CN116262099A - 一种缓释温敏凝胶及其制备方法和其应用 - Google Patents

一种缓释温敏凝胶及其制备方法和其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种缓释温敏空白凝胶，所述凝胶中含有浓度为5‑60wt％的两亲性嵌段聚合物，其中，所述的两亲性嵌段聚合物选自A‑B‑A型、B‑A‑B型、A‑B型、多臂星型的任一种或其组合。所述药物与缓释温敏空白凝胶均匀混合或者将药物现配现用地与缓释温敏空白凝胶均匀混合，制得药物凝胶，所得药物凝胶中的药物浓度为1‑500mg/mL，所述药物凝胶中的药物溶解于空白凝胶或者药物与空白凝胶形成稳定地凝胶混悬液，所述药物选自微粉化药物、经PLGA包载的药物纳米粒、药物的PLGA微球的任一种或其组合。具有制剂稳定性好、生物利用度高、有效降低胶质瘤术后的复发率、安全有效、生物相容性好、生物降解性能优异、耐受良好、使用方便等优点。

Description

一种缓释温敏凝胶及其制备方法和其应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种缓释温敏凝胶及其制备方法和其应用。
背景技术
脑胶质母细胞瘤术后复发是严重制约患者预后的重要因素，由此导致患者5年的平均生存期望不超过5％。大部分患者死于术后胶质瘤复发导致的关键脑区占位而无法切除。患者在胶质瘤复发后往往面临无药好用甚至无药可用的困境。
烷化剂(Alkylating agent)为具有非特异性杀伤细胞的化疗药物，诱导肿瘤细胞凋亡的同时也会攻击正常细胞。替莫唑胺作为第二代烷化剂，相较于传统化疗药，其具有更优异的溶解度及透过血脑屏障的能力，在欧洲、韩国、中国的脑胶质瘤治疗指南中均将其用作一线用药。替莫唑胺在水中平衡溶解度约为2-4mg/mL，pH7.4的logP值约为-1.1，属于高溶解度但透膜效果不佳的药物。
替莫唑胺胶囊的临床推荐给药剂量为75mg/m2，在同步放化疗期一般给药剂量为100mg/天，疗程持续42天，患者在一个疗程内共计给予替莫唑胺约4.2g。替莫唑胺胶囊剂的相对生物利用度接近100％，但其在经胃肠道吸收入血后在体内的不稳定性是限制其抗肿瘤效果的主要因素。替莫唑胺在中性及碱性条件下开环降解为极度不稳定的活性代谢产物MTIC，在很短时间内降解为稳定的中间体AICA及烷基化试剂重氮甲烷并作用于DNA，使鸟嘌呤的N7和O6位置发生甲基化而诱导细胞凋亡。但因替莫唑胺胶囊剂作用于肿瘤细胞的有效药物含量极低，用药患者需要大剂量反复多次给药，由此导致患者较为严重的全身毒副作用(如骨髓抑制，肝肾损伤，造血功能异常等)，多数患者不能忍受全身毒副作用而退出治疗。
药物缓控释递送系统将药物制备成缓控释剂型，控制药物在体内外的释放速率及释放度，使药物在一定的时间内以相对缓慢或恒定的速率释放缓控释递送系统中载有的药物，且具有良好的局部释药的效果，可控制药物释放的作用区域，提高药物的生物利用度，降低其全身毒副作用以达到治疗效果。缓控释制剂的开发，显著减轻了患者的用药痛苦，提高其用药的依从性。
文献1(CN101273965A)公开了一种温敏缓释注射剂，该注射剂由20mg替莫唑胺、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul磷酸盐缓冲液配制而成。其中，两亲性嵌段共聚物为聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，聚乙二醇的分子量为1000-1400，占两亲性嵌段共聚物重量的15％；乙交酯丙交酯共聚物中的乙交酯与丙交酯的摩尔比为6-9∶1。该凝胶制剂在室温下为水溶液，流动性好，能使缓释剂有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶，局部高浓度作用于手术切除部位，有效清除术后残留肿瘤细胞，有效治疗术后止血及预防瘤细胞扩散。但其凝胶不均匀和质量可控性有待提升。为此，临床急需更高效安全的缓释温敏制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种缓释温敏空白凝胶，所述凝胶中含有浓度为5-60wt％的两亲性嵌段聚合物，其中，所述的两亲性嵌段聚合物选自A-B-A型、B-A-B型、A-B型、多臂星型的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的两亲性嵌段聚合物选自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)、聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(PLGA-PEG-PLGA)、甲基化聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(mPEG-PLGA)、季戊四醇引发甲基化聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(C-(PLGA-mPEG)4)的任一种或其组合。
本发明的优选技术方案中，所述的聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(PLGA-PEG-PLGA)的疏水嵌段为由乳酸和乙醇酸构成的聚乳酸-乙醇酸共聚物嵌段(即PLGA，聚酯嵌段B)，亲水嵌段由适当聚合度的聚氧乙烯嵌段构成的聚乙二醇(即PEG，聚乙二醇嵌段A)，优选为B-A-B。
本发明优选的技术方案中，所述聚酯嵌段B选自聚乙交酯(PGA)、聚L-乳酸(PL-LA)、聚L-乳酸-乙醇酸共聚物(PL-LGA)、聚D，L-乳酸-乙醇酸共聚物(PD，L-LGA)、聚己内酯共聚物(PCA)、聚己内酯-L-丙交酯共聚物(PCL-LA)、聚己内酯-D-丙交酯共聚物(PCD-LA)、聚己内酯-D，L-丙交酯共聚物(PCD，L-LA)、聚己内酯乙交酯共聚物(PCGA)、聚己内酯-L-丙交酯乙交酯共聚物(PCL-LGA)、聚己内酯-D-丙交酯乙交酯共聚物(PCD-LGA)、聚己内酯-D，L-丙交酯乙交酯共聚物(PCD，L-LGA)中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，聚酯嵌段B的末端基团选自羟基(-OH)、羧基(-COOH)、甲基(-CH3)、乙酰基(-COCH3)、丙酰基(-COCH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、异丙基(-CH2(CH3)2)、正丁基(-CH2 CH2 CH2CH3)、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、叔丁基(-C(CH3)3)、氨基(-NH2)、氰基(-C≡N)、乙炔基(-C≡CH)、苯基(-C6H5)、苄基(-C7H7)、-F、-Cl、-Br、-I的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，聚酯嵌段B中的乳酸(LA)：乙醇酸(GA)重复单元的比值为0.1:1-50:1，优选为0.5:1-15:1，更优选为2:1-5:1。
本发明优选的技术方案中，所述两亲性共聚物的数均分子量为200-40000，优选为1000-10000，更优选为3000-6000。
本发明优选的技术方案中，所述聚酯嵌段B的数均分子量为100-50000，优选为500-10000，更优选为900-2000。
本发明优选的技术方案中，聚乙二醇嵌段A的数均分子量为100-50000，优选为500-10000，更优选为900-2000；
本发明优选的技术方案中，两段聚酯嵌段B的数均分子量之和与聚乙二醇嵌段A的数均分子量比值为1:1-10:1，优选为1.5:1-5:1，更优选为2:1-3:1。
本发明优选的技术方案中，所述两亲性共聚物由多种具有不同凝胶温度的两亲性共聚物混合而成。
本发明优选的技术方案中，空白凝胶中含有的两亲性共聚物浓度为10wt％-40wt％，优选为15wt％-30wt％，更优选为20wt％-25wt％。
本发明的缓释温敏空白凝胶在室温下为低粘度的液体，在35-38℃时转变为不能流动的凝胶。
本发明的优选技术方案中，所述药物与缓释温敏空白凝胶均匀混合或者将药物现配现用地与缓释温敏空白凝胶均匀混合，制得药物凝胶，所得药物凝胶中的药物浓度为1-500mg/mL，所述药物凝胶中的药物溶解于空白凝胶或者药物与空白凝胶形成稳定地凝胶混悬液，所述药物选自微粉化药物、经PLGA包载的药物纳米粒、药物的PLGA微球的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的药物浓度为5-400mg/mL，优选为50-300mg/mL，更优选为100-250mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中药物与空白凝胶之间的重量比为50-400:1，优选为100-300:1，更优选为150-250:1。
本发明优选的技术方案中，所述的药物选自长春新碱、长春瑞滨、长春花碱、长春地辛、长春罗新、长春罗定、三尖杉碱、博来霉素、道诺霉素、阿柔比星、表柔比星、依达比星、吡柔比星、戊柔比星、丝裂霉素C、放线菌素D、洛索蒽醌、米托蒽醌、米托唑胺、替莫唑胺中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中微粉化药物的D50≤10μm，优选D50≤5μm，更优选D50≤3μm。
本发明的优选技术方案中，所述药物选自微粉化的替莫唑胺、经PLGA包载的替莫唑胺纳米粒、替莫唑胺PLGA微球的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中微粉化替莫唑胺的D50≤10μm，优选D50≤5μm，更优选D50≤3μm。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的替莫唑胺浓度为5-400mg/mL，优选为50-300mg/mL，更优选为100-250mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中任选地含有缓冲剂、稳定剂、防腐剂中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述缓冲剂选自乳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、草酸盐缓冲液中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的缓冲液浓度为1-200mM，优选为50-150mM，更优选为80-120mM。
本发明优选的技术方案中，所述稳定剂选自L-半胱氨酸、L-丙氨酸、L-苏氨酸、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、甘氨酸、山梨醇、甘露醇中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的稳定剂浓度为0.1-10mg/mL，优选为1-8mg/mL，更优选为2-5mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述防腐剂选自山梨酸钾、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、丙酸钙、乳酸钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的防腐剂浓度为0.01mg-0.1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺3-300mg/mL和PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液10-40wt％。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL和PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液20wt％。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺3-300mg/mL、15-30wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、L-丙氨酸1-5mg/mL和尼泊金甲酯0.01-0.1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL、15wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、磷酸盐缓冲液10mM和L-半胱氨酸1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL、25wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、枸橼酸盐缓冲液10mM和L-半胱氨酸1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL、30wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、醋酸盐缓冲液5mM和L-半胱氨酸1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述空白凝胶或药物凝胶在≤32℃条件下为液体，在高于35℃时转变为凝胶。
本发明优选的技术方案中，空白凝胶与药物分别置于两个不同的腔室或存储空间，临用前现配现用。
本发明的目的是提供一种替莫唑胺缓释温敏凝胶，所述替莫唑胺与本发明的缓释温敏空白凝胶均匀混合或者将替莫唑胺与本发明的缓释温敏空白凝胶临用前均匀混合，制得药物凝胶，所得药物凝胶中的替莫唑胺浓度为1-500mg/mL，所述药物凝胶中的替莫唑胺溶解于空白凝胶或者替莫唑胺均匀分散于空白凝胶中形成凝胶混悬液，所述替莫唑胺选自微粉化替莫唑胺、经PLGA包载的替莫唑胺纳米粒、替莫唑胺的PLGA微球的任一种或其组合，其中，所述缓释温敏空白凝胶中含有浓度为5-60wt％的两亲性嵌段聚合物，所述的两亲性嵌段聚合物选自A-B-A型、B-A-B型、A-B型、多臂星型的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的替莫唑胺浓度为5-400mg/mL，优选为50-300mg/mL，更优选为100-250mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述微粉化替莫唑胺微晶的D50≤10μm，优选D50≤5μm，更优选D50≤3μm。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中任选地含有缓冲剂、稳定剂、防腐剂中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述缓冲剂选自乳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、草酸盐缓冲液中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的缓冲液浓度为1-200mM，优选为50-150mM，更优选为80-120mM。
本发明优选的技术方案中，所述稳定剂选自L-半胱氨酸、L-丙氨酸、L-苏氨酸、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、甘氨酸、山梨醇、甘露醇中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的稳定剂浓度为0.1-10mg/mL，优选为1-8mg/mL，更优选为2-5mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述防腐剂选自山梨酸钾、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、丙酸钙、乳酸钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的防腐剂浓度为0.01mg-0.1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺3-300mg/mL和PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液10-40wt％。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL和PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液20wt％。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺3-300mg/mL、15-30wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、L-丙氨酸1-5mg/mL和尼泊金甲酯0.01-0.1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL、15wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、磷酸盐缓冲液10mM和L-半胱氨酸1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL、25wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、枸橼酸盐缓冲液10mM和L-半胱氨酸1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL、30wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、醋酸盐缓冲液5mM和L-半胱氨酸1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述缓释温敏空白凝胶中含有浓度为5-60wt％的两亲性嵌段聚合物，其中，所述的两亲性嵌段聚合物选自A-B-A型、B-A-B型、A-B型、多臂星型的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述空白凝胶或药物凝胶在≤32℃条件下为液体，在高于35℃时转变为凝胶。
本发明优选的技术方案中，所述两亲性共聚物是由多段两亲性共聚物共混得到。
本发明优选的技术方案中，所述两亲性共聚物是由两段两亲性共聚物共混得到，第一段胶凝温度是37-40℃，第一段胶凝温度是25-30℃。
本发明优选的技术方案中，所述缓释温敏空白凝胶的制备方法为，将凝胶温度为25-30℃两亲性共聚物溶液与凝胶温度为35-40℃两亲性共聚物溶液按体积比1:1-4混合，即得。
本发明优选的技术方案中，将所述缓释温敏空白凝胶用0.22μm滤膜过滤。
本发明优选的技术方案中，将缓释温敏空白凝胶与替莫唑胺分别置于不同的腔室或储存空间，临用前均匀混合制成药物凝胶。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的替莫唑胺浓度为5-400mg/mL，优选为50-300mg/mL，更优选为100-250mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述微粉化替莫唑胺微晶的D50≤10μm，优选D50≤5μm，更优选D50≤3μm。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中任选地含有缓冲剂、稳定剂、防腐剂中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述缓冲剂选自乳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、草酸盐缓冲液中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的缓冲液浓度为1-200mM，优选为50-150mM，更优选为80-120mM。
本发明优选的技术方案中，所述稳定剂选自L-半胱氨酸、L-丙氨酸、L-苏氨酸、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、甘氨酸、山梨醇、甘露醇中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的稳定剂浓度为0.1-10mg/mL，优选为1-8mg/mL，更优选为2-5mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述防腐剂选自山梨酸钾、苯甲酸钠、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、丙酸钙、乳酸钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中的防腐剂浓度为0.01mg-0.1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺3-300mg/mL和PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液10-40wt％。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL和PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液20wt％。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺3-300mg/mL、15-30wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、L-丙氨酸1-5mg/mL和尼泊金甲酯0.01-0.1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL、15wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、磷酸盐缓冲液10mM和L-半胱氨酸1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL、25wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、枸橼酸盐缓冲液10mM和L-半胱氨酸1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述药物凝胶中含有替莫唑胺100mg/mL、30wt％的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液、醋酸盐缓冲液5mM和L-半胱氨酸1mg/mL。
本发明优选的技术方案中，所述空白凝胶或药物凝胶在≤32℃条件下为液体，在高于35℃时转变为凝胶。
本发明优选的技术方案中，空白凝胶与药物分别置于两个不同的腔室或存储空间，临用前现配现用。
本发明的另一目的在于提供一种替莫唑胺温敏性水凝胶的制备方法，包括下述步骤，将替莫唑胺与缓释温敏空白凝胶均匀混合或者将替莫唑胺与缓释温敏空白凝胶临用前均匀混合，制得药物凝胶，所得药物凝胶中的替莫唑胺浓度为1-500mg/mL，所述缓释温敏空白凝胶中含有浓度为5-60wt％的两亲性嵌段聚合物，所述的两亲性嵌段聚合物选自A-B-A型、B-A-B型、A-B型、多臂星型的任一种或其组合，所述药物凝胶中的替莫唑胺溶解于空白凝胶或者替莫唑胺均匀分散于空白凝胶中形成凝胶混悬液，所述替莫唑胺选自微粉化替莫唑胺、经PLGA包载的替莫唑胺纳米粒、替莫唑胺的PLGA微球的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中，所述空白凝胶或药物凝胶在≤32℃条件下为液体，在高于35℃时转变为凝胶。
本发明优选的技术方案中，空白凝胶与药物分别置于两个不同的腔室或存储空间，临用前现配现用。
本发明的另一目的在于提供本发明的缓释温敏药物凝胶用于制备降低或抑制胶质母细胞瘤术后复发的药物中的应用。
本发明优选的技术方案中，所述缓释温敏药物凝胶为替莫唑胺缓释温敏凝胶。
本发明优选的技术方案中，所述缓释温敏空白凝胶或药物凝胶在≤32℃条件下为液体，在高于35℃时转变为凝胶。
本发明优选的技术方案中，空白凝胶与药物分别置于两个不同的腔室或存储空间，临用前现配现用。
本发明优选的技术方案中，所述的替莫唑胺缓释温敏凝胶用于胶质母细胞瘤局部切除术后的切除腔表面，形成替莫唑胺凝胶层，缓慢释放替莫唑胺，诱导未能完全切除的胶质瘤细胞凋亡而降低甚至抑制肿瘤复发。
本发明优选的技术方案中，本发明的缓释温敏药物凝胶为现配现用，将缓释温敏空白凝胶与替莫唑胺临用前均匀混合后涂布于胶质瘤切除术中或术后的切除腔创面。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
除非另有说明，本发明采用如下检测方法：
1.温敏凝胶的Tgel。
采用小瓶倒置法检测凝胶溶液的胶凝温度。若制得的凝胶溶液在30s内表现为不流动，则将该转变温度定义为胶凝温度并绘制曲线。采用动态旋转流变仪测定其胶凝温度，当G’与G”首次相交时为该温敏凝胶的Tgel。
测试仪器：TA Instruments HR10 Discovery；测试模式：TemperatureOscillation；测试夹具：20mm含溶剂井铝制平板；温度区间：20℃-50℃；升温速率：0.5℃/min；Gap：500μm；振动频率：1Hz；应力形变：1％；测试体积：178μL。
与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
1、本发明科学筛选替莫唑胺缓释温敏凝胶的组成及配比，制得的替莫唑胺温敏缓释凝胶在常温下为粘度低、具有很好的流动性的凝胶溶液，便于过滤除菌；药物可与缓释温敏空白凝胶在临用前现配现用，显著降低药物制剂制备中的药物降解而提高药物稳定性；药物与缓释温敏凝胶形成溶液或均匀分散的混悬液而适应不同形状的腔体，便于药物凝胶进入肿瘤手术切除腔并在切除腔体内转变为凝胶，占位手术部位而在局部形成药物储库，利于手术部位的局部高药物浓度和药物的定位释放，用于胶质母细胞瘤术中或术后局部给药，缓慢并持续释放有效抑制脑实质病变的局部高载药浓度，在胶质瘤切除腔持续诱导未经手术完全切除的胶质母细胞瘤细胞凋亡，显著降低胶质瘤术后的复发率，显著降低药物导致的全身不良反应，显著提高了患者的用药依从性；避免使用有机溶剂而显著提高制剂的安全性；并具有制剂稳定性好、生物利用度高、有效降低胶质瘤术后的复发率、安全有效、生物相容性好、生物降解性能优异、耐受良好、使用方便等优点。
2、本发明的替莫唑胺温敏缓释凝胶中的PLGA-PEG-PLGA具有良好的生物相容性及生物降解性能，PEG为亲水冠，PLGA为疏水核的球状胶束结构。PEG嵌段在温度升高后疏水性急速上升且相互靠拢聚集，由平头胶束转变为半秃胶束，暴露PLGA疏水核，形成胶束间疏水通道和水凝胶网络结构，由此实现凝胶中药物的缓释与长效，局部释放降低了全身毒性，提高了其在局部的治疗浓度和治疗效果。
3、本发明的制备方法具有操作简便，工艺稳定性好，无特殊设备需求，适宜工业化生产等优点。
附图说明
图1试验例1中缓释温敏药物凝胶中药物释放曲线；
图2试验例2中替莫唑胺温敏水凝胶脑部生物安全性实验(A.凝胶脑部局部安全性实验流程图；B.空白组生理盐水组凝胶组解剖图及注射局部HE染色图；C.空白组生理盐水组凝胶组在各实施干预措施后体重变化)；
图3试验例3中替莫唑胺温敏水凝胶对于balb/c裸鼠U87-MG/Luc胶质瘤细胞复发抑制试验(A.凝胶脑部局部胶质瘤复发抑制实验流程图；B.胶质瘤切除组、胶质瘤切除+空白水凝胶组、胶质瘤切除+替莫唑胺腹腔注射组、胶质瘤切除+替莫唑胺温敏凝胶组各组具有代表性3只鼠在不同干预措施下预后胶质瘤大小及程度；C.各干预措施下Kaplan-Meier生存曲线，*：p<0.05)。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述并结合图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
具体实施方式中使用的原辅料均为商购：
替莫唑胺(纯度99.9％)，购于南京市海润医药有限公司；使用干法激光粒径测定装置测定替莫唑胺原料药D50＝30.08μm，使用超微粉气流粉碎机将替莫唑胺晶体粉碎，设置气流压力5bar，制得微粉化替莫唑胺D50＝2.57μm。
PLGA-PEG-PLGA(Mw＝4900，PLGA嵌段Mw＝1700，PEG嵌段Mw＝1500，LA/GA＝3/1)，购于山东省生物医药科学院公司，记作Copolymer-1。
PLGA-PEG-PLGA(Mw＝5500，PLGA嵌段Mw＝2000，PEG嵌段Mw＝1500，LA/GA＝3/1),购于山东省生物医药科学院公司，记作Copolymer-2；
U87-MG/Luc细胞，ATCC，购于湖南富衡生物科技有限公司。
Balb/c鼠和balb/c裸鼠，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
实施例1 PLGA-PEG-PLGA空白凝胶溶液的制备
PLGA-PEG-PLGA空白凝胶溶液的制备，包括下述步骤：
(1)称取2g Copolymer-1，将其置于10ml螺口瓶，再加入8g蒸馏水后，将其置于4℃水浴摇床中振摇至完全溶解；在冰浴条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤，制得浓度为20wt％的Copolymer-1溶液；
(2)称取2g Copolymer-2，将其置于10mL螺口瓶中，再加入8g双蒸水后，将其置于4℃水浴摇床中振摇至完全溶解；在冰浴条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤，制得浓度为20wt％的Copolymer-2溶液；
(3)将制得的Copolymer-1溶液：Copolymer-2溶液按照体积比为1:1均匀混合，制得PLGA-PEG-PLGA空白凝胶溶液。
实施例2替莫唑胺缓释温敏凝胶的制备
称取微粉化替莫唑胺晶体50mg，将其加入到实施例1制得的PLGA-PEG-PLGA空白凝胶溶液1mL中，在4℃水浴条件下振摇，将其分散为均匀的混悬溶液，即得。
实施例3替莫唑胺缓释温敏凝胶的制备
称取微粉化替莫唑胺晶体100mg，将其加入到实施例1制得的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液1mL中，在4℃水浴条件下振摇，将其分散为均匀的混悬溶液，即得。
实施例4替莫唑胺缓释温敏凝胶的制备
称取微粉化替莫唑胺晶体150mg，将其加入到实施例1制得的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液1mL中，在4℃水浴条件下，将其分散为均匀的混悬溶液，即得。
实施例5替莫唑胺缓释温敏凝胶的制备
称取微粉化替莫唑胺晶体250mg，将其加入到实施例1制得的PLGA-PEG-PLGA凝胶溶液1mL中，在4℃水浴条件下振摇，将其分散为均匀的混悬溶液，即得。
试验例1本发明的替莫唑胺缓释温敏凝胶溶出度考察
分别取实施例2-5制备的替莫唑胺缓释温敏凝胶1ml，将其置于10ml的试管中，再将试管竖直放入37℃水浴摇床中振摇10min，使之完全胶凝。在凝胶上方缓慢加入5mL磷酸盐缓冲液(pH7.4，290mOsm)为溶出介质后，分别于1h，2h，6h，12h，24h，48h，72h、96h、118h(之后，每隔24h取样一次)取出4mL溶出介质，经0.22μm微孔滤膜过滤后，用高效液相色谱法(HPLC)检测溶出介质中替莫唑胺及其代谢产物AICA的含量。每次取出4ml溶出介质后再补充4ml溶出介质。计算替莫唑胺的回收率并利用AICA计算替莫唑胺的降解量，由此累加计算替莫唑胺在检测取样点的释放总量。当检测的替莫唑胺缓释温敏凝胶到达理论释放量100％时为止。结果见图1
试验例2本发明的替莫唑胺缓释温敏凝胶生物安全性考察
试验动物选取4-8周龄、体重约19-21克的balb/c雌性小鼠18只。将其随机分为空白对照组、生理盐水脑部注射组(阴性对照组)、替莫唑胺凝胶组(试验组，实施例3的替莫唑胺温敏凝胶)。每组6只。
将试验动物置于25℃、相对湿度50％、自由进食饮水、12h/12h昼夜交替的环境下适应性饲养2天后开始实验。
将裸鼠按照1250mg/kg体重给予乌拉坦溶液麻醉，将其固定于脑定位仪。用75％乙醇消毒头皮，使用眼科剪沿矢状缝剪开约5mm，剥离软组织与筋膜，暴露顶骨。在冠状缝后3mm和前囟门外侧2mm处，使用高速颅钻直径0.2mm的骨孔。在脑定位仪的引导下从骨孔垂直进针3mm，以0.5μL/min的注射速度分别将生理盐水及实施例3的替莫唑胺温敏凝胶注射入小鼠脑部，消毒手术切口并使用PGA手术缝线缝合伤口，放置于35℃恒温平板上复苏小鼠。14天内每日记录小鼠体重变化。在第14天处死所有试验小鼠并取脑，于4％福尔马林溶液保存，并进行HE染色观察局部炎症反应。
结果见图2。脑部解剖图片可见，试验组的替莫唑胺温敏凝胶在14天后仍然能保持凝胶形状。阴性对照组注射部位的针孔基本完全愈合。通过HE染色对比三组神经元细胞凋亡与炎症反应未见明显差异。由此可见，本发明的替莫唑胺温敏凝胶具有优异的生物安全性且脑部可耐受。
试验例3替莫唑胺温敏凝胶抑制胶质瘤细胞复发试验研究
使用Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)培养基培养U87-MG/Luc细胞，将其置于37℃、5％CO2环境下培养120h。用胰酶消化细胞，使其脱壁，呈细胞悬浮液，使用细胞计数板测定细胞浓度，用DMEM稀释细胞悬液浓度至1*106个/mL，制得细胞悬液。
在第0天实施胶质瘤造模：取4-8周龄、体重约19-21克的balb/c雌性裸鼠32只。将试验动物置于25℃、相对湿度50％、自由进食饮水、12h/12h昼夜交替的环境下适应性饲养2天后开始实验。将裸鼠按1250mg/kg体重给予乌拉坦溶液麻醉，将其固定于脑定位仪。用75％乙醇消毒头皮，使用眼科剪沿矢状缝剪开约5mm，剥离软组织与筋膜，暴露顶骨。在冠状缝后3mm和前囟门外侧2mm处，使用高速颅钻直径0.2mm的骨孔。使用微量进样器吸取所述细胞悬液8μL，在脑定位仪的引导下从骨孔垂直进针3mm，以0.5μL/min的注射速度将细胞注射入脑部，消毒手术切口并使用PGA手术缝线缝合伤口，放置于35℃恒温平板上复苏小鼠。胶质瘤细胞生长一周后，通过按150mg/kg剂量腹腔注射D-荧光素钾，在小动物活体成像设备IVIS(Perkin-Elmer)观察下(仪器参数：曝光时间1s，标尺：50-1000)，将荧光强度及范围相当的小鼠归为一组，荷瘤小鼠建模完成。
在第6天进行胶质瘤切除术前IVIS观测，将荧光强度及范围相当的小鼠归为一组，进行不同干预措施处理，分成四组：
1、空白组：手术+无干预组
2、对照1组：手术+替莫唑胺腹腔注射组。按体重计算50mg/kg的替莫唑胺，每天给含1mg替莫唑胺溶液(替莫唑胺原料药1mg加1ml蒸馏水配置而成)，连续给药6天。
3、对照2组：手术+空白凝胶组。
4、试验组：手术+替莫唑胺温敏凝胶组，一次性注射8ul实施例3的替莫唑胺温敏性凝胶。
在第7天对试验动物实施胶质瘤切除术，对照2组与试验组在胶质瘤切除术中给予相应干预措施。将造模成功的荷瘤小鼠按体重1250mg/kg浓度给予乌拉坦溶液麻醉，将其固定于脑定位仪。用75％乙醇消毒头皮，使用眼科剪沿先前的伤口重新剪开，剥离软组织与筋膜，暴露骨孔。使用高速颅钻扩大骨孔直径至2mm，暴露胶质瘤。使用MiltexTM的1.5mm活检枪，沿骨孔钻入脑实质约4mm，顺时针缓慢旋转3圈并拔除以清除肉眼可见胶质瘤。
对照2组与试验组在此时给药，于切除腔中缓慢注射8μL温敏凝胶，使其完全成胶后，消毒手术切口并使用PGA手术缝线缝合伤口，放置于35℃恒温平板上复苏小鼠。胶质瘤细胞生长一周后，通过按150mg/kg剂量腹腔注射D-荧光素钾，在小动物活体成像设备IVIS(Perkin-Elmer)观察下(仪器参数：曝光时间1s，标尺：50-1000)。
对照1组在第8-13天腹腔注射替莫唑胺溶液。通过按150mg/kg剂量腹腔注射D-荧光素钾，在小动物活体成像设备IVIS(Perkin-Elmer)观察下(仪器参数：曝光时间1s，标尺：50-1000)，于第14天、第21天、第28天、第35天观测小鼠胶质瘤荧光强度与范围。
结果见图3。各组最具代表性的3只鼠在经历胶质瘤手术后在不同干预措施下病情的转归。对照1组及试验组干预之后，胶质瘤所发出的荧光强度均有所降低，直至减小到可接受的水平。但对照1组有2只小鼠在连续6天治疗后死亡，且其发生死亡时间早于空白组。试验组表现出IVIS观测下良好地抑制胶质瘤复发，无胶质母细胞瘤复发的存活率为40％，且其生存率具有统计学意义。本发明的替莫唑胺缓释温敏凝胶以药物储库进行脑部局部给药，有效预防和抑制胶质瘤切除术后复发且安全有效。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种缓释温敏空白凝胶，其特征在于，所述凝胶中含有浓度为5-60wt％的两亲性嵌段聚合物，其中，所述的两亲性嵌段聚合物选自A-B-A型、B-A-B型、A-B型、多臂星型的任一种或其组合。
2.如权利要求1所述的凝胶，其特征在于，所述的两亲性嵌段聚合物选自聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(PEO-PPO-PEO)、聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)、聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(PLGA-PEG-PLGA)、甲基化聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(mPEG-PLGA)、季戊四醇引发甲基化聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(C-(PLGA-mPEG)4)的任一种或其组合。
3.如权利要求1-2任一项所述的凝胶，其特征在于，所述的聚丙交酯乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯乙交酯(PLGA-PEG-PLGA)的疏水嵌段为由乳酸和乙醇酸构成的聚乳酸-乙醇酸共聚物嵌段(即PLGA，聚酯嵌段B)，亲水嵌段由适当聚合度的聚氧乙烯嵌段构成的聚乙二醇(即PEG，聚乙二醇嵌段A)，优选为B-A-B。
4.如权利要求1-3任一项所述的凝胶，其特征在于，所述药物与缓释温敏空白凝胶均匀混合或者将药物现配现用地与缓释温敏空白凝胶均匀混合，制得药物凝胶，所得药物凝胶中的药物浓度为1-500mg/mL，所述药物凝胶中的药物溶解于空白凝胶或者药物与空白凝胶形成稳定地凝胶混悬液，所述药物选自微粉化药物、经PLGA包载的药物纳米粒、药物的PLGA微球的任一种或其组合。
5.如权利要求1-4任一项所述的凝胶，其特征在于，所述空白凝胶或药物凝胶在≤32℃条件下为液体，在高于35℃时转变为凝胶。
6.如权利要求1-5任一项所述的凝胶，其特征在于，空白凝胶与药物分别置于两个不同的腔室或存储空间，临用前现配现用。
7.一种替莫唑胺缓释温敏凝胶，其特征在于，所述替莫唑胺与如权利要求1-5任一项所述的缓释温敏空白凝胶均匀混合或者将替莫唑胺与如权利要求1-5任一项所述的缓释温敏空白凝胶临用前均匀混合，制得药物凝胶，所得药物凝胶中的替莫唑胺浓度为1-500mg/mL，所述药物凝胶中的替莫唑胺溶解于空白凝胶或者替莫唑胺均匀分散于空白凝胶中形成凝胶混悬液，所述替莫唑胺选自微粉化替莫唑胺、经PLGA包载的替莫唑胺纳米粒、替莫唑胺的PLGA微球的任一种或其组合，其中，所述缓释温敏空白凝胶中含有浓度为5-60wt％的两亲性嵌段聚合物，所述的两亲性嵌段聚合物选自A-B-A型、B-A-B型、A-B型、多臂星型的任一种或其组合。
8.一种替莫唑胺温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下述步骤，将替莫唑胺与缓释温敏空白凝胶均匀混合或者将替莫唑胺与缓释温敏空白凝胶临用前均匀混合，制得药物凝胶，所得药物凝胶中的替莫唑胺浓度为1-500mg/mL，所述缓释温敏空白凝胶中含有浓度为5-60wt％的两亲性嵌段聚合物，所述的两亲性嵌段聚合物选自A-B-A型、B-A-B型、A-B型、多臂星型的任一种或其组合，所述药物凝胶中的替莫唑胺溶解于空白凝胶或者替莫唑胺均匀分散于空白凝胶中形成凝胶混悬液，所述替莫唑胺选自微粉化替莫唑胺、经PLGA包载的替莫唑胺纳米粒、替莫唑胺的PLGA微球的任一种或其组合。
9.一种如权利要求7所述的缓释温敏药物凝胶或如权利要求8所述的制备方法制备得到的缓释温敏药物凝胶用于制备降低或抑制胶质母细胞瘤术后复发的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的缓释温敏药物凝胶，其特征在于，所述的替莫唑胺缓释温敏凝胶用于胶质母细胞瘤局部切除术后的切除腔表面，形成替莫唑胺凝胶层，缓慢释放替莫唑胺，诱导未能完全切除的胶质瘤细胞凋亡而降低甚至抑制肿瘤复发。
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