KR101748191B1 - 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

특정 유연물질의 함량을 기준 이하로 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 방법이 제공된다.

Description

보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법{Pharmaceutical composition with improved storage stability and method for preparing the same}
본 발명은 보관 안정성이 향상된 약학 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 양친성 블록 공중합체를 포함하는 수난용성 약물의 약학 조성물로서 특정 유연물질의 함량을 기준 이하로 유지하는 약학 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
수난용성인 약물의 가용화는 약물을 경구 및 비경구 투여로 체내에 전달하기 위해서 필수적인 기술이다. 이러한 가용화 방법에는 수용액에 계면활성제를 가하여 미셀을 형성한 후 이에 난용성 약물을 포함시키는 방법이 있다. 계면활성제로 사용되는 양친성 블록 공중합체는 친수성 고분자 블록과 소수성 고분자 블록으로 이루어진다. 친수성 고분자 블록은 생체 내에서 혈중 단백질 및 세포막과 직접 접촉하게 되므로, 생체 적합성을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 등이 사용되어 왔다. 소수성 고분자 블록은 소수성 약물과의 친화성을 향상시키며, 생분해성을 가지는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 폴리아미노산 또는 폴리오르소에스터 등이 사용되어 왔다. 특히 폴리락타이드 유도체는 생체 적합성이 우수하고, 체내에서는 무해한 락틱산으로 가수분해되는 특징으로 인하여 다양한 형태로 약물 전달체에 응용되고 있다. 폴리락타이드 유도체는 그 분자량에 따라서 다양한 성질을 가지며, 마이크로스피어(microsphere), 나노입자(nanoparticle), 고분자 겔(polymeric gel) 및 임플란트제(implant agent) 등의 형태로 개발되었다.
미국특허 제6,322,805호는 생분해성 소수성 고분자로서 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드글리콜라이드, 폴리카프로락톤 및 이들의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나와, 친수성 고분자로서 폴리알킬렌옥사이드로 구성된, 교차결합물질에 의해 교차결합되지 않는 것을 특징으로 하는 이중 또는 삼중 생체분해성 양친성 블록 공중합체로부터 형성된 고분자 미셀형 약물 전달체와 약물 전달체에 물리적으로 봉입되어 가용화되는 수난용성 약물로 구성되며, 물에 녹아 투명한 수용액을 형성하여 효과적인 약물의 체내 전달이 이루어지는, 수난용성 약물을 운반하는 고분자 미셀형 약물 전달체를 개시하고 있다. 상기 미국특허에 따르면, 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜로부터 수분을 제거한 후 톨루엔에 용해시킨 스태너스 옥토에이트(stannous octoate)를 가한 후 감압하여 톨루엔을 제거하고, 생성물에 D,L-락타이드를 가하여 중합반응시키고, 생성된 블록 공중합체를 클로로포름을 가해 녹인 다음 계속 교반하면서 과량의 디에틸에테르를 소량씩 적가하여 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 수회 세척하여 폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 2중 블록 공중합체를 합성하고 있다. 그러나 이 방법은 대량 생산이 곤란하여 상업적으로 이용될 수 없는 한계가 있다. 또한, 고분자 미셀 조성물에 정제에 사용된 에테르가 잔류할 수 있다.
미국특허 제8,853,351호는 (a) 양친성 블록 공중합체를 수혼화성 유기용매에 용해시키는 공정; (b) 상기 (a) 공정에서 얻은 고분자 용액에 알칼리 금속염(sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium bicarbonate, potassium carbonate or lithium carbonate) 수용액을 첨가하고 혼합하는 공정; (c) 상기 (b) 공정에서 얻은 용액을 염석법에 의해 유기용매 층과 수용액 층을 분리시키는 공정; 및 (d) 상기 (c) 공정에서 유기용매층을 수득하고 유기용매를 제거하여 고분자를 회수하는 공정을 포함하는 양친성 블록 공중합체의 제조방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법은 공정이 복잡하고, 첨가된 알칼리금속염과 염석을 위해 사용된 염(sodium chloride or potassium chloride)을 제거하기 위한 공정이 추가되고, 금속염을 제거하더라도 완전히 제거하기 어려운 문제점이 있다.
의약품의 불순물은 여러 가지 측면에서 엄격히 관리되어야 할 부분이다. 특히 활성 약학 성분(active pharmaceutical ingredient, API)에서 유래한 불순물의 경우 각국의 의약품 허가 지침에는 의약품 속에 있는 기지 혹은 미지의 API 유래 불순물(유연물질, related compounds)의 상한 함량을 정해 놓는다. 또한 국제적으로 통용되는 기준도 있는데, 대표적인 것이 ICH guideline Q3A이다. 이 규정을 보면 약품 허가 시에 의약품 속에 들어 있는 개별 유연물질의 함량을 0.1% 혹은 0.2% 등으로 제한해 놓고, 제한을 초과하는 유연물질에 따라 독성 관련 자료 등 제공해야 하는 정보를 차별적으로 적용하고 있다. 이는 의약품의 유연물질이 인체에서 어떤 작용을 할지 모르기 때문에 의약품 제조 과정에서 유연물질의 함량을 줄여야 한다는 것을 시사한다. 따라서 이들 유연물질을 줄이는 제조 방법 및 각 유연물질의 특성(구조 및 독성)에 맞는 상한 함량 설정은 의약품의 품질관리에 필수적인 요소이다.
본 발명의 목적은 양친성 블록 공중합체를 포함하는 수난용성 약물의 고분자 미셀형 약학 조성물로서, 특정 유연물질의 함량을 기준 이하로 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 정제된 양친성 블록 공중합체, 및 파클리탁셀 및 도세탁셀로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 수난용성 약물을 포함하고, 40℃에서 6개월 보관시 하기 화학식 1로 나타내어지는 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.58 중량부 미만으로 포함하는, 고분자 미셀 약학 조성물이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112016073032219-pat00001
상기 식에서,
R1은 H 또는 COCH3이고, R2는 페닐 또는 OC(CH3)3이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, (a) 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 정제하는 단계; (b) 파클리탁셀 및 도세탁셀로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 수난용성 약물과 상기 정제된 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 단계; 및 (c) 단계 (b)에서 얻어진 용액에 수성 용매를 가하여 고분자 미셀을 형성시키는 단계를 포함하는, 40℃에서 6개월 보관시 상기 화학식 1로 나타내어지는 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.58 중량부 미만으로 포함하는 고분자 미셀 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, 유연물질의 생성을 억제하여 보관 안정성을 향상시킬 수 있는 수난용성 약물의 약학 조성물을 얻을 수 있다.
도 1은, 본 발명의 실험예 1-1에서 사용된, 6개월 가속 시험을 한 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물에 대한 HPLC 분석의 결과 크로마토그램이다.
도 2는, 본 발명의 실험예 1-1에서 분리한 유연물질에 대하여 실험예 1-2에서 수행한 LC/MS/MS 분석의 결과 크로마토그램 및 스펙트럼이다:
(a) RRT 1.10±0.02(1.08~1.12) (이하, RRT 1.10은 RRT 1.10±0.02와 동일한 의미로 사용)
(b) RRT1.12±0.02(1.10~1.14) (이하, RRT 1.12은 RRT 1.12±0.02와 동일한 의미로 사용)
도 3은, 본 발명의 실험예 2에서 얻어진 반응 유도 결과물에 대한 HPLC 분석의 결과 크로마토그램이다:
(a) 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 약학 조성물
(b) 파클리탁셀
(c) 파클리탁셀과 L-락타이드의 반응 결과물
(d) 파클리탁셀과 D-락타이드의 반응 결과물
도 4는, 본 발명의 실험예 3에서 얻어진 반응 유도 결과물에 대한 LC/MS/MS 분석의 결과 스펙트럼이다:
(a) 파클리탁셀
(b) 파클리탁셀과 L-락타이드의 반응 결과물
(c) 파클리탁셀과 D-락타이드의 반응 결과물
도 5는, 실험예 4에서 수행한 HPLC 분석의 결과 크로마토그램이다.
이하에서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 약학 조성물은 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 정제된 양친성 블록 공중합체를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형의 이중 블록 공중합체 또는 B-A-B형의 삼중 블록 공중합체를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록의 함량은, 공중합체 총 100 중량%를 기준으로, 20 내지 95 중량％일 수 있고, 보다 구체적으로는 40 내지 95 중량％일 수 있다. 또한, 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록의 함량은, 공중합체 총 100 중량%를 기준으로, 5 내지 80 중량％일 수 있고, 보다 구체적으로는 5 내지 60 중량％일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량은 1,000 내지 50,000 달톤일 수 있고, 보다 구체적으로는 1,500 내지 20,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 친수성 블록은 생체 적합성을 가지는 고분자로서, 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 폴리에틸렌 글리콜, 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 친수성 블록의 수평균 분자량은 200 내지 20,000 달톤일 수 있으며, 보다 구체적으로는 200 내지 10,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 소수성 블록은 생분해성을 가지는 고분자로서 알파(α)-히드록시산 유래 단량체의 고분자일 수 있으며, 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 소수성 블록의 수평균 분자량은 200 내지 20,000 달톤일 수 있으며, 보다 구체적으로는 200 내지 10,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 폴리(알파(α)-히드록시산)의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체는 개시제로서 히드록실기를 가진 친수성 고분자 및 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체를 이용한 공지의 개환중합 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 히드록실기를 가진 친수성 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜을 개시제로 하여 L-락타이드 또는 D,L-락타이드를 개환중합시킬 수 있다. 개시제인 친수성 블록에 존재하는 히드록실기의 개수에 따라 이중- 또는 삼중-블록 공중합체 합성이 가능하다. 상기 개환중합 시에는 스태너스 옥사이드(tin oxide), 레드 옥사이드(lead oxide), 스태너스 옥토에이트(tin octoate), 안티몬 옥토에이트(antimony octoate) 등의 유기금속 촉매를 사용할 수 있으며, 의료용 고분자의 제조에는 생체적합성이 있는 스태너스 옥토에이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일례에서는 양친성 블록 공중합체로서 정제된 것을 사용한다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명에서 사용되는 양친성 블록 공중합체는 승화에 의하여 정제된 것이다.
상기 승화에 의한 정제는, 바람직하게 80 내지 120℃ 미만, 보다 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도 조건, 및 바람직하게 진공도 10 torr 이하, 보다 바람직하게는 5 torr 이하, 보다 더 바람직하게는 1 torr 이하의 압력 조건 하에서, 바람직하게 10시간 내지 74시간, 보다 바람직하게는 10시간 내지 48시간, 보다 더 바람직하게는 24시간 내지 48시간 동안 수행될 수 있다. 이러한 조건 하에서 승화에 의한 정제를 수행하면 공중합체의 분자량 변화를 최소화하면서 그로부터 불순물을 제거할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 활성성분으로서 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 수난용성 약물을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 추가의 활성성분으로서 파클리탁셀 및 도세탁셀 이외의 수난용성 약물을 더 포함할 수 있으며, 이러한 추가 활성성분으로는 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel) 및 카바지탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 탁산 항암제를 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 수난용성 약물의 함량은, 양친성 블록 공중합체 100 중량부 대비 0.1 내지 50 중량부일 수 있고, 보다 구체적으로는 0.5 내지 30 중량부일 수 있다. 양친성 블록 공중합체 대비 수난용성 약물의 함량이 지나치게 적으면 단위 약물 대비 사용되는 양친성 고분자의 중량비율이 많기 때문에 투여 전에 재건(Reconstitution)하는 시간이 증가하는 문제가 있을 수 있고, 반대로 지나치게 많으면 난용성 약물이 빠르게 석출되는 문제가 있을 수 있다.
본 명세서에서, '최초' 수난용성 약물의 중량은 약학 조성물 제조 시 투입되는 수난용성 약물의 중량을 의미하는 것이다.
일례에서, 본 발명의 약학 조성물은, 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 하기 화학식 1로 나타내어지는 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.58 중량부 미만으로 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112016073032219-pat00002
상기 식에서,
R1은 H 또는 COCH3이고, R2는 페닐 또는 OC(CH3)3이다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물, 하기 화학식 1b의 화합물, 또는 이들 둘 다를 포함하는 것일 수 있다:
[화학식 1a]
Figure 112016073032219-pat00003
[화학식 1b]
Figure 112016073032219-pat00004
상기 화학식 1a 및 1b에서, R1 및 R2는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 수난용성 약물은 파클리탁셀이고, 유연물질은 하기 화학식 1c로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 1c]
Figure 112016073032219-pat00005
상기 화학식 1c의 화합물은 하기 화학식 1d의 화합물, 하기 화학식 1e의 화합물, 또는 이들 둘 다를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 1d]
Figure 112016073032219-pat00006
[화학식 1e]
Figure 112016073032219-pat00007
본 발명의 약학 조성물은, 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 화학식 1(특히 화학식 1c)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.58 중량부 미만, 예를 들어, 0.5 중량부 이하, 바람직하게는 0.35 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.2 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.1 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.07 중량부 이하로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 화학식 1a(특히 화학식 1d)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.22 중량부 미만, 예를 들어, 0.2 중량부 이하, 바람직하게는 0.15 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.1 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.06 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.05 중량부 이하로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 화학식 1b(특히 화학식 1e)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.36 중량부 미만, 예를 들어, 0.3 중량부 이하, 바람직하게는 0.2 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.1 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.04 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.02 중량부 이하로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 가혹조건(80℃)에서 3주 보관시 상기 화학식 1(특히 화학식 1c)로 나타내어지는 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.45 중량부 미만, 바람직하게는 0.4 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.2 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.16 중량부 이하로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 가혹 조건(80℃)에서 3주 보관시 화학식 1a(특히 화학식 1d)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.18 중량부 미만, 바람직하게는 0.15 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.1 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.08 중량부 이하로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 가혹 조건(80℃)에서 3주 보관시 화학식 1b(특히 화학식 1e)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.27 중량부 미만, 바람직하게는 0.2 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.1 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.08 중량부 이하로 포함할 수 있다.
일례에서, 본 발명의 약학 조성물은 특정 유연물질을 기준 함량 이하로 포함하는 조성물로서, 대량 생산이 가능하여 상업적으로 이용 가능한 조성물이다.
일례에서, 본 발명의 약학 조성물은 에테르, 예를 들어 디에틸에테르를 전혀 포함하지 않는 것이다.
일례에서, 본 발명의 약학 조성물은 금속염, 예를 들어 알칼리 금속염 및/또는 염석을 위한 염(예컨대, NaCl 또는 KCl)을 전혀 포함하지 않는 것이다.
본 발명의 약학 조성물은, (a) 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체를 정제하는 단계; (b) 파클리탁셀 및 도세탁셀로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 수난용성 약물과 상기 정제된 양친성 블록 공중합체를 유기용매에 용해시키는 단계; 및 (c) 단계 (b)에서 얻어진 용액에 수성 용매를 가하여 고분자 미셀을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 양친성 블록 공중합체의 정제에 대해서는 앞서 설명한 바 있으며, 고분자 미셀의 형성에는 통상의 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물 제조방법에 있어서, 상기 유기용매로는 수혼화성 유기용매, 예를 들어, 알코올(예를 들어, 에탄올), 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산, 아세토니트릴 및 다이옥산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 수성 용매로는 통상의 물, 증류수, 주사용 증류수, 생리 식염수, 5% 포도당, 완충액 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있으나, 역시 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약학 조성물 제조방법은, 상기 단계 (a) 후 유기용매를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일례에서, 상기 미셀을 형성한 이후에, 미셀 조성물에 동결건조 보조제를 첨가하여 동결건조하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 동결건조 보조제는, 동결건조된 조성물이 케이크 형태를 유지할 수 있도록 하기 위해 첨가된다. 또 다른 일례에서, 상기 동결건조 보조제는 당 및 당알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 상기 당은 락토스, 말토스, 슈크로스 및 트레할로스로부터 선택되는 하나 또는 그 혼합물일 수 있으며, 당알코올은 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨 및 락티톨로부터 선택되는 하나 또는 그 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 동결건조 보조제는, 고분자 미셀 조성물을 동결건조 후, 재건(reconstitution)하는 과정에서 빠른 시간 내에 균일하게 녹는 것을 도와주는 작용을 하게 된다. 동결건조 보조제의 함량은, 예를 들어, 동결건조 조성물 전체 중량을 기준으로, 1 내지 90 중량%, 구체적으로는 1 내지 60중량%, 보다 구체적으로 10 내지 60중량%일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 1: 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜과 D,L - 락타이드로 이루어진 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 합성 및 승화법에 의한 정제
모노메톡시폴리에틸렌 글리콜(mPEG, 수평균 분자량=2,000) 150g을 교반기가 장치된 500ml 둥근바닥 플라스크에 가한 후, 120℃ 및 진공조건에서 2시간 동안 저어주면서 수분을 제거하였다. 반응 플라스크 내로 톨루엔 200μl에 용해시킨 스태너스 옥토에이트(Sn(Oct)2) 0.15g을 첨가한 후, 다시 1시간 동안 진공조건에서 교반하면서 톨루엔을 증류 제거하였다. 이후 D,L-락타이드 150g을 첨가하여 질소 분위기에서 저어 주면서 녹였다. D,L-락타이드가 완전히 녹은 후, 반응기를 밀봉하고 120℃에서 10시간 동안 중합 반응시켰다. 반응 종결 후, 마그네틱 바로 교반시키면서 진공펌프와 연결하여 1 torr 이하에서 승화법으로 7시간동안 정제하고, 용융 상태의 mPEG-PDLLA 262g을 얻었다. 1H-NMR 분석하여 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 말단기인 -OCH3을 기준으로 강도(intensity)를 구하여 분자량(Mn: ~3740)을 계산하였다.
제조예 2: 승화법에 의한 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 정제
제조예 1의 정제공정 실행 전인 중합반응 공정에서 얻어진 mPEG-PDLLA 30g을 1구 플라스크에 넣고 80℃에서 용해시켰다. 마그네틱 바로 교반시키면서 진공펌프와 연결하여 1 torr 이하에서 승화법으로 24시간 및 48시간동안 정제하였다.
제조예 3: 승화법에 의한 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 정제
정제 온도를 100℃로 한 것을 제외하고는, 제조예 2와 동일한 방법으로 정제하였다.
제조예 4: 승화법에 의한 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 정제
정제 온도를 120℃로 한 것을 제외하고는, 제조예 2와 동일한 방법으로 정제하였다.
제조예 5: Aluminum oxide( Al 2 O 3 )를 이용한 흡착법에 의한 이중블록 공중합체(mPEG-PDLLA)의 정제
제조예 1의 정제공정 실행 전인 중합반응 공정에서 얻어진 mPEG-PDLLA 30g을 1구 플라스크에 넣고 아세톤(60 ml)을 첨가하여 녹였다. 여기에 aluminum oxide(15g)을 첨가하여 완전히 섞어 주었다. 1구 플라스크를 회전 증발기에 설치하고, 50℃에서 60rpm으로 2시간동안 섞어 주었다. 다시 상온에서 용액을 PTFE 여과지(1μm)로 여과하여 aluminum oxide를 제거하였다. 여과된 아세톤용액은 회전 증발기를 이용하여 60℃에서 진공으로 아세톤을 증류제거하여 정제된 mPEG-PDLLA를 얻었다. 1H-NMR 분석하여 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 말단기인 -OCH3을 기준으로 강도(intensity)를 구하여 분자량(Mn: ~3690)을 계산하였다.
상기 제조예 2 내지 5에서의 정제 조건에 따른 mPEG-PDLLA의 분자량 변화를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112016073032219-pat00008
표1의 결과를 보면, 정제 온도가 높을수록 mPEG-PDLLA의 분자량의 감소량이 증가함을 알 수 있다. 정제 조건으로는 80~100℃, 24~48시간, 특히 100℃, 24시간이 효율적인 것으로 생각할 수 있다.
비교예 1: 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물 제조
파클리탁셀 1g과 제조예 1에서 얻어진 mPEG-PDLLA 5g을 정량하고, 여기에 에탄올 4ml을 가하고 완전히 녹아 투명한 용액이 될 때까지 60℃에서 교반하였다. 이후 둥근 바닥 플라스크가 장착된 회전식 감압증류기를 이용하여 60℃에서 3시간 동안 에탄올을 감압증류하여 제거하였다. 이후, 온도를 50℃로 낮추고 상온의 정제수 140ml를 가하고 푸른빛의 투명한 용액이 될 때까지 반응시켜, 고분자 미셀을 형성하였다. 여기에 동결건조화제로서 무수유당 2.5g을 가해 완전히 녹인 후, 공극 크기가 200nm인 필터를 이용하여 여과한 다음, 동결건조하여 분말형의 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
실시예 1: 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물 제조
제조예 3에서 24시간동안 정제된 mPEG-PDLLA를 사용한 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다.
실시예 2: 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물 제조
제조예 5에서 정제된 mPEG-PDLLA를 사용한 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물을 제조하였다
실험예 1-1: 액체크로마토그래프법에 의한 유연물질 분리
6개월 가속 시험(온도: 40℃)을 거친 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물 100mg이 든 바이알에 16.7ml의 탈이온수(DW)를 넣고 완전히 녹인 후, 이 액 전량을 취해 20ml의 볼륨 플라스크로 옮기고, 표선을 맞춰 20ml로 하였다(5.0mg/ml). 이 액의 2ml을 취해 10ml의 볼륨 플라스크에 넣고 아세토니트릴로 표선을 맞춰 10ml로 하였다(1mg/ml). 상기 조성물에 대하여 하기의 액체크로마토그래피를 이용하여 유연물질을 분리 및 분취하였다.
액체크로마토그래프법 조건
1)칼럼: Poroshell 120 PFP (4.6 × 150 mm, 2.7 ㎛, Agilent)
2)이동상: A: DW / B: Acetonitrile
Figure 112016073032219-pat00009
3)유속: 0.6ml/min
4)주입량: 10㎕
5)검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 227nm)
HPLC 분석의 결과 크로마토그램을 도 1에 나타내었다.
실험예 1-2: LC/MS/MS를 이용한 유연물질 정성분석
실험예 1-1에서 분리한 유연물질(RRT: 1.10±0.02(1.08~1.12) 및 1.12±0.02(1.10~1.14))을 액체크로마토그래피-질량분석기(LC/MS/MS)의 MS scan으로 정성분석하였다. LC/MS/MS로는 미국 Agilent사의 액체크로마토그래피 1200 series와 전기분무이온화질량분석기 6400 series를 이용하였다. 분석조건은 다음과 같다.
액체크로마토그래프법 조건
1)칼럼: Cadenza HS-C18 (3.0 × 150 mm, 3 ㎛, Imtakt)
2)이동상: A: 0.5mM ammonium acetate with 0.03% acetic acid / B: Acetonitrile
Figure 112016073032219-pat00010
3)유속: 0.4/min
4)주입량: 2㎕
5)검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 227nm)
전기분무이온화질량분석기 조건
1) Ionization: Electrospray Ionization, Positive (ESI+)
2) MS Method: MS2 scan / Product ion scan
3) Ion source: Agilent Jet Stream ESI
4) Nebulizer gas (pressure): Nitrogen (35psi)
5) Ion spray voltage: 3500V
6) Drying gas temperature (flow rate): 350℃ (7L/min)
7) Sheath gas temperature (flow rate): 400℃ (10L/min)
8) Fragmentor: 135V
9) Nozzle voltage: 500V
10) Cell accelerator voltage: 7V
11) EMV: 0V
12) Collision energy: 22V
13) Precursor ion: m/z 1020.2
14) Mass scan range: m/z 100~1500
검출단계에서 분리되어 나오는 분석물질은 질량분석기로 유입되도록 설정되었으며, 이때 유연물질의 검출이온은 질량스펙트럼의 특성이온[M+Na]을 선정하여 정성분석을 실시하였다.
LC/MS/MS 분석의 결과 스펙트럼을 도 2에 나타내었다.
실험예 2: HPLC를 이용한 파클리탁셀과 락타이드의 반응 유도 및 반응물 분석
실험예 1-1에서 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물에서 분취한 유연물질에는 많은 고분자가 함께 있어서 직접적인 실험이 매우 어려웠으나, 실험예 1-2를 통한 정성분석 결과 RRT 1.10 및 1.12 위치의 유연물질은 파클리탁셀과 락타이드의 결합으로 생긴 화합물로 추정되었다. 따라서 파클리탁셀에 락타이드를 직접 넣어 추측한 유연물질이 생성되는지 반응유도 및 반응 결과물 확인실험을 실시하였다.
먼저 파클리탁셀 5mg과 L-락타이드/D-락타이드 3mg을 각각 아세토니트릴(ACN):DW=70:30 (v/v) 용액 1ml에 녹인 후 이를 섞었다. 이 용액을 LC 바이알로 옮긴 후 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석의 결과 스펙트럼을 도 3에 나타내었다.
분석 결과, L-락타이드/D-락타이드와 파클리탁셀의 반응물에서 신규로 출현한 peak들이 고분자 미셀 약학 조성물의 6개월 가속 실험 이후 HPLC 분석에서 RRT 1.10 및 1.12에서 나타나는 불순물의 peak와 정확히 일치하였다. 또한, 이와 함께 파클리탁셀과 L-락타이드의 결합의 화합물이 HPLC 상에서 먼저 용출되고 파클리탁셀과 D-락타이드 결합이 이후에 용출되는 것을 것을 확인할 수 있었다. 또한 동일 양으로 실험하였을 때 파클리탁셀과 D-락타이드 결합의 형성이 더 많이 이루어지는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 6개월 가속 시험을 거친 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물에서 출현하는 RRT 1.10 및 1.12 위치의 불순물은 파클리탁셀이 각각 L-락타이드 혹은 D-락타이드와 반응 결과로 형성된 물질임을 알 수 있었다. .
실험예 3: LC/MS/MS를 이용한 파클리탁셀과 락타이드의 반응물 분석
LC/MS/MS를 이용하여, 먼저 파클리탁셀만 들어있는 sample로 MS scan한 결과 [M+H]+인 m/z 854.2amu, [M+Na]+인 m/z 876.2amu가 나타났다. 그 후 파클리탁셀에 L-락타이드와 D-락타이드를 첨가하자 파클리탁셀만 있는 샘플에서는 나타나지 않았던 m/z 1020.0amu가 나타나고 시간이 지남에 따라 그 크기가 점점 더 증가하는 것을 확인하였다. LC/MS/MS 분석의 결과 스펙트럼을 도 4에 나타내었다.
이를 통해 실험예 1-1을 통해 얻은 유연물질의 구조가 파클리탁셀과 락타이드 이성질체의 결합으로 생긴 [M+Na]+인 1020.0amu 화합물인 것을 다시 한번 확인할 수 있었다.
실험예 2 및 3의 결과와 유기화학 반응의 보편적인 지식으로부터, 본 발명의 고분자 미셀 조성물의 RRT 1.10 및 1.12의 유연물질은 파클리탁셀과 (L/D-)락타이드의 결합으로 생긴 하기 화합물임을 알 수 있었다.
Figure 112016073032219-pat00011
파클리탁셀과 락타이드의 결합형태: C53H59NO18 (998.03g/mol)
실험예 4: 약물 함유 고분자 미셀의 가혹(80℃)조건에서의 보관안정성 비교실험
비교예 1, 및 실시예 1 및 2에서 제조된 파클리탁셀의 고분자 미셀 조성물 각각을 온도 80℃의 오븐에 3주간 보관한 후, 조성물을 HPLC 분석하여 유연물질 함량을 비교하였다. 검액은, 미셀 조성물을 80% 아세토니트릴 수용액에 녹여서 파클리탁셀 농도 600 ppm이 되도록 희석하여 제조하였다. HPLC 분석의 결과 스펙트럼을 도 5에 나타내었으며, 가혹실험 시간에 따른 유연물질의 함량(%) 변화를 하기 표 2에 나타내었다.
HPLC 조건
칼럼: 입경 2.7 ㎛, poroshell 120PFP(4.6 x 150 mm, 2.7 ㎛) (Agilent column)
이동상 조건
Figure 112016073032219-pat00012
검출기 : 자외부흡광광도계(227 nm)
유속 : 0.6 ml/min
개별 유연물질의 함량(%) = 100(Ri/Ru)
Ri: 검액 분석에서 검출된 개별 유연물질의 면적
Ru: 검액 분석에서 검출된 모든 peak 면적의 합
Figure 112016073032219-pat00013
표 2 및 도 5로부터, 실시예 1 또는 실시예 2의 고분자 미셀의 약학 조성물의 안정성이, 비교예 1의 조성물에 비하여 향상되었음을 알 수 있으며, 파클리탁셀의 함량 감소도 상대적으로 적어, 조성물에 포함된 약물효력을 보다 안정적으로 유지할 수 있음을 또한 알 수 있다.
실험예 5: 약물 함유 고분자 미셀의 가속(40℃)조건에서의 보관안정성 비교실험
각각 비교예 1 및 실시예 1에서 제조된 파클리탁셀의 고분자 미셀 조성물을 온도 40℃의 안정성 시험기에 6개월간 보관하는 것을 제외하고는 실험예 4와 동일한 방법으로 실험하였다. 가속실험 시간에 따른 유연물질의 함량(%) 변화를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112016073032219-pat00014
위 실험 결과는 서로 다른 배치의 고분자 미셀 조성물 3개 이상을 대상으로 시행한 실험에서 각 유연 물질 및 파클리탁셀 함량의 평균치를 나타낸 것이다.
본 실험예를 통해, 가속 보관 온도(40℃)에서 6개월동안 보관 시 실시예 1의 조성물은 비교예 1의 조성물이 갖는 유연물질 함량 보다 더 낮은 함량을 가짐이 입증되었다.

Claims (15)

  1. 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체; 및
    파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 수난용성 약물;을 포함하며,
    상기 친수성 블록(A)이 폴리에틸렌글리콜, 모노메톡시폴리에틸렌글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 소수성 블록(B)이 폴리락타이드, 및 이와 폴리글리콜라이드의 조합으로 이루어진 군에서 선택되며,
    40℃에서 6개월 보관시 하기 화학식 1로 나타내어지는 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.58 중량부 미만으로 포함하는,
    고분자 미셀 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017028010957-pat00015

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 COCH3이고, R2는 페닐 또는 OC(CH3)3이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물, 하기 화학식 1b의 화합물, 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물:
    [화학식 1a]
    Figure 112016073032219-pat00016

    [화학식 1b]
    Figure 112016073032219-pat00017

    상기 식에서, R1 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 1a의 화합물을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.22 중량부 미만으로 포함하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 화학식 1b의 화합물을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.36 중량부 미만으로 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1c의 화합물인 조성물:
    [화학식 1c]
    Figure 112016073032219-pat00018
  6. 제5항에 있어서, 화학식 1c의 화합물은 하기 화학식 1d의 화합물, 하기 화학식 1e의 화합물, 또는 이들 둘 다를 포함하는 조성물:
    [화학식 1d]
    Figure 112016073032219-pat00019

    [화학식 1e]
    Figure 112016073032219-pat00020
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.5 중량부 이하로 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 1의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.2 중량부 이하로 포함하는 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 화학식 1의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.1 중량부 이하로 포함하는 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 80℃에서 3주 보관시 화학식 1의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.45 중량부 미만으로 포함하는 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 블록(B)이 폴리락타이드인 조성물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 블록(A)의 수평균 분자량이 200 내지 20,000 달톤이고, 소수성 블록(B)의 수평균 분자량이 200 내지 20,000 달톤인 조성물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 양친성 블록 공중합체가 80 내지 120℃ 미만의 온도조건 및 진공도 10 torr 이하의 압력조건 하에서 10 내지 74시간 동안 수행되는 승화에 의해 정제된 것인 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
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