KR101902906B1 - 고분자 담체 함유 약학 조성물 평가의 기준물질로서의 유연물질 - Google Patents
고분자 담체 함유 약학 조성물 평가의 기준물질로서의 유연물질 Download PDFInfo
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Abstract
친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체를 약물용 담체로서 함유하는 약학 조성물 내의 유연물질을 분석하는 방법, 이에 의해 동정된 유연물질, 및 이를 이용한 약학 조성물의 평가 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 약물용 고분자 담체를 함유한 약학 조성물의 유연물질 분석 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 친수성 블록과 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체를 약물용 고분자 담체로서 함유하는 약학 조성물 내의 유연물질을 분석하는 방법, 이에 의해 동정된 유연물질, 및 이를 이용한 약학 조성물의 평가 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 완제 의약품 등에 발생하는 불순물을 정밀하고 정확하게 분석할 수 있다.
수난용성인 약물의 가용화는 약물을 경구 및 비경구 투여로 체내에 전달하기 위해서 필수적인 기술이다. 이러한 가용화 방법에는 수용액에 계면활성제를 가하여 미셀을 형성한 후 이에 난용성 약물을 포함시키는 방법이 있다.
계면활성제로 사용되는 양친성 블록 공중합체는 친수성 고분자 블록과 소수성 고분자 블록으로 이루어진다. 친수성 고분자 블록은 생체 내에서 혈중 단백질 및 세포막과 직접 접촉하게 되므로, 생체 적합성을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 등이 사용되어 왔다. 소수성 고분자 블록은 소수성 약물과의 친화성을 향상시키며, 생분해성을 가지는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락틱-글리콜라이드), 폴리카프로락톤, 폴리아미노산 또는 폴리오르소에스터 등이 사용되어 왔다. 특히 폴리락타이드 유도체는 생체 적합성이 우수하고, 체내에서는 무해한 락틱산으로 가수분해되는 특징으로 인하여 다양한 형태로 약물 전달체에 응용되고 있다. 폴리락타이드 유도체는 그 분자량에 따라서 다양한 성질을 가지며, 마이크로스피어(microsphere), 나노입자(nanoparticle), 고분자 겔(polymeric gel) 및 임플란트제(implant agent) 등의 형태로 개발되었다.
미국특허 제6,322,805호는 생분해성 소수성 고분자로서 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드글리콜라이드, 폴리카프로락톤 및 이들의 유도체로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나와, 친수성 고분자로서 폴리알킬렌옥사이드로 구성된, 교차결합물질에 의해 교차결합되지 않는 것을 특징으로 하는 이중 또는 삼중 생체분해성 양친성 블록 공중합체로부터 형성된 고분자 미셀형 약물 전달체와 약물 전달체에 물리적으로 봉입되어 가용화되는 수난용성 약물로 구성되며, 물에 녹아 투명한 수용액을 형성하여 효과적인 약물의 체내 전달이 이루어지는, 수난용성 약물을 운반하는 고분자 미셀형 약물 전달체를 개시하고 있다.
그러나, 상기 약학 조성물은 보관기간 경과에 따라 유연물질(related substance) 함량이 증가하게 된다. 이 조성물의 유연물질 분석을 위해서 C18 칼럼을 이용하는 분석법이 사용되어 왔으나, 이는 일부 유연물질을 분리하기에 충분한 분리능을 가지지 못하였다. 특히, 파클리탁셀의 대표적인 유연물질 중 하나인 10-데아세틸-7-에피파클리탁셀(impurity B)과 파클리탁셀의 분리능이 0.95 이하로 완전히 분리되지 않아, 분리능 개선이 요구되었다. 또한, 6개월 이상의 장기 보관 또는 가혹시험 중 관찰되는 유연물질로서 RRT1.14에 나타나는 2개의 미지의 불순물이 한 피크로 검출되며, 각각으로 분리되지 않았다. 뿐만 아니라, 위 유사한 방법으로 미량의 유연물질을 분석하기 위해서는 시료 주입량을 함량시험법에 비해서 크게 늘려야 하는 불편함이 있었다.
이에, 상기 약학 조성물 생산 및 판매 과정에서 위 불순물을 분리할 수 있으며, 또한 미량의 개별 유연물질을 시료 주입량의 증가 없이 정확하게 정량 할 수 있는 충분한 감도를 가지는 분석법의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 약물용 고분자 담체를 함유하는 약학 조성물의 유연물질을 분석하는데 있어서 분리능과 감도가 향상된 사용하기 편리한 분석 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 의해 분석 및 동정된 유연물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 유연물질을 기준물질로 하여 약물용 고분자 담체를 함유하는 약학 조성물을 평가하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, (1) 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체, 및 수난용성 약물을 포함하는 고분자 미셀 약학 조성물의 분석 시료를 준비하는 단계; 및 (2) 준비된 시료를 하기 (a) 및 (b)의 조건을 이용하는 고성능액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)로 분석하는 단계를 포함하는, 고분자 미셀 약학 조성물의 유연물질 분석방법이 제공된다:
(a) 4 μm 이하의 입자 크기를 갖는 다공성 입자 고정상; 및
(b) 5 mm 이하의 내경 및 50 mm 이상의 길이를 갖는 칼럼.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 화학식 1c로 나타내어지는 화합물이 제공된다:
[화학식 1c]
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체, 및 수난용성 약물로서 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하는 고분자 미셀 약학 조성물을, 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물 또는 하기 화학식 2로 나타내어지는 화합물을 기준 물질로 이용하여 평가하는 단계를 포함하는, 고분자 미셀 약학 조성물의 평가 방법이 제공된다:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서,
R1은 H 또는 COCH3이고, R2는 페닐 또는 OC(CH3)3이다.
본 발명에 따르면, 고분자 담체 및 수난용성 약물을 함유하는 약학 조성물의 유연물질을 기준 물질로 이용하여 완제 의약품 등에 발생하는 불순물을 정밀하게 분석할 수 있다. 또한, 유연물질이 생기는 원인을 파악하고 이를 제거함으로써 최종적으로 유연물질의 감소를 가져올 수 있다.
도 1은, 본 발명의 실험예 1-1에서 사용된, 6개월 가속 시험을 한 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물에 대한 HPLC 분석의 결과 크로마토그램이다.
도 2는, 본 발명의 실험예 1-1에서 분리한 유연물질에 대하여 실험예 1-2에서 수행한 LC/MS/MS 분석의 결과 크로마토그램 및 스펙트럼이다:
(a) RRT 1.10±0.02(1.08~1.12) (이하, RRT 1.10과 RRT 1.10±0.02를 동일한 의미로 사용)
(b) RRT 1.12±0.02(1.10~1.14) (이하, RRT 1.12와 RRT 1.12±0.02를 동일한 의미로 사용)
도 3은, 본 발명의 실험예 2에서 얻어진 반응 유도 결과물에 대한 HPLC 분석의 결과 크로마토그램이다:
(a) 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 약학 조성물
(b) 파클리탁셀
(c) 파클리탁셀과 L-락타이드의 반응 결과물
(d) 파클리탁셀과 D-락타이드의 반응 결과물
도 4는, 본 발명의 실험예 3에서 얻어진 반응 유도 결과물에 대한 LC/MS/MS 분석의 결과 스펙트럼이다:
(a) 파클리탁셀
(b) 파클리탁셀과 L-락타이드의 반응 결과물
(c) 파클리탁셀과 D-락타이드의 반응 결과물
도 5는, 본 발명의 실험예 1-1에서 RRT 0.87±0.02 (이하, RRT 0.87과 RRT 0.87 ± 0.02를 동일한 의미로 사용) 위치에서 수득한 유연물질을 LC/MS/MS로 분석한 결과를 도시한 것이다.
도 6은, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 LC/MS/MS분석에 의한 결과를 도시한 것이다.
도 7은, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 LC/MS/MS분석 중 product ion scan의 결과를 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 약학 조성물 중 RRT 0.87 위치의 유연물질 분석 결과와 함께 도시한 것이다.
(a) 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 약학 조성물의 6개월 가속 시험 후 분석 결과
(b) 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질 분석 결과
도 8은, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 NMR 분석 중 1H NMR 분석 결과를 도시한 것이다.
도 9는, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 NMR 분석 중 13C NMR 분석 결과를 도시한 것이다.
도 10은, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 NMR 분석 중 COSY(Correlation Spectroscopy) 분석 결과를 도시한 것이다.
도 11은, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 NMR 분석 중 HMBC(Heteronuclear Multiple Bond Correlation Spectroscopy) 분석 결과를 도시한 것이다.
도 2는, 본 발명의 실험예 1-1에서 분리한 유연물질에 대하여 실험예 1-2에서 수행한 LC/MS/MS 분석의 결과 크로마토그램 및 스펙트럼이다:
(a) RRT 1.10±0.02(1.08~1.12) (이하, RRT 1.10과 RRT 1.10±0.02를 동일한 의미로 사용)
(b) RRT 1.12±0.02(1.10~1.14) (이하, RRT 1.12와 RRT 1.12±0.02를 동일한 의미로 사용)
도 3은, 본 발명의 실험예 2에서 얻어진 반응 유도 결과물에 대한 HPLC 분석의 결과 크로마토그램이다:
(a) 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 약학 조성물
(b) 파클리탁셀
(c) 파클리탁셀과 L-락타이드의 반응 결과물
(d) 파클리탁셀과 D-락타이드의 반응 결과물
도 4는, 본 발명의 실험예 3에서 얻어진 반응 유도 결과물에 대한 LC/MS/MS 분석의 결과 스펙트럼이다:
(a) 파클리탁셀
(b) 파클리탁셀과 L-락타이드의 반응 결과물
(c) 파클리탁셀과 D-락타이드의 반응 결과물
도 5는, 본 발명의 실험예 1-1에서 RRT 0.87±0.02 (이하, RRT 0.87과 RRT 0.87 ± 0.02를 동일한 의미로 사용) 위치에서 수득한 유연물질을 LC/MS/MS로 분석한 결과를 도시한 것이다.
도 6은, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 LC/MS/MS분석에 의한 결과를 도시한 것이다.
도 7은, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 LC/MS/MS분석 중 product ion scan의 결과를 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 약학 조성물 중 RRT 0.87 위치의 유연물질 분석 결과와 함께 도시한 것이다.
(a) 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 약학 조성물의 6개월 가속 시험 후 분석 결과
(b) 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질 분석 결과
도 8은, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 NMR 분석 중 1H NMR 분석 결과를 도시한 것이다.
도 9는, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 NMR 분석 중 13C NMR 분석 결과를 도시한 것이다.
도 10은, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 NMR 분석 중 COSY(Correlation Spectroscopy) 분석 결과를 도시한 것이다.
도 11은, 본 발명의 실험예 5에서 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법을 사용 RRT 0.87에서 수득한 물질의 NMR 분석 중 HMBC(Heteronuclear Multiple Bond Correlation Spectroscopy) 분석 결과를 도시한 것이다.
이하에서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
본 발명에 있어서, ”유연물질(related substance)”이란 원료 합성 과정 중 또는 완제 의약품 상에 포함될 가능성이 있는 물질로서, 완제 의약품의 품질 평가 등에 사용될 수 있는 주 활성 성분에 대한 일종의 불순물(impurity)을 말한다.
본 발명에 따른 고분자 미셀 약학 조성물의 유연물질 분석방법은, (1) 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체, 및 수난용성 약물을 포함하는 고분자 미셀 약학 조성물의 분석 시료를 준비하는 단계; 및 (2) 준비된 시료를 하기 (a) 및 (b)의 조건을 이용하는 고성능액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)로 분석하는 단계를 포함한다:
(a) 4 μm 이하의 입자 크기를 갖는 다공성 입자 고정상; 및
(b) 5 mm 이하의 내경 및 50 mm 이상의 길이를 갖는 칼럼.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 다공성 입자 고정상은 펜타플루오로페닐 고정상(pentafluorophenyl stationary phase)일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서는, (a) 1.5 내지 4 μm의 입자 크기를 갖는 다공성 입자 고정상; 및 (b) 2 내지 5 mm의 내경 및 50 내지 250 mm의 길이를 갖는 칼럼을 이용하는 고성능액체크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography, HPLC)가 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 유연물질 분석방법은, (3) 상기 (2)단계에서 분리된 유연물질을 LC/MS(Liquid Chromatography/Mass Spectrometry), LC/MS/MS(Liquid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry), NMR 또는 이들 중 하나 이상으로 정성 분석하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 추가의 정성 분석 단계 (3)에 있어서, LC/MS 또는 LC/MS/MS는 (c) 하이브리드 ODS(hybrid ODS(octadecyl-silica)) 고정상 및 (d) 10 mm 이하의 내경 및 500 mm 이하의 길이를 갖는 칼럼을 이용하는 것일 수 있다. 일 예에 따르면, 1 내지 10 mm의 내경 및 10 내지 150 mm의 길이를 갖는 칼럼을 이용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 유연물질 분석방법은, 유연물질의 검출을 위하여 자외선 검출기(UV detector)를 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 약학 조성물은, 필수 구성성분으로서 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체인 고분자 담체, 및 상기 담체 내에 포집된 수난용성 약물을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)으로 구성된 A-B형의 이중 블록 공중합체 또는 B-A-B형의 삼중 블록 공중합체를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체의 친수성 블록의 함량은, 공중합체 총 중량을 기준으로, 20 내지 95 중량％일 수 있고, 보다 구체적으로는 40 내지 95 중량％일 수 있다. 또한, 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록의 함량은, 공중합체 총 중량을 기준으로, 5 내지 80 중량％일 수 있고, 보다 구체적으로는 5 내지 60 중량％일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 양친성 블록 공중합체의 수평균 분자량은 1,000 내지 50,000 달톤일 수 있고, 보다 구체적으로는 1,500 내지 20,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 친수성 블록은 생체 적합성을 가지는 고분자로서, 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜 또는 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴아미드 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 폴리에틸렌 글리콜, 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 친수성 블록의 수평균 분자량은 200 내지 20,000 달톤일 수 있으며, 보다 구체적으로는 200 내지 10,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 소수성 블록은 생분해성을 가지는 고분자로서 알파(α)-히드록시산 유래 단량체의 고분자일 수 있으며, 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리만델릭산, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온, 폴리아미노산, 폴리오르소에스터, 폴리언하이드라이드, 폴리카보네이트 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로는 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리디옥산-2-온 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 소수성 블록의 수평균 분자량은 200 내지 20,000 달톤일 수 있으며, 보다 구체적으로는 200 내지 10,000 달톤일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 폴리(알파(α)-히드록시산)의 소수성 고분자 블록을 포함하는 양친성 블록 공중합체는 개시제로서 히드록실기를 가진 친수성 고분자 및 알파(α)-히드록시산의 락톤 단량체를 이용한 공지의 개환중합 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 히드록실기를 가진 친수성 폴리에틸렌 글리콜 또는 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜을 개시제로 하여 L-락타이드 또는 D,L-락타이드를 개환중합시킬 수 있다. 개시제인 친수성 블록에 존재하는 히드록실기의 개수에 따라 이중- 또는 삼중-블록 공중합체 합성이 가능하다. 상기 개환중합 시에는 스태너스 옥사이드(tin oxide), 레드 옥사이드(lead oxide), 스태너스 옥토에이트(tin octoate), 안티몬 옥토에이트(antimony octoate) 등의 유기금속 촉매를 사용할 수 있으며, 의료용 고분자의 제조에는 생체적합성이 있는 스태너스 옥토에이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 고분자 담체 내에 포집되는 수난용성 약물은 항암제, 보다 구체적으로는 탁산 항암제일 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 탁산은 무수물 또는 수화물일 수 있으며, 비결정형 또는 결정형 형태일 수 있다. 또한, 상기 탁산은 천연 식물체로부터 추출하거나, 반합성 또는 식물세포 배양법 등을 통해 얻을 수 있다.
상기 탁산 항암제는, 예컨대, 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 7-에피파클리탁셀(7-epipaclitaxel), t-아세틸파클리탁셀(t-acetylpaclitaxel), 10-데스아세틸 파클리탁셀(10-desacetylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-에피파클리탁셀(10-desacetyl-7-epipaclitaxel), 7-크실로실파클리탁셀(7-xylosylpaclitaxel), 10-데스아세틸-7-글루타릴파클리탁셀(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel), 7-N,N-디메틸글리실파클리탁셀(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel), 7-L-알라닐파클리탁셀(7-L-alanylpaclitaxel), 및 카바지탁셀로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로는 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 수난용성 약물의 함량은, 양친성 블록 공중합체 100 중량부 대비 0.1 내지 50 중량부일 수 있고, 보다 구체적으로는 0.5 내지 30 중량부일 수 있다. 양친성 블록 공중합체 대비 수난용성 약물의 함량이 지나치게 적으면 단위 약물 대비 사용되는 양친성 고분자의 중량비율이 많기 때문에 투여 전에 재건(Reconstitution)하는 시간이 증가하는 문제가 있을 수 있고, 반대로 지나치게 많으면 난용성 약물이 빠르게 석출되는 문제가 있을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 유연물질 분석방법에서 검출되는 유연물질은 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 H 또는 COCH3이고, R2는 페닐 또는 OC(CH3)3이다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물, 하기 화학식 1b의 화합물, 또는 이들 둘 다를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 1a]
[화학식 1b]
본 발명의 일 구체예에 따르면, 수난용성 약물은 파클리탁셀이고, 유연물질은 하기 화학식 1c로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 1c]
상기 화학식 1c의 화합물은 하기 화학식 1d의 화합물, 하기 화학식 1e의 화합물, 또는 이들 둘 다를 포함하는 것일 수 있다.
[화학식 1d]
[화학식 1e]
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 유연물질 분석방법에서 검출되는 유연물질은 하기 화학식 2로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 2]
상기 식에서,
R1은 H 또는 COCH3이고, R2는 페닐 또는 OC(CH3)3이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 수난용성 약물은 파클리탁셀이고, 유연물질은 하기 화학식 2a로 나타내어지는 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 2a]
본 발명의 다른 측면인 고분자 미셀 약학 조성물의 평가 방법은, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체, 및 수난용성 약물로서 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하는 고분자 미셀 약학 조성물을, 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 나타내어지는 화합물을 기준 물질로 이용하여 평가하는 단계를 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물은 화학식 1a의 화합물, 화학식 1b의 화합물, 또는 이들 둘 다를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 고분자 미셀 약학 조성물의 평가 방법에 있어서, 수난용성 약물은 파클리탁셀이고, 기준 물질은 상기 화학식 1c 또는 화학식 2a로 나타내어지는 화합물일 수 있다.
상기 화학식 1c의 화합물은 화학식 1d의 화합물, 화학식 1e의 화합물, 또는 이들 둘 다를 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서, '최초' 수난용성 약물의 중량은 약학 조성물 제조 시 투입되는 수난용성 약물의 중량을 의미하는 것이다.
본 발명의 고분자 미셀 약학 조성물의 평가 방법에 있어서, 약학 조성물이, 40℃에서 6개월 보관시, 상기 화학식 1(특히 화학식 1c)로 나타내어지는 화합물을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.8 중량부 이하, 바람직하게는 0.65 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.5 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.35 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.2 중량부 이하로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
본 발명의 고분자 미셀 약학 조성물의 평가 방법에 있어서, 약학 조성물이 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 화학식 1a(특히 화학식 1d)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.3 중량부 이하, 바람직하게는 0.25 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.2 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.15 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.1 중량부 이하로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
본 발명의 고분자 미셀 약학 조성물의 평가 방법에 있어서, 약학 조성물이 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 화학식 1b(특히 화학식 1e)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.5 중량부 이하, 바람직하게는 0.4 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.3 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.2 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.1 중량부 이하로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 고분자 미셀 약학 조성물의 평가 방법에 있어서, 약학 조성물은 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 화학식 1(특히 화학식 1c)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.8 중량부 미만, 특히 0.7 중량부 미만으로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 약학 조성물이 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 화학식 1a(특히 화학식 1d)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.25 중량부 미만, 특히 0.22 중량부 미만으로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 약학 조성물이 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 화학식 1b(특히 화학식 1e)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.55 중량부 미만, 특히 0.48 중량부 미만으로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 가혹조건(80℃)에서 3주 보관시 상기 화학식 1(특히 화학식 1c)로 나타내어지는 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 1.0 중량부 이하, 바람직하게는 0.6 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.4 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.2 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.16 중량부 이하로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 약학 조성물은, 가혹 조건(80℃)에서 3주 보관시 화학식 1a(특히 화학식 1d)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.5 중량부 이하, 바람직하게는 0.3 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.2 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.1 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.08 중량부 이하로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 약학 조성물은, 가혹 조건(80℃)에서 3주 보관시 화학식 1b(특히 화학식 1e)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.5 중량부 이하, 바람직하게는 0.3 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.2 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.1 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.08 중량부 이하로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 가혹 조건(80℃)에서 3주 보관시 화학식 1(특히 화학식 1c)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.45 중량부 미만으로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 가혹 조건(80℃)에서 3주 보관시 화학식 1a(특히 화학식 1d)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.18 중량부 미만으로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 가혹 조건(80℃)에서 3주 보관시 화학식 1b(특히 화학식 1e)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.27 중량부 미만으로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
본 발명의 고분자 미셀 약학 조성물의 평가 방법에 있어서, 약학 조성물이 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 화학식 2(특히 화학식 2a)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.3 중량부 이하, 바람직하게는 0.25 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.2 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.15 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.1 중량부 이하로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 가속 조건(40℃)에서 6개월 보관시 화학식 2(특히 화학식 2a)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.27 중량부 미만, 특히 0.19 중량부 미만으로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 가혹조건(80℃)에서 3주 보관시 상기 화학식 2(특히 화학식 2a)로 나타내어지는 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 1.0 중량부 이하, 바람직하게는 0.8 중량부 이하, 보다 바람직하게는 0.6 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 0.4 중량부 이하, 가장 바람직하게는 0.2 중량부 이하로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 가혹 조건(80℃)에서 3주 보관시 화학식 2(특히 화학식 2a)의 유연물질을 최초 수난용성 약물 100 중량부 대비 0.76 중량부 미만으로 포함하는 경우, 품질기준에 적합한 것으로 판정할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[
실시예
]
실험예
1-1:
액체크로마토그래프법에
의한
유연물질
분리
6개월 가속 시험(온도: 40℃)을 한 파클리탁셀 함유 고분자 미셀 조성물 100mg이 든 바이알에 16.7ml의 탈이온수(DW)를 넣고 완전히 녹인 후, 이 액 전량을 취해 20ml의 볼륨 플라스크로 옮기고, 표선을 맞춰 20ml로 하였다(5.0mg/ml). 이 액의 2ml을 취해 10ml의 볼륨 플라스크에 넣고 아세토니트릴로 표선을 맞춰 10ml로 하였다(1mg/ml). 상기 조성물에 대하여 하기의 액체크로마토그래피를 이용하여 유연물질을 분리 및 분취하였다.
액체크로마토그래프법
조건
1)칼럼: Poroshell 120 PFP (4.6 × 150 mm, 2.7 ㎛, Agilent)
2)이동상: A: DW / B: Acetonitrile
3)유속: 0.6ml/min
4)주입량: 10㎕
5)검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 227nm)
HPLC 분석의 결과 크로마토그램을 도 1에 나타내었다.
실험예
1-2: LC/MS/MS를 이용한
유연물질
,
RRT
1.10 및 1.12 정성분석
실험예 1-1에서 분리한 유연물질(RRT: 1.10±0.02(1.08~1.12), RRT: 1.12±0.02 (1.10~1.14)) 을 액체크로마토그래피-질량분석기(LC/MS/MS)의 MS scan으로 정성분석하였다. LC/MS/MS로는 미국 Agilent사의 액체크로마토그래피 1200 series와 전기분무이온화질량분석기 6400 series를 이용하였다. 분석조건은 다음과 같다.
액체크로마토그래프법
조건
1)칼럼: Cadenza HS-C18 (3.0 × 150 mm, 3 ㎛, Imtakt)
2)이동상: A: 0.5mM ammonium acetate with 0.03% acetic acid / B: Acetonitrile
3)유속: 0.4/min
4)주입량: 2㎕
5)검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 227nm)
전기분무이온화질량분석기 조건
1) Ionization: Electrospray Ionization, Positive (ESI+)
2) MS Method: MS2 scan / Product ion scan
3) Ion source: Agilent Jet Stream ESI
4) Nebulizer gas (pressure): Nitrogen (35psi)
5) Ion spray voltage: 3500V
6) Drying gas temperature (flow rate): 350℃ (7L/min)
7) Sheath gas temperature (flow rate): 400℃ (10L/min)
8) Fragmentor: 135V
9) Nozzle voltage: 500V
10) Cell accelerator voltage: 7V
11) EMV: 0V
12) Collision energy: 22V
13) Precursor ion: m/z 1020.2
14) Mass scan range: m/z 100~1500
검출단계에서 분리되어 나오는 분석물질은 질량분석기로 유입되도록 설정되었으며, 이때 유연물질의 검출이온은 질량스펙트럼의 특성이온[M+Na]을 선정하여 정성분석을 실시하였다.
LC/MS/MS 분석의 결과 크로마토그램 및 스펙트럼을 도 2에 나타내었다.
실험예 2: HPLC를 이용한 파클리탁셀과 락타이드의 반응 유도 및 분석
실험예 1-1에서 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물에서 분취한 유연물질에는 많은 고분자가 함께 있어서 정성 분석이 매우 어려웠으나, 순차적으로 시행된 실험예 1-2에서의 정성분석 결과로 유추한 유연물질은 파클리탁셀과 락타이드의 결합으로 생긴 화합물이었다. 따라서 파클리탁셀에 락타이드를 직접 넣어 추측한 유연물질이 생성되는지 반응유도 및 반응 결과물 확인실험을 실시하였다.
먼저 파클리탁셀 5mg과 L-락타이드/D-락타이드 3mg을 각각 아세토니트릴(ACN):DW=70:30 (v/v) 용액 1ml에 녹인 후 이를 섞었다. 이 용액을 LC 바이알로 옮긴 후 HPLC로 분석하였다. HPLC 분석의 결과 크로마토그램을 도 3에 나타내었다.
분석 결과, 크로마토그램 상에서 파클리탁셀과 L-락타이드의 결합의 화합물이 먼저 용리되고 파클리탁셀과 D-락타이드 결합의 화합물이 이후에 용리되어 나오는 것을 확인할 수 있었다. 또한 동일 양으로 실험하였을 때 파클리탁셀과 D-락타이드 결합의 형성이 더 많이 이루어지는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 6개월 가속 시험을 한 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물과 같은 형태의 크로마토그램을 확인할 수 있었다.
실험예 3: LC/MS/MS를 이용한 파클리탁셀과 락타이드의 반응물의 정성 분석
LC/MS/MS를 이용하여, 먼저 파클리탁셀만 들어있는 sample로 MS scan한 결과 [M+H]+인 m/z 854.2amu, [M+Na]+인 m/z 876.2amu가 나타났다. 그 후 파클리탁셀에 L-락타이드와 D-락타이드를 첨가하자 파클리탁셀만 있는 샘플에서는 나타나지 않았던 m/z 1020.0amu가 나타나고 시간이 지남에 따라 그 강도가 점점 더 증가하는 것을 확인하였다. LC/MS/MS 분석의 결과 스펙트럼을 도 4에 나타내었다.
이를 통해 실험예 1-1을 통해 얻은 유연물질의 구조가 파클리탁셀과 락타이드 이성질체의 결합으로 생긴 [M+Na]+인 1020.0amu 화합물인 것을 다시 한번 확인할 수 있었다.
실험예 2 및 3의 결과와 일반적으로 알려진 유기화학적인 지식으로부터, 본 발명의 고분자 미셀 조성물의 유연물질은 파클리탁셀과 락타이드의 결합으로 생긴 하기 화합물임을 알 수 있었다.
실험예
4. LC/MS/MS를 이용한
유연물질
,
RRT
0,87의 정성분석
실험예 1-1에서 분리한 유연물질(RRT: 0.87±0.02(0.85~0.89))을 이용하여 액체크로마토그래피-질량분석기(LC/MS/MS)의 MS scan 및 product ion scan으로 정성분석하였다. 이하의 측정에서, LC/MS/MS는 미국 Agilent사의 액체크로마토그래피1200 serise와 전기분무이온화질량분석기 6400 Series를 이용하여 측정하였다. 분석조건은 다음과 같다.
액체크로마토그래프법
조건
1) 칼럼: Poroshell 120 PFP (4.6 × 150 mm, 2.7 ㎛, Agilent)
2) 이동상: A: DW / B: Acetonitrile
3) 유속: 0.6ml/min
4) 주입량: 10㎕
5) 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장:227nm)
전기분무이온화질량분석기 조건
1) Ionization: Electrospray Ionization, Positive (ESI+)
2) MS Method: MS2 scan / Product ion scan
3) Ion source: Agilent Jet Stream ESI
4) Nebulizer gas (pressure): Nitrogen (35psi)
5) Ion spray voltage: 3500V
6) Drying gas temperature (flow rate): 350℃ (7L/min)
7) Sheath gas temperature (flow rate): 400℃ (10L/min)
8) Fragmentor: 135V
9) Nozzle voltage: 500V
10) Cell accelerator voltage: 7V
11) EMV: 0V
12) Collision energy: 22V
13) Precursor ion: m/z 894.2
14) Mass scan range: m/z 100~1500
검출단계에서 분리되어 나오는 분석물질은 질량분석기로 유입되도록 설정되었으며, 이때 유연물질의 검출이온은 질량스펙트럼의 특성이온[M+Na]을 선정하여 정성분석을 실시하였다.
실험예
5.
산처리한
파클리탁셀
혼합물 중의
유연물질
,
RRT
0.87의 LC/MS/MS 분석
실험예 4에서 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물을 정성분석한 결과의 유연물질은 파클리탁셀을 산처리하였을 때 생성되는 물질로 추측되었다. 이를 확인하고자, 파클리탁셀에 1N HCl을 첨가하여 화합물을 만들고, 이를 LC/MS/MS로 분석하였다. LC/MS/MS분석 결과를 도 6에 나타내었으며, LC/MS/MS분석 중 product ion scan의 결과를 파클리탁셀의 결과와 함께 도 7에 나타내었다.
분석 결과에 따르면, 크로마토그램 상에서 파클리탁셀을 산처리하여 얻어진 혼합물에서 RRT 0.87에서 수득한 물질이 6개월 가속 시험 이후의 본 발명의 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물 내의 유연물질(RRT: 0.87±0.02(0.85~0.89))과 HPLC peak이 정확히 일치하였다. 또한, 두 물질이 RRT 0.87에서 동일한 product ion 스펙트럼을 나타내었는바 (도 7), 이로써 두 물질이 같은 구조를 가짐을 확인할 수 있었다.
실험예
6.
산처리한
파클리탁셀
혼합물 중 동 분석법 하의
RRT
0.87
유연물질의
NMR 분석
파클리탁셀에 1N HCl을 첨가하여 얻어진 혼합물 중 동 분석법 하의 RRT 0.87 유연물질의 화학 구조를 규명 하고자 동 유연물질을 분리, 분취하여 이 물질을 NMR spectroscopy로 분석하였다. NMR 분석 중 1H NMR 분석 결과를 도 8에, 13C NMR 분석 결과를 도 9에, COSY(Correlation Spectroscopy) 분석 결과를 도 10에, 그리고 HMBC(Heteronuclear Multiple Bond Correlation Spectroscopy) 분석 결과를 도 11에 각각 나타내었다.
분석 결과에 따르면, 파클리탁셀을 산처리하여 동 분석법 하의 RRT 0.87에 나타나는 물질(즉, 6개월 가속 시험을 한 본 발명의 파클리탁셀이 함유된 고분자 미셀 조성물 내의 유연물질(RRT: 0.87±0.02(0.85~0.89))은, 파클리탁셀에 물이 결합한 형태의 화합물임을 확인할 수 있었다.
NMR (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, 핵자기공명 분광법) 조건
1.
1
H
1) NMR equipment: Brucker DRX-300, AVANCE-400 equipped with a temperature controller
2) Sample/Solvent: 1~10mg sample/ 0.6mL chloroform-d in 5mm o.d. NMR tube (In all NMR experiments, the same sample was used)
3) Probehead: Brucker 5mm QNP or C-H dual probe
4) Proton 90° degree pulse width/ Excitation angle/ Acquisition time: 10.0~11.0 μsec/ 30°/ ~5.0 sec
5) Relaxation delay/ Number of scan: 1.0~5.0 sec/ 4~64
2.
13
C
1) Probehead: Brucker 5mm QNP or C-H dual probe
2) Carbon 90° degree pulse width/ Excitation angle/ Acquisition time: 10.0 μsec/ 30°/ 2.0~3.0 sec
3) Relaxation delay / Number of scan: 2.0~5.0 sec/ more than 5,000
3. COSY
1) NMR equipment: Brucker AVANCE-400
2) Probehead: Brucker 5mm QNP
3) Pulse sequence: cosygp pulse sequence
4) Proton 90° degree pulse width/ Acquisition time: 11.0 μsec/ 0.4~1.6 sec
5) Relaxation delay/Number of scan/Number of experiments for ω1: 0.5~2.0 sec/ 32~48/ 400~500
4.
HMBC
1) NMR equipment: Brucker AVANCE-400
2) Probehead: Brucker 5mm inverse probe
3) Pulse sequence: inv4gptp pulse sequence(for HMQC)/ inv4gplprnd pulse sequence(for HMBC)
4) Proton 90° degree pulse width/ Carbon 90° degree pulse width/ Acquisition time: 7.5 μsec/ 17~18 μsec/ 0.15~0.2 sec
5) Relaxation delay/ Number of scan for HMQC/ Number of scan for HMBC / Number of experiments for ω1: 1.0~2.0 sec/ 32~96/ 224/ 128~256
6) Temperature/ 1/2(JCH): 300K/ 3.5 msec
Claims (5)
- 하기 화학식 1의 화합물을 포함하는, 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 수난용성 약물로서 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하는 고분자 미셀 약학 조성물의 평가용 조성물:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 H 또는 COCH3이고, R2는 페닐 또는 OC(CH3)3이다. - 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 1a의 화합물, 화학식 1b의 화합물 또는 이들의 혼합물인, 고분자 미셀 약학 조성물의 평가용 조성물:
[화학식 1a]
[화학식 1b]
상기 식에서,
R1은 H 또는 COCH3이고, R2는 페닐 또는 OC(CH3)3이다. - 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 1c의 화합물인, 고분자 미셀 약학 조성물의 평가용 조성물:
[화학식 1c]
- 제3항에 있어서, 화학식 1c의 화합물이 하기 화학식 1d의 화합물, 화학식 1e의 화합물 또는 이들의 혼합물인, 고분자 미셀 약학 조성물의 평가용 조성물:
[화학식 1d]
[화학식 1e]
- 친수성 블록(A)과 소수성 블록(B)을 포함하는 양친성 블록 공중합체 및 수난용성 약물로서 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하는 고분자 미셀 약학 조성물을 평가하기 위한, 하기 화학식 1c의 화합물:
[화학식 1c]
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| KR1020150106624A Division KR101726728B1 (ko) | 2015-07-28 | 2015-07-28 | 고분자 담체 함유 약학 조성물의 유연물질 분석 방법 |
Publications (2)
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| KR20170030085A KR20170030085A (ko) | 2017-03-16 |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020040155A1 (en) | 1995-09-13 | 2002-04-04 | Florida State University | Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations |
| US20140099263A1 (en) * | 2009-03-30 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
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2017
- 2017-03-06 KR KR1020170028332A patent/KR101902906B1/ko active IP Right Grant
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|---|---|---|---|---|
| US20020040155A1 (en) | 1995-09-13 | 2002-04-04 | Florida State University | Radiosensitizing taxanes and their pharmaceutical preparations |
| US20140099263A1 (en) * | 2009-03-30 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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