KR100261466B1 - 생분해성나노파티클및이의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생분해성 나노파티클(nanoparticle) 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 a) 무촉매하에서 락톤류의 헤테로고리형 에스테르 화합물과 폴리에틸렌글리콜의 디블록공중합체를 제조하는 단계; b) 상기 디블록공중합체를 유기용매에 용해시키는 단계; c) 소수성 물질 또는 약물을 유기용매에 녹인 용액을 상기 b)단계의 디블록공중합체에 첨가시키는 단계; 및 d) 상기 첨가물을 물속에서 투석시켜 상기 디블록공중합체에 소수성 물질 또는 약물이 도입된 파티클을 형성시키는 단계로 제조된 생분해성 나노파티클에 관한 것이다. 제조된 나노파티클내에 소수성 약물의 포함효율은 약 40wt%정도까지 얻을 수 있었으며, 방출실험 결과 2주일이상 지속적으로 방출되었으며, 약물의 도입량이 많고 나노파티클의 크기가 클수록 천천히 방출되었다.
Description
본 발명은 생분해성 나노파티클(nanoparticle) 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 좀 더 상세하게는 생분해성을 갖는 락톤류의 헤테로고리형 에스테르 화합물과 폴리에틸렌글리콜(PEG) 디블록공중합체를 제조하고, 여기에 소수성 물질 또는 약물을 도입하되 그 크기가 0.2㎛(200nm)이하의 작은 입경크기를 갖는 생분해성 나노파티클 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
ε-카프로락톤과 같은 락톤류의 헤테로고리형 에스테르 화합물과 PEG를 공중합시키면 생분해성을 갖는 지방족 폴리에스테르가 생성된다. 이 지방족 폴리에스테르는 통상 가수분해에 의해 생분해가 이루어진다. ε-카프로락톤은 소수성이며 PEG는 친수성으로서 이들 두 단량체로 제조된 공중합체는 친수성-소수성이 연결되어 있는 특이한 구조로서 물 속에서 자기 조직화하면서 회합체를 형성할 수 있다. 즉, 소수성 물질 또는 약물과 함께 물에서 투석하면 소수성부분과 약물은 안쪽으로, 친수성부분이 바깥쪽으로 재배열되면서 구상의 나노파티클이 형성된다.
종래에는 나노파티클보다 크기가 수십배 큰 마이크로파티클(microparticle)에 대한 연구들이 진행되었으나, 큰 크기의 파티클보다 작은 크기의 파티클이 함유된 약물 등을 좀 더 지속적으로 방출할 수 있는 장점이 있고, 인체내로의 투여시 0.2㎛(200nm)보다 큰 파티클의 경우 장기에서의 축적이나 세피내망계세포에 의한 탐식 등의 문제점이 있다(Biomaterial, 13, 1093(1992), 및 J. Pharm. Sci., 68, 1443(1979)).
종래의 파티클 시스템에서 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 또는 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체, 및 천연고분자 등의 여러 가지 생분해성 고분자 등이 사용되어 왔으나, 에멀졀화시킨후 가교하여 제조하거나, 고분자를 포함한 유기상을 계면활성제가 포함된 수용액상에서 에멀젼화시킨후 용매를 제거하는 방법(Pharm. Rel. 10, 750(1993)) 등으로 파티클이 제조되어 그 크기가 보통 마이크론 크기이므로 주사제로서 사용할 경우 장기에서의 축적이나 세피내망계 세포에 의한 탐식, 혈액내에서의 빠른 제거 등의 단점이 있다. 또한, 리포단백질이나 리포좀 등의 생체유래물질은 생체적합성이 매우 높고 나노크기의 운반체를 제조할 수 있으나 저장시 안정하게 오랜기간동안 원래의 성질을 유지하지 못하여 시간이 지남에 따라 크기가 변하는 등 안정성 면에서 문제가 있었다(Advanced Drug Delivery Reviews, 20, 113(1996)).
한편, 종래에는 지방족 폴리에스테르는 그것의 생체적합성, 무독성, 생분해성 등의 특성으로 인해 의료용 재료로서 널리 알려져 왔고, 합성시 개환 중합을 개시하기 위한 촉매로서 주석산화물(stannous octoate), 염화주석(stannous cloride), 테트라페닐틴(tetraphenyltin), 징크옥사이드(zinc oxide) 또는 메탈알콕사이드(metal alkoxide)등의 촉매를 사용하여 중합시켰으나, 본 발명과 같이 인체에 필요한 고분자 미셀을 제조할 경우, 합성 후 촉매가 잔류하면 인체내에서의 독성이 문제가 될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 인체에 무해하고, 우수한 생체 운반능을 갖는 생분해성 나노파티클의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법으로 제조된 생분해성 나노파티클을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제조방법은 무촉매하에서 락톤류의 헤테로고리형 에스테르 화합물과 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 디블록공중합체를 제조하는 단계; 상기 디블록공중합체에 유기용매에 소수성 물질 또는 약물을 녹인 용액을 첨가시키는 단계; 및 상기 첨가물을 물속에서 투석시켜 상기 디블록공중합체에 소수성 물질 또는 약물이 도입된 파티클을 형성시키는 단계로 이루어진다.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
본 발명에서는 ε-카프로락톤, D,L-락타이드 또는 글리콜라이드 등과 같은 락톤류의 헤테로고리형 에스테르 화합물과 폴리에틸렌글리콜의 디블록공중합체를 합성시 잔류되어 인체에 유해할 수 있는 촉매를 사용하지 않고, 무촉매 조건하에서 한쪽 끝이 메톡시로 치환된 PEG 호모폴리머의 존재하에서 한쪽 말단의 히드록시기에 의해 ε-카프로락톤 단량체의 개환반응을 일으켜 공중합체를 제조하고, 이를 이용하여 약물이나 소수성 물질을 도입하되 그 크기가 0.2㎛(200nm)이하의 작은 입경크기를 갖는 나노파티클을 제조하였다.
본 발명에 사용된 개시제(I)에 대한 단량체(M)의 몰비([M]/[I], [M]=ε-카프로락톤, [I]=PEG 호모폴리머)는 35 내지 150까지 변화시키면서 벌크상태에서 공중합체를 제조하였다. 이때, [M]/[I]가 증가할수록, 즉 소수성블록인 ε-카프로락톤의 길이가 증가함에 따라 약물의 도입량을 증가시킬 수 있고, 약물의 방출속도를 감소시킬 수 있으나 파티클의 크기가 커지며, 특히 150을 초과하면 소수성이 너무커져 파티클이 형성되지 않는다. 이와 같이 제조된 디블록공중합체를 물 속에서 투석하여 소수성 약물이 도입된 크기 200nm이하의 균일한 나노파티클을 제조하였다.
예를 들어, 블록공중합체 2∼10mg을 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 또는 디클로로메탄등과 같은 유기용매 10∼20ml에 녹인 후, 인도메타신, 케토프로펜, 독소루비신, 씨클로스포린(cyclosporine), 리도카인(lidocaine), 메티프라놀올(metipranolol), 베타소롤(betaxolol) 또는 테트라씨클린(tetracycline) 등과 같은 소수성 물질 또는 약물 2∼50mg을 상기 유기용매 10∼20ml에 따로 용해시켜 교반하여 혼합한다. 상기 용액을 예로 들어, 셀룰로오스 투석용 맴브레인을 이용해 초순수에서 6∼72시간동안 투석시키면 일정농도(CMC:Critical micelle concentration) 이상에서 소수성부분이 코아를 이루고 친수성부분이 외형을 이루면서 조직화되어 소수성 약물이 도입된 코아-쉘 구조의 미세한 고분자 미셀이 형성된다. 이 미셀용액을 초음파 처리한 후, 원심분리하고, 냉동건조하여 건조된 나노파티클을 얻었다.
본 발명에서는 친수성과 소수성으로 구성된 블록공중합체를 물 속에서 투석함으로써 형성된 고분자 미셀은 저분자 미셀에 비하여 미셀을 구성하는 고분자쇄의 미셀로부터 해리 속도가 작아 구조 안정성이 뛰어나다. 또한 외각은 친수성으로서 고분자 미셀의 뛰어난 안정성과 용해성을 유지하는데 중요한 역할을 할 뿐 만 아니라 말단의 운동성과 생체적합성이 극히 뛰어난 PEG을 사용하여 생체내에서 문제가 되는 세피내망계세포로 부터의 인식을 피할 수 있다.
본 발명에 따르면, 소수성 약물의 포함효율은 약 40wt%정도까지 얻을 수 잇었으며, 방출실험 결과 2주일이상 지속적으로 방출되었고, 약물의 도입량이 많고 나노파티클의 크기가 클수록 천천히 방출되었다.
본 발명에 따른 파티클의 크기는 200nm이하이므로 간장의 쿠퍼세포를 비롯한 세피내망계조직에 축척되는 것을 막을 수 있어 간장이나 암병소, 염증부위의 모세혈관 벽을 통과해 조직세포에 도달할 수 있는 약물 운반체로서 생체내에서의 분포를 증가시킬 수 있을 것이다. 또한, 일반적으로 약효가 위력적인 항암제나 AIDS치료약은 약의 유효농도의 적정치가 조금만 초과되어도 다른 세포에 독성이 심하기 때문에 그 동안 사용에 많은 제약을 받아 왔는데 이러한 생분해성 고분자 나노파티클을 이용한 새로운 약물 운반체의 개발로 위의 문제점을 해결하게 되리라 기대된다.
이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명의 방법 및 효과를 좀 더 구체적으로 살펴보지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 내지 4
ε-카프로락톤과 메톡시폴리에틸렌글리콜(MePEG)의 공급 몰비를 하기 표 1과 같이 변화시키면서 플라스크 내에서 교반하여 섞은 후 0℃로 냉각하고 진공펌프를 사용해 진공상태로 만든 후 교반하면서 160℃의 진공오븐에서 12시간동안 반응을 진행시켰다. 그 생성물을 실온까지 온도를 내리고, 디메틸포름아마이드 5㎖에 녹인 후, 프로판올에 가해 미반응된 단량체와 MePEG 호모폴리머등을 추출시켜 여과한 후 제거한다. 그 다음 과량의 디에틸에테르를 사용해 생성물을 추출하고 여과하여 그 생성물을 모은다. 얻어진 생성물을 40℃의 진공오븐에서 3일간 건조하였다. 합성된 공중합체의 분자량을 겔 투과 크로마토그래피(GPC)와 핵자기 공명 (NMR) 분광법으로 확인하였다.
제조예 5
상기 제조예 1 내지 4에서 사용한 ε-카프로락톤 대신 D,L-락타이드를 상기 제조예와 같은 방법으로 반응시켜 D,L-락타이드와 메톡시폴리에틸렌글리콜(MePEG)의 공중합체를 제조하였다. 합성된 공중합체의 분자량을 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)와 핵자기 공명(NMR) 분광법으로 확인하였다.
제조예 6
상기 제조예 1 내지 4에서 사용한 ε-카프로락톤 대신 글리콜라이드를 상기 제조예와 같은 방법으로 반응시켜 글리콜라이드와 메톡시폴리에틸렌글리콜(MePEG)의 공중합체를 제조하였다. 합성된 공중합체의 분자량을 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)와 핵자기 공명(NMR) 분광법으로 확인하였다.
실시예 1 내지 7
상기 제조예 1∼4에서 제조된 ε-카프로락톤과 메톡시폴리에틸렌글리콜 (MePEG) 블록공중합체, 제조예 5의 D,L-락타이드와 MePEG 블록공중합체, 및 제조예 6의 글리콜라이드와 MePEG 블록공중합체 10mg을 20ml의 디메틸포름아마이드에 녹인 후, 20ml의 디메틸포름아마이드에 10∼30mg의 인도메타신을 녹인 용액을 가하고 교반하여 섞는다. 이때 약물과 공중합체의 중량비를 변화시켜 제조하고 그 영향을 하기 표 2에 기재하였다. 미셀을 형성시키고, 미셀내에 도입되지 않은 인도메타신과 유기용매를 제거하기 위해 그 용액을 셀룰로오즈 투석용 맴브레인을 사용해 1리터의 초순수에서 48시간동안 투석시킨다. 그 고분자 미셀용액을 초음파 처리한 후, 원심 분리하여 도입되지 않은 약물과 집적된 입자들을 제거한다. 이 과정을 통해 얻어진 미셀용액을 2일간 -50℃에서 냉동건조하여 건조된 나노파티클 생성물을 얻는다.
실시예 8
상기 제조예 3에서 제조된 ε-카프로락톤과 메톡시폴리에틸렌글리콜(MePEG) 블록공중합체 10mg을 20ml의 디메틸포름아마이드에 녹인 후 20ml의 디메틸포름아마이드에 독소루비신 30mg을 녹인 용액을 가하고 교반하여 섞는다. 미셀을 형성시키고, 미셀내에 도입되지 않은 독소루비신과 유기용매를 제거하기 위해 그 용액을 셀룰로오즈 투석용 맴브레인을 사용해 1리터의 초순수에서 48시간동안 투석시킨다. 그 고분자 미셀용액을 초음파 처리한 후, 원심 분리하여 도입되지 않은 약물과 집적된 입자들을 제거한다. 이 과정을 통해 얻어진 미셀용액을 2일간 -50℃에서 냉동건조하여 건조된 나노파티클 생성물을 얻는다. 생성된 파티클의 입경을 동적 광산란(dynamic light scattering)법으로 측정하였다.
비교예 1
상기 제조예 3과 같은 공급몰비의 ε-카프로락톤과 메톡시폴리에틸렌글리콜 (MePEG)을 플라스크 내에서 교반하여 섞은 후, [M]/[주석산화물]=5000의 몰비로 촉매 주석산화물을 가하고 교반하여 섞는다. 이 혼합물을 냉각하고 진공펌프를 사용해 진공상태로 만든 후 교반하면서 160℃의 진공오븐에서 12시간동안 반응을 진행시켰다. 그 생성물을 실온까지 온도를 내리고, 디메틸포름아마이드에 녹인 후, 프로판올에 가해 미반응된 단량체와 MePEG 호모폴리머등을 추출시켜 여과 제거한다. 그 다음 과량의 디에틸에테르를 사용해 생성물을 추출하고 여과하여 그 생성물을 모은다. 얻어진 생성물을 40℃의 진공오븐에서 3일간 건조하였다. 합성된 공중합체의 분자량을 겔 투과 크로마토그래피(GPC)와 핵자기 분광법(NMR)으로 확인하였다.
비교예 2
상기 제조예 1에서 ε-카프로락톤과 메톡시폴리에틸렌글리콜(MePEG)의 반응몰비를 160으로하여 제조한 블록공중합체 10mg을 20ml의 디메틸포름아마이드에 녹인 후 20ml의 디메틸포름아마이드에 30mg의 인도메타신을 녹인 용액을 가하고 교반하여 섞는다. 미셀을 형성시키고, 미셀내에 도입되지 않은 인도메타신과 유기용매를 제거하기 위해 그 용액을 셀룰로오즈 투석용 맴브레인을 사용해 1리터의 초순수에서 48시간동안 투석시킨다. 그 고분자 미셀용액을 초음파 처리한 후, 원심 분리하여 도입되지 않은 약물과 집적된 입자들을 제거한다. 이 과정을 통해 얻어진 미셀용액을 2일간 -50℃에서 냉동건조하여 건조된 나노파티클 생성물을 얻는다. 생성된 파티클의 입경을 동적 광 산란(dynamic light scattering)법으로 측정하였다.
비교예 3
상기 제조예 3에서 제조된 ε-카프로락톤과 메톡시폴리에틸렌글리콜(MePEG)블록공중합체 10mg을 20ml의 디메틸포름아마이드에 녹인 후 20ml의 초순수에 30mg의 시아노코발아민(친수성)을 녹인 용액을 가하고 교반하여 섞는다. 미셀을 형성시키고, 미셀내에 도입되지 않은 시아노코발아민과 유기용매를 제거하기 위해 그 용액을 셀룰로오즈 투석용 맴브레인을 사용해 1리터의 초순수에서 48시간동안 투석시킨다. 그 고분자 미셀용액을 초음파 처리한 후, 원심분리하여 도입되지 않은 약물과 집적된 입자들을 제거한다. 이 과정을 통해 얻어진 미셀용액을 2일간 -50℃에서 냉동건조 하여 건조된 나노파티클 생성물을 얻는다.
실험예 1
나노파티클내에 도입하지 않은 인도메타신 자체의 방출거동을 살펴보았다. 인도메타신의 무게를 정확하게 잰 후, 인산 버퍼용액(PBS, 0.1M, pH 7.4)에 분산시킨다. 이 인도메타신 용액을 투석용 백에 넣어 방출매질인 인산버퍼용액에 넣고 37℃를 유지하면서 교반시킨다. 일정시간마다 방출매질로부터 0.5∼5ml씩 취하고 자외선 분광기를 사용해 물질의 흡광도를 측정하여 방출거동을 검토하였다.
상기 실시예 1∼8과 비교예 3에서 제조된 나노파티클내에 도입된 물질의 양을 자외선분광기를 사용해 조사하였다. 즉, 나노파티클내에 도입되지 않은 약물과 집적된 입자들을 제거하기 위해 초음파처리와 원심분리를 행한 후, -50℃에서 냉동건조한다. 건조된 생성물의 일정량을 에탄올/테트라히드로푸란 (1:1 v/v)용액을 가해 파괴시킨 후, 자외선분광기를 사용해 도입된 물질의 흡광도를 측정해 나노파티클내의 도입량을 측정한다. 약물의 도입 효율은 다음 수학식 1에 의해 계산하였다.
상기 실시예 1∼8에서 제조되고 상기 수학식 1에 의해 물질의 도입량이 계산된 나노파티클로부터 도입되 소수성물질의 방출거동을 살펴보았다. 소수성물질이 도입된 건조된 나노파티클을 정확하게 무게를 잰 후, 인산 버퍼용액(PBS, 0.1M, pH 7.4)에 분산시킨다. 이 나노파티클용액을 투석용 백에 넣어 방출매질인 인산버퍼용액에 넣고 37℃를 유지하면서 교반시킨다. 일정시간마다 방출매질로부터 3ml씩 취하고 자외선 분광기를 사용해 물질의 흡광도를 측정하여 방출거동을 검토하였다.
상기 실시예와 비교예에서 제조된 공중합체의 분자량과 파티클의 입경을 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에서 공중합체의 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(gel permeation chromatography)와 핵자기 공명(nuclear magnetic resonance)분광법, 파티클의 입경은 동적 광산란법(dynamic light scattering method)으로 각각 측정하였다.
하기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, GPC와 NMR을 이용하여 분자량을 측정한 결과, 이론 값과 유사한 분자량의 ε-카프로락톤과 메톡시폴리에틸렌글리콜 (MePEG) 블록공중합체를 합성할 수 있었고, 촉매로 stannous octoate를 사용한 비교예 1과 비교했을 때 촉매를 사용하지 않고도 촉매를 사용했을 때와 유사한 분자량의 공중합체를 합성할 수 있었다.
또한 제조예 5와 6에서 합성한 D,L-락타이드/메톡시폴리에틸렌글리콜(MePEG) 블록공중합체와 글리콜라이드/메톡시폴리에틸렌글리콜(MePEG) 블록공중합체에서도 역시 이론값과 유사한 분자량의 공중합체가 합성됨을 확인하였다. 그리고 표 1에 나타낸 바와 같이 공중합체의 분자량이 증가함에 따라 생성되는 입자의 크기가 증가하였고, PEG에 비해 ε-카프로락톤의 사슬길이가 상대적으로 가장 긴 비교예 2의 경우에는 투석에 의해 나노파티클이 생성되지 않았다.
| 예 | 공급 몰비 | 수평균 분자량 | 분산도 | 입자 크기 (nm) | |||
| 〔M〕/〔I〕 | 이론값 | 측정값a | 측정값b | Mw/Mn | Avg. | S.D. | |
| 제조예 1 | 35 | 8995 | 8037 | 7971 | 1.256 | 54 | 0.082 |
| 제조예 2 | 50 | 10707 | 10116 | 10317 | 1.250 | 77 | 0.010 |
| 제조예 3 | 70 | 12990 | 11734 | 13367 | 1.102 | 114 | 0.089 |
| 제조예 4 | 100 | 16414 | 14839 | 14401 | 1.102 | 130 | 0.105 |
| 제조예 5 | 35 | 9324 | 8588 | 8318 | 1.127 | 101 | 0.107 |
| 50 | 11207 | 10783 | 10200 | 1.152 | 124 | 0.113 | |
| 70 | 15089 | 12103 | 13035 | 1.179 | 139 | 0.156 | |
| 100 | 19413 | 15257 | 15340 | 1.112 | 165 | 0.201 | |
| 제조예 6 | 35 | 9070 | 8250 | 8265 | 1.213 | 89 | 0.118 |
| 50 | 10800 | 10051 | 10190 | 1.117 | 103 | 0.231 | |
| 70 | 13100 | 12135 | 11295 | 1.215 | 118 | 0.189 | |
| 100 | 16600 | 14056 | 13720 | 1.256 | 147 | 0.120 | |
| 비교예 1 | 70 | 12990 | 12305 | 13890 | 1.131 | 129 | 0.114 |
| 비교예 2 | 150 | 22121 | 18085 | 18205 | 1.178 | N.D. |
a는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 분자량
b는1H 핵자기 공명(NMR) 분광법에 의해 측정한 분자량
또한, 상기 실시예 1∼4의 과정을 거쳐 나노파티클내에 도입된 약물의 양을 측정한 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 표 2의 실시예 1∼4에서 확인할 수 있듯이 사용된 공중합체의 분자량과 소수성블록의 길이가 증가함에 따라 약물의 도입효율이 증가하였고, 실시예 5∼7과 실시예 4에 나타낸 바와 같이 공중합체의 분자량을 일정하게 하고 공중합체에 대한 약물의 공급 중량비를 증가시킴에 따라 약물의 도입효율은 증가하였다. 또한, 표 2에는 나타내지 않았지만 약물의 도입효율이 증가함에 따라 나노파티클의 크기도 증가하는 경향을 나타내었다.
또한, 도입시키려는 약물의 특성면에서 살펴보면, 소수성 물질인 인도메타신과 독소루비신 모두 도입효율이 40wt% 이상인 나노파티클을 제조할 수 있었다. 그러나 비교예 3에서 친수성물질인 시아노코발아민의 경우 나노파티클 내로 거의 도입되지 않음을 확인할 수 있었다.
| 예 | 공 급 중 량 비 | 도입효율(%)a |
| 공중합체의 종류와 양 : 약물량 | ||
| 실시예 1 | 제조예 1, 1.00 : 3.00 | 25.83 |
| 실시예 2 | 제조예 2, 1.00 : 3.00 | 34.08 |
| 실시예 3 | 제조예 3, 1.00 : 3.00 | 41.98 |
| 실시예 4 | 제조예 4, 1.00 : 3.00 | 42.03 |
| 실시예 5 | 제조예 3, 1.00 : 1.00 | 16.33 |
| 실시예 6 | 제조예 3, 1.00 : 1.50 | 20.99 |
| 실시예 7 | 제조예 3, 1.00 : 2.00 | 31.96 |
| 실시예 8 | 제조예 3, 1.00 : 3.00 | 40.57 |
| 비교예 3 | 제조예 3, 1.00 : 3.00 | N.D. |
a는 상기 수학식 1에 의해 계산된 값
한편, 상기 표 2에 기재하지는 않았지만 제조예 5 및 6에 의해 제조된 공중합체를 이용한 경우도 상기 표 2에 기재된 도입효율과 유사한 결과를 나타내었다.
그리고 상기 수학식 1에 의해 물질의 도입량이 계산된 나노파티클로부터 도입된 소수성물질의 시간에 따른 방출량을 측정한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 예 | 시간(일)에 따른 약물의 누적 방출량a | |||||||||||
| 0 | 0.13 | 0.25 | 0.5 | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | |
| 실시예 1 | 0 | 6.88 | 8.38 | 8.96 | 9.72 | 14.02 | 21.51 | 26.74 | 28.65 | 29.65 | 33.76 | 34.89 |
| 실시예 2 | 0 | 5.64 | 7.77 | 9.01 | 12.26 | 14.36 | 18.16 | 24.42 | 24.83 | 25.59 | 27.05 | 27.97 |
| 실시예 3 | 0 | 6.40 | 8.97 | 9.48 | 10.35 | 11.32 | 16.54 | 19.46 | 21.40 | 23.41 | 26.42 | 26.86 |
| 실시예 4 | 0 | 8.47 | 10.21 | 11.19 | 11.96 | 12.67 | 15.93 | 18.50 | 18.82 | 19.53 | 20.73 | 22.04 |
| 실시예 5 | 0 | 0.86 | 2.12 | 3.56 | 3.63 | 4.01 | 10.38 | 22.98 | 37.162 | 38.04 | 39.62 | 39.94 |
| 실시예 6 | 0 | 4.50 | 7.75 | 12.41 | 16.97 | 22.55 | 25.31 | 33.80 | 34.09 | 35.50 | 38.56 | 39.62 |
| 실시예 7 | 0 | 7.96 | 9.01 | 10.06 | 11.46 | 13.76 | 18.18 | 19.01 | 23.38 | 26.98 | 28.03 | 28.06 |
| 실시예 8 | 0 | 6.54 | 7.43 | 8.97 | 9.62 | 12.79 | 15.83 | 22.59 | 23.47 | 24.96 | 25.61 | 25.92 |
| 비교예 4 | 0 | 10.81 | 42.24 | 71.29 | 93.05 | 97.00 | 97.00 | 97.00 | 97.00 | 97.00 | 97.00 | 97.00 |
a는 약물의 누적 방출량=(방출된 약물의 누적량/나노파티클내에 도입된 약물의 양)×100
상기 표 3에서 약물을 나노파티클내에 도입하지 않은 비교예 4의 경우 24시간 이내에 거의 100% 방출되는 거동을 나타낸 반면에, 실시예 1∼4에서 알 수 있는 바와 같이 약물의 도입효율이 25.85에서 42.03wt%(표 2에 명기)로 증가함에 따라 더욱 천천히 지속적으로 방출되는 거동을 나타내었다. 사용된 공중합체의 분자량면에서 살펴보면, 실시예 3과 실시예 4의 경우, 약물의 도입효율은 41.98과 42.03wt%로 유사하지만 분자량 12990의 공중합체로 제조된 실시예 3에서 분자량 166414의 공중합체를 사용한 실시예 4보다 더 빠른 방출거동을 나타냄을 확인할 수 있다. 더우기, 실시예 2와 7의 경우, 실시예 2(34.08 %)의 도입효율이 실시예 7(31.96%)보다 더 크지만, 분자량 10707의 공중합체를 사용한 실시예 2가 분자량 12990의 공중합체를 사용한 실시예 7보다도 빠르게 방출되었다. 또한 제조된 나노파티클로부터 약물의 방출은 2주일 이상의 지속적인 방출거동을 보였다.
Claims (5)
- a) 무촉매하에서, ε-카프로락톤, D,L-락타이드 및 글리콜라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 락톤류의 헤테로고리형 에스테르 화합물과 폴리에틸렌글리콜를 몰비가 35 내지 150로 반응시켜 디블록공중합체를 제조하는 단계;b) 상기 디블록공중합체를 유기용매에 용해시키는 단계;c) 소수성 물질 또는 약물을 유기용매에 녹인 용액을 상기 b)단계의 디블록 공중합체에 첨가시키는 단계; 및d) 상기 첨가물을 물속에서 투석시켜 상기 디블록공중합체에 소수성 물질 또는 약물이 도입된 파티클을 형성시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 나노파티클의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄임을 특징으로 하는 생분해성 나노파티클의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 소수성 약물 또는 물질이 인도메타신, 케토프로펜, 독소루비신, 씨클로스포린(cyclosporine), 리도카인(lidocaine), 메티프라놀올(metipranolol), 베타소롤(betaxolol) 또는 테트라씨클린(tetracycline)임을 특징으로 하는 생분해성 나노파티클의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 파티클의 크기가 0.2㎛(200nm)이하임을 특징으로 하는 생분해성 나노파티클의 제조방법.
- 제1항 내지 제4항중 어느 한 항의 방법으로 제조된 생분해성 나노파티클.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970045841A KR100261466B1 (ko) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | 생분해성나노파티클및이의제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970045841A KR100261466B1 (ko) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | 생분해성나노파티클및이의제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990024622A KR19990024622A (ko) | 1999-04-06 |
| KR100261466B1 true KR100261466B1 (ko) | 2000-07-01 |
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ID=19520878
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970045841A KR100261466B1 (ko) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | 생분해성나노파티클및이의제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100261466B1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100488002B1 (ko) * | 2001-06-20 | 2005-05-09 | 주식회사 삼양사 | 수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 블록과,방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록공중합체 |
| KR100560069B1 (ko) * | 2002-11-29 | 2006-03-13 | 주식회사 태평양 | 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5543158A (en) * | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
-
1997
- 1997-09-04 KR KR1019970045841A patent/KR100261466B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Cited By (2)
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| KR100488002B1 (ko) * | 2001-06-20 | 2005-05-09 | 주식회사 삼양사 | 수용성 폴리알킬렌글리콜로 이루어진 친수성 블록과,방향족 기 함유 α-하이드록시산 유도체와 락타이드의불규칙 공중합체인 소수성 블록으로 이루어진 양친성 블록공중합체 |
| KR100560069B1 (ko) * | 2002-11-29 | 2006-03-13 | 주식회사 태평양 | 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990024622A (ko) | 1999-04-06 |
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