CN103768013A - 以精制两亲性嵌段共聚物为载体的紫杉醇聚合物胶束 - Google Patents
以精制两亲性嵌段共聚物为载体的紫杉醇聚合物胶束 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种紫杉醇聚合物胶束载药系统。该聚合物为两亲性嵌段共聚物，优选聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯，并经阳离子交换树脂处理，其锡含量低(＜100ppm)。将紫杉醇与聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物溶解在有机溶剂中，浓缩至干，将残余物水化后，得到胶束。得到的胶束溶液经冷冻干燥制成冻干粉。本发明通过对聚合物进行精制(阳离子交换树脂处理)，使得聚合物中因催化剂引入的锡含量显著降低，以该精制后的聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯制备得到的紫杉醇聚合物胶束粒径稳定性显著提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物的精制工艺及以该共聚物为载体的紫杉醇聚合物胶束及其冻干制剂的制备方法。
背景技术
紫杉醇水溶性极差，制剂中存在的
EL和乙醇导致其临床应用受限制。因此，开发适宜的紫杉醇给药系统，替代EL和乙醇混合溶剂，成为拓展紫杉醇临床应用的关键。近年来，有关紫杉醇的给药系统的报道有很多：中国专利CN1526387A公开了一种紫杉醇囊泡注射剂；中国专利CN101099733A通过添加乳化剂，冻干保护剂等制备了一种紫杉醇冻干乳剂；中国专利CN101612121A公开了一种紫杉醇微乳；中国专利CN101015525A利用磷脂和胆固醇制备了一种紫杉醇脂质体；中国专利CN101829062A以壳聚糖为载体制备了一种紫杉醇缓释微球；2005年1月，美国FDA批准白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射用混悬液(Abraxane)上市，用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌；中国专利CN102133172A公开了一种用于口服给药的紫杉醇聚合物纳米胶束。其中脂质体、聚合物胶束吸引了众多的关注，成为紫杉醇给药系统的新热点。我国目前已经在世界上第一个批准紫杉醇脂质体上市，然而目前生产、临床应用中发现存在一些不足，该制剂不稳定，批次差别大，对使用的磷脂要求高，生产重现性不理想。目前，以聚乙二醇单甲醚-聚D，L-丙交酯为载体的聚合物胶束较为成熟，注射用紫杉醇聚合物胶束已经在美国进行临床研究[Kim SC，In vivo evaluation of polymeric micellar paclitaxel formulation：toxicityand efficacy.J Control Release.2001；72(1-3)：191-202]。由Samyang公司(其研究中心在美国盐湖城)研制的注射用紫杉醇聚合物胶束在美国已经完成II期临床和III期临床第一阶段研究，由于已经达到临床安全性、有效性的评价要求，已经在韩国率先上市，商品名Genexol PM。
聚乙二醇单甲醚-聚D，L-丙交酯是一种生物相容性好的生物降解材料[Vladimir P.Torchilin，Structure and design of polymeric surfactant-based drug delivery systems，Journal of Controlled Release，2001；73：137-172.]。合成简单、易行，以辛酸亚锡为催化剂，由聚乙二醇单甲醚与丙交酯通过开环聚合反应而得，一端被甲基封闭的聚乙二醇单甲醚为开环聚合的引发剂、终止剂，使反应可以通过控制聚乙二醇单甲醚和丙交酯的质量比从而控制嵌段共聚物的组成和分子量。聚乙二醇单甲醚-聚D，L-丙交酯的CMC(或CAC)低，具有较好的物理稳定性、较高的载药量。聚乙二醇单甲醚-聚D，L-丙交酯聚合物胶束为一种壳-核结构，粒度在数十纳米之内。亲水的PEG外壳保证了聚合物胶束不易被网状内皮系统(RES)所吞嗤，因而具有较长的体内驻留时间；纳米级的粒径，使之能在肿瘤部位积蓄，具有一定的肿瘤靶向作用。聚乙二醇单甲醚-聚D，L-丙交酯可生物降解，体内降解为乳酸和聚乙二醇，二者可直接排出体外。
中国专利CN1524581公开了一种聚合物胶束系统，其聚合物为聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物，然而该聚合物的合成中使用了催化剂辛酸亚锡，使得聚合物中的锡含量难以控制，研究表明，聚合物中锡含量超标对胶束系统的动力学稳定性有显著影响。本发明以经阳离子交换树脂处理过的聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯为载体，制备得到一种紫杉醇聚合物胶束冻干粉，复溶后的胶束溶液稳定性明显增加。
发明内容
为了提高紫杉醇在水中的溶解度，便于制成静脉给药的制剂，同时避免使用表面活性剂带来的副作用，我们使用聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物来作为药物载体，制备成载有紫杉醇的胶束，该胶束与现有技术相比，具有副作用低，包封率高，稳定性好的优点。
本发明的一个目的是提供一种聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物的精制工艺。所述的胶束载体材料聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯，以聚乙二醇单甲醚和D，L-丙交酯为合成单体，在辛酸亚锡(0.5wt％)的催化作用下发生开环反应。可按照文献(Zhang，X.，Jackson，J.K.，Burt，H.M..Development of amphiphilic diblock copolymers as micellarcarriers of taxol.Int.J.Pharm.132(1996)：195-206.)制备。制备得到的白色固体加水溶解，得到的聚合物水溶液经阳离子交换柱交换、水洗脱后，经冷冻干燥得聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物，其金属离子锡含量小于100ppm。也可用有机溶剂如甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶解，经阳离子交换树脂交换、洗脱后，乙醚沉淀得到。
本发明的另一个目的是提供一种载有紫杉醇的聚合物胶束制备方法。
载有紫杉醇的聚合物胶束按照下述方法制备：
(1)将聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物和紫杉醇溶于有机溶剂；
(2)将有机溶剂浓缩至干；
(3)向浓缩后的残余物中加入水，加热水化，得到载有紫杉醇的聚合物胶束；
上述载有紫杉醇的聚合物胶束溶液经冻干，可得载有紫杉醇的聚合物胶束冻干粉。
其中步骤(1)中所用的有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿。所用的聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物中聚乙二醇单甲醚与聚(D，L)丙交酯的质量比优选3∶7～6∶4，其中聚乙二醇单甲醚的分子量优选2000。所用的紫杉醇和聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物的质量比为1∶3至1∶10。有机溶剂的用量为每300mg紫杉醇使用10～30ml有机溶剂。
步骤(2)浓缩有机溶剂可以在常压浓缩，也可以减压浓缩。浓缩时温度为室温至所用有机溶剂的沸点。
步骤(3)中，加热水化的温度为30～70℃。胶束水化可以将水加入到上步得到的浓缩至干的残余物中，在适当的温度下振摇或搅拌，得到水化后的胶束，也可以使用旋转蒸发仪来进行水化。
在一优选的胶束的制备方法中，步骤(1)中所用的有机溶剂选自甲醇。
在另一优选的胶束的制备方法中，步骤(2)中浓缩有机溶剂的方法采用减压浓缩的方法进行，可以使用旋转蒸发仪或者采用类似的技术手段来浓缩。
在又一个优选的胶束的制备方法中，步骤(3)中，加热水化的温度为50℃。
附图说明
图1为聚乙二醇单甲醚聚-聚丙交酯嵌段共聚物50/50的1H NMR图谱
图2为聚乙二醇单甲醚聚-聚丙交酯嵌段共聚物50/50的GPC图谱
图3为紫杉醇的DSC图谱
图4为聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物的DSC图谱
图5为紫杉醇聚合物胶束冻干粉的DSC图谱
具体实施方式
下面将通过具体例子对本发明做进一步说明，但需要指出的是，以下实施例不能构成对发明的任何限制。
实施例1
紫杉醇聚合物胶束的载体聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物的合成及分子量的测定。
D，L-丙交酯：购自山东岱罡生物技术有限公司，使用前室温下五氧化二磷中真空干燥24小时；mPEG2000：购自Sigma-Aldrich，使用前室温下五氧化二磷真空干燥24小时；辛酸亚锡：购自Sigma-Aldrich。
1、聚乙二醇单甲醚聚-聚丙交酯嵌段共聚物的合成：
采用开环聚合法，制备质量比为50/50的聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物。称取聚乙二醇单甲醚5g和D，L-丙交酯5g，置于密封的反应器中，氮气流下升温至120～140℃使固体熔化，加入辛酸亚锡50mg，升高温度至150～170℃反应4～6个小时。冷却，以二氯甲烷5ml溶解后，搅拌下加入100～150ml冰乙醚，抽滤，反复三次，产品真空干燥24小时，得白色固体产物。
将白色固体产物溶于水中(5g溶于约30ml水)，得淡蓝色空白聚合物胶束溶液，经阳离子交换柱交换，30～50ml水洗脱，收集洗脱液，直至洗脱液无色澄清，或点样于硅胶薄层G版，碘缸显色，直至无斑点出现。
2、聚乙二醇单甲醚聚-聚丙交酯嵌段共聚物分子量及分子量分布的测定：
聚乙二醇单甲醚聚-聚丙交酯嵌段共聚物分子量的测定采用氢核磁共振法(1H NMR)，分子量分布采用凝胶渗透色谱法(GPC)测定。1H NMR法测定聚合物分子量：以CDCl3为溶剂，TMS为内标，取mPEG-PDLLA的含1％四甲基硅烷的氘代三氯甲烷10-20％(g/mL)溶液0.5-1.0mL，装入NMR管中，加氘代水一滴，振摇，在NMR仪中，从0-8ppm扫描，以直接比较法定量。GPC法
测定聚合物分子量分布：标准品为聚苯乙烯，GPC色谱柱为Shodex GPC(KF-800，4.6×300mm，Shodex)，检测器为示差检测仪(Shima RID-10A)，色谱条件：流动相为四氢呋喃(THF，美国Tedia公司)，流速1.0mL/min，柱温45℃，样品为0.1％的聚乙二醇单甲醚-聚丙交酯嵌段共聚物的THF溶液，进样量20μl。
附图1、2分别为聚乙二醇单甲醚聚-聚丙交酯嵌段共聚物50/50的1H NMR图谱和GPC图谱。图1中3.6ppm(g)附近为聚乙二醇的氧乙烯的H，1.5ppm和5.2ppm(i)附近分别为聚丙交酯的甲基质子和次甲基质子；4.35ppm左右处，mPEG与聚乳酸紧邻的CH2与PLA末端次甲基CH质子相重合。根据3.6ppm(g)和5.2ppm(i)处的峰面积之比即可求算出共聚物的分子量及聚氧乙烯含量。图2代入聚苯乙烯标准曲线，采用普适校正法可计算出聚合物的分子量分布，以Mw/Mn表示。计算结果见表1。
表11H NMR法计算聚合物分子量
实施例2
本实施例为精制(阳离子交换树脂处理)前后聚乙二醇单甲醚聚-聚丙交酯嵌段共聚物中锡含量的比较。
采用电感耦合等离子发射光谱(ICP-AES)法测定聚合物中锡含量。电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES)仪工作条件：发生器功率为1300W，氩气纯度为99.999％，冷却气流量15L/min，辅助器流量为0.2L/min，雾化器流量为0.80L/min，试液提升量为1.5mL/min，积分时间为2～10s，采用轴向观测方式。锡元素的分析谱线分别为189.927nm。样品消化采用微波消解法：加热功率1000W，将温度升至200℃，升温时间为15min；温度保持200℃，保持时间为20min。分别取精制前后聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物0.25g于聚四氟乙烯压力罐中，同时做1份本底对照，加入浓硝酸6.0mL、30％H2O22.0mL，将压力罐加盖，套好保护套，放入微波消解仪装置中进行微波消解。待消解程序结束并冷却后，通风橱内打开盖子，待红棕色气体基本散尽，将罐内消解溶液小心转移至100mL容量瓶中，用超纯水稀释至刻度线，摇匀，得到样品溶液。照ICP-AES法(中国药典2010年版一部附录XIE)，测量、计算溶液中锌和锡的含量。结果见表2。
表2精制前后聚合物中锡含量比较
实施例3
紫杉醇聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物胶束的制备及粒径稳定性考察
1、紫杉醇聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物胶束的制备
将紫杉醇300mg和紫杉醇聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物嵌段共聚物(质量比5∶5)1500mg置于茄形瓶，加入甲醇15ml使完全溶解，于50℃水浴加热减压蒸发至干，呈透明薄膜状附于瓶底。加入注射用水30ml，于50℃水浴加热，薄膜旋转水化15分钟，得到具淡蓝色乳光胶束。用0.22μm滤膜过滤，按每瓶3ml分装于西林瓶中，冻干，得到白色疏松针状粉末。
2、分别以精制前后聚合物为载体制得的胶束粒径稳定性比较
取冻干制剂1瓶，以生理盐水复溶并稀释至1mg/ml，采用动态光散射法测定其粒径，散射角为90°，数据以球形模型采集。将复溶后的胶束溶液置25℃水浴放置，监测24h内粒径变化，以考察胶束动力学稳定性。结果见表3。
表3紫杉醇聚合物胶束溶液粒径(nm)随时间的变化
结果表明，以精制后的聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物为载体制得的紫杉醇聚合物胶束冻干粉复溶后粒径稳定性比以精制前的聚合物制得的更好，复溶后24小时胶束溶液仍保持淡蓝色澄清透明。
实施例4
差热扫描法确证聚合物胶束结构
分别取紫杉醇，聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物及紫杉醇聚合物胶束冻干粉适量，装入铝制坩埚内，以10℃/min的速度程序升温，25～300℃的范围内记录DSC图谱，附图3、图4、图5分别为紫杉醇，聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物和紫杉醇聚合物胶束冻干粉。
从DSC图谱可以看出，聚合物熔点为42.9℃，紫杉醇的熔点在225℃，而注射用紫杉醇聚合物胶束的DSC图谱中，未见紫杉醇的吸收峰，说明紫杉醇载入了胶束核中。
Claims (10)
1.一种载有紫杉醇的聚合物胶束，其特征在于，所述胶束载体材料为聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物。
2.根据权利要求1所述的载有紫杉醇的聚合物胶束，其特征在于，所述的聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物的合成单体聚乙二醇单甲醚的分子量为2000，聚乙二醇单甲醚与聚(D，L)丙交酯的质量比为3∶7～6∶4。
3.根据权利要求1所述的载有紫杉醇的聚合物胶束，其特征在于，所述的聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯共聚物加一定溶剂溶解后，经阳离子交换树脂处理得到，其金属离子锡含量小于100ppm。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述的载有紫杉醇的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)将聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物和紫杉醇溶于有机溶剂；
(2)将有机溶剂浓缩至干；
(3)向步骤(2)所述浓缩后的残余物中加入水，加热水化，得到载有紫杉醇的聚合物胶束。
5.根据权利要求4中所述的载有紫杉醇的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿中的任一种。
6.根据权利要求5中所述的载有紫杉醇的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇。
7.权利要求4中所述的载有紫杉醇的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述紫杉醇和聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物的质量比为1∶3～1∶10。
8.权利要求7中所述的载有紫杉醇的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述紫杉醇和聚乙二醇单甲醚-聚(D，L)丙交酯嵌段共聚物的质量比为1∶5。
9.权利要求4中所述的载有紫杉醇的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述水化温度为30～70℃。
10.权利要求9中所述的载有紫杉醇的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述水化温度为50℃。
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