KR101964222B1 - 미셀 안정성이 향상된 양친성 블록 공중합체 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수용액상에서 양친성 블록 공중합체에 의해 형성된 미셀의 향상된 안정성을 제공하는 양친성 블록 공중합체 조성물에 관한 것이다.

Description

미셀 안정성이 향상된 양친성 블록 공중합체 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물{Composition of amphiphilic block copolymer with improved micelle stability and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 수용액상에서 양친성 블록 공중합체에 의해 형성된 미셀의 향상된 안정성을 제공하는 양친성 블록 공중합체 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 비-미셀 고분자(non-micelle polymer) 및 모노머를 제거하여 미셀의 안정성이 증가된 양친성 블록 공중합체 조성물 및 상기 양친성 블록 공중합체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
양친성 블록 공중합체는 친수성 고분자 블록과 소수성 고분자 블록으로 이루어진다. 친수성 고분자 블록은 생체 내에서 혈중 단백질 및 세포막과 직접 접촉하게 되므로, 생체 적합성을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 등이 사용되어 왔다. 소수성 고분자 블록은 소수성 약물과의 친화성을 향상시키며, 생분해성을 가지는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터 등이 사용되어 왔다. 특히 폴리락타이드 유도체는 생체 적합성이 우수하고, 체내에서는 무해한 락틱산으로 가수분해되는 특징으로 인하여 다양한 형태로 약물 전달체에 응용되고 있다. 폴리락타이드 유도체는 그 분자량에 따라서 다양한 성질을 가지며, 마이크로스피어(microsphere), 나노입자(nanoparticle), 고분자 젤(polymeric gel) 및 임플란트제(implant agent)등의 형태로 개발되었다.
약물 전달체로 사용되는 양친성 블록 공중합체는 친수성 및 소수성 고분자 블록의 구성비 및 각각의 분자량 등을 조절하여 약물의 방출 속도를 제어할 수 있는데, 약물의 방출속도를 정확하게 조절하기 위해서는 미셀을 형성할 수 있는 양친성 블록 공중합체의 함량이 중요하다. 최종 양친성 블록 공중합체에 비-미셀 고분자가 포함되면, 분자량 분포가 넓어지고, 미셀을 형성하지 못하는 양친성 블록 공중합체의 함량이 높아진다. 이로 인해서 약물을 봉입한 미셀의 물리적 안정성이 감소한다. 그리고, 인체에 투여했을 때, 봉입된 약물의 미셀 내의 안정성이 떨어져 과다 방출되는 현상을 보일 수도 있다.
양친성 블록 공중합체의 순도를 높이기 위한 정제법은 여러 가지가 있다. 폴리락타이드 유도체를 소수성 블록으로 포함하는 양친성 블록 공중합체를 용매/비용매(solvent/non-solvent) 방법으로 정제하는 기술이 알려져 있다. 상기 공정에서는 단량체인 D,L-락타이드를 제거하기 위하여 정제용 용매/비용매 조합으로서 메틸렌클로라이드/에테르 조합을 사용한다. 그러나, 이 방법은 에테르에 대한 친수성 블록(폴리에틸렌글리콜)의 용해도가 낮기 때문에 비-미셀 고분자의 제거에는 효과가 없다. 그리고 비용매로 사용되는 에테르의 비점이 매우 낮아서 상업화 공정의 적용에도 많은 문제점을 가지고 있다.
또 다른 정제법으로는 용매를 사용하지 않고 단량체를 제거하는 방법이 있다. 상기 방법은 폴리락타이드 유도체를 포함하는 양친성 공중합체를 합성한 후, 고온의 진공조건에서 미반응 단량체인 락타이드의 승화 성질을 이용하여 승화법(sublimation)으로 이를 제거한다. 이 방법은 상업화의 적용에는 유리한 장점이 있지만, 단량체만을 제거하는 공정이며, 장시간의 고온, 진공조건에서는 합성된 고분자의 열분해현상으로 분자량이 감소하기 때문에 분자량을 조절하기가 어렵다.
한국등록특허 제10-1187487호는 친수성 용매와 염기성 수용액을 이용하여 고분자를 녹인 후, 염화나트륨을 첨가하는 염석법을 이용하여 층분리하여 고순도의 양친성 블록 공중합체를 제조하는 공정을 개시하고 있다. 층분리가 일어날 때, 친수성 용매에 대한 용해도보다 수용액에 대한 용해도가 현저히 높은 불순물이 제거된다. 하지만, 비-미셀 고분자의 경우, 친수성 용매에 대한 용해도가 높기 때문에 제거 효과가 감소되는 문제점이 있다.
미국공개특허 제2005-0238618호에는 액/액 상분리 방법으로 저분자량의 D,L-폴리락틱산을 정제하는 방법이 개시되어 있다. 중합된 고분자를 메탄올 또는 에탄올 등에 가열하여 녹인 후, -78℃에 냉동 보관하면 층분리가 일어난다. 저분자량의 폴리락틱산은 상층의 유기 용매에 녹아 있고, 높은 분자량의 폴리락틱산은 하층에서 고체화된다. 하층을 분리한 후 용매를 증류 제거하는 공정으로 단량체 및 올리고머가 제거되어 분자량 분포가 좁은 고순도의 D,L-폴리락틱산을 얻는 것으로 개시되어 있다. 그러나, 양친성 블록 공중합체의 경우에는 저온에서 용해도가 현저히 낮아지기 때문에 층분리 현상이 관찰되지 않아서, 비-미셀 고분자만을 제거하기에는 문제점이 있다.
따라서, 폴리(α-히드록시산)의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체 중에서 비-미셀 고분자를 제거할 수 있는 정제 방법이 필요하다.
본 발명의 목적은, 비-미셀 고분자의 함량이 낮아 안정성이 향상된 미셀을 형성할 수 있는 양친성 블록 공중합체 조성물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 양친성 블록 공중합체 조성물을 정제하는데 있어서 액/액 상분리 방법으로 단량체뿐만 아니라 비-미셀 고분자를 효과적으로 제거하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 친수성 블록(A); 및 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 소수성 블록(B);을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 조성물로서, 하기 수학식 1의 조건을 만족시키는 양친성 블록 공중합체 조성물이 제공된다:
[수학식 1]
피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적] X 100 ≥ 85
상기 식에서,
피크(a)는 크기배제크로마토그램(size exclusion chromatogram)에서 미셀 고분자(micelle polymer)가 나타내는 피크이고,
피크(b)는 크기배제크로마토그램에서 비-미셀 고분자(non-micelle polymer)가 나타내는 피크이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체 조성물, 및 수난용성 약물을 포함하는 고분자 미셀 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, (a) 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체 조성물을 40℃ 내지 70℃의 온도에서 1시간 내지 6시간 동안 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 유기 용매에 용해시키는 단계; 및 (b) 상기 단계 (a)의 결과 얻어진 용액을 15℃ 내지 35℃의 온도에서 1시간 내지 6시간 동안 층분리시키는 단계;를 포함하는 양친성 블록 공중합체 조성물의 정제 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, 비-미셀 고분자의 함량이 낮아 안정성이 향상된 미셀을 형성할 수 있는 양친성 블록 공중합체 조성물을 얻을 수 있으며, 고분자의 열분해없이 양친성 블록 공중합체 조성물을 효과적으로 정제할 수 있어 상업화 적용에 유리하다. 또한, 본 발명의 양친성 블록 공중합체 조성물을 사용하여 약학 조성물을 제조하면, 미셀의 물리적 안정성을 향상시키고 가혹 조건의 보관 안정성 시험에서도 유연물질 생성이 억제되어 우수한 보관 안정성을 갖는 약학 조성물을 얻을 수 있다.
도 1은, 본 발명의 실시예 1 및 비교예 1에서 수행한 크기배제크로마토그래피(SEC) 분석의 결과 크로마토그램이다(가로 축 단위: 분(min), 세로 축 단위: nRIU(nano refractive index unit). 여기서 피크(a)는 미셀을 형성하는 미셀 고분자(micelle polymer)가 나타내는 피크이고, 피크(b)는 미셀을 형성하지 못하고 가용화된 상태의 양친성 블록 공중합체(비-미셀 고분자(non-micelle polymer))가 나타내는 피크이며, 피크(c)는 모노머인 D,L-lactide가 나타내는 피크이다. 양친성 블록 공중합체 조성물 내의 미셀 고분자의 함량은 (a), (b), (c)피크의 면적비로 나타내며, 하기 수학식 1을 만족시키고, 바람직하게는 하기 수학식 1 및 수학식 2를 만족시킨다:
[수학식 1]
피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적] X 100 ≥ 85
[수학식 2]
피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적 + 피크(c)의 면적] X 100 ≥ 85
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 수행한 GPC(Gas Permeation Chromatography) 분석의 결과 크로마토그램이다.
이하에서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 명세서에서, 수용액상에서 미셀을 형성하는 양친성 블록 공중합체를 '미셀 고분자(micelle polymer)'라고 하고, 미셀을 형성하지 못하고 가용화된 상태의 양친성 블록 공중합체를 '비-미셀 고분자(non-micelle polymer)'라 한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형의 이중 블록 공중합체 또는 B-A-B형의 삼중 블록 공중합체일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록의 함량은, 공중합체 총 100 중량%를 기준으로, 20 내지 95 중량％일 수 있고, 보다 구체적으로는 40 내지 95 중량％일 수 있다. 또한, 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록의 함량은, 공중합체 총 100 중량%를 기준으로, 5 내지 80 중량％일수 있고, 보다 구체적으로는 5 내지 60 중량％일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량은 1,000 내지 50,000 달톤일 수 있고, 보다 구체적으로는 1,500 내지 20,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 친수성 블록은 생체 적합성을 가지는 고분자로서, 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 폴리에틸렌 글리콜, 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 친수성 블록의 수평균 분자량은 200 내지 20,000 달톤일 수 있으며, 보다 구체적으로는 200 내지 10,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 소수성 블록은 생분해성을 가지는 고분자로서 알파(α)-히드록시산 유래 단량체의 고분자일 수 있으며, 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 소수성 블록의 수평균 분자량은 200 내지 20,000 달톤일 수 있으며, 보다 구체적으로는 200 내지 10,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 폴리(알파(α)-히드록시산)의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체는 개시제로서 히드록실기를 가진 친수성 고분자 및 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체를 이용한 공지의 개환중합방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 히드록실기를 가진 친수성 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜을 개시제로 하여 L-락타이드 또는 D,L-락타이드를 개환중합시킬 수 있다. 개시제인 친수성 블록에 존재하는 히드록실기의 개수에 따라 이중- 또는 삼중-블록 공중합체 합성이 가능하다. 상기 개환중합 시에는 스태너스 옥사이드(tin oxide), 레드 옥사이드(lead oxide), 스태너스 옥토에이트(tin octoate), 안티몬 옥토에이트(antimony octoate) 등의 유기금속 촉매를 사용할 수 있으며, 의료용 고분자의 제조에는 생체적합성이 있는 스태너스 옥토에이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체 조성물은 하기 수학식 1의 조건을 만족시키고, 바람직하게는 하기 수학식 1a의 조건을 만족시키며, 보다 바람직하게는 하기 수학식 1b의 조건을 만족시킨다:
[수학식 1]
피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적] X 100 ≥ 85
[수학식 1a]
피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적] X 100 ≥ 90
[수학식 1b]
피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적] X 100 ≥ 95
일 태양에서, 상기 수학식 1의 조건을 만족시키는 것과 함께, 본 발명의 양친성 블록 공중합체 조성물은 하기 수학식 2의 조건을 만족시키고, 바람직하게는 하기 수학식 2a의 조건을 만족시키며, 보다 바람직하게는 하기 수학식 2b의 조건을 만족시킨다:
[수학식 2]
피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적 + 피크(c)의 면적] X 100 ≥ 85
[수학식 2a]
피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적 + 피크(c)의 면적] X 100 ≥ 90
[수학식 2b]
피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적 + 피크(c)의 면적] X 100 ≥ 95
상기 식들에서, 피크(a)는 크기배제크로마토그램에서 미셀 고분자가 나타내는 피크이고, 피크(b)는 크기배제크로마토그램에서 비-미셀 고분자가 나타내는 피크이고, 피크(c)는 모노머가 나타내는 피크이다.
상기 수학식 1의 조건을 만족시키는 본 발명의 양친성 블록 공중합체 조성물을 약물의 고분자 담체(즉, 약물 전달체)로서 사용하여, 약학 조성물, 예를 들어 고분자 미셀 약학 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 예에 따른 약학 조성물은 활성성분으로 수난용성 약물을 포함할 수 있다. 상기 수난용성 약물은 물에 대한 용해도(25℃)가 100 mg/mL 이하인 약물 중에서 선택될 수 있다. 또한 항암제(antineoplastic agents), 항진균제(antifungal agents), 면역억제제(immunosuppressants), 마취제(analgesics), 소염진통제(anti-inflammatory agents), 항바이러스제(antiviral agents), 진정제(anxiolytic sedatives), 조영제(contrasting agents), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 진단약(diagnostic agents), 진단조영제(diagnostic imaging agents), 이뇨제(diuretics), 프로스타글란딘(prostaglandins), 방사선제(radiopharmaceuticals), 스테로이드(steroid)를 포함하는 성호르몬제(sex hormones) 및 이들의 조합 중에서 선택된 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 수난용성 약물은 항암제 중에서 선택될 수 있으며, 구체적으로는, 탁산 항암제일 수 있다. 상기 탁산 항암제는, 예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(tacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 및 카바지탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로는 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 제조방법에 있어서, 고분자 미셀의 형성에는 통상의 방법이 사용될 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 약학 조성물 제조방법은, (a) 수난용성 약물과 상기 양친성 블록 공중합체 조성물을 유기 용매에 용해시키는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 얻어진 용액에 수성 용매를 가하여 고분자 미셀을 형성시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 제조방법에 있어서, 상기 유기 용매로는 수혼화성 유기 용매, 예를 들어, 알코올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴, 다이옥산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 수성 용매로는 통상의 물, 증류수, 주사용 증류수, 생리 식염수, 5% 포도당, 완충액 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 역시 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물 제조방법은, 상기 단계 (a) 후 유기 용매를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 약학 조성물에 포함되는 수난용성 약물의 함량은, 양친성 블록 공중합체 조성물 100 중량부 대비 0.1 내지 50 중량부일 수 있고, 보다 구체적으로는 0.5내지 30중량부일 수 있다. 양친성 블록 공중합체 조성물 대비 수난용성 약물의 함량이 지나치게 적으면 단위 약물 대비 사용되는 양친성 고분자의 중량 비율이 많기 때문에 투여전에 재건(Reconstitution)하는 시간이 증가하는 문제가 있을 수 있고, 반대로 지나치게 많으면 수난용성 약물이 빠르게 석출되는 문제가 있을 수 있다.
본 발명은 또한, (a) 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체 조성물을 40℃ 내지 70℃의 온도에서 1시간 내지 6시간 동안 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 유기 용매에 용해시키는 단계; 및 (b) 상기 단계 (a)의 결과 얻어진 용액을 15℃ 내지 35℃의 온도에서 1시간 내지 6시간 동안 층분리시키는 단계;를 포함하는 양친성 블록 공중합체 조성물의 정제 방법을 제공한다.
일 구체예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 양친성 블록 공중합체 조성물을 유기 용매에 용해시키는 온도는 바람직하게는 40℃ 내지 60℃, 보다 바람직하게는 45℃ 내지 55℃일 수 있고, 용해 시간은 바람직하게는 1시간 내지 4시간, 보다 바람직하게는 2시간 내지 3시간일 수 있다. 또한, 상기 단계 (b)에서 층분리 온도는 바람직하게는 20℃ 내지 30℃일 수 있고, 층분리 시간은 바람직하게는 1시간 내지 4시간, 보다 바람직하게는 2시간 내지 3시간일 수 있다. 이러한 조건 하에서 층분리 정제를 수행하면 단량체, 촉매 등의 불순물을 제거할 뿐만 아니라, 비-미셀 고분자를 효과적으로 제거할 수 있다.
또한, 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 사용되는 유기 용매의 양은 양친성 블록 공중합체 조성물 질량을 기준으로 바람직하게는 2 ml/g 내지 8 ml/g, 보다 바람직하게는 4 ml/g 내지 6 ml/g일 수 있다. 고분자 대비 유기 용매의 사용량이 높아질수록 정제 효과는 증가하고, 수득률은 감소하는 경향을 보인다. 또한, 상기 유기 용매로는 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다. 에탄올은 의약품의 제조공정에서 사용가능하며 독성이 가장 낮은 용매이다.
또한, 일 구체예에 따르면, 본 발명의 정제 방법은 상기 단계 (b)의 결과물로부터 잔류 유기 용매를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에 따르면, 본 발명의 양친성 블록 공중합체 조성물은, 수용액에서 미셀을 이루지 못하는 양친성 블록 공중합체(비-미셀 고분자)의 함량이 10% 이하(SEC 분석시)일 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
제조예 1: 모노메톡시폴리에틸렌글리콜과 D,L - 락타이드로 이루어진 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 합성
모노메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG, 수평균분자량=2,000) 150g을 교반기가 장치된 500ml 둥근바닥 플라스크에 가한 후, 120℃ 및 진공조건에서 2시간 동안 저어주면서 녹이고, 수분을 제거하였다. 반응 플라스크 내로 스태너스 옥토에이트(Sn(Oct)2) 용액(톨루엔 200μl에 Sn(Oct)2 0.15g을 용해시킨 용액)을 첨가한 후, 다시 1시간 동안 진공조건에서 교반하면서 톨루엔을 증류 제거하였다. 이후 D,L-락타이드 150g을 첨가하여 질소 분위기에서 저어 주면서 녹였다. D,L-락타이드가 완전히 녹은 후, 반응기를 밀봉하고 120℃에서 10시간 동안 중합 반응시켰다.
실시예 1: 에탄올을 이용한 층분리 방법에 의한 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 정제
제조예 1에서 얻어진 mPEG-PDLLA 20 g을 1구 플라스크에 넣고, 에탄올 120 ml를 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 섞어주면서 녹였다. 고분자 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 25℃에서 2시간 동안 층분리시켰다. 층분리가 완료된 후, 아래층의 고분자 용액을 1구 플라스크에 담았다. 진공 증류기를 이용하여 고분자 용액에 잔류하는 에탄올을 진공 증류하여 제거하였다.
이렇게 하여 정제된 공중합체의 시료를 채취하여 1H-NMR 분석하고 모노메톡시폴리에틸렌글리콜의 말단기인 -OCH3을 기준으로 강도(intensity)를 구하여 락타이드(lactide) 함량 및 분자량을 계산하였다. 또한, 정제된 공중합체에 대하여 하기 조건으로 GPC 분석 및 SEC 분석을 수행하였다. 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[SEC 분석 조건]
mPEG-PDLLA을 물에 용해시켜 0.5% 농도가 되도록 제조하여 분석하였다.
(1) SEC 컬럼: Shodex, OHpak SB-804 HQ(8.0 x 300 mm)
(2) 이동상: Phosphate buffered saline solution 100%
(3) 흐름 속도: 1 mL/min
(4) 주입량: 50 μL
(5) 검출기: RID
(6) 온도: 25℃
[GPC 분석 조건]
mPEG-PDLLA 6.0 mg을 정량하고, HPLC grade chloroform 4 ml을 넣고 고분자를 용해시켰다. 표준물질은 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol)(610, 1010, 1480, 4040, 7830, 16100, 21300 g/mol)을 사용하였다.
(1) GPC 컬럼: Plgel 5 um Mixed-C Analytical column(Agilent)
(2) 이동상: HPLC grade Chloroform
(3) 흐름 속도: 1 mL/min
(4) 주입량: 100 μL
(5) 검출기: RID
(6) 온도: 35℃
비교예 1: 승화법에 의한 이중블록 공중합체(mPEG- PDLLA )의 정제
제조예 1에서 얻어진 mPEG-PDLLA 30g을 1구 플라스크에 넣고 120℃에서 용융시켰다. 마그네틱 바로 교반시키면서 진공펌프와 연결하여 1 torr 이하에서 승화법으로 락타이드를 7시간 동안 제거하였다. 수득된 공중합체에 대하여 실시예 1과 같은 방법으로 분석을 수행하였으며, 분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112017119162226-pat00001
표 1의 분석 결과로부터, 승화법에 의한 정제에 비하여, 에탄올을 이용한 층분리 법에 의한 정제에서 단량체의 제거효과가 더 우수하며[실시예 1의 Lactide 면적(Area by SEC)은 0이었던 반면, 비교예 1에서는 해당 피크가 검출되었음(도 1의 (c))], 비-미셀 고분자가 더 제거되었음을 SEC 분석으로 확인할 수 있다. 또한, 이로 인하여 양친성 블록 공중합체의 평균 분자량도 증가하였으며, PDI도 감소하여 분자량 분포가 더욱 좁아졌음을 GPC 분석으로 확인할 수 있다.
실시예 2: 에탄올을 이용한 층분리법으로 정제된 고분자를 사용한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물의 제조
실시예 1에서 얻어진 mPEG-PDLLA 5g과 파클리탁셀 1g을 정량하고, 여기에 에탄올 4ml을 가하고 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 60℃에서 교반하였다. 이후 둥근 바닥 플라스크가 장착된 회전식 감압증류기를 이용하여 60℃에서 3시간 동안 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 이후, 온도를 50℃로 낮추고 상온의 정제수 140ml를 가하고 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 반응시켜, 고분자 미셀을 형성하였다. 여기에 동결건조화제로서 무수유당 2.5g을 가해 완전히 녹인 후, 공극 크기가 200nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
비교예 2: 승화법으로 정제된 고분자를 사용한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물의 제조
비교예 1에서 얻어진 mPEG-PDLLA를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
실시예 3: 에탄올을 이용한 층분리법으로 정제된 고분자를 사용한 도세탁셀 함유 고분자 미셀 조성물의 제조
실시예 1에서 얻어진 mPEG-PDLLA 19g과 도세탁셀 1g을 정량하고, 여기에 에탄올 7ml을 가하고 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 25℃에서 교반하였다. 이후 둥근 바닥 플라스크가 장착된 회전식 감압증류기를 이용하여 25℃에서 3시간 동안 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 이후, 상온의 정제수 225ml를 가하고 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 반응시켜, 고분자 미셀을 형성하였다. 여기에 동결건조화제로서 무수유당 5.0 g을 가해 완전히 녹인 후, 공극 크기가 200nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
비교예 3: 승화법으로 정제된 고분자를 사용한 도세탁셀 함유 고분자 미셀 조성물의 제조
비교예 1에서 얻어진 mPEG-PDLLA를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
실험예 1: 파클리탁셀 함유 고분자 미셀의 가혹조건에서의 보관안정성 비교실험
파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물(실시예 2, 비교예 2)을 온도 60℃의 오븐에 2주, 4주 보관한 후, 80% 아세토니트릴 수용액에 녹여서 파클리탁셀 농도 600 ppm이 되도록 희석하여 검액을 제조하였다. 제조된 검액을 하기 조건으로 HPLC 분석하여 유연물질 함량을 비교하였으며, 가혹실험 시간에 따른 유연물질의 함량(%) 변화를 하기 표 2에 나타내었다.
미셀의 입자경은 동적광산란장치(Dynamic Scattering Instrument)를 사용하여 평균 직경으로 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[HPLC의 조건]
칼럼: 입경 2.7 ㎛, poroshell 120PFP(4.6 x 150 mm, 2.7 ㎛) (Agilent column)
이동상 조건
Figure 112017119162226-pat00002
검출기: 자외부흡광광도계(227 nm)
유속: 0.6 ml/min
개별 유연물질의 함량(%) = 100(Ri/Ru)
Ri: 검액 분석에서 검출된 개별 유연물질의 면적
Ru: 검액 분석에서 검출된 모든 peak 면적의 합
Figure 112017119162226-pat00003
N.D.: 검출되지 않음
표 2의 결과를 보면, 에탄올 층분리법에 의해 정제된 고분자를 사용한 약물 함유 미셀에서 유연물질 발생이 현저하게 억제되었음을 알 수 있다. 이는 제품 개발시, 보관안정성을 향상시킬 것으로 기대된다.
실험예 2: 도세탁셀 함유 고분자 미셀의 가혹조건에서의 보관안정성 비교실험
도세탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물(실시예 3, 비교예 3)을 온도 40℃의 오븐에 1주, 2주, 4주 보관한 후, 미셀 조성물 20mg을 물 10 ml에 녹이고 검액의 총 부피가 50 ml이 되도록 이동상으로 희석하여 검액을 제조하였다. 제조된 검액을 하기 조건으로 HPLC 분석하여 유연물질 함량을 비교하였으며, 가혹실험 시간에 따른 유연물질의 함량(%) 변화를 하기 표 3에 나타내었다.
미셀의 입자경은 동적광산란장치를 사용하여 평균 직경으로 측정하였다. 측정 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[HPLC의 조건]
칼럼: Lichrospher 100 RP-18, 250×4.0mm (5㎛) 또는 이와 유사한 칼럼
이동상: 아세토니트릴:메탄올:물 혼합액 (26:32:42)
유속: 1.5mL/min
주입량: 20㎕
검출기: 자외부흡광광도계 (232nm)
컬럼온도: 20℃
개별 유연물질의 함량(%) = 100(Ri/Ru)
Ri: 검액 분석에서 검출된 개별 유연물질의 면적
Ru: 검액 분석에서 검출된 모든 peak 면적의 합
Figure 112017119162226-pat00004
N.D.: 검출되지 않음
PPT: 미셀의 안정성이 감소하여 약물의 침전물이 관찰됨
표 3의 결과를 보면, 에탄올 층분리법에 의해 정제된 고분자를 사용한 약물 함유 미셀에서 유연물질 발생이 현저하게 억제되었음을 알 수 있다. 그리고 미셀의 안정성이 증대되어 약물이 장기간에 걸쳐 안정적으로 미셀에 함유되어 있음을 확인할 수 있다. 그러나 승화법에 의한 고분자를 사용한 경우에는 실험 기간 중에 약물이 석출되는 현상이 관찰되었다.

Claims (14)

  1. 폴리에틸렌 글리콜, 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 친수성 블록(A); 및 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 소수성 블록(B);을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 조성물로서,
    하기 수학식 1의 조건을 만족시키는 양친성 블록 공중합체 조성물:
    [수학식 1]
    피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적] X 100 ≥ 85
    상기 식에서,
    피크(a)는 크기배제크로마토그램에서 미셀 고분자가 나타내는 피크이고,
    피크(b)는 크기배제크로마토그램에서 비-미셀 고분자가 나타내는 피크이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 수학식 1a의 조건을 만족시키는, 양친성 블록 공중합체 조성물:
    [수학식 1a]
    피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적] X 100 ≥ 90
    상기 식에서,
    피크(a)는 크기배제크로마토그램에서 미셀 고분자가 나타내는 피크이고,
    피크(b)는 크기배제크로마토그램에서 비-미셀 고분자가 나타내는 피크이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기 수학식 1b의 조건을 만족시키는, 양친성 블록 공중합체 조성물:
    [수학식 1b]
    피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적] X 100 ≥ 95
    상기 식에서,
    피크(a)는 크기배제크로마토그램에서 미셀 고분자가 나타내는 피크이고,
    피크(b)는 크기배제크로마토그램에서 비-미셀 고분자가 나타내는 피크이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 수학식 2의 조건을 만족시키는, 양친성 블록 공중합체 조성물:
    [수학식 2]
    피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적 + 피크(c)의 면적] X 100 ≥ 85
    상기 식에서,
    피크(a)는 크기배제크로마토그램에서 미셀 고분자가 나타내는 피크이고,
    피크(b)는 크기배제크로마토그램에서 비-미셀 고분자가 나타내는 피크이며,
    피크(c)는 크기배제크로마토그램에서 모노머가 나타내는 피크이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 수학식 2a의 조건을 만족시키는, 양친성 블록 공중합체 조성물:
    [수학식 2a]
    피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적 + 피크(c)의 면적] X 100 ≥ 90
    상기 식에서,
    피크(a)는 크기배제크로마토그램에서 미셀 고분자가 나타내는 피크이고,
    피크(b)는 크기배제크로마토그램에서 비-미셀 고분자가 나타내는 피크이며,
    피크(c)는 크기배제크로마토그램에서 모노머가 나타내는 피크이다.
  6. 제5항에 있어서, 하기 수학식 2b의 조건을 만족시키는, 양친성 블록 공중합체 조성물:
    [수학식 2b]
    피크(a)의 면적 / [피크(a)의 면적 + 피크(b)의 면적 + 피크(c)의 면적] X 100 ≥ 95
    상기 식에서,
    피크(a)는 크기배제크로마토그램에서 미셀 고분자가 나타내는 피크이고,
    피크(b)는 크기배제크로마토그램에서 비-미셀 고분자가 나타내는 피크이며,
    피크(c)는 크기배제크로마토그램에서 모노머가 나타내는 피크이다.
  7. 제1항에 있어서, 양친성 블록 공중합체가 A-B형의 이중 블록 공중합체 또는 B-A-B형의 삼중 블록 공중합체인, 양친성 블록 공중합체 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 소수성 블록(B)이 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드) 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 양친성 블록 공중합체 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 양친성 블록 공중합체 조성물, 및 수난용성 약물을 포함하는 고분자 미셀 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 수난용성 약물이 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-에피파클리탁셀, t-아세틸파클리탁셀, 10-데스아세틸 파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀, 7-크실로실파클리탁셀, 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀, 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀, 7-L-알라닐파클리탁셀 및 카바지탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 고분자 미셀 약학 조성물.
  11. (a) 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체 조성물을 40℃ 내지 70℃의 온도에서 1시간 내지 6시간 동안 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 유기 용매에 용해시키는 단계; 및
    (b) 상기 단계 (a)의 결과 얻어진 용액을 15℃ 내지 35℃의 온도에서 1시간 내지 6시간 동안 층분리시키는 단계;를 포함하는,
    양친성 블록 공중합체 조성물의 정제 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계 (a)에서 사용되는 유기 용매의 양이, 양친성 블록 공중합체 조성물 질량을 기준으로, 2 ml/g 내지 8 ml/g인, 양친성 블록 공중합체 조성물의 정제 방법.
  13. 제11항에 있어서, 단계 (a)에서 사용되는 유기 용매가 에탄올인, 양친성 블록 공중합체 조성물의 정제 방법.
  14. 제11항에 있어서, 단계 (b)의 결과물로부터 잔류 유기 용매를 제거하는 단계를 추가로 포함하는, 양친성 블록 공중합체 조성물의 정제 방법.
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