速下搅拌20～25分钟，然后再以2000～2200转/分转速下离心5～8分钟，即制得共载有紫杉醇与MTDH siRNA的纳米粒子。
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