KR20040021760A - 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물 - Google Patents

약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20040021760A
KR20040021760A KR1020020053090A KR20020053090A KR20040021760A KR 20040021760 A KR20040021760 A KR 20040021760A KR 1020020053090 A KR1020020053090 A KR 1020020053090A KR 20020053090 A KR20020053090 A KR 20020053090A KR 20040021760 A KR20040021760 A KR 20040021760A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
block
hydrophobic
composition
drug
hydrophilic
Prior art date
Application number
KR1020020053090A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100502840B1 (ko
Inventor
조길원
이재영
Original Assignee
학교법인 포항공과대학교
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 학교법인 포항공과대학교 filed Critical 학교법인 포항공과대학교
Priority to KR10-2002-0053090A priority Critical patent/KR100502840B1/ko
Priority to DE60334388T priority patent/DE60334388D1/de
Priority to US10/526,836 priority patent/US7744919B2/en
Priority to AT03794297T priority patent/ATE482689T1/de
Priority to EP03794297A priority patent/EP1539109B1/en
Priority to PCT/KR2003/001065 priority patent/WO2004022036A1/en
Publication of KR20040021760A publication Critical patent/KR20040021760A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100502840B1 publication Critical patent/KR100502840B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)

Abstract

본 발명은 약물 전달 매질로 사용될 수 있는 약물 전달 고분자 미셀 조성물에 관한 것으로, 친수성 블록(A) 및 소수성 블록(B)으로 이루어지고 상기 소수성 블록(B)내에 카르복실기(-COOH), 아민기(-NH2) 및 수산화기(-OH) 중에서 선택된 1종 이상의 관능기를 0.2 내지 30개 함유하는 양친성 블록 공중합체를 포함하며, 수성 매질중에서 상기 친수성 블록(A) 및 소수성 블록(B)이 각각 쉘 및 코어를 형성하는 미셀 구조를 갖는, 본 발명의 약물 전달 고분자 미셀 조성물은 약물 함유 능력이 높고 약물 방출 특성이 크게 개선된다.

Description

약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물{A BLOCK COPOLYMER MICELLE COMPOSITION HAVING AN IMPROVED SUPPORTING PROPERTY FOR HYDROPHOBIC MEDICINAL SUBSTANCES}
본 발명은 약물 전달 고분자 미셀 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 소수성 약물과의 친화성을 향상시키기 위한 관능기가 고분자의 소수성 블록 안에 적절량 도입된 양친성 블록 공중합체를 수성 매질중에 포함하여 코어-쉘 구조의 미셀을 형성함으로써 약물과 함께 사용시 미셀내에 약물이 효과적으로 봉입되어 우수한 약물 방출 특성을 제공할 수 있는, 고분자 미셀 조성물에 관한 것이다.
아드리아마이신(adriamycin), 파클리탁셀(paclitaxel) 등과 같이 항암제로 쓰이는 약들의 대부분은 소수성이어서 물에서의 용해도가 낮기 때문에 약물을 단독으로 환자에게 적용하기에는 문제점이 많다. 이에 친수성 블록과 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록 공중합체를 소수성 약물과 함께 수용액상에서 미셀 형태로 제조하고, 소수성을 지니는 미셀의 코어부분과 약물과의 상호작용이 증진되어 약물의 함유율을 크게 증가시킬 수 있음이 알려지면서, 물에 용해도가 낮은 약물의 담체로서 고분자 미셀 형태를 이용하는 약물 전달 시스템에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.
양친성 블록 공중합체는, 수용액상에서 소수성 블록이 코어(core)를 형성하고 친수성 블록이 쉘(shell)을 형성하여 구형의 코어-쉘 구조를 이루며, 수십 내지 수백 나노미터 크기의 미셀을 형성하는 특성을 가진다.
고분자 미셀은 그 크기가 200nm 이하이고, 친수성인 쉘이 폴리에틸렌옥시드이기 때문에 생체내에서 망상내피세포계(reticuloendothelial system) 또는 MPS(monomuclear phagocytes system)에 의한 약물의 포획을 최소화하며, 고분자량으로 인하여 신장을 통한 배설이 억제되어 장기간 생체내에서 순환할 수 있는 장점을 가진다. 또한 종양 부위의 혈관은 정상 혈관에 비하여 물질의 유출이 용이하고 투과선택성이 낮기 때문에, 항암제 담체로서 고분자량의 중합체가 사용될 경우에는 암세포 주위에 약물을 함유한 고분자 미셀이 다량 분포하게 되므로, 효과적인 조직 투과 및 지속 효과를 얻을 수 있다. 이러한 장점들로 인해 고분자 미셀은 주로 항암제 담체로서의 응용에 연구가 집중되고 있다.
유럽특허출원공개 제0 583 955호에는, 친수성 부분으로서 폴리에틸렌옥시드를 사용하고 소수성 부분으로서 폴리(β-벤질 L-아스파테이트), 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트), 폴리(β-치환된 아스파테이트), 폴리(γ-치환된 글루타메이트), 폴리(L-루신), 폴리(L-발린) 등을 사용한 AB형의 블록 공중합체가 개시되어 있다. 이 블록 공중합체는 소수성 부분에 벤질이 포함된 경우에는, 소수성 블록에 약물과 특별한 상호작용이 이루어지는 관능기가 존재하지 않고, 또한 소수성 부분에 벤질이 치환된 경우에는, 대부분 모노머 단위당 하나의 관능기가 존재하여 고분자 자체로는 물에 녹아 미셀을 형성할 수가 없기 때문에 약물을 소수성 블록의 관능기에 화학적으로 결합시켜야 하는 단점이 있다.
일본특허공개 제1994-206815호에서도 친수성 부분으로 폴리에틸렌옥시드를 사용하고 소수성 부분으로 폴리아미노산류에 소수성기를 결합시킨 폴리(β-벤질 L-아스파테이트)를 사용하였으며, 이로부터 형성된 블록 공중합체 미셀의 코어에는 물에 난용성 약물인 아드리아마이신(adriamycin), 인도메타신(indomethacin) 등을 물리적으로 봉입한 약물 전달체를 기술하고 있다. 그러나 여기에서도 소수성 부분에 관능기가 없기 때문에 약물과의 특별한 상호작용을 기대할 수 없다.
대한민국특허공개 제1999-69033호 및 제2001-105239호에서는 친수성 부분으로 폴리에틸렌옥시드를 사용하고, 소수성 부분으로 폴리락티드, 폴리카프로락톤 또는 락티드와 글리콜리드의 공중합체를 사용하여 미셀을 제조하는 방법을 제공하고 있으나, 이 미셀은 소수성 부분에 관능기를 포함하지 않거나, 또는 포함하더라도 고분자 사슬 말단에 하나의 관능기만을 포함하므로, 약물과의 특별한 상호작용을 충분히 유도하기 어렵다.
현재까지 개발된 고분자 미셀 제조용 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록의 종류는 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리(락티드-글리콜리드), 폴리(β-벤질 L-아스파테이트) 등과 같이 관능기를 포함하지 않는 것과, 폴리(β-치환된 아스파테이트), 폴리(γ-치환된 글루타메이트), 폴리(L-루신) 등과 같이 복수의 관능기를 포함하는 것으로 구분된다. 관능기를 포함하지 않는 경우에는 소수성 약물과의 충분한 상호작용을 기대할 수 없고, 관능기가 300개 이상과 같이 너무 많은 경우에는 고분자 자체가 물에 완전히 용해되어 미셀을 형성하지 못하므로 약물을 화학적으로 고분자에 결합시켜야 하는 번거로움이 있다.
이에 본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 관능기가 소수성 블록에 소량 도입되어 수난용성 약물과 특별한 상호작용을 가질 수 있는 미셀형성성 고분자 블록 공중합체로부터 유래된, 약물 전달 고분자 미셀 조성물을 개발하기에 이른 것이다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 소수성 블록 부분과 친수성 블록 부분으로 구성되며, 소수성 약물과의 친화성을 향상시키기 위한 관능기가 상기 소수성 블록내에 적당량 포함된 양친성 블록 공중합체를 포함하는, 약물 전달 고분자 미셀 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약물 전달 고분자 미셀 조성물내 상기 소수성 블록(B)에 소수성 약물이 봉입된 구조를 갖는, 의약 제제 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 수성 매질과, 친수성 블록(A) 및 소수성 블록(B)으로 이루어지고 상기 소수성 블록(B)내에 카르복실기(-COOH),아민기(-NH2) 및 수산화기(-OH) 중에서 선택된 1종 이상의 관능기를 0.2 내지 30개 함유하는 양친성 블록 공중합체를 포함하며, 상기 친수성 블록(A) 및 소수성 블록(B)이 각각 쉘 및 코어를 형성하는 미셀 구조를 갖는, 약물 전달 고분자 미셀 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 사용되는 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록(A) 및 소수성 블록(B)으로 구성되며, 체액 또는 수용액과 같은 수성 매질에서 상기 소수성 블록(B)이 코어를 이루고 친수성 블록이 쉘을 이루는 코어-쉘 형태의 고분자 미셀을 형성한다. 이러한 미셀 형성능을 이용하여, 물에 녹기 어려운 소수성 약물을 상기 미셀의 소수성 코어 부분에 봉입함으로써 상기 약물을 가용화시킬 수 있다. 상기 양친성 블록 공중합체의 소수성 블록(B)에 치환된 카르복실기, 아민기 또는 수산화기는 수난용성 약물과의 친화력을 향상시키는 역할을 한다. 이때 수성 매질내 양친성 블록 공중합체의 농도는 0.1 내지 10 중량%의 범위가 바람직하다.
상기 양친성 블록 공중합체에 있어서, 친수성 블록으로는, 생체적합성이고 친수성인 물질을 사용하는 것이 바람직하며, 분자량이 100 내지 30,000 달톤인 고분자가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1,000 내지 12,000 달톤인 고분자가 사용될 수 있다. 이의 구체적인 예로는, 폴리알킬렌옥시드 또는 모노알콕시폴리에틸렌옥시드가 있으며, 이중에서 폴리에틸렌옥시드, 메톡시폴리에틸렌옥시드가 바람직하다.
또한 상기 소수성 블록(B)으로는, 생분해성 및 생체적합성을 보유하는 고분자를 사용하는 것이 바람직하며, 분자량이 200 내지 30,000 달톤인 고분자가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1,000 내지 15,000 달톤인 고분자가 사용될 수 있다. 이의 구체적인 예로서, 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드, 락티드와 글리콜리드의 공중합체, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리포스파진, 폴리아미노산, 이들의 혼합물 또는 이들의 유도체가 사용될 수 있으며, 이중에서 폴리락티드, 락티드와 글리콜리드의 중합체가 바람직하다.
상기 양친성 블록 공중합체의 하나의 구체예로서, 소수성 블록(B)에 카르복실기(-COOH)가 치환된 고분자가 하기 화학식 1로 표시된다:
상기식에서,
R1은 H, 탄소수 1 내지 4개의 알킬 또는 아실이고, R2는 탄소수 1 내지 9개의 알킬, 알릴 또는 알릴알킬이며, x는 10 내지 400의 정수이고, y는 10 내지 300의 정수이며, z는 0.2 내지 30이다.
본 발명의 양친성 블록 공중합체는, 사용되는 소수성 약물과의 친화성을 향상시키기 위한 관능기를 상기 소수성 블록(B)내에 소량 도입함으로써 제조될 수 있다. 구체예로서, 상기 화학식 1로 표시되는 양친성 블록 공중합체의 제조방법은다음과 같다:
폴리에틸렌옥시드 또는 모노메톡시폴리에틸렌옥시드의 존재하에서, D,L-락티드, 글리콜리드 또는 카프로락톤의 헤테로 시클릭 에스테르 화합물에 벤질기가 치환된 에스테르 화합물을 함께 반응시켜 상기 소수성 블록 내에 벤질기가 치환된 양친성 블록 공중합체를 합성한 후, 이를 수소와 촉매의 존재하에서 탈벤질화(debenzylation)시킴으로써, 소수성 블록 내에 카르복실기가 치환된 양친성 블록 공중합체를 수득한다(참조: International Journal of Biological Macriomolecules, 1999,25, 265).
상기 벤질기를 포함하는 헤테로 시클릭 에스테르 화합물은, 예를 들면, 아스파트산(aspartic acid)의 카르복실기를 산 촉매하에서 벤질화시킨 후, 아민기를 수산화기로 치환하고 이를 염기 촉매하에서 브로모아세틸화시켜 내부 사이클화함으로써, 관능기 포함 헤테로 시클릭 에스테르 화합물인, 3-<(벤질옥시카보닐)메틸>-1.4-다이옥산-2.5-다이온(3-<(benzyloxycarbonyl)methyl>-1.4-dioxane-2.5-dione; BMD)가 수득된다(참조: Macromolecules, 1988,21, 3338).
본 발명에서 사용되는 양친성 블록 공중합체는, 친수성 블록(A)-소수성 블록(B)형 이중 블록 공중합체, 소수성 블록(B)-친수성 블록(A)-소수성 블록(B)형 삼중 블록 공중합체, 또는 친수성 블록(A)-소수성 블록(B)-친수성 블록(A)형 삼중 블록 공중합체일 수 있다.
또한 본 발명에서는 상기 약물 전달 고분자 미셀 조성물내 소수성 블록(B)에 수난용성 약물이 봉입된 구조를 갖는, 의약 제제 조성물을 제공한다.
본 발명의 의약 제제 조성물은 본 발명의 약물 전달 고분자 미셀 조성물 및 수난용성 약물을 각각 유기 용매에 용해시킨 후, 여기에 물을 첨가하거나 또는 투석법에 의해 상기 유기 용매를 물로 치환하여 고분자 미셀 수용액을 제조할 수 있다. 수득된 고분자 미셀 수용액을 일정량의 용기에서 동결건조시키고 멸균 및 밀봉함에 따라 약물 함유 고분자 조성물을 얻는다.
상기 의약 제제 조성물에 있어서, 소수성 약물이 의약 제제 조성물 총 중량에 대해 0.1 내지 50 중량%의 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 수난용성 약물은 물에 대한 용해도가 10 mg/ml 이하인 약제라면 종류, 예를 들면, 항암제, 항염증제, 성 호르몬, 스테로이드계, 항고혈압제, 항구토제에 관계없이 사용될 수 있으며, 바람직한 구체예로는, 파클리탁셀(paclitaxel), 켐포데신(camptothecin), 비페닐 디메틸 디카르복실레이트 (biphenyl dimethyl dicarboxylate), 피포술판(piposulfan), 다나졸(danazole), 탁소테어(taxotere), 아드리아마이신(adriamycin), 인도메타신(indomethacin), 에토포시드(etoposide), 이트라코나졸(itraconazole), 나이스타틴(nystatin), 헤모글로빈(hemoglobin), 오메프라졸(omeprazole) 등이 있다.
상기 의약 제제 조성물의 제조방법의 구체예로는 다음과 같다:
10 내지 500mg의 상기 화학식 1의 양친성 블록 공중합체와 2 내지 200mg의 수난용성 약물, 예를 들어 파클리탁셀(paclitaxel), 아드리아마이신(adriamycin), 인도메타신(indomethacin)을 2 내지 50ml의 유기용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드에 용해시킨다. 생성된 용액에 10 내지 100ml의 증류수를 주입하고 12 내지 36시간 동안 교반하면서 혼합한 후, 이를 투석 기기에 넣고 증류수에 대하여 투석시킨다. 그 결과, 상기 블록 공중합체의 소수성 부분이 코어를 형성하고, 친수성 부분이 쉘을 이루면서 조직화되어, 상기 소수성 부분에 약물이 도입된 코어-쉘 구조의 미세한 고분자 미셀 수용액을 수득한다. 수득된 고분자 미셀 수용액을 일정량의 용기에서 동결건조시키고 멸균 및 밀봉함에 따라 주사제로 사용가능한 의약 제제 조성물을 얻는다.
상기 고분자 미셀 조성물은 경구 투여되거나 또는 상기 약물의 농도가 예를 들면 0.01 내지 5 mg/ml인 주사제 농도로 희석하여 비경구로 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 양친성 블록 공중합체는 친수성 블록과 소수성 블록으로 이루어지며, 수용액 또는 체액상에서 상기 소수성 블록과 친수성 블록이 각각 코어 및 쉘을 형성하는 미셀 구조를 가지며, 상기 소수성 블록에 카르복실기, 아민기, 수산화기와 같은 관능기를 적정량 도입함에 따라 미셀 특성을 그대로 유지할 수 있다. 상기 소수성 블록에 함유된 관능기가 수난용성 약물과 특수한 상호작용 함으로써, 미셀 조성물내의 약물 함유량을 크게 증가시킬 수 있으며, 또한 관능기에 의한 자체 촉매 작용을 이용하여 고분자 분해 속도를 제어할 수 있고, 관능기와 약물과의 친화력 증가에 따라 약물을 지속적으로 방출할 수 있다. 또한, 상기 친수성 블록 및 소수성 블록으로 각각 도입되는 폴리에틸렌옥시드, 및 폴리락티드 또는 폴리카프로락톤은, 인체에 무독하고 생분해성 및 생체적합성이 우수하며, 또한 미국 식품의약청(FDA)으로부터 생체내 사용이 허가된 물질이므로 임상에서 바로 적용할 수 있어서 그 상업적 이용가치성이 매우 높다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 더 잘 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적을 위한 것이며 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정되는 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
양친성 블록 공중합체의 제조
제조예 1
메톡시폴리에틸렌옥시드(분자량 5000) 4.0g, 아세트산에틸로부터 재결정한 D,L-락티드 5.7g 및 관능화 단량체로서 (3-<(벤질옥시카보닐)메틸>-1.4-다이옥산-2.5-다이온)(BMD) 0.3g을 진공 코크가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 투입하였다. 여기에 촉매로서 스테너스 옥토에이트 40mg을 가한 후 상온에서 30분간 감압한 다음 160℃에서 2시간 동안 중합하여, 폴리락티드 블록내에 벤질기가 도입된 폴리에틸렌옥시드-폴리락티드 이중 블록 공중합체를 얻었다. 이렇게 얻어진 블록 공중합체 4g을 다이옥산 125ml이 들어있는 삼각 플라스크에 넣고 용해시킨 후, 백금으로 코팅된 탄소가루 1g을 촉매로 투입하였다. 여기에 수소를 가득 채우고 반응 혼합물을 상온에서 반응시켜 폴리락티드 블록 내에 카르복실기가 도입된 폴리에틸렌옥시드-폴리락티드 이중 블록 공중합체를 제조하였다.
제조예 2
메톡시폴리에틸렌옥시드(분자량=5000) 4.0g, 아세트산 에틸에서 재결정한 D,L-락티드 5.4g, 관능화 단량체(BMD) 0.6g을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1과 동일한 방법으로 폴리락티드 블록 내에 카르복실기가 도입된 폴리에틸렌옥시드-폴리락티드 이중 블록 공중합체를 제조하였다.
제조예 3
메톡시폴리에틸렌옥시드(분자량=5000) 4.0g, 아세트산 에틸에서 재결정한 D,L-락티드 5.1g, 관능화 단량체(BMD) 0.9g을 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1과 동일한 방법으로 폴리락티드 블록 내에 카르복실기가 도입된 폴리에틸렌옥시드-폴리락티드 이중 블록 공중합체를 제조하였다.
비교제조예 1
메톡시폴리에틸렌옥시드(분자량=5000) 4.0g, 아세트산 에틸에서 재결정한 D,L-락티드 6.0g을 사용하고, 관능화 단량체(BMD)를 사용하지 않은 것을 제외하고는, 제조예 1과 동일한 방법으로 카르복실기를 함유하지 않은 폴리에틸렌옥시드-폴리락티드 이중 블록 공중합체를 제조하였다.
이중 블록 공중합체의 물리적 특성
제조예 1 내지 3, 및 비교제조예 1에서 각각 제조된 양친성 이중 블록 공중합체의 물리적 특성을 핵자기공명 분광법(nuclear magnetic resonance spectroscopy) 및 겔 투과 크로마토그래피(gel permeation chromatography)을 이용하여 분석하였다. 핵자기공명 분광법을 이용하여 공중합체내 PEG(폴리에틸렌글리콜)/PLA(폴리아세트산)의 무게비를 측정하고, 겔 투과 크로마토그래피법을 이용하여 공중합체의 분자량을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다:
무게비 (wt%)(PEG/PLA) 분자량(Mn) 분자량 분포(PDI) COOH기 수/고분자사슬
제조예 1 54.1/45.9 10000 1.14. 1.34
2 55.3/44.7 9010 1.14 2.78
3 59.5/40.5 8480 1.14 3.74
비교제조예 1 55.3/44.7 10500 1.13 0
의약 제제 조성물 제조
실시예 1 내지 3
상기 제조예 1 내지 3에서 합성한 각각의 이중 블록 공중합체 100mg과 파클리탁셀 50mg을 각각 디메틸포름아미드 10ml 넣고 용해시킨 후, 이들의 혼합 용액에 증류수 10ml를 천천히 가하고 24시간 동안 교반한 다음, 이 용액을 다알리스 백에 넣고 증류수에 대하여 24시간 동안 투석하여, 파클리탁셀이 최대한 봉입된 의약 제제 조성물을 각각 수득하였다.
비교예 1
상기 비교제조예 1에서 수득된 공중합체를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀이 최대한 봉입된 의약 제제 조성물을 얻었다.
약물 함유 고분자 미셀의 물리적 특성
실시예 1 내지 3 및 비교예 1에서 제조된 파클리탁셀이 봉입된 의약 제제의 용출률을 측정하기 위해 대한약전 제2법에 따라 다음과 같이 용출 시험을 실시하였다.
파클리탁셀 함유 폴리에틸렌옥시드-폴리락티드 미셀 제제 50mg을 10ml 용출액(인산염 완충액 pH 7.4)에 가하여 균일하게 용해시킨 후, 이 용액을 37℃에서 투석막(차단 분자량(molecular weight cutoff, MWCO): 8,000)을 이용하여 투석하였다. 실험을 시작한 후 매시간별로 투석막 밖으로 여과된 용출액을 1ml씩 취하고, 여기에 37℃로 온도를 일정하게 유지시킨 인산염 완충액을 동량 가하여 보충하였다. 각 시간별로 취한 시료는 동량의 아세토니트릴로 희석하고 HPLC로 정량하여 용출률을 계산하였다.
각각의 파클리탁셀 함유 블록 공중합체 미셀의 크기, 포화 약함유율, 용출시간 및 미셀 분해시간을 측정하여, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 이때 미셀 크기는 동적광산란법 (dynamic light scattering)을 이용하여 측정하였고, 용출시간은 약이 50%까지 용출되는데 걸리는 시간으로 표시하였다:
미셀 직경(nm) 포화 약함유율(wt%) 용출시간(hr) 미셀 분해시간(day)
실시예 1 30.0 8.0 21 10
2 28.0 13.7 40 7
3 34.8 14.9 52 6
비교예 1 42.8 3.8 8 20
상기 표 1 및 표 2로부터, 실시예 1 내지 3에서 제조된 의약 제제 조성물의 미셀 직경은 30 내지 40nm 정도로 균일하여, 주사용 약물 전달 체계로 사용하기에 적당한 크기를 가지며, 미셀의 안정도도 소수성 블록내에 존재하는 카르복실기의 양에 관계없이 모두 우수함을 알 수 있다. 또한 약물의 포화 약함유율은 카르복실기의 양이 증가함에 따라 급격히 증가하며, 특히 카르복실기를 함유하지 않은경우(비교예 1)와 비교하여, 카르복실기를 블록 공중합체 사슬당 3.74개 함유하는 경우(실시예 3)에는 포화 약함유율이 약 4배 정도 증가함을 알 수 있다. 한편, 블록 공중합체내에 함유된 카르복실기의 수가 증가함에 따라 약물(파클리탁셀)의 용출시간(즉, 약물이 50% 용출되는데 걸리는 시간)이 급격히 증가하여 약물 전달을 지속적으로 할 수 있으며, 미셀의 분해시간도 많이 단축되어 약물 방출이 완료된 후 체내에서 빠른 시간내에 미셀이 제거되는 특성을 보인다.
상술한 바와 같이, 친수성 블록 및 소수성 약물과 친화성을 갖는 관능기가 도입된 소수성 블록으로 구성된 양친성 블록 공중합체로부터 형성되어 미셀 구조를 갖는 본 발명에 따른 약물 전달 조성물은, 상기 소수성 블록에 수난용성 약물을 봉입시킴으로써 미셀내에 상기 수난용성 약물의 봉입량을 크게 증가시킬 수 있고, 약물의 방출을 지속적으로 유지하므로 약물의 약리 효과를 높일 수 있을 뿐만 아니라 경구 또는 비경구 투여 방법에 의해 약물을 효과적으로 체내로 전달할 수 있다.

Claims (13)

  1. 수성 매질과, 친수성 블록(A) 및 소수성 블록(B)으로 이루어지고 상기 소수성 블록(B)내에 카르복실기(-COOH), 아민기(-NH2) 및 수산화기(-OH) 중에서 선택된 1종 이상의 관능기를 0.2 내지 30개 함유하는 양친성 블록 공중합체를 포함하며, 상기 친수성 블록(A) 및 소수성 블록(B)이 각각 쉘 및 코어를 형성하는 미셀 구조를 갖는, 약물 전달 고분자 미셀 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    수성 매질내 양친성 블록공중합체의 농도가 0.1 내지 10 중량%의 범위임을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    친수성 블록(A)의 분자량이 100 내지 30000 달톤임을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    친수성 블록(A)이 폴리에틸렌옥시드 또는 메톡시폴리에틸렌옥시드임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    소수성 블록(B)의 분자량이 200 내지 30000 달톤임을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    소수성 블록(B)이 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드, 락티드와 글리콜리드의 공중합체, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 폴리포스파진, 폴리아미노산, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    양친성 블록 공중합체가 하기 화학식 1로 표시됨을 특징으로 하는 조성물:
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 H, 탄소수 1 내지 4개의 알킬 또는 아실이고, R2는 탄소수 1 내지 9개의 알킬, 알릴 또는 알릴알킬이며, x는 10 내지 400의 정수이고, y는 10 내지 300의 정수이며, z는 0.2 내지 30이다.
  8. 제1항에 있어서,
    양친성 블록 공중합체가 친수성 블록(A)-소수성 블록(B)형 이중 블록 공중합체, 소수성 블록(B)-친수성 블록(A)-소수성 블록(B)형 삼중 블록 공중합체, 또는 친수성 블록(A)-소수성 블록(B)-친수성 블록(A)형 삼중 블록 공중합체임을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항의 약물 전달 고분자 미셀 조성물내 상기 소수성 블록(B)에 수난용성 약물이 봉입된, 의약 제제 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    수난용성 약물이 파클리탁셀, 켐포데신, 비페닐 디메틸 디카르복실레이트, 피포술판, 다나졸, 탁소테어, 아드리아마이신, 인도메타신, 에토포사이드, 이트라코나졸, 나이스타틴, 헤모글로빈 및 오메프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는, 의약 제제 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    수난용성 약물이 약물 전달 고분자 미셀 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 50 중량%의 범위로 포함됨을 특징으로 하는, 의약 제제 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    경구 또는 비경구 투여됨을 특징으로 하는, 의약 제제 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    수난용성 약물이 0.01 - 5 mg/ml의 농도로 포함되어 비경구 투여됨을 특징으로 하는, 의약 제제 조성물.
KR10-2002-0053090A 2002-09-04 2002-09-04 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물 KR100502840B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0053090A KR100502840B1 (ko) 2002-09-04 2002-09-04 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물
DE60334388T DE60334388D1 (de) 2002-09-04 2003-05-30 Blockcopolymer-mizellenzusammensetzung mit verbesserter arzneimittelbeladungskapazität und verzögerter freisetzung
US10/526,836 US7744919B2 (en) 2002-09-04 2003-05-30 Block copolymer micelle composition having an enhanced drug-loading capacity and sustained release
AT03794297T ATE482689T1 (de) 2002-09-04 2003-05-30 Blockcopolymer-mizellenzusammensetzung mit verbesserter arzneimittelbeladungskapazität und verzögerter freisetzung
EP03794297A EP1539109B1 (en) 2002-09-04 2003-05-30 Block copolymer micelle composition having an enhanced drug-loading capacity and sustained release
PCT/KR2003/001065 WO2004022036A1 (en) 2002-09-04 2003-05-30 Block copolymer micelle composition having an enhanced drug-loading capacity and sustained release

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0053090A KR100502840B1 (ko) 2002-09-04 2002-09-04 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040021760A true KR20040021760A (ko) 2004-03-11
KR100502840B1 KR100502840B1 (ko) 2005-07-21

Family

ID=31973649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-0053090A KR100502840B1 (ko) 2002-09-04 2002-09-04 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7744919B2 (ko)
EP (1) EP1539109B1 (ko)
KR (1) KR100502840B1 (ko)
AT (1) ATE482689T1 (ko)
DE (1) DE60334388D1 (ko)
WO (1) WO2004022036A1 (ko)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101495298B1 (ko) * 2013-02-20 2015-02-25 한국과학기술원 소간섭 리보핵산(siRNA)를 친수성 블록으로 갖는 양친매성 블록 공중합체 및 이를 포함하는 다중이온복합체
US9125944B2 (en) 2011-09-29 2015-09-08 Chung-Ang University Industry-Academy Cooperation Foundation BAB-type tri-block copolymer comprising polylactic acid (A) and polyethylene glycol (B), method for producing same, and drug delivery system using same
WO2017090873A1 (ko) * 2015-11-25 2017-06-01 주식회사 엘지화학 양친성 고분자
KR20200082719A (ko) 2018-12-31 2020-07-08 중앙대학교 산학협력단 혼합 고분자 미셀 조성물 및 이의 용도
WO2021125805A1 (ko) * 2019-12-20 2021-06-24 주식회사 삼양홀딩스 폴리락트산염을 포함하는 약물전달용 나노입자 조성물 제조용 키트
WO2024053862A1 (ko) * 2022-09-08 2024-03-14 주식회사 삼양홀딩스 약물 함유 나노입자 제조용 키트 및 약물전달용 나노입자 조성물

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082303A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Polymeric micelle formulations of hydrophobic compounds and methods
US7649023B2 (en) 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
EP1706155A4 (en) * 2003-12-17 2009-08-05 Smithkline Beecham Corp POLYMERIC MICELLAR COMPLEXES AND DRUG DELIVERY VEHICLES
US20050214379A1 (en) * 2004-01-02 2005-09-29 Sandro Mecozzi Encapsulation of chemical compounds in fluorous-core and fluorous-inner-shell micelles formed from semifluorinated-block or fluorinated-block copolymers
EP1996118A4 (en) 2006-03-07 2013-03-06 Osteoscreen Ip Llc STRENGTHENING BONES AND CARTILES BY HMG-CO-A REDUCTASE INHIBITOR
ES2365246T3 (es) * 2006-03-27 2011-09-27 Nestec S.A. Vehículo de proteína del suero de la leche para el suministro de un agente activo.
BRPI0716890A2 (pt) * 2006-09-22 2013-10-22 Labopharm Inc Composição, e, método de produção de uma composição, de administração de um agente farmaceuticamente ativo insolúvel em água a um mamífero, e de tratamento de câncer em um mamífero
US9000048B2 (en) * 2006-11-28 2015-04-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of fluorinated volatile anesthetics
US8900562B2 (en) * 2007-01-12 2014-12-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Semi-fluorinated block copolymers for delivery of therapeutic agents
KR20080095130A (ko) * 2007-04-23 2008-10-28 한국과학기술연구원 ｐＨ 민감성 블록공중합체를 이용한 약물전달체 제조 및응용
KR101005562B1 (ko) * 2008-05-01 2011-01-05 한국생명공학연구원 난용성 약물을 함유하는 균일한 크기의 고분자 나노입자제조방법
KR20090115269A (ko) * 2008-05-01 2009-11-05 한국생명공학연구원 난용성 약물 함유 서방성 고분자 나노입자 제형
EP2201935B1 (en) * 2008-12-26 2020-07-08 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same
CA2954064C (en) 2014-07-02 2018-10-30 The Research Foundation For The State University Of New York Surfactant-stripped micelle compositions with high cargo to surfactant ratio

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2240547A (en) 1990-01-31 1991-08-07 Ciba Geigy Ag New compositions
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US5929177A (en) * 1995-08-10 1999-07-27 Kazunori Kataoka Block polymer having functional groups at both ends
KR0180334B1 (ko) * 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
US5702717A (en) * 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
KR100289074B1 (ko) * 1998-02-04 2001-07-12 김윤 난용성약물함유시스템
KR100596641B1 (ko) * 1998-12-11 2006-10-04 이승진 진단용 공중합성 미셀 및 그의 제조방법
AU5154000A (en) * 1999-05-19 2000-12-05 Brigham Young University Stabilization and acoustic activation of polymeric micelles for drug delivery
CA2309375A1 (en) * 1999-05-28 2000-11-28 Mcgill University Polycaprolactone-b-poly(ethylene oxide) copolymer micelles as a delivery vehicle for steroid
KR20010010393A (ko) * 1999-07-20 2001-02-05 김윤 소수성 고분자와 친수성 고분자의 생분해성 블록 공중합체 및이를 포함하는 약물 전달체 조성물
KR100360827B1 (ko) * 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법
JP3523821B2 (ja) * 2000-02-09 2004-04-26 ナノキャリア株式会社 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物
US7217770B2 (en) * 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
CN100408099C (zh) * 2000-11-09 2008-08-06 阿斯特拉曾尼卡有限公司 含有嵌段共聚物的口服药物组合物
CA2440935A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
WO2003033592A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Samyang Corporation Polymeric micelle composition with improved stability

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9125944B2 (en) 2011-09-29 2015-09-08 Chung-Ang University Industry-Academy Cooperation Foundation BAB-type tri-block copolymer comprising polylactic acid (A) and polyethylene glycol (B), method for producing same, and drug delivery system using same
KR101495298B1 (ko) * 2013-02-20 2015-02-25 한국과학기술원 소간섭 리보핵산(siRNA)를 친수성 블록으로 갖는 양친매성 블록 공중합체 및 이를 포함하는 다중이온복합체
WO2017090873A1 (ko) * 2015-11-25 2017-06-01 주식회사 엘지화학 양친성 고분자
KR20170061006A (ko) * 2015-11-25 2017-06-02 주식회사 엘지화학 양친성 고분자
US10251819B2 (en) 2015-11-25 2019-04-09 Lg Chem, Ltd. Amphiphilic polymer
KR20200082719A (ko) 2018-12-31 2020-07-08 중앙대학교 산학협력단 혼합 고분자 미셀 조성물 및 이의 용도
WO2021125805A1 (ko) * 2019-12-20 2021-06-24 주식회사 삼양홀딩스 폴리락트산염을 포함하는 약물전달용 나노입자 조성물 제조용 키트
KR20210081256A (ko) * 2019-12-20 2021-07-01 주식회사 삼양홀딩스 폴리락트산염을 포함하는 약물전달용 나노입자 조성물 제조용 키트
EP4079298A4 (en) * 2019-12-20 2024-01-17 Samyang Holdings Corp KIT FOR PRODUCING A NANOPARTICLE COMPOSITION FOR ACTIVE DELIVERY WITH POLYLACTIC ACID SALT
WO2024053862A1 (ko) * 2022-09-08 2024-03-14 주식회사 삼양홀딩스 약물 함유 나노입자 제조용 키트 및 약물전달용 나노입자 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004022036A1 (en) 2004-03-18
EP1539109A4 (en) 2007-08-08
KR100502840B1 (ko) 2005-07-21
DE60334388D1 (de) 2010-11-11
ATE482689T1 (de) 2010-10-15
US20050287196A1 (en) 2005-12-29
EP1539109A1 (en) 2005-06-15
EP1539109B1 (en) 2010-09-29
US7744919B2 (en) 2010-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100502840B1 (ko) 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물
KR100421451B1 (ko) 안정한 고분자 미셀 조성물 및 그의 제조방법
Yang et al. The role of non-covalent interactions in anticancer drug loading and kinetic stability of polymeric micelles
EP1296647B1 (en) Polymeric micelle compositions
Wei et al. Biodegradable poly (ɛ-caprolactone)–poly (ethylene glycol) copolymers as drug delivery system
KR0180334B1 (ko) 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
KR100412227B1 (ko) 상분리에 의한 고분자 미셀의 제조방법
US20090220604A1 (en) Amino acids in micelle preparation
US20060224095A1 (en) Biocompatible polymeric vesicles self assembled from triblock copolymers
US20100029544A1 (en) Composition
Zhang et al. Design and evaluation of a PEGylated lipopeptide equipped with drug-interactive motifs as an improved drug carrier
KR100289074B1 (ko) 난용성약물함유시스템
CN110804178B (zh) 一种具有谷胱甘肽响应性的纳米载药体系及其制备方法和应用
Qiao et al. MMP-2 sensitive poly (malic acid) micelles stabilized by π–π stacking enable high drug loading capacity
JP2019533038A (ja) 改善されたハイブリッドテロデンドリマー
WO2020236305A1 (en) Formulations of cyclic macromolecule-based nanoparticles encapsulating small molecules
KR101419137B1 (ko) 약물전달을 위한 기체생성 약물전달체 및 이의 제조방법
KR100261466B1 (ko) 생분해성나노파티클및이의제조방법
CN116262099A (zh) 一种缓释温敏凝胶及其制备方法和其应用
ATTIA Design of Functional Polymeric Micelles as a Carrier for Anticancer Drug Delivery
KR20140056439A (ko) 코어 크로스링킹된 고분자 마이셀 조성물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090706

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee