CN102327208A

CN102327208A - 长春西汀聚合物胶束制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102327208A
Application number: CN201110304621A
Authority: CN
Inventors: 杨帆; 黄淑玲; 谢华廷; 李嘉慧; 李桃; 黄志军
Original assignee: Guangdong Pharmaceutical University
Current assignee: Guangdong Pharmaceutical University
Priority date: 2011-10-10
Filing date: 2011-10-10
Publication date: 2012-01-25
Anticipated expiration: 2031-10-10
Also published as: CN102327208B

Abstract

本发明公开了一种长春西汀聚合物胶束制剂及其制备方法，属于药物制备技术领域。该长春西汀聚合物胶束制剂是由聚乙二醇聚乳酸包埋长春西汀形成，长春西汀与聚乙二醇聚乳酸的质量比为1~12:20；聚乙二醇聚乳酸的重均分子量为7000~45000，其中聚乙二醇的分子量为2000~15000，聚乳酸的分子量为5000~30000。本发明采用经过条件筛选的薄膜水化法制备长春西汀聚合物胶束制剂，对水化温度、时间及投药量等都做了最佳限制，得到的产品能明显改善长春西汀口服吸收差、生物利用度低的不足。

Description

长春西汀聚合物胶束制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种长春西汀聚合物胶束及其制备方法。

背景技术

长春西汀(vinpocetine)是从夹竹桃科小蔓长春花(Vinca minor L.)中提取的吲哚类生物碱长春胺(vincamine)的衍生物，是20世纪70年代匈牙利Gedeon Richter公司开发的脑循环代谢改善剂，该药作为改善脑循环的首选药物，主要用于治疗脑梗塞、脑出血后遗症及脑动脉硬化症等多种类型的循环障碍性脑血管疾病。

但人体内肝脏细胞对长春西汀具有极强的代谢作用，存在严重的肝脏首过效应，药物主要代谢产物为阿朴长春胺酸，由肾脏排泄，其药理作用与原形药相似，但药效较低；而且长春西汀在体内分布广泛，自血浆消除较快，虽然易透过血脑屏障但其在脑部的生物利用率很低，脑脊液中浓度为血浓度的1/30；同时由于长春西汀在水中溶解度极低，所以无论是静脉注射还是口服，动物及人体实验都显示其在脑部的生物利用度最高只是3.7%。

聚乙二醇-聚乳酸共聚物根据分子结构不同可以分为线型共聚物和星型共聚物两种，线型共聚物根据分子链组成不同，又可分为两嵌段共聚物、三嵌段共聚物和多嵌段共聚物。以两端基均为羟基的PEG引发丙交酯开环聚合，可以形成三嵌段聚乙二醇-聚乳酸共聚物（PLA-PEG-PLA），或将两嵌段共聚物MPEG-PLA偶联，得到分子链两端均为PEG的三嵌段共聚物（PEG-PLA-PEG）。

“长春西汀两亲性壳聚糖共聚物自组装胶束的制备”（王宇; 乔明曦; 沈庆文; 陈大为，中国科学院上海冶金研究所; 材料物理与化学(专业) 博士论文 2000年度）公开了制备壳聚糖共聚物自组装胶束载药系统，是采用溶剂蒸发法，制得的载药胶束平均粒径为(127.4±8.0)nm,载药量为7.8%,包封率为75.7%。

发明内容

本发明的目的在于根据现有技术制备的长春西汀制剂生物利用度低、水中溶解性差等问题，提供一种新型的长春西汀聚合物胶束制剂。该制剂能增加药物在水中的溶解度，利用胶束纳米级的粒径和亲水性的外壳使药物能在血液中长时间循环并保持稳定，促进药物的吸收。

本发明的另一目的是提供上述长春西汀聚合物胶束制剂的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明通过对载体材料的筛选，最后选择了经FDA批准的生物可降解的疏水性材料聚乳酸（PLA）与可注射用亲水性高分子聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物PEG-PLA（聚乙二醇聚乳酸）为载体材料，采用物理包埋的方法制备疏水性药物长春西汀载药胶束，该长春西汀聚合物胶束制剂载药量相对较高，粒径相对较小且分布均匀。

一种长春西汀聚合物胶束制剂，是由PEG-PLA包埋长春西汀形成，长春西汀与PEG-PLA的质量比为1~12:20（其中6~10:20的比例最佳）；PEG-PLA的重均分子量为7000~45000，其中聚乙二醇的分子量为2000~15000，聚乳酸的分子量为5000~30000。

上述长春西汀聚合物胶束制备的胶束粒径为50~200nm，载药量为2~30%，最佳载药量平均可达20.35%。

上述聚合物胶束制剂可以通过薄膜水化法、溶剂扩散法和透析法等制备，其中薄膜水化法最优，本发明通过对载药量、包封率、粒径及其分布为综合评价指标，对薄膜水化法制备胶束的主要影响因素：水化温度、有机溶剂的种类及用量、水化时间、水化转速、水化水用量、投药量进行了筛选，最终得出以下制备步骤：

（1）将长春西汀与PEG-PLA按质量比为1~12:20溶于有机溶剂中，配成0.42% g/ml~0.64% g/ml的有机溶液；

（2）将有机溶液搅拌混合均匀，旋转蒸发除去有机溶剂，形成聚合物药物膜；

（3）加入去离子水使聚合物药物膜骨架软化，然后搅拌形成聚合物胶束，-10℃～-30℃骤冷处理；

（4）骤冷处理后的胶束用微孔膜过滤，除去未包裹的长春西汀，将过滤所得胶束溶液中加入冻干保护剂，然后冷冻干燥得到长春西汀聚合物胶束冻干粉。

上述制备方法中，步骤（1）所述有机溶剂为本领域常用的有机溶剂，包括乙腈、乙腈-冰乙酸（体积比17:1）、二氯甲烷、丙酮或丙酮-冰乙酸（体积比17:1），其中使用二氯甲烷能够达到最佳的效果。

有机溶剂为二氯甲烷时，步骤（2）旋转蒸发条件为30℃减压旋蒸3min~10min，然后升温至60℃减压旋蒸30min~60min，旋蒸转速为50r/min~90r/min。

步骤（3）优选加入去离子水量为长春西汀药物量的0.3~2倍，能够达到最佳效果的软化水用量为长春西汀药物量的0.8~1倍；水化时间为0.5~20h，最佳水化时间为11~12h；水化温度为30~90℃，选用75~85℃达到最佳的效果；搅拌转速为500~2000r/min，经实验证明最适转速在1200~1600r/min。

步骤（4）所述微孔膜的孔径优选为0.45μm或0.22μm。

步骤（4）中，本发明以重均分子量为1000~10000的PEG或Pluronic F68（简称F68）作为冻干保护剂，所得胶束冻干粉均可复溶，但前者的保护效果明显优于后者，最佳冻干保护剂为重均分子量为3350的PEG。

本发明采用优化后的薄膜水化法制备长春西汀聚合物胶束制剂，通过单因素筛选，得到对胶束制备影响较为显著的三个因素：水化温度、水化时间和投药量，并对他们进行正交设计优化实验，最终得出薄膜水化法制备长春西汀聚合物胶束的最佳工艺，其最佳制备条件为水化温度80℃，水化时间12h，投药量为PEG-PLA的40% mg/mg。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

将长春西汀制备成胶束制剂，其内核可以作为疏水性药物的容器，提高长春西汀在水中的溶解度，改善药物的生物利用度，降低毒副作用，外壳可对长春西汀起保护作用，提高长春西汀的稳定性。本发明的长春西汀聚合物胶束制剂大大改善了长春西汀口服吸收差，生物利用度低的不足。

附图说明

图1为本发明所用药物长春西汀的IR图。

图2为本发明所用材料PEG-PLA的IR图。

图3为本发明所用药物长春西汀胶束的IR图。

图4为实施例4所得载药聚合物胶束粒子的动态光散射法测定胶束粒径图。

图5为实施例5所得载药聚合物胶束粒子的透射电镜图。

具体实施方式

以下通过实施例进一步解释本发明，但并不因此将本发明限制在所述是势力范围内。实施例中如无特殊说明，均为本领域常规实验手段和试剂。

实施例1 薄膜水化法制备载药聚合物胶束

精密称取PEG-PLA 20 mg，放入50 mL的干燥圆底烧瓶中，加入5 mg/mL的长春西汀/乙腈溶液0.8 mL，补加3 mL乙腈溶解，振摇，使聚合物和药物在有机溶液中分散均匀。水浴加热到60 ℃，减压旋蒸45 min，转速为75 r/min，除去有机溶剂。分别于70℃保温5 min使固体骨架膜融化，获得透明的凝胶样样品。加入5 mL同温度去离子水，于同样温度下恒速1900 r/min搅拌2 h水化，冷却至室温，在-20℃冰箱中放置骤冷，用0.22 μm微孔滤膜过滤掉未包裹的药物，向过滤所得的胶束溶液中加入冻干保护剂PEG3350（表示重均分子量为3350），然后冷冻干燥制得长春西汀胶束冻干粉。上述胶束制备方法所制得的载药胶束，其载药量为7.42%。

实施例2 溶剂扩散法制备载药聚合物胶束

精密称取20 mg的PEG-PLA与4 mg的长春西汀，共溶于0.5 mL的乙腈溶液中，于600 r/min磁力搅拌转速下缓慢滴加于5 mL去离子水中，置于通风橱中同速搅拌4 h，除去有机溶剂，放置于冰箱中冷却，用0.22 μm微孔滤膜过滤，除去未包裹的药物，向过滤所得的胶束溶液中加入冻干保护剂，然后冷冻干燥制得长春西汀胶束冻干粉。上述胶束制备方法所制得的载药胶束，其载药量为6.43%。

实施例3 透析法制备载药聚合物胶束

精密称量40 mg的PEG-PLA和20 mg的长春西汀溶解于10 mL N, N-二甲基甲酰胺(DMF)中，于45 ℃的恒温水浴中温浴5 min，磁力搅拌使混匀。将溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中，置于2 L去离子水中透析，分别于第2 h，4 h，6 h，8 h，12 h，24 h更换新鲜去离子水。透析完成后，取出透析袋内的溶液，以3000 r/min离心10 min，上清液经由0.22 μm微孔滤膜过滤，向过滤所得的胶束溶液中加入冻干保护剂F68，然后冷冻干燥制得长春西汀胶束冻干粉。上述胶束制备方法所制得的载药胶束，其载药量为2.58%。

实施例4正交试验一制备载药聚合物胶束

薄膜水化法制备胶束：精密称取20 mg的PEG-PLA与8 mg的长春西汀，一同放入50 mL的干燥圆底烧瓶中，加入5 mL的二氯甲烷，搅拌20 min，使聚合物和药物在有机溶液中分散均匀。水浴加热到30 ℃，减压旋转蒸发8 min，然后升温度至60 ℃，减压旋蒸52 min，转速一直保持为80r/min，除去有机溶剂。于80 ℃保温5 min使固体骨架膜融化，获得透明的凝胶样样品。加入7.5 mL的同温度去离子水，保鲜膜封口后，于同样水浴温度下以1200 r/min的转速磁力搅拌水化4h，再以1400 r/min的转速磁力搅拌水化4h，再以1600 r/min的转速磁力搅拌水化4h，之后立即放入冰箱(-20℃)中骤冷，分别用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤掉未包裹的药物，向过滤所得的胶束溶液中加入冻干保护剂PEG3350，然后冷冻干燥制得长春西汀胶束冻干粉。得到的载药胶束载药量为20.35%。

实施例5正交试验二制备载药聚合物胶束

薄膜水化法制备胶束：精密称取20 mg的PEG-PLA与10 mg的长春西汀，一同放入50 mL的干燥圆底烧瓶中，加入5 mL的二氯甲烷，搅拌20 min，使聚合物和药物在有机溶液中分散均匀。水浴加热到30 ℃，减压旋蒸8 min，然后升温度至60 ℃，减压旋蒸52 min，转速一直保持为80r/min，除去有机溶剂。于70℃保温5 min使固体骨架膜融化，获得透明的凝胶样样品。加入7.5 mL的同温度去离子水，保鲜膜封口后，于同样水浴温度下以1200 r/min的转速磁力搅拌水化4h，再以1400 r/min的转速磁力搅拌水化4h，再以1600 r/min的转速磁力搅拌水化4h，之后立即放入冰箱(-20℃)中骤冷，分别用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤掉未包裹的药物，向过滤所得的胶束溶液中加入冻干保护剂PEG3350，然后冷冻干燥制得长春西汀胶束冻干粉。得到的载药胶束载药量为15.90%。

Claims

1.一种长春西汀聚合物胶束制剂，其特征在于是由PEG-PLA包埋长春西汀形成，长春西汀与PEG-PLA的质量比为1~12:20；

PEG-PLA的重均分子量为7000~45000，其中聚乙二醇的分子量为2000~15000，聚乳酸的分子量为5000~30000。

2.根据权利要求1所述长春西汀聚合物胶束制剂，其特征在于胶束粒径为50~200nm，载药量为2~30%。

3.权利要求1或2所述长春西汀聚合物胶束制剂的制备方法，其特征在于步骤如下：

（3）加入去离子水使聚合物药物膜骨架水化，然后搅拌形成聚合物胶束，-10℃~-30℃骤冷处理；

4.根据权利要求3所述长春西汀聚合物胶束制剂的制备方法，其特征在于步骤（1）所述有机溶剂为乙腈、体积比为17:1的乙腈-冰乙酸、二氯甲烷、丙酮或体积比为17:1的丙酮-冰乙酸。

5.根据权利要求3所述长春西汀聚合物胶束制剂的制备方法，其特征在于步骤（1）有机溶剂为二氯甲烷时，步骤（2）旋转蒸发条件为30℃减压旋蒸3min~10min，然后升温至60℃减压旋蒸30min~60min，旋转蒸发转速为50r/min~90r/min。

6.根据权利要求3所述长春西汀聚合物胶束制剂的制备方法，其特征在于步骤（3）加入去离子水的量为长春西汀药物量的0.3 ~2倍，水化时间为0.5~20h，温度为30~90℃，搅拌转速为500~2000r/min。

7.根据权利要求3所述长春西汀聚合物胶束制剂的制备方法，其特征在于步骤（4）所述微孔膜的孔径为0.45μm或0.22μm。

8.根据权利要求3所述方法，其特征在于步骤（4）所述冻干保护剂为重均分子量为1000~10000的PEG或F68。