KR100560069B1 - 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생분해성 지방족 폴리에스테르를 소수성 고분자로 함유하고 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌이민을 친수성 고분자로 함유하는 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상기의 양친성 블록공중합체는 1차 아민기를 갖는 친수성 고분자에 친수성 고분자에 대하여 0~20중량%의 유기용매를 부가하고, 친수성 고분자의 용융점 이상의 온도로 가열하여 균일한 용액을 제조하는 단계; 상기의 용액에 소수성 고분자인 생분해성 폴리에스테르를 부가한 후, 100~130℃의 온도로 가열하고 교반하는 단계; 및 상기의 용액을 감압하에 잔류 용매를 제거하고 상온으로 냉각하여 양친성 블록공중합체를 회수하는 단계;로 제조된다. 상기의 제조방법은 촉매의 사용없이 미량의 용매만을 사용하여 양친성 블록공중합체를 제조할 수 있어 블록공중합체를 용이하게 제공할 수 있으며, 상기의 블록공중합체의 회합현상으로 나노미립구를 형성할 수 있어 생리활성성분의 전달 시스템으로 이용가능하다.

양친성*블록공중합체*폴리에스테르*폴리에틸렌이민*폴리에틸렌글리콜

Description

생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법{Biodegradable amphiphilic block copolymers and a method for preparing thereof}

도 1은 실시예 1의 블록공중합체의 시차주사열량계의 분석결과를 나타내는 그래프이다.

도 2는 제조예 1의 블록공중합체 나노미립구의 투과전자현미경 사진이다.

본 발명은 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생분해성 지방족 폴리에스테르를 소수성 고분자로 함유하고 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌이민을 친수성 고분자로 함유하는 생분해성 양친성 블록공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상기의 양친성 블록공중합체는 1차 아민기를 갖는 친수성 고분자에 친수성 고분자에 대하여 0~20중량%의 유기용매를 부가하고, 친수성 고분자의 용융점 이상의 온도로 가열하여 균일한 용액을 제조하는 단계; 상기의 용액에 소수성 고분자인 생분해성 폴리에스테르를 부가한 후, 100~130℃의 온도로 가열하고 교반하는 단계; 및 상기의 용액을 감압하에 잔류 용매를 제거하고 상온으로 냉각하여 양친성 블록공중합체를 회수하는 단계;로 제조된 다. 상기의 제조방법은 촉매의 사용없이 미량의 용매만을 사용하여 양친성 블록공중합체를 제조할 수 있어 블록공중합체를 용이하게 제공할 수 있으며, 상기의 블록공중합체의 회합현상으로 나노미립구를 형성할 수 있어 생리활성성분의 전달 시스템으로 이용가능하다.

최근 나노수준의 구조체를 이용한 약물전달시스템의 유용성이 대두되면서, 소수성 블록과 친수성 블록을 함께 갖고 있는 다양한 양친성 고분자의 합성을 통해 보다 효과적인 나노구조체를 제조하려는 연구들이 주목받고 있다. 이러한 양친성 고분자는 수용액 내에서 소수성 블록이 시스템의 자유에너지를 낮추기 위해 물을 피해 자기들끼리 회합하려는 성질에 의해 회합체를 이루고, 친수성 블록이 수용액 내에서 균일하게 용해되어 수용액 내에서 열역학적으로 안정한 구조체를 유지할 수 있게 된다.

또한, 양친성 고분자의 회합현상에 의해 생성되어진 나노미립구는 일반적인 저분자량의 분자들로 구성된 구조와 비교할 때, 고분자 사슬의 얽힘과 결정성으로 인해 보다 안정한 구조를 형성할 수 있어 생리활성성분의 전달체로서 보다 효과적으로 사용될 수 있다. 특히, 나노수준에서 균일한 구조를 형성하는 것이 가능하기 때문에 표적지향성 약물전달 시스템, 난용성 약물의 가용화 및 유전자 전달시스템으로의 활용에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는 실정이다.

상기의 양친성 고분자는 그 구성블록의 성질에 따라 매우 다양한 성질을 발현할 수 있는 특징을 지니고 있다. 예를 들어, 고분자의 분자량, 친수성/소수성 블록비율, 블록의 강직도, 블록간의 친화력, 블록의 분자구조, 친수성 블록의 전하, 리간의 도입여부 등에 따라 양친성 고분자가 형성하는 구조체의 성질이 달라진다.

한편, 양친성 고분자에 기반한 약물전달시스템과 관련하여 가장 많은 연구가 진행된 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol; PEG)로서, 다양한 소수성 블록에 폴리에틸렌글리콜을 도입한 연구들이 많이 보고되고 있다. 또한, 유전자치료의 분야에서 유전자전달체로서 폴리에틸렌이민을 친수성 고분자로 도입하여 블록공중합체를 유전자치료로 활용한 연구들이 최근 많이 보고되고 있다.

한편, 소수성 블록으로는 생체에 사용하기에 적합한 고분자를 사용할 필요가 있다. 이러한 요구에 맞는 고분자는 생체내에서 염증반응이나 면역반응 등을 유발하지 않으면서 생체 내에서 분해되는 특성을 지니고 있어 그 제거가 용이해야 하며, 그 분해산물 역시 생체내에서 무해한 물질로 구성되어 있어야 한다. 이러한 조건을 만족하는 고분자로서 락트산과 글리콜산을 기본단위로 하는 지방족 폴리에스테르는 미국식품의약국(FDA)에 의해 승인을 받은 고분자로서 가장 널리 이용되어 왔다. 이와 같은 폴리에스테르는 약물전달용담체 또는 수술용 봉합사로 오랫동안 사용되어 왔고, 그 생체적합성이 이미 증명되었다.

현재까지는 하나의 양친성 고분자 사슬내에 소수성 블록과 친수성 블록이 공존하기 위해 친수성 고분자의 말단을 촉매로 활성화시킨 다음, 소수성 블록을 이루는 단량체를 개환하여 중합하는 방식의 개환중합이 가장 보편적으로 사용되어져 왔다. 상기의 제조방법은 분자량을 비교적 정확하게 조절할 수 있을뿐 아니라 분자량분포도 비교적 균일한 장점이 있는 반면, 제조단계에서 금속류 촉매를 사용하기 때문에 반응이 종결된 후 촉매를 제거해야 하는 2차 공정이 필요할 뿐 아니라 정제 및 세척단계에서 용매를 사용하기 때문에 잔류용매를 제거해야 하는 하는 단점이 있다.

한편, 두개의 고분자를 커플링제를 통해 결합함으로서 블록형태의 공중합체를 제조하는 방법도 보고되었다. 상기의 방법은 친수성 블록과 소수성 블록의 말단기를 커플링제로서 활성화시킨 후 서로 반응하여 제조하는 방법으로서, 친수성 또는 소수성 블록의 길이를 정확히 조절할 수 있는 장점이 있는 반면, 반응율이 높지 않아 블록 공중합체와 미반응 고분자가 함께 공존하기 쉬우며 용액내에서 반응하기 때문에 반응이 종결된 후 용매를 제거해야 하고 반응중 발생하는 커플링 부산물을 제거해야하는 단점이 있다. 따라서, 보다 효과적인 의약전달시스템을 제조하기 위해 비교적 작은 양의 용매를 사용하고, 촉매와 커플링제를 사용하지 않는 제조방법이 필요하다.

이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위해 연구한 결과, 친수성 고분자로 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌이민을 사용하고 소수성 고분자로 생분해성 지방족 폴리에스테르를 사용하여 양친성 생분해성 블록 공중합체를 제조할 경우, 말단에 아민기를 갖는 폴리에틸렌글리콜과 폴리에틸렌이민을 친수성 고분자로 사용하면서 생분해성 및 생체적합성 고분자인 지방족 폴리에스테르를 소수성 고분자로 사용하여 에스터-아민 교환반응으로 촉매의 사용없이 미량의 유기용매를 사용하여 다중블록 공중합체를 용이하게 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래의 방법과는 달리 촉매의 사용없이 미량의 유기용매를 사용하는 양친성 블록공중합체의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 상기의 방법으로 제조되어지는 양친성 블록 공중합체를 제공하는 것이다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 생분해성 지방족 폴리에스테르를 소수성 고분자로 하고 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌이민을 친수성 고분자로 갖는 양친성 블록공중합체를 제조함을 특징으로 한다. 또한, 상기의 양친성 블록공중합체는 말단에 1차 아민기를 갖는 친수성 고분자와 생분해성 소수성 고분자가 다중블록형태로 아미드 결합으로 결합되어 있는 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명의 상세히 설명한다.

본 발명에서 사용되는 친수성 고분자는 고분자의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단에 아민기를 갖는 것으로써, 폴리에틸렌글리콜 또는 선형 또는 가지형의 폴리에틸렌이민을 사용한다. 상기의 폴리에틸렌글리콜은 500~10,000달톤의 중량평균분자량을 갖는 것이 바람직하며, 폴리에틸렌이민은 분자량에 상관없이 사용할 수 있으며 100~10,000달톤의 중량평균분자량을 갖는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에서 사용되는 생분해성 소수성 고분자로는 지방족 폴리에스테르를 사용하며, 10,000~100,000달톤의 중량평균분자량을 갖는 것을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 생분해성 소수성 지방족 폴리에스테르는 폴리-L-락트산, 폴리-D,L-락트 산, 폴리-D-락트산-co-글리콜산, 폴리-L-락트산-co-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산, 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시 부티레이트, 폴리-하이드록시 발러레이트, 폴리오르터에스테르 및 이들의 단량체로부터 제조된 공중합체를 포함한다.

한편, 상기 소수성 지방족 폴리에스테르와 친수성 고분자는 아미드결합을 통해 공유결합되어 있는 것을 특징으로 하며, 소수성 고분자인 지방족 폴리에스테르계 고분자(A)와 친수성 고분자(B)가 이중블록형태인 A-B, 또는 -A-B-A-B- 형태의 다중블록형태로 구성된다.

상기의 블록 공중합체에서 소수성 지방족 폴리에스테르계 고분자에 대한 친수성 고분자는 10~70중량%로 함유되는 것이 바람직하며, 상기 소수성 지방족 폴리에스테르는 분자량에 상관없이 사용할 수 있다.

본 발명의 생분해성 양친성 블록공중합체는 (1) 1차 아민기를 갖는 친수성 고분자에 친수성 고분자에 대하여 0~20중량%의 유기용매를 부가하고, 친수성 고분자의 용융점 이상의 온도로 가열하여 균일한 용액을 제조하는 단계; (2) 상기의 용액에 생분해성 폴리에스테르를 부가한 후, 100~130℃의 온도로 가열하고 교반하는 단계; 및 (3) 상기의 용액을 감압하에 잔류 용매를 제거하고 상온으로 냉각하여 양친성 블록공중합체를 회수하는 단계;를 포함한다.

상기 (2)단계에서 100~130℃의 온도로 가열하여 교반함으로써, 폴리에스테르의 에스테르 결합과 친수성 고분자 말단의 아민기와의 교환반응이 유도되어 친수성 고분자와 폴리에스테르 사이의 아미드 공유결합을 형성한다. 상기의 에스테르-아민 교환반응을 통해 제조되어지는 공중합체는 A-B, 또는 -A-B-A-B- 형태의 다중블록형태로 형성되고, 하나의 고분자 사슬내에 결합된 친수성 고분자의 함량에 따라 양친매도의 경향이 달라져 블록 공중합체가 물에 분산될 경우, 생성되는 나노미립자의 크기, 콜로이드 안정성 등이 상이해진다.

본 발명의 생분해성 양친성 블록공중합체를 제조시 사용되는 유기용매는 아세톤, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 피리딘, 다이옥산, 테트라히드로퓨란에서 선택된 1종 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 친수성 고분자에 대해 0~20중량%로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 제시하는 생분해성 양친성 블록 공중합체를 이용하여 수용액 내에서 고분자 나노입자를 형성하는 방법으로서는, 상기 생분해성 블록 공중합체 고분자를 바로 수용액에 분산시킨 뒤 초음파를 가하는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 과량의 물로 유기용매를 추출 또는 증발시키는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 균질기 또는 고압유화기를 이용하여 강하게 교반하고 용매를 증발시키는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 과량의 물로 투석하는 방법, 고분자를 유기용매에 분산 또는 용해시킨 뒤 서서히 물을 첨가하는 방법 등이 있다.

구체적으로, 상기 블록 공중합체를 유기용매에 용해 또는 분산시킨 뒤, 수용액을 첨가하여 고분자의 상분리 현상을 유도하는 단계;

상기 블록 공중합체 용액 또는 분산체를 수용액 첨가법, 용매 증발법, 투석법, 상전이 침전법, 초음파 조사법, 가열법, 교반법, 고압유화법 및 이들의 조합으 로 구성된 방법으로부터 선택된 어느 하나의 방법을 이용하여 회합체를 형성시키는 단계; 및

상기 블록 공중합체 용액을 여과한 후, 동결건조하여 나노입자의 블록 공중합체 고체 파우더를 제조하는 단계로 이루어진다.

본 발명에서 제시하는 생분해성 블록 공중합체를 이용하여 수용액 내에서 고분자 회합체를 만들 경우 사용할 수 있는 유기용매는 아세톤, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디에틸에테르, 헥산, 페트롤리움 에테르에서 선택된 1종 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다.

또한, 상기에서 제조된 나노입자를 의약용 또는 화장료용으로 사용하기 위하여는 상기 나노입자의 평균 입자 직경은 10~1,000㎚인 것이 바람직하다. 이러한 입자크기일 때 피부로의 침투 및 유효성분의 포집성이 우수하게 된다.

이하, 실시예 및 비교예를 들어 본 발명의 보다 상세히 설명하지만,본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1] 폴리에틸렌글리콜과 폴리-카프로락톤의 블록공중합체

500㎖ 반응용기에 말단기에 1차 아민기를 갖는 폴리에틸렌글리콜(O,O'-Bis-(aminopropyl)polypropylene glycol-block-polyethylene glycol- block-polypropylene glycol; 중량평균분자량 1,900) 100g과 아세톤 20g을 투입한 후, 90 ℃로 가열하여 용융하였다. 상기의 용융액을 100℃로 가열한 후, 폴리-카프로락톤(중량평균분자량 80,000) 100g을 넣고, 100rpm으로 1시간동안 교반하였다. 균일용액을 제조하고 300rpm으로 5시간동안 교반을 실시한 후, 상온으로 냉각하였다. 반응이 종결된 중합체를 삼차증류수에 분산, 교반하여 미반응 폴리에틸렌글리콜을 추출하여 분리 정제하고, 이 과정을 3회 반복하여 폴리에틸렌글리콜과 폴리-카프로락톤의 블록공중합체 188g을 얻었다.

다음, 겔 침투 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography) 분석을 통해 수득한 중합체의 분자량 분포를 확인하여 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 블록 공중합체의 열적 성질은 시차주사열량계를 사용하여 측정하였으며, 반응을 시키지 않은 순수한 폴리-카프로락톤의 용융점은 57℃로 나타난 반면, 상기 실시예 1의 블록 공중합체는 26.9℃와 39℃의 추가적인 용융점을 나타냄으로서 블록공중합체가 성공적으로 제조되었음을 확인하였다(하기 도 1 참조).

[실시예 2] 폴리에틸렌글리콜과 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산 블록 공중합체

50㎖ 반응용기에 말단기에 1차 아민기를 갖는 폴리에틸렌글리콜 (O,O'-Bis-(aminopropyl)polypropylene glycol-block-polyethylene glycol- block-polypropylene glycol; 중량평균분자량 900) 2g을 넣은 후, 90℃로 가열하여 용융하였다. 상기의 용융액을 100℃로 가열한 다음, 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산 (RG502, 베링거잉겔하임; 중량평균분자량 11,000) 20g을 넣고 100rpm으로 1시간동안 교반하였다. 균일용액을 제조하고 300rpm으로 3시간동안 교반을 실시한 후, 상온으로 냉각하였다. 반응이 종결된 중합체를 삼차증류수에 분산, 교반하여 미반응 폴리에틸렌글리콜을 추출하여 분리 정제하고, 이 과정을 3회 반복하여 폴리에틸렌글리콜과 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산 블록 공중합체 20.4g을 얻었다.

다음, 겔 침투 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography) 분석을 통해 수득한 중합체의 분자량 분포를 확인하여 하기 표 1에 나타내었다.

[실시예 3] 가지형 폴리에틸렌이민과 폴리-카프로락톤 블록 공중합체

50㎖ 반응용기에 말단기에 1차 아민기를 갖는 폴리에틸렌이민(중량평균분자량 600) 2g을 넣은 후, 90℃로 가열하여 용융하였다. 상기의 용융액을 100℃로 가열한 후, 폴리-카프로락톤(중량평균분자량 80,000) 20g을 넣고 100rpm으로 1시간동안 교반하였다. 균일용액이 제조된 후, 300rpm으로 3시간동안 교반을 실시한 다음 상온으로 냉각하였다. 반응이 종결된 중합체를 삼차증류수에 분산, 교반하여 미반응 폴리에틸렌이민을 추출하여 분리 정제하고, 이 과정을 3회 반복하여 폴리에틸렌이민과 폴리-카프로락톤 블록 공중합체 21.2g을 얻었다.

다음, 겔 침투 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography) 분석을 통해 수득한 중합체의 분자량 분포를 확인하여 하기 표 1에 나타내었다.

[실시예 4] 선형 폴리에틸렌이민과 폴리-카프로락톤 블록 공중합체

50㎖ 반응용기에 말단기에 1차 아민기를 갖는 가지형 폴리에틸렌이민 (중량평균분자량 400) 2g을 넣은 후, 90℃로 가열하여 용융하였다. 상기의 용융액을 100℃로 가열한 후, 폴리-카프로락톤(중량평균분자량 80,000) 20 g을 넣고 100rpm으로 1시간동안 교반하였다. 균일용액을 제조하고 300rpm으로 5시간동안 교반을 실시한 후, 상온으로 냉각하였다. 반응이 종결된 중합체를 삼차증류수에 분산, 교반하여 미반응 폴리에틸렌이민을 추출하여 분리 정제하고, 이 과정을 3회 반복하여 폴리에틸렌이민과 폴리-카프로락톤 블록 공중합체 19.1g을 얻었다.

다음, 겔 침투 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography) 분석을 통해 수득한 중합체의 분자량 분포를 확인하여 하기 표 1에 나타내었다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
중량평균분자량	24,300	5,900	15,300	34,000
분자량분포도	2.11	2.41	2.32	1.92

상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 실시예 1~4에서 제조된 양친성 생분해성 블록공중합체는 사용된 폴리-카프로락톤(중량평균분자량 80,000)과 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산(중량평균분자량 11,000)에 비해 상당히 감소된 값을 나타내고 있으며 분자량분포도는 다소 넓은 분포를 나타내는 것을 확인하였다. 상기의 결과는 지방족 폴리에스테르의 에스테르결합과 친수성 고분자의 1차 아민기와의 교환반응이 일어남으로서 나타난 것임을 알 수 있었다.

[제조예 1] 회합현상을 통한 고분자 나노입자의 제조

상기 실시예 1~4에서 제조한 양친성 생분해성 블록공중합체의 시료 25g을 0.5㎖의 아세톤에 고르게 용해시킨 뒤, 10㎖의 삼차증류수에 서서히 넣고 교반하였다. 상기 시료를 화학후드에서 12시간동안 증발시켜 아세톤을 제거한 후, 최종적으로 나노입자를 얻었다.

상기에서 제조된 고분자 나노입자의 성상을 투과전자현미경(Transmission Electron Microscopy, TEM, JEOL 1010)을 이용하여 분석하였다. 탄소가 코팅된 100mesh 구리 그리드에 시료를 놓은 후, 2% 우라닐 아세테이트 용액으로 염색하고 8만배 배율로 관찰하였다. 반응을 하지 않은 폴리-카프로락톤은 상기와 동일한 방법으로 나노입자를 제조할 경우, 나노입자는 전혀 관찰되지 않았고 거대한 침전물만 형성되는 반면, 실시예 1의 블록공중합체로 나노입자를 제조할 경우 침전물없이 나노입자가 형성됨으로서 블록공중합체가 성공적으로 제조되었음을 확인하였다(하기 도 2 참조).

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 말단기에 1차 아민기를 갖는 친수성 고분자와 소수성 지방족 폴리에스테르를 에스테르-아민 교환반응에 의해 블록공중합체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법으로 촉매를 사용하지 않고 미량의 용매만을 사용함으로서 손쉽게 블록공중합체를 제조할 수 있음을 보였으며, 제조된 블록 공중합체는 회합현상을 통하여 나노미립구를 형성함으로서 난용성 약물의 가용화, 단백질, 유전자등의 전달체로 사용될 수 있을 것이다.

Claims (15)

1. (1) 1차 아민기를 갖는 친수성 고분자를 상기 친수성 고분자의 용융점 이상의 온도로 가열하여 균일한 용액을 제조하는 제1단계;

   (2) 상기 제조된 용액에 소수성 고분자인 생분해성 폴리에스테르를 부가한 후, 100~130℃의 온도로 가열하고 교반하여, 친수성 고분자와 소수성 고분자를 무촉매하에서 중합하는 제2단계; 및

   (3) 상기 교반된 용액을 감압하에서 잔류 용매를 제거하고, 상온으로 냉각하여 양친성 블록공중합체를 회수하는 제3단계;

   를 포함하는 생분해성 양친성 블록공중합체의 제조방법에서,

   상기 친수성 고분자는 고분자의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단에 아민기를 갖는 중량평균분자량 500~10,000 달톤의 폴리에틸렌글리콜, 또는 선형 또는 가지형태를 갖는 중량평균분자량 100~10,000 달톤의 폴리에틸렌이민이며,

   상기 소수성 고분자인 생분해성 소수성 지방족 폴리에스테르는 10,000~100,000달톤의 중량평균분자량을 갖는 것으로서, 폴리-L-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-D-락트산-co-글리콜산, 폴리-L-락트산-co-글리콜산, 폴리-D,L-락트산-co-글리콜산, 폴리-카프로락톤, 폴리-발레로락톤, 폴리-하이드록시 부티레이트, 폴리-하이드록시 발러레이트, 폴리오르터에스테르 및 이들의 단량체로부터 제조된 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 생분해성 양친성 블록공중합체의 제조방법.
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14. 제 1항에 있어서, 상기 제 1단계에서 상기 1차 아민기를 갖는 친수성 고분자를 용융점 이상의 온도로 가열하기 전에 상기 친수성 고분자에 대하여 20중량% 이하의 유기용매를 부가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 양친성 블록공중합체의 제조방법.
15. 제 14항에 있어서, 상기 유기용매는 아세톤, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 피리딘, 다이옥산, 테트라히드로퓨란에서 선택된 1종 또는 이들의 혼합 용매임을 특징으로 하는 생분해성 양친성 블록공중합체의 제조방법.

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