CN1943558A - 含有两亲性聚合物的脂质纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种含有两亲性聚合物的脂质纳米粒及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明中，脂质纳米粒的脂质与两亲性聚合物的比例范围为10∶1至1∶5，其它组分包括药物、乳化剂，还可以包括助乳化剂。脂质纳米粒的制备方法为：取药物，脂质，两亲性聚合物，乳化剂，助乳化剂置于温热水浴，使熔融溶解，并混合均匀，加入温热的水，搅拌，使分散均匀，制得浓微乳液。将温热浓微乳液缓慢滴加入置于冰浴的水中，边加边搅拌，即得到分散于水中的脂质纳米粒。通过超滤除去过量的水，可以进一步加入冻干保护剂和/或等渗调节剂冷冻干燥制得冻干粉针。由于两亲性聚合物的加入，采用自微乳化法制备脂质纳米粒时可以减少常用表面活性剂的用量，同时延长了药物在体内的消除半衰期。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种属于药物制剂技术领域的组合物及其制备方法，具体地说，是一种含有两亲性聚合物的脂质纳米粒及其制备方法。
背景技术
脂质纳米粒是以固体或半固体的天然或合成的类脂为载体，将药物包裹于类脂核中经不同方法制成的粒径在50～1000nm之间的胶粒给药体系。与脂质体和微乳相比，药物由于被包封于脂质纳米粒的生理相容性好的骨架中而实现了更好的控释和缓释效果。
两亲性聚合物由聚乙二醇和聚酯共聚所得。其中聚酯包括聚己内酯、聚丙交酯、聚丙交酯乙交酯共聚物、聚己内酯丙交酯共聚物等，由于这些聚酯对人体安全性高，且具有生物可降解性，已被美国食品药品监管局(FDA)批准，被广泛用于人体组织工程支架材料，如骨板、组织修复器件、手术缝合线等。同时它们作为药物释放体系的载体也得到了广泛的应用。聚乙二醇(PEG)，包括两端羟基的聚乙二醇和单甲氧基聚乙二醇醚，具有独特的生物相容性和理化特性：如亲水性、能溶于水及有机溶剂、无毒性、无抗原性和免疫原性等，因而聚乙二醇在生物医药及生物技术方面得到了广泛的应用。研究人员利用聚乙二醇的亲水性，制备出聚乙二醇-聚酯两亲性聚合物。两亲性聚合物的制备可以通过开环反应或脱水酯化反应制得。所制备的两亲性聚合物包括聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物、聚乙二醇-聚己内酯丙交酯共聚物等，这些两亲性聚合物已被广泛用于聚合物胶束、聚合物微球等的研究。
经对现有技术的文献检索发现，Wissing S.A.等人在《先进的药物传递评论(AdvancedDrug Delivery Reviews)》(2004，56：1257-1272)上发表了论文“用于注射给药的固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles for parenteral drug delivery)”。该论文指出，有一些研究小组通过微乳法制备固体脂质纳米粒。其方法为：首先，通过加热搅拌含有约10％熔融的脂质，15％的表面活性剂(乳化剂)及达到10％的助表面活性剂(助乳化剂)和水的混合物，形成温热的微乳；然后将温热的微乳搅拌下分散于过量的冷水中(典型的比例为1∶50)；最后水可通过超滤或冻干的方法除去。这些方法中常用表面活性剂的用量是脂质的1.5倍左右，使这类制剂在临床上应用的安全性降低。
本专利为中国专利200610030517.0(申请号)的相关专利，在文献检索中没有发现将聚乙二醇-聚酯这类两亲性聚合物应用于脂质纳米粒的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种含有两亲性聚合物的脂质纳米粒及其制备方法。由于两亲性聚合物的加入，采用自微乳化法制备脂质纳米粒时可以减少常用表面活性剂的用量，同时延长了药物在体内的消除半衰期。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明中，脂质纳米粒的脂质与两亲性聚合物的比例范围为10∶1至1∶5，其它组分包括药物、乳化剂，还可以包括助乳化剂。
所述的脂质与两亲性聚合物的比例，其比例进一步限定为4∶1至1∶1。
所述的两亲性聚合物是以下的任意一种或多种：聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物、聚乙二醇-聚己内酯丙交酯共聚物。
所述的聚乙二醇包括：两端羟基的聚乙二醇和单甲氧基聚乙二醇醚。
所述的两亲性聚合物，其分子量为：聚乙二醇的重均分子量在2000-6000之间，聚酯的重均分子量在200-4000之间。
所述的两亲性聚合物中的聚酯是指聚己内酯、聚丙交酯、聚丙交酯乙交酯共聚物、聚己内酯丙交酯共聚物。
所述的聚乙二醇的重均分子量，进一步限定在2000-5000之间。
所述的聚酯的重均分子量，进一步限定在600-3000之间。
所述的脂质是以下的任意一种或多种：十六酸、硬脂酸、十六醇、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、单豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、二豆蔻酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、硬脂酸三甘油酯、豆蔻酸三甘油酯、棕榈酸三甘油酯、山嵛酸三甘油酯、辛癸酸三甘油酯。
所述的药物包括以下任意一种：布洛芬、全反式维A酸、地塞米松、9-硝基喜树碱、丹参酮、长春西汀、长春新碱、长春瑞宾。
所述的乳化剂是以下的任意一种或多种：吐温80、磷脂、胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠。
所述的乳化剂中的磷脂是以下的任意一种或多种：大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰胆碱、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰胆碱。
所述的助乳化剂是以下的任意一种或多种：乙醇、丙二醇、聚乙二醇(200、400、600)、甘油。
本发明中，脂质纳米粒的制备方法为：取药物，脂质，两亲性聚合物，乳化剂，助乳化剂置于60-90℃水浴，使熔融溶解，并混合均匀，加入60-90℃的水，搅拌，使分散均匀，制得浓微乳液。另取10-50倍的水在冰浴中冷却。将60-90℃浓微乳液缓慢滴加入置于冰浴的水中，边加边搅拌，即得到分散于水中的脂质纳米粒。通过超滤除去过量的水，可以进一步加入冻干保护剂和/或等渗调节剂冷冻干燥制得冻干粉针。
所述的等渗调节剂是以下的任意一种或多种：葡萄糖、氯化钠、甘油、山梨醇。
所述的冻干保护剂是以下的任意一种或多种：葡萄糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、果糖、山梨醇。
本发明的有益效果是：加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚酯，可有效地将熔融的脂质微乳化。本发明的脂质纳米粒，利用两亲性聚合物可明显降低常用表面活性剂的加入量。不加两亲性聚合物聚乙二醇-聚酯时，采用微乳化法制备脂质纳米粒一般需要加入脂质量1.5倍的常用表面活性剂，而加入两亲性聚合物后，显著减少常用表面活性剂的用量即可发生自微乳化制备得到脂质纳米粒。在不加两亲性聚合物的情况下，虽然脂质纳米粒进入体循环后，药物包封于基质中释放缓慢，能达到一定的缓释作用，但由于脂质纳米粒表面的疏水性等原因，单核巨嗜细胞系统会主动识别并吞噬微粒体系，使得体循环中的药物浓度快速降低，药物的消除半衰期仍然较短。加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚酯后，聚合物的疏水性端被嵌入纳米粒内部，而亲水性的聚乙二醇裸露于纳米粒的表面，使得纳米粒亲水性增强，从而降低了单核巨嗜细胞系统对固体脂质纳米粒的识别，纳米粒在体循环滞留的时间延长，所以药物在体循环的消除半衰期延长，达到更好的缓释作用。
具体实施方式
实施例1
组分：
全反式维A酸 10mg
单硬脂酸甘油酯 400mg
两亲性聚合物 100mg
吐温80 50mg
大豆卵磷脂 250mg
丙二醇 0.2ml
水 15ml
所述的两亲性聚合物是指聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
所述的聚乙二醇为单甲氧基聚乙二醇醚。
所述的两亲性聚合物，其分子量为：聚乙二醇的重均分子量为2000，聚己内酯的重均分子量为200。
取全反式维A酸，单硬脂酸甘油酯，两亲性聚合物，吐温80，大豆卵磷脂，丙二醇置于60℃水浴，使熔融溶解，并混合均匀，加入60℃的水，搅拌，使分散均匀，制得浓微乳液。另取10倍的水在冰浴中冷却。将60℃浓微乳液缓慢滴加入置于冰浴的水中，边加边搅拌，即得到分散于水中的脂质纳米粒。通过超滤除去过量的水，可以进一步加入冻干保护剂和/或等渗调节剂冷冻干燥制得冻干粉针。
本实施例的有益效果是：(1)加入两亲性聚合物后，显著的减少常用表面活性剂的用量即可发生自微乳化制备脂质纳米粒。(2)加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚酯后，聚合物的疏水端被嵌入纳米粒内部，而亲水性的聚乙二醇裸露于纳米粒的表面，使得纳米粒亲水性增强，从而降低了单核巨嗜细胞系统对脂质纳米粒的识别，纳米粒在体循环滞留的时间延长，所以药物在体循环中的消除半衰期延长，达到更好的缓释效果。
实施例2
组分：
全反式维A酸 10mg
硬脂酸 200mg
两亲性聚合物 20mg
胆酸钠 50mg
二棕榈酰磷脂酰胆碱 150mg
聚乙二醇400 0.2ml
水 20ml
所述的两亲性聚合物是指聚乙二醇-聚己内酯丙交酯共聚物。
所述的聚乙二醇为两端羟基的聚乙二醇。
所述的两亲性聚合物，其分子量为：聚乙二醇的重均分子量为5000，聚己内酯丙交酯共聚物的重均分子量为600。
取全反式维A酸，硬脂酸，两亲性聚合物，胆酸钠，二棕榈酰磷脂酰胆碱，聚乙二醇400置于75℃水浴，使熔融溶解，并混合均匀，加入75℃的水，搅拌，使分散均匀，制得浓微乳液。另取10倍的水在冰浴中冷却。将75℃浓微乳液缓慢滴加入置于冰浴的水中，边加边搅拌，即得到分散于水中的脂质纳米粒。通过超滤除去过量的水，可以进一步加入冻干保护剂和/或等渗调节剂冷冻干燥制得冻干粉针。
本实施例的有益效果是：(1)加入两亲性聚合物后，显著的减少常用表面活性剂的用量即可发生自微乳化制备脂质纳米粒。(2)加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚酯后，聚合物的疏水端被嵌入纳米粒内部，而亲水性的聚乙二醇裸露于纳米粒的表面，使得纳米粒亲水性增强，从而降低了单核巨嗜细胞系统对脂质纳米粒的识别，纳米粒在体循环滞留的时间延长，所以药物在体循环中的消除半衰期延长，达到更好的缓释效果。
实施例3
组分：
9-硝基喜树碱 1mg
单棕榈酸甘油酯 100mg
两亲性聚合物 500mg
氢化蛋黄卵磷脂 100mg
牛磺胆酸钠 50mg
水 10ml
所述的两亲性聚合物是指聚乙二醇-聚丙交酯共聚物。
所述的聚乙二醇为单甲氧基聚乙二醇醚。
所述的两亲性聚合物，其分子量为：聚乙二醇的重均分子量为6000，聚丙交酯的重均分子量为4000。
取9-硝基喜树碱，单棕榈酸甘油酯，两亲性聚合物，氢化蛋黄卵磷脂，牛磺胆酸钠置于70℃水浴，使熔融溶解，并混合均匀，加入70℃的水，搅拌，使分散均匀，制得浓微乳液。另取50倍的水在冰浴中冷却。将70℃浓微乳液缓慢滴加入置于冰浴的水中，边加边搅拌，即得到分散于水中的脂质纳米粒。通过超滤除去过量的水，可以进一步加入冻干保护剂和/或等渗调节剂冷冻干燥制得冻干粉针。
本实施例的有益效果是：(1)加入两亲性聚合物后，显著的减少常用表面活性剂的用量即可发生自微乳化制备脂质纳米粒。(2)加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚酯后，聚合物的疏水端被嵌入纳米粒内部，而亲水性的聚乙二醇裸露于纳米粒的表面，使得纳米粒亲水性增强，从而降低了单核巨嗜细胞系统对脂质纳米粒的识别，纳米粒在体循环滞留的时间延长，所以药物在体循环中的消除半衰期延长，达到更好的缓释效果。
实施例4
组分：
地塞米松 5mg
单山嵛酸甘油酯 150mg
两亲性聚合物 150mg
二硬脂酰磷脂酰胆碱 150mg
聚乙二醇600 0.1ml
水 10ml
所述的两亲性聚合物是指聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物。
所述的聚乙二醇为单甲氧基聚乙二醇醚。
所述的两亲性聚合物，其分子量为：聚乙二醇的重均分子量为5000，聚丙交酯乙交酯的重均分子量为3000。
取地塞米松，单山嵛酸甘油酯，两亲性聚合物，二硬脂酰磷脂酰胆碱，聚乙二醇600置于90℃水浴，使熔融溶解，并混合均匀，加入90℃的水，搅拌，使分散均匀，制得浓微乳液。另取20倍的水在冰浴中冷却。将90℃浓微乳液缓慢滴加入置于冰浴的水中，边加边搅拌，即得到分散于水中的脂质纳米粒。通过超滤除去过量的水，可以进一步加入冻干保护剂和/或等渗调节剂冷冻干燥制得冻干粉针。
本实施例的有益效果是：(1)加入两亲性聚合物后，显著的减少常用表面活性剂的用量即可发生自微乳化制备脂质纳米粒。(2)加入两亲性聚合物聚乙二醇-聚酯后，聚合物的疏水端被嵌入纳米粒内部，而亲水性的聚乙二醇裸露于纳米粒的表面，使得纳米粒亲水性增强，从而降低了单核巨嗜细胞系统对脂质纳米粒的识别，纳米粒在体循环滞留的时间延长，所以药物在体循环中的消除半衰期延长，达到更好的缓释效果。
Claims (10)
1.一种含有两亲性聚合物的脂质纳米粒，其特征在于，脂质与两亲性聚合物的比例范围为10∶1至1∶5，其它组分包括药物、乳化剂，还可以包括助乳化剂。
2.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的脂质纳米粒，其特征是，脂质与两亲性聚合物的比例进一步限定为4∶1至1∶1。
3.根据权利要求1或2所述的含有两亲性聚合物的脂质纳米粒，其特征是，所述的两亲性聚合物是以下的任意一种或多种：聚乙二醇-聚己内酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯共聚物、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯共聚物、聚乙二醇-聚己内酯丙交酯共聚物。
4.根据权利要求3所述的含有两亲性聚合物的脂质纳米粒，其特征是，所述的两亲性聚合物，其分子量为：聚乙二醇的重均分子量在2000-6000之间，聚酯的重均分子量在200-4000之间。
5.根据权利要求3所述的含有两亲性聚合物的脂质纳米粒，其特征是，所述的聚乙二醇的重均分子量，进一步限定在2000-5000之间。所述的聚酯的重均分子量，进一步限定在600-3000之间。
6.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的脂质纳米粒，其特征是，所述的脂质是以下的任意一种或多种：十六酸、硬脂酸、十六醇、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、单豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、二豆蔻酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、硬脂酸三甘油酯、豆蔻酸三甘油酯、棕榈酸三甘油酯、山嵛酸三甘油酯、辛癸酸三甘油酯。
7.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的脂质纳米粒，其特征是，所述的药物包括以下任意一种：布洛芬、全反式维A酸、地塞米松、9-硝基喜树碱、丹参酮、长春西汀、长春新碱、长春瑞宾。
8.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的脂质纳米粒，其特征是，所述的乳化剂是以下的任意一种或多种：吐温80、磷脂、胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠。
9.根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的脂质纳米粒，其特征是，所述的助乳化剂是以下的任意一种或多种：乙醇、丙二醇、聚乙二醇(200、400、600)、甘油。
10.一种根据权利要求1所述的含有两亲性聚合物的脂质纳米粒的制备方法，其特征在于，取药物，脂质，两亲性聚合物，乳化剂，助乳化剂置于60-90℃水浴，使熔融溶解，并混合均匀，加入60-90℃的水，搅拌，使分散均匀，制得浓微乳液。另取10-50倍的水在冰浴中冷却。将60-90℃浓微乳液缓慢滴加入置于冰浴的水中，边加边搅拌，即得到分散于水中的脂质纳米粒。通过超滤除去过量的水，可以进一步加入冻干保护剂和/或等渗调节剂冷冻干燥制得冻干粉针。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C57 | Notification of unclear or unknown address | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Ren Fuzheng Document name: Notification before expiration of term |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20070411 |