JPH08176016A - 生分解可能で注射可能な薬物運搬ポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 長時間に亙って薬物を放出することができる
注射可能な薬物組成物を提供する。 【構成】 この薬物組成物は、生分解可能なポリマーの
マトリックス中の調剤的に活性な剤でできている。ここ
にポリマーマトリックスは温度範囲２０〜３７℃では固
体であるが３８〜５２℃の温度範囲では流体になる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、持続して放出する薬物
を人体に投与するに際して使用される改良された媒体物
を提供する生分解可能[biodegradable]で注射可能な薬
物運搬ポリマー系に関する。

【０００２】

【発明の背景】薬物の眼内導入に関する現在の技術は、
かさ張る植込み可能な薬物運搬デバイスか、または薬物
を含有した注射可能な微小球体かのいずれかである。こ
うした運搬系は一般の臨床使用には不都合になる欠点が
あった。特にかさ張る眼内植込みのインプランテーショ
ンは外科手術を必要とし、ひいてはそれに付随する危険
がある。一方微小球体は、眼内、つまり視軸か、または
近隣組織部位に移動するおそれがある。

【０００３】この種の技術の現状を例示するような特許
について以下に述べるが、それらはいずれも臨床的に使
用可能な有効なデバイスまで開拓されていない。これら
のデバイスについて述べるために、まずこれら特許で使
われている用語につき説明する。文献は「眼」[ocular]
なる語を、眼内デバイスなのに眼外デバイスと一緒に分
類するなど、混乱して使っている。「眼」[ocular]と
は、解剖学、生理学、および一定手法の侵略性を反映す
る語を使うときに用いられるべき語である。本願におい
て使用されているように、「眼外」[extraocular]と
は、眼表面、および眼球[eyeball]と瞼[eyelid]との間
の（外側の）空隙[space]とを指す語である。例えば
「眼外」領域といえば、瞼の円蓋[fornix]または窩[cul
-de-sac],結膜表面および角膜表面などである。この部
分はすべての眼組織に対し外側にあり、この領域に入る
のに侵略的手法を必要としない。眼外デバイスは一般に
容易に除去することができ、患者本人でもできるくらい
である。眼外系といえば、例えば、コンタクトレンズと
か「局部的に」投与される滴などである。

【０００４】次の特許は眼外領域に薬物を投与するのに
使われる眼外系について開示するものである。

【０００５】Higuchiらは米国特許第3981303号、 同3986
510号、 同3995635号で薬物含有の生分解可能な眼挿入物
について開示している。この挿入物は眼球と瞼との間の
眼外空隙の眼球窩[in the cul-de-sac of the eye-bal
l]中に保持するために３つの異なる形状に造り得る。い
くつかの種類の一般的なバイオ適合性あるポリマーがこ
のデバイスを組み立てるために使われるのに適するとさ
れている。これらのポリマーとしてはアルギン酸亜鉛、
ポリ（乳酸）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（酸無
水物）およびポリ（グリコール酸）が挙げられる。これ
らの特許は薬物に対する浸透性を減少させた、薬物形態
[the drug formulation]を保持する複数の空洞室のある
膜でコーティングしたデバイスについても開示してい
る。

【０００６】英国特許第1529143号は半月形の薬物を放
出する眼挿入物について開示している。この挿入物は上
の瞼と眼球の上の上円蓋[the upper fornix]中に保持さ
れるもので、もう一つの眼外デバイスである。

【０００７】Hughesらは米国特許第4201210号で動物の
眼に使う眼外デバイスについて開示している。このデバ
イスは輪形で制御された放出系である。

【０００８】Theeuwesは米国特許第4217898号で制御し
た薬物運搬に使う微小多孔性の貯蔵器について開示して
いる。これらのデバイスは眼外的に眼窩内に配置され
る。４つのデバイスの形状が開示されている。係わるポ
リマー系にはポリ（塩化ビニル）-コ-ポリ（酢酸ビニ
ル）コポリマーが包含される。

【０００９】Kaufmanは米国特許第4865846号、 同第4882
150号で結膜嚢[the conjunctival sac]に少なくとも一
つのバイオ被侵食性物質または軟膏担体[ointment carr
ier]を含有する点眼薬運搬系について開示している。こ
の運搬系に使うのに適した薬物としてはピロカルピンが
ある。当該特許は、妥当なポリマー系としてポリ（ラク
チド）、ポリ（グリコリド）[poly(glycolide)]、ポリ
（ビニルアルコール）、および架橋したコラーゲンを挙
げている。

【００１０】Brightmanらは米国特許第4474751号で制御
運搬の点眼物質としての生分解可能な眼挿入物について
開示している。この挿入物は動物の眼の第三瞼に付着可
能な眼外挿入物である。該挿入物は薬物治療の制御運搬
に使われる。

【００１１】上述の特許はすべて、既述の定義の意味に
おける眼外系に関するものである。次に眼内系とは、眼
自身の組織層の中間または回りにある組織小室[tissue
compartment]中に使うのに適した系をいう。ここでいう
部位とは結膜下（眼球に隣接する眼粘膜の下）、眼窩[o
rbital]（眼球の後ろ）、およびイントラカメーラル[in
tracameral]（眼球自身のチャンバー内）などをいう。
眼外系と対蹠的に、これらの領域に入り込むには注射と
か薬物の皮下植込み[implantation]といった外科的手法
が要求される。このことは皮下植え込み手術中に眼の安
全性を直接侵略することを必要とするもので、除去する
ための大々的な外科手術が必要とされる。次に挙げる特
許は眼内デバイスに関するものである。

【００１２】Wongは米国特許第4853224号で、眼のチャ
ンバー内に導入するための微小なカプセル封入された薬
物について開示している。この系に使われるポリマーと
してはポリエステルおよびポリエーテルがある。この系
によって運搬することができる薬物の例としては、５-フ
ルオロウラシル、ピロカルピン、およびアシクロビル[a
cyclovir]がある。

【００１３】Leeは米国特許第4863457号で、治療剤の継
続放出をさせるため眼内に外科的に植え込まれる生分解
可能なデバイスについて開示している。このデバイスは
結膜（眼球の粘膜）の下に外科的に植え込むすることが
できるように設計されている。このデバイスは縫合固定
のために突出した「ハンドル」の付いた円盤形をしてい
る。

【００１４】Krezancakiは米国特許第4188373号で人の
体温でゲル化する薬品担体について開示している。この
担体は薬物の水性懸濁液およびゴムないしセルロース由
来の合成誘導体である。この懸濁液は３０℃（室温）以
下では液体であって２５〜４０℃の温度範囲において初
めてゾル−ゲル転換を起こす。したがってこの系におい
ては注射部位内で共有化学相互作用が生ずる。

【００１５】Haslamらは米国特許第4474751号、 同第447
4752号で、 室温で液体で、人の体温でゲル化するポリマ
ー薬物について開示している。この系に使われるのに適
するポリマーとしてはポリオキシエチレン、ポリオキシ
プロピレンのブロック共重合体がある。適した薬物とし
ては５-ＦＵ，ゲンタマイシン、トリアムシロノン[tria
mcinolon]、およびアシクロビル[acyclovir]がある。こ
の系は眼内のポリマー成分間の温度依存性化学重合反応
を必要とする。これは基本的に本願発明の概念とは異な
るものである。米国特許第4474753号はこの系の局部的
な利用法について開示するものである。

【００１６】

【発明の概要】本願発明は「メルタマー」[meltamer]と
呼ばれる新規な生分解可能なポリマー系、および人体に
調剤的に活性な剤を導入するためのその利用法に関す
る。本願のポリマー組成物[polymer compositions]は注
射によって導入することができるので外科的手法を取る
必要がない。また、本願の組成物は人体内で共有化学反
応を起こす必要がない。これらのことは従来法に比し手
続を著しく簡素化するものである。

【００１７】本願発明の１側面は、調剤的に活性な剤と
生分解可能な[biodegradable]ポリマーとを含有する薬
物運搬組成物よりなり、ここに生分解可能なポリマー
は、２０〜３７℃の温度範囲では固体であるが、３８〜
５２℃の温度範囲、好ましくは３８〜４５℃の温度範
囲、では液体となるものである。

【００１８】本願発明のもう一つの側面は、調剤的に活
性な化合物を人体中に導入する方法である。その方法と
は下記のステップから構成される。すなわち、(a) 生分
解可能なポリマーが２０〜３７℃の温度域では固体で、
３８〜５２℃の温度域では液体であり、薬物運搬組成物
が生分解可能なポリマーと調剤的に活性な剤とを混合す
ることによって構成される所の調剤的に活性な剤と生分
解可能なポリマーとを含有する薬物運搬組成物をつく
り、(b) 薬物運搬系が液化する温度にまで加熱すること
によって薬物運搬系を液化し、そして(c) その液化した
ポリマーを人体に注射する、というステップである。本
願発明のその他の目的、特徴、特性、ならびに構成や関
連する部分の機能についての作用の仕方、製造のための
成分の組合せ等については、次の詳細な説明および特許
請求の範囲の記載を考察して戴ければ一層明らかになろ
う。

【００１９】

【現時点での好ましい実施例についての詳細な説明】本
願発明は注射可能な薬物運搬系および人体に導入して薬
物を持続的に放出させる方法について開示する。

【００２０】本願発明の薬物運搬系は２０〜３７℃では
固体で、３８〜５２℃の温度域では流動可能、例えば液
体、になるポリマーマトリックスを含有する薬物を含む
生分解可能な薬物運搬系となっている。この系はやく５
０℃まで加熱することができ、その辺の温度になると液
化し処置を必要としている人体に注射され、そして人体
中で固化する。冷却すること以外には共有反応、セッテ
ィングその他の臨床工程は不要である。このことは注射
前に研究室で予め形成されるべきポリマー／薬物相互作
用のすべてを可能にする。この前段階での形成は侵害的
な外科手術とか化学反応といった欠点なしに優れた持続
的薬物放出特性のある注射可能な系をもたらす。このポ
リマーは完全に生分解していかなる残滓も残さない。

【００２１】本願発明の注射可能な運搬系は人体中に薬
物を運搬するための改良された方法を提供するものであ
る。本発明は人体中に薬物の化合物を持続的に放出する
ことを可能にする形式で薬物を提供する。現段階では局
部的薬物治療または溶解性薬物の注射が臨床使用可能な
唯一の選択枝である。しかしこうしたメディア[media]
は短い半減期である。

【００２２】薬物運搬ポリマーは溶解性または液体の薬
物形態の運搬に限られるものではない。例えばポリマー
は薬物含有微小球体、リポソーム[liposome]その他の個
々の微粒子からなる薬物を、注射部位において安定化し
保持するマトリックスとして利用することができる。さ
らに、成長因子、シトキン[cytokines]、または他の生
物的応答を修飾する物質のような薬理学的に活性なタン
パク質をこのポリマー系に組み込み運搬することができ
る。

【００２３】多くの問題が眼内に持続的に放出させるた
めの現段階で利用できる技術を使用することに関係して
いる。例えば外科的植え込み手術を必要とするかさ張っ
た植え込みの利用、また移動の問題に対処しなければな
らない注射可能な微小球体などである。

【００２４】本発明の系は使用することが簡単であると
いう利点を有する。例えば２５ゲージの針で行う簡単な
注射が薬物運搬デバイスを眼中に導入させるのに必要な
すべてである。ひとたび眼中に入れば、簡単な冷却工程
を経るだけで固化するのである。するとその固化したポ
リマーは徐々に分解し薬物を放出するのである。いかな
る共有化学反応も要求されていないから、先行する外科
的手術または合併症に起因して起こるさまざまな眼内状
態に関係する問題を解消する。さらに本発明のデバイス
は完全に溶解するので、外科的手術を施して除去しなけ
ればならなくなるような残滓を少しも残さない。

【００２５】本発明の有力な用途としては、複雑な網膜
剥離、AIDSにみられるCMV網膜などの疾病を処置するた
めに眼の硝子体液窩に薬物ないし活性物質を制御下に運
搬することなどがある。また、線維芽細胞の増殖[fibro
blast proliferation]を制御するために行われるレーザ
ー緑内障フィルタリング手術[laser glaucoma filterin
g surgery]をした後のフィルタリング気泡の外傷治癒を
予防するため結膜下に代謝拮抗物質を持続的に放出させ
るのにも利用することができる。また、例えば白内障手
術後に眼中に抗生物質または抗炎症薬[anti-inflammato
ry drugs]を持続的に放出運搬するのにも利用すること
ができる。さらに、持続的な薬物治療を必要とする人体
の眼以外の部所に使用するのにも適している。例えば皮
膚異常の病変内治療[intralesional therapy]，試薬の
関節内運搬および頭蓋内への薬物運搬などがある。これ
らの使用例は単なる一例として挙げたものであって本発
明の範囲を限定するものではない。当業者なら本発明の
他の利用法を本発明の記載の範囲内に見いだすことであ
ろう。

【００２６】本発明の好ましい実施例は調剤的に活性な
化合物を眼内領域に導入するための使用である。しかし
本発明の薬物運搬系は眼内使用に限定されたものと考え
られてはならない。

【００２７】本発明は薬物運搬デバイスを挿入するため
に眼の外科手術をする危険、ならびに眼内化学反応を回
避するものである。

【００２８】次の特性を有する全ての生分解可能なポリ
マー系は本発明の系の生分解可能なポリマーマトリック
スに使うのに適している。すなわち、生分解可能で、さ
まざまな薬物と共存でき、２０〜３７℃では固体で、３
８〜５２℃では液体となり、これらの温度で何らの化学
反応も起こすことなく溶融および固化する能力を有し、
研究室で形成することができて、それ以上の化学反応を
させる必要なく使用することができる、ホモポリマー、
コポリマー、ブロック共重合体、ワックスおよびゲルで
ある。ポリマーマトリックスは適当な手段によって研究
室または工場で形成することができるし、上記の満足さ
れるべき要件を具備する何らかの手段によって薬物と配
合させることができる。

【００２９】好ましいポリマー系はトリブロック共重合
体である。このブロック共重合体は次の一般式をもつ： Ａ−Ｂ−Ａ ここでＡは疎水性ポリマーのブロックで、Ｂは親水性ポ
リマーである。生分解可能なモノマーとポリマーは好ま
しくはエステル基を介して結合されているのがよい。好
ましい疎水性ポリマーとオリゴマーとしては、下記に限
定するものではないが、ポリグリコール酸、ポリブチル
ラクトース、ポリ（ε-カプロラクトン），Ｄ-ポリ乳
酸、Ｌ-ポリ乳酸、ポリグリタミン酸[polyglytamic aci
d]、ポリ-Ｌ-リジンおよびポリ-Ｌ-アスパラギン酸から
選択されたユニットがある。好ましい親水性ポリマーは
ポリエチレン グリコールである。

【００３０】特に好ましい生分解可能なポリマーマトリ
ックスは、ポリ(ε-カプロラクトン)(PCL)-ポリエチレ
ングリコール(PEG)-ポリ(ε-カプロラクトン)のトリブ
ロック共重合体である。このポリマーは眼のような親水
性環境下にあって加水分解するエステル結合を含んでい
る。この好ましいポリマーは次の式を有する。

【式２】ここでｍは６.６７〜１６.６７のレンジ内、ｎ
は４.６５〜１７.５４のレンジ内である。

【００３１】このポリマーの特に好ましい実施例は、分
子量2,000のポリ(ε-カプロラクトン)の２ユニットと、
分子量600のポリエチレングリコールの１ユニットとの
ブロック共重合体である。このタイプのポリマーは溶融
重合によって製造することができる。

【００３２】生分解可能なポリマーマトリックスは、薬
物運搬組成物の３０重量％〜９９.５重量％、好ましく
は６５重量％〜９９重量％、さらに好ましくは薬物運搬
組成物の７５重量％〜９８重量％となるべきである。

【００３３】生分解可能なマトリックスと共存できる調
剤的に活性な組成物であれば何でもこの系に使うことが
できる。適切な薬物の例としては、ガンシクロビル[gan
ciclovir]、アシクロビル[acyclovir]、フォスカーネッ
ト[foscarnet]、５-フルオロウラシル、デキサメタゾ
ン、トリアムシノロン[triamcinolone]、プレドニソ
ン、フロクスリジン[floxuridine]、ドクソロビシン[do
xorobicin]、ダウノラルビシン[daunorulbicin]、マイ
トマイシン、シタラビン[cytarabine]、メトトレキセー
ト、およびチオグアニンがある。

【００３４】薬物は薬物運搬組成物中に、その組成物全
重量に対し０．５〜７０重量％、好ましくは１〜３５重
量％、最も好ましくは２〜２５重量％存在しているべき
である。

【００３５】以下に本発明の構成法および利用法につき
例示することによってより詳細に説明する。これらの実
施例は説明の用に供するために挙げるものであって本発
明の範囲を限定するためのものではない。

【００３６】

【実施例】

実施例１：ＰＥＧ600をＰＣＬ2000で溶融重合してＰＣ
Ｌ2000−ＰＥＧ600−ＰＣＬ2000のメルタマーを製造す
る例。

【００３７】ＰＥＧ600、19.7gm(0.033 モル)と、 ＰＣ
Ｌ2000、 136.2gm(0.068モル)とを丸底フラスコに入れ５
０〜６０℃で２４時間０.５mm Hg真空下で混合する。反
応から生ずる逃げ水のために副生物貯槽を設けておく。
ポリマーを熱酢酸エチル（第１溶媒）中に溶解し、その
溶液をファットマン第２フィルタ[Whatman No. 2 filte
r]で濾過して再晶出する。次に溶液が濁り始めるまでそ
の温濾過水にヘキサン（第２溶媒）を滴加する。溶液を
再び透明にするため第１溶媒を十分に加える。その溶液
を冷却する（一晩冷凍）。メルタマーの結晶が冷却中に
形成される。その冷却溶液を濾過し、結晶を冷たい新鮮
な第１溶媒で洗浄する。結晶を分圧真空（〜０．５ｍｍ
Ｈｇ）中、加温（＜５０℃）したオーブン中で乾燥させ
る。再晶出後の収率は６９％であった。

【００３８】実施例２：ＰＥＧ４００をＰＣＬ１２５０
で溶融重合してＰＣＬ１２５０−ＰＥＧ４００−ＰＣＬ
１２５０のメルタマーを製造する例。

【００３９】０．０４モルのＰＥＧ−４００と０．０８
モルのＰＣＬ−１２５０とを丸底フラスコに入れ５０〜
６０℃で２４時間０.５mm Hg真空下で混合する。反応か
ら生ずる逃げ水のために副生物貯槽を設けておく。上述
したと同様にして再晶出する。再晶出後の収率は７４％
であった。上記のほかに使用可能な第１溶媒としては、
アセトン、クロロホルム、ジクロロエタン、およびトル
エンがある。その他の可能な第２溶媒としては、水、メ
タノールおよびエタノールがある。

【００４０】

【一般的分析】生体外のメルタマーの分解は３７℃で水
浴中で行うことができる。各メルタマーのサンプルをシ
リンジに入れ、５５℃オーブン中で加熱してから、３７
℃の水中に注射する。さまざまな消失時間を記録する
（３０分〜３日）。

【００４１】生体内の眼内適合性寿命[compatibility l
ifetime]および眼内分解寿命は試験ラビットの眼の前房
（anterior chamber，ＡＣ）および硝子体腔の両方に殺
菌したメルタマーを注入することによって確かめること
ができる。硝子体腔での分解は前房での分解より迅速で
あるようである。それでもメルタマーは３カ月以上に亙
って前房および硝子体腔の両方に存在し続けている。

【００４２】化学分析としては、化学構造を確認するた
めの一般研究室の溶媒における溶解度の測定、核磁気共
鳴分析、およびフーリエ変換赤外分析、また、融点温度
を決定するための示差走査熱測定分析などがある。ある
示差走査熱測定結果をまとめてみると表１の通りであ
る。

【表１】

【００４３】

【薬物を組み入れてメルタマーにする】ガンシクロビル
[gancyclovir]のような薬物は次のようにすることでメ
ルタマー中に組み入れることができる。すなわち薬物お
よびメルタマー双方を液体窒素にさらしてから、それら
を押し潰して粉にする。このとき薬物の比率は２．５〜
３０％である。次にメルタマー−薬物の組成物を生体内
で使うためエチレンオキシド滅菌を行うためシリンジに
入れる。

【００４４】本発明は現段階において最も実際的で好ま
しい態様として考えられる所を説明したが、ここに開示
した態様にのみ限定されるものではなく、特許請求の範
囲の記載に従い種々の変形例、均等物をも含むものとさ
れるべきものであることを付言する。

【化１】

【化２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＤＹ 31/57 ＡＥＨ 31/70 ＡＤＵ 31/71 ＡＤＵ 45/00 (72)発明者 スコット ダブリュ．カズンズ アメリカ合衆国、33136 フロリダ州、マ イアミ、 ノースウエスト テンス アベ ニュー 1638

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 物理的に混合された、調剤的に活性な剤
   と生分解可能なポリマーとを含有する組成物で、上記ポ
   リマーは２０〜３７℃の温度範囲で固体であり、３８〜
   ５２℃の温度範囲で流動性であって、当該組成物は、
   式：Ａ−Ｂ−Ａのブロック共重合体であることを特徴と
   する人体注射投与用の薬物運搬組成物。ただしＡは疎水
   性のポリマーまたはオリゴマーで、Ｂは親水性のポリマ
   ーまたはオリゴマーである。
2. 【請求項２】 ポリマーが調剤的に活性な剤にマトリッ
   クスを供給し、該剤は可溶剤[soluble agents]、液体剤
   [liquid agents]、 極小微粒子[micro-particulates]、
   微小球体[microspheres]、 およびタンパク質の化合物か
   らなる群から選択される形態である、請求項１記載の薬
   物運搬組成物。
3. 【請求項３】 上記Ａがポリグリコール酸、ポリエチレ
   ンテレフタレート、ポリブチルラクトン、ポリ(ε-カプ
   ロラクトン)、Ｄ-ポリ乳酸，Ｌ-ポリ乳酸、ポリグルタ
   ミン酸、ポリＬ-リシン、およびポリＬ-アスパラギン酸
   からなる群から選択され、Ｂはポリエチレングリコール
   からなる請求項１記載の薬物運搬組成物。
4. 【請求項４】 上記生分解可能なポリマーが下記式１の
   ポリマーである請求項１記載の薬物運搬組成物。 【式１】ただしｍは９.０９〜４５.４５のレンジ内、ｎ
   は６.１５〜４５.４５のレンジ内にある。
5. 【請求項５】 上記調剤的に活性な剤がガンシクロビル
   [gancyclovir]、５−フルオロウラシル、アシクロビル
   [acyclovir]、デキサメタゾン、トリアムシノロン[tria
   mcinolone]、プレドニソン、フロクスリジン[floxuridi
   ne]、ドクソルビシン[doxorubicin]、ダウノルビシン[d
   aunorubicin]、マイトマイシン、シタラビン[cytarabin
   e]、メトトレキセート、およびチオグアニンから選択さ
   れることを特徴とする請求項１記載の薬物運搬組成物。
6. 【請求項６】 上記調剤的に活性な剤がガンシクロビル
   [gancyclovir]、および５−フルオロウラシルから選択
   されることを特徴とする請求項５記載の薬物運搬組成
   物。
7. 【請求項７】 上記調剤的に活性な剤が当該組成物の全
   重量に対して０.５〜７０重量％の量で存在することを
   特徴とする請求項１記載の薬物運搬組成物。
8. 【請求項８】 上記調剤的に活性な剤が当該組成物の全
   重量に対して１〜〜３５重量％の量で存在することを特
   徴とする請求項７記載の薬物運搬組成物。
9. 【請求項９】 上記調剤的に活性な剤が当該組成物の全
   重量に対して２〜〜２５重量％の量で存在することを特
   徴とする請求項８記載の薬物運搬組成物。
10. 【請求項１０】 調剤的に活性な剤と式：Ａ−Ｂ−Ａの
    生分解可能なトリブロック共重合体とを含有する薬物運
    搬組成物。ただしＡは分子量２０００のポリカプロラク
    トンで、Ｂは分子量６００のポリエチレングリコールで
    ある。
11. 【請求項１１】 上記ポリマーが上記調剤的に活性な剤
    にマトリックスを供給する請求項１０の薬物運搬組成
    物。ただし上記剤は可溶剤、液体剤、極小微粒子、微小
    球体、およびタンパク質化合物からなる群から選択され
    る形になっている。