JP3523821B2 - 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 - Google Patents
薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水難溶性薬物が封
入されたポリマーミセルの製造方法および医薬製剤とし
てのポリマーミセル組成物に関する。
入されたポリマーミセルの製造方法および医薬製剤とし
てのポリマーミセル組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】親水性セグメントと疎水性セグメントを
有するブロック共重合体を薬物担体として用いること、
ならびに該共重合体が形成するポリマーミセルに一定の
薬物を封入する方法は知られている（特開平６−１０７
５６５号公報または米国特許第５,４４９,５１３号明細
書）。また、特に、水難溶性薬物を封入した均質なポリ
マーミセルを含有する組成物およびその調製方法も知ら
れている（特開平１１−３３５２６７号）。
有するブロック共重合体を薬物担体として用いること、
ならびに該共重合体が形成するポリマーミセルに一定の
薬物を封入する方法は知られている（特開平６−１０７
５６５号公報または米国特許第５,４４９,５１３号明細
書）。また、特に、水難溶性薬物を封入した均質なポリ
マーミセルを含有する組成物およびその調製方法も知ら
れている（特開平１１−３３５２６７号）。
【０００３】特開平６−１０７５６５号公報には、予め
水性媒体中でブロックコポリマーのミセルを形成してお
き、これらのミセル溶液に薬物を加え、場合によって加
熱や超音波処理下で混合撹拌することによって、薬物を
ミセル内に封入する方法が記載されている。また、特開
平１１−３３５２６７号公報には、ブロックコポリマー
と薬物を水混和性の極性溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、等）
に溶解し、次いで水に対して透析することにより、薬物
が封入されたポリマーミセルを調製する方法が記載され
ている。
水性媒体中でブロックコポリマーのミセルを形成してお
き、これらのミセル溶液に薬物を加え、場合によって加
熱や超音波処理下で混合撹拌することによって、薬物を
ミセル内に封入する方法が記載されている。また、特開
平１１−３３５２６７号公報には、ブロックコポリマー
と薬物を水混和性の極性溶媒（例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、等）
に溶解し、次いで水に対して透析することにより、薬物
が封入されたポリマーミセルを調製する方法が記載され
ている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記の従来技術によれ
ば、薬物のキャリヤーとしてポリマーミセルを使用する
ことに各種の利点が存在することがわかる。しかしなが
ら、薬物、特に水難溶性薬物の種類によっては、ポリマ
ーミセル内に封入される薬物含有率をあまり高めること
ができない場合や、得られるポリマーミセルが水または
緩衝化された水溶液中で必ずしも安定でない場合があ
る。したがって、本発明の目的は、水難溶性（または疎
水性）薬物を簡易かつ安定にポリマーミセル内へ封入し
うる方法を提供し、さらには、水または緩衝化もしくは
等張性水溶液中における薬物濃度を有意に高めることの
できる安定な薬物が封入されたポリマーミセルを提供す
ることにある。
ば、薬物のキャリヤーとしてポリマーミセルを使用する
ことに各種の利点が存在することがわかる。しかしなが
ら、薬物、特に水難溶性薬物の種類によっては、ポリマ
ーミセル内に封入される薬物含有率をあまり高めること
ができない場合や、得られるポリマーミセルが水または
緩衝化された水溶液中で必ずしも安定でない場合があ
る。したがって、本発明の目的は、水難溶性（または疎
水性）薬物を簡易かつ安定にポリマーミセル内へ封入し
うる方法を提供し、さらには、水または緩衝化もしくは
等張性水溶液中における薬物濃度を有意に高めることの
できる安定な薬物が封入されたポリマーミセルを提供す
ることにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、水非混和
性有機溶媒に薬物、特に水難溶性薬物と、水性媒体中で
ポリマーミセルを形成しうる一定のブロック共重合体と
を溶解し、こうして得られる溶液と水とから水中油（Ｏ
／Ｗ）型エマルションを作製し、次いで有機溶媒を揮散
させることを含んでなる単純な工程により、該薬物が効
率よりポリマーミセルに封入できることを見出した。し
かも、ポリマーミセルの形成に用いるブロック共重合体
を適切に選べば、水難溶性薬物を水性媒体中で均質かつ
極めて高濃度に保持しうることも見出した。本発明は、
以上のような知見に基づくものである。
性有機溶媒に薬物、特に水難溶性薬物と、水性媒体中で
ポリマーミセルを形成しうる一定のブロック共重合体と
を溶解し、こうして得られる溶液と水とから水中油（Ｏ
／Ｗ）型エマルションを作製し、次いで有機溶媒を揮散
させることを含んでなる単純な工程により、該薬物が効
率よりポリマーミセルに封入できることを見出した。し
かも、ポリマーミセルの形成に用いるブロック共重合体
を適切に選べば、水難溶性薬物を水性媒体中で均質かつ
極めて高濃度に保持しうることも見出した。本発明は、
以上のような知見に基づくものである。
【０００６】したがって、本発明によれば、第一の態様
として、（Ａ） 水難溶性薬物と親水性セグメントおよ
び疎水性セグメントを含んでなるブロック共重合体とを
水非混和性有機溶媒で溶解して有機溶液を調製し、
（Ｂ） 得られた有機溶液を水性媒体と混合して水中油
（Ｏ／Ｗ）型エマルションを形成し、（Ｃ） 得られた
エマルションから該有機溶媒を蒸発除去することによっ
て該薬物が封入されたポリマーミセル溶液を形成し、そ
して（Ｄ） 必要により、得られたポリマーミセル溶液
を超音波処理および限外濾過処理する、工程を含んでな
る水難溶性薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法
が提供される。
として、（Ａ） 水難溶性薬物と親水性セグメントおよ
び疎水性セグメントを含んでなるブロック共重合体とを
水非混和性有機溶媒で溶解して有機溶液を調製し、
（Ｂ） 得られた有機溶液を水性媒体と混合して水中油
（Ｏ／Ｗ）型エマルションを形成し、（Ｃ） 得られた
エマルションから該有機溶媒を蒸発除去することによっ
て該薬物が封入されたポリマーミセル溶液を形成し、そ
して（Ｄ） 必要により、得られたポリマーミセル溶液
を超音波処理および限外濾過処理する、工程を含んでな
る水難溶性薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法
が提供される。
【０００７】上記製造方法では、具体的には後述するよ
うに多種多様のブロック共重合体を使用することができ
る。就中、特開平１１−３３５２６７号に記載されてい
る下記式（Ｉ）または（ＩＩ）のブロック共重合体を都
合よく使用できる。なお、該公報に記載されている方法
では水難溶性薬物を封入する上で必ずしも効率よく用い
ることができないことが示唆されている下記式（Ｉ）ま
たは（ＩＩ）におけるｘ対ｙが７：３〜１：３であるア
スパルテートが部分加水分解されているブロック共重合
体であっても上記の本発明の製造方法によれば、効率よ
く薬物をポリマーミセル内に封入でき、しかも得られる
薬物が封入されたポリマーミセルは水性媒体中で安定に
存在しうることが確認された。
うに多種多様のブロック共重合体を使用することができ
る。就中、特開平１１−３３５２６７号に記載されてい
る下記式（Ｉ）または（ＩＩ）のブロック共重合体を都
合よく使用できる。なお、該公報に記載されている方法
では水難溶性薬物を封入する上で必ずしも効率よく用い
ることができないことが示唆されている下記式（Ｉ）ま
たは（ＩＩ）におけるｘ対ｙが７：３〜１：３であるア
スパルテートが部分加水分解されているブロック共重合
体であっても上記の本発明の製造方法によれば、効率よ
く薬物をポリマーミセル内に封入でき、しかも得られる
薬物が封入されたポリマーミセルは水性媒体中で安定に
存在しうることが確認された。
【０００８】したがって、本発明はもう一つの態様とし
て、薬物が封入されたブロック共重合体由来のポリマー
ミセルを含有する組成物であって、薬物が水難溶性薬物
であり、ブロック共重合体が、下記式（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）
て、薬物が封入されたブロック共重合体由来のポリマー
ミセルを含有する組成物であって、薬物が水難溶性薬物
であり、ブロック共重合体が、下記式（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）
【０００９】
【化３】
【００１０】［上記各式中Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水
素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ2は水素原子、
飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ29脂肪族カルボニル基ま
たはアリールカルボニル基を表し、Ｒ4は水酸基、飽和
もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ30脂肪族オキシ基またはアリ
ール−低級アルキルオキシ基を表し、Ｌ1は、−ＮＨ
−、−Ｏ−および−ＯＣＯ−Ｚ−ＮＨ−（ここで、Ｚは
Ｃ1〜Ｃ 4アルキレン基である）からなる群より選ばれる
連結基を表し、Ｌ2は、−ＯＣＯ−Ｚ−ＣＯ−および−
ＮＨＣＯ−Ｚ−ＣＯ−（ここで、ＺはＣ1〜Ｃ4アルキレ
ン基である）の連結基を表し、ｎは１０〜２５００、好
ましくは１００〜１，０００の整数であり、ｘおよびｙ
は、同一もしくは異なり、それらの合計が１０〜３０
０、好ましくは２０〜１００となる整数であり、そして
ｘ対ｙが３：１〜０：１００、好ましくは７：３〜１：
３の範囲内にあり、かつｘおよびｙは、それぞれランダ
ムに存在する］で表され、そして該ミセルを水に溶解ま
たは分散した場合のミセル溶液が少なくとも溶液１ｍｌ
当たり３ｍｇの薬物濃度で安定に保持しうることを特徴
とする組成物が提供される。
素原子または低級アルキル基を表し、Ｒ2は水素原子、
飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ29脂肪族カルボニル基ま
たはアリールカルボニル基を表し、Ｒ4は水酸基、飽和
もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ30脂肪族オキシ基またはアリ
ール−低級アルキルオキシ基を表し、Ｌ1は、−ＮＨ
−、−Ｏ−および−ＯＣＯ−Ｚ−ＮＨ−（ここで、Ｚは
Ｃ1〜Ｃ 4アルキレン基である）からなる群より選ばれる
連結基を表し、Ｌ2は、−ＯＣＯ−Ｚ−ＣＯ−および−
ＮＨＣＯ−Ｚ−ＣＯ−（ここで、ＺはＣ1〜Ｃ4アルキレ
ン基である）の連結基を表し、ｎは１０〜２５００、好
ましくは１００〜１，０００の整数であり、ｘおよびｙ
は、同一もしくは異なり、それらの合計が１０〜３０
０、好ましくは２０〜１００となる整数であり、そして
ｘ対ｙが３：１〜０：１００、好ましくは７：３〜１：
３の範囲内にあり、かつｘおよびｙは、それぞれランダ
ムに存在する］で表され、そして該ミセルを水に溶解ま
たは分散した場合のミセル溶液が少なくとも溶液１ｍｌ
当たり３ｍｇの薬物濃度で安定に保持しうることを特徴
とする組成物が提供される。
【００１１】この態様の本発明によれば、従来、高薬物
濃度の水性液剤の調製が困難なため、点滴用製剤とされ
ていたような水難溶性薬物を有効成分の濃厚な液剤とす
ることができ、短時間で必要量の有効成分が投与できる
注射剤等とすることも可能である。
濃度の水性液剤の調製が困難なため、点滴用製剤とされ
ていたような水難溶性薬物を有効成分の濃厚な液剤とす
ることができ、短時間で必要量の有効成分が投与できる
注射剤等とすることも可能である。
【００１２】
【発明の実施の態様】本発明にいう「水難溶性薬物」
は、それ自体では室温、常圧等の周囲環境下で等量の水
に実質的に溶解しないか、あるいは等量の水とクロロホ
ルムとの溶媒系では優先してクロロホルム相に分配され
るような薬物を意味する。限定されるものでないが、こ
のような薬物として、アドリアマイシン、パクリタキセ
ル、ドセタキセル、メソトレキセート、ビンクレスチ
ン、それらの誘導体などの制癌薬、アイロタイシン、エ
リスロマイシン、クラリスロマイシンなどのマクロライ
ド系の抗生物質、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾー
ル、ナイスタチョイン、ミコナゾールなどの抗真菌薬、
デキサメタゾン、トリアムシノロンなどのステロイド
系、インドメタシン、ジクロフェナックなどの非ステロ
イド系抗炎症薬、エストラジオール、テストステロン、
プロゲステロンジエチルスチルベステロール、その誘導
体などのホルモン、シロスタゾールなどのプロスタグラ
ンジン系、プロスタサイクリン系その他、上記薬剤と同
様な溶解性を示す中枢神経系用薬、循環器系用薬、消化
器用薬、などの薬物を挙げることができる。
は、それ自体では室温、常圧等の周囲環境下で等量の水
に実質的に溶解しないか、あるいは等量の水とクロロホ
ルムとの溶媒系では優先してクロロホルム相に分配され
るような薬物を意味する。限定されるものでないが、こ
のような薬物として、アドリアマイシン、パクリタキセ
ル、ドセタキセル、メソトレキセート、ビンクレスチ
ン、それらの誘導体などの制癌薬、アイロタイシン、エ
リスロマイシン、クラリスロマイシンなどのマクロライ
ド系の抗生物質、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾー
ル、ナイスタチョイン、ミコナゾールなどの抗真菌薬、
デキサメタゾン、トリアムシノロンなどのステロイド
系、インドメタシン、ジクロフェナックなどの非ステロ
イド系抗炎症薬、エストラジオール、テストステロン、
プロゲステロンジエチルスチルベステロール、その誘導
体などのホルモン、シロスタゾールなどのプロスタグラ
ンジン系、プロスタサイクリン系その他、上記薬剤と同
様な溶解性を示す中枢神経系用薬、循環器系用薬、消化
器用薬、などの薬物を挙げることができる。
【００１３】本発明にいう「親水性セグメントおよび疎
水性セグメントを含んでなるブロック共重合体」は、水
性媒体中でコア（主として、疎水性セグメントからな
る）−シェル（主として、親水性セグメントからなる）
型のポリマーミセルとして存在しうるものであって、本
発明の目的に沿うものを意味する。本発明の目的に沿う
とは、少なくとも後述するような方法によって、薬物が
封入された（取込まれた）ポリマーミセルを形成するこ
とができることを意味し、薬物が封入されるとは、ポリ
マーミセルのコア部（または領域）に薬物が主として閉
じ込められる状態を意味する。限定されるものでない
が、このようなブロック共重合体を構成する「親水性セ
グメント」としては、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ
（リンゴ酸）、ポリ（サッカライド）、ポリ（アクリル
酸）、ポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ビニルピ
ロリドン）等に由来するセグメントを挙げることができ
る。他方、「疎水性セグメント」としては、限定される
ものでないが、ポリ（β−ベンジルアスパルテート）、
ポリ（γ−ベンジルグルタメート）、ポリ（β−アルキ
ルアスパルテート）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε−カ
プロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、ポリ
（γ−ブチロラクトン）およびポリ（α−アミノ酸）等
およびこれらの２種以上に由来するセグメントを挙げる
ことができる。
水性セグメントを含んでなるブロック共重合体」は、水
性媒体中でコア（主として、疎水性セグメントからな
る）−シェル（主として、親水性セグメントからなる）
型のポリマーミセルとして存在しうるものであって、本
発明の目的に沿うものを意味する。本発明の目的に沿う
とは、少なくとも後述するような方法によって、薬物が
封入された（取込まれた）ポリマーミセルを形成するこ
とができることを意味し、薬物が封入されるとは、ポリ
マーミセルのコア部（または領域）に薬物が主として閉
じ込められる状態を意味する。限定されるものでない
が、このようなブロック共重合体を構成する「親水性セ
グメント」としては、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ
（リンゴ酸）、ポリ（サッカライド）、ポリ（アクリル
酸）、ポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ビニルピ
ロリドン）等に由来するセグメントを挙げることができ
る。他方、「疎水性セグメント」としては、限定される
ものでないが、ポリ（β−ベンジルアスパルテート）、
ポリ（γ−ベンジルグルタメート）、ポリ（β−アルキ
ルアスパルテート）、ポリ（ラクチド）、ポリ（ε−カ
プロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、ポリ
（γ−ブチロラクトン）およびポリ（α−アミノ酸）等
およびこれらの２種以上に由来するセグメントを挙げる
ことができる。
【００１４】このようなセグメントを含んでなるブロッ
ク共重合体は公知のものをそのまま、あるいは修飾して
使用することができる。具体的には、このようなブロッ
ク共重合体としては、上記の特開平６−１０７５６５号
および特開平１１−３３５２６７号や、特表平７−５０
６９６１号（ＷＯ ９３／１６６８７）、ＷＯ ９６／３
３２３３、ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９７／０６２
０２等に記載されているものをそのまま、あるいは若干
修飾して使用することができる。就中、特開平１１−３
３５２６７号に記載されているブロック共重合体のう
ち、上述したような式（Ｉ）または（ＩＩ）で特定され
るような共重合体が特に好ましい。特開平１１−３３５
２６７号によれば、むしろ、上記式（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）における
ク共重合体は公知のものをそのまま、あるいは修飾して
使用することができる。具体的には、このようなブロッ
ク共重合体としては、上記の特開平６−１０７５６５号
および特開平１１−３３５２６７号や、特表平７−５０
６９６１号（ＷＯ ９３／１６６８７）、ＷＯ ９６／３
３２３３、ＷＯ ９６／３２４３４、ＷＯ ９７／０６２
０２等に記載されているものをそのまま、あるいは若干
修飾して使用することができる。就中、特開平１１−３
３５２６７号に記載されているブロック共重合体のう
ち、上述したような式（Ｉ）または（ＩＩ）で特定され
るような共重合体が特に好ましい。特開平１１−３３５
２６７号によれば、むしろ、上記式（Ｉ）または（Ｉ
Ｉ）における
【００１５】
【化４】
【００１６】単位のカルボキシル基が飽和もしくは不飽
和のＣ1-30脂肪アルコールとのエステル、特に、中級も
しくは高級アルキルアルコールとのエステルである場合
に、水難溶性薬物をポリマーミセル中に封入するのに適
することが示唆されているが、意外にも、本発明によれ
ば、水性媒体中での薬物封入ポリマーミセルの安定化の
ためには上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるブロッ
ク共重合体のうち、アスパルテート単位が部分加水分解
されている形態にあるものをより好適に使用することが
できる。
和のＣ1-30脂肪アルコールとのエステル、特に、中級も
しくは高級アルキルアルコールとのエステルである場合
に、水難溶性薬物をポリマーミセル中に封入するのに適
することが示唆されているが、意外にも、本発明によれ
ば、水性媒体中での薬物封入ポリマーミセルの安定化の
ためには上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表されるブロッ
ク共重合体のうち、アスパルテート単位が部分加水分解
されている形態にあるものをより好適に使用することが
できる。
【００１７】なお、式（Ｉ）および（ＩＩ）に関する各
基の具体例は、次のとおりである。Ｒ1およびＲ3にいう
「低級アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖または分岐
鎖であることができ、メチル、エチル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソアミル等であることができる。Ｒ2に
いう「飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ29脂肪族カルボニ
ル基またはアリールカルボニル基はアセチル、プロピオ
ニル、イソプロピオニル、デカノイル、ドデカノイル
（ラウリリル）、テトラデカノイル（ミリスチル）、ヘ
キサデカノイル（パルミチリル）、オクタデカノイル、
９,１２−オクタデカジエノイル（リノリル）、イコサ
ノイル（アラキドニル）、ベンゾイル等であることがで
きる。Ｒ4にいう「飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ30脂肪
族オキシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基」
は、メトキシ、エトキシ、オクチルオキシ、ドコシルオ
キシ、ベンジルオキシ等できることができる。
基の具体例は、次のとおりである。Ｒ1およびＲ3にいう
「低級アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖または分岐
鎖であることができ、メチル、エチル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソアミル等であることができる。Ｒ2に
いう「飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ29脂肪族カルボニ
ル基またはアリールカルボニル基はアセチル、プロピオ
ニル、イソプロピオニル、デカノイル、ドデカノイル
（ラウリリル）、テトラデカノイル（ミリスチル）、ヘ
キサデカノイル（パルミチリル）、オクタデカノイル、
９,１２−オクタデカジエノイル（リノリル）、イコサ
ノイル（アラキドニル）、ベンゾイル等であることがで
きる。Ｒ4にいう「飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ30脂肪
族オキシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基」
は、メトキシ、エトキシ、オクチルオキシ、ドコシルオ
キシ、ベンジルオキシ等できることができる。
【００１８】Ｌ1およびＬ2は、一般的に、式（Ｉ）およ
び（ＩＩ）のブロック共重合体の製造方法によって、自
由に変わりうる連結基である。式（Ｉ）のＬ1が−ＮＨ
−、−Ｏ−または−ＯＣＯ−Ｚ−ＮＨ−であるポリマー
は、例えば、ポリオキシエチレンセグメントをアニオン
−リビング重合により形成した後、ω−末端の水酸基を
アミノ基または−ＯＣＯ−Ｚ−ＮＨ2基（Ｚは、Ｃ1-4ア
ルキレン基である）に転化した後、β−ベンジルアスパ
ルテートのＮ−カルボン酸無水物を用いる二酸化炭素脱
離重合法（所謂、ＮＣＡ法）により、α−アミノ酸鎖を
上記アミノ基を介して伸長させた場合に得ることができ
る。同様にＬ1が−Ｏ−のポリマーは、ポリオキシエチ
レンセグメントをアニオン−リビング重合法によって形
成し、そのω−末端にポリアミノ酸セグメントをＮＣＡ
法により伸長させるか、あるいはＮＣＡ法により別途に
製造したポリ−β−ベンジルアスパルテートと、ポリオ
キシエチレンとの縮合による得られるものを挙げること
ができる。
び（ＩＩ）のブロック共重合体の製造方法によって、自
由に変わりうる連結基である。式（Ｉ）のＬ1が−ＮＨ
−、−Ｏ−または−ＯＣＯ−Ｚ−ＮＨ−であるポリマー
は、例えば、ポリオキシエチレンセグメントをアニオン
−リビング重合により形成した後、ω−末端の水酸基を
アミノ基または−ＯＣＯ−Ｚ−ＮＨ2基（Ｚは、Ｃ1-4ア
ルキレン基である）に転化した後、β−ベンジルアスパ
ルテートのＮ−カルボン酸無水物を用いる二酸化炭素脱
離重合法（所謂、ＮＣＡ法）により、α−アミノ酸鎖を
上記アミノ基を介して伸長させた場合に得ることができ
る。同様にＬ1が−Ｏ−のポリマーは、ポリオキシエチ
レンセグメントをアニオン−リビング重合法によって形
成し、そのω−末端にポリアミノ酸セグメントをＮＣＡ
法により伸長させるか、あるいはＮＣＡ法により別途に
製造したポリ−β−ベンジルアスパルテートと、ポリオ
キシエチレンとの縮合による得られるものを挙げること
ができる。
【００１９】式（ＩＩ）で表されるブロック共重合体
は、通常、ポリオキシエチレンとポリ−β−ベンジルア
スパルテートを個別に製造した後、それらをポリオキシ
エチレンのω−末端をカルボキシル基に転化するか、必
要により、Ｃ1-6のアルキレンジカルボン酸を介してカ
ルボキシル基とポリアミノ酸のＮ−末端アミノ基を連結
することにより提供できるものを挙げることができる。
は、通常、ポリオキシエチレンとポリ−β−ベンジルア
スパルテートを個別に製造した後、それらをポリオキシ
エチレンのω−末端をカルボキシル基に転化するか、必
要により、Ｃ1-6のアルキレンジカルボン酸を介してカ
ルボキシル基とポリアミノ酸のＮ−末端アミノ基を連結
することにより提供できるものを挙げることができる。
【００２０】上記のポリ−β−ベンジルアスパルテート
セグメント（またはブロック）を部分加水分解反応に供
することにより、上記、遊離のアスパラギン酸単位を所
望の程度含むブロック共重合体が都合よく製造できる。
以上のようなブロック共重合体の具体的な製造方法は、
特開平１１−３３５２６７号に具体的な記載があるの
で、必要があれば、それらを参照されたい。
セグメント（またはブロック）を部分加水分解反応に供
することにより、上記、遊離のアスパラギン酸単位を所
望の程度含むブロック共重合体が都合よく製造できる。
以上のようなブロック共重合体の具体的な製造方法は、
特開平１１−３３５２６７号に具体的な記載があるの
で、必要があれば、それらを参照されたい。
【００２１】以下、主として、上記式（Ｉ）で表される
ブロック共重合体を使用する場合を例に、本発明をさら
に説明するが、他の各種ブロック共重合体についても同
様または若干の変更を施すことで同様に使用できるであ
ろう。
ブロック共重合体を使用する場合を例に、本発明をさら
に説明するが、他の各種ブロック共重合体についても同
様または若干の変更を施すことで同様に使用できるであ
ろう。
【００２２】また、本発明にいう「水非混和性有機溶
媒」とは、例えば、特開平１１−３３５２６７号におけ
るポリマーミセルの形成に使用されている水と実質的に
自由に混和しうるジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル等に対立する概念の溶媒を意
味し、限定されるものでないが、クロロホルム、塩化メ
チレン、トルエン、キシレン、およびｎ−ヘキサン等ま
たはそれらの混合物を具体的なものとして挙げることが
できる。
媒」とは、例えば、特開平１１−３３５２６７号におけ
るポリマーミセルの形成に使用されている水と実質的に
自由に混和しうるジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル等に対立する概念の溶媒を意
味し、限定されるものでないが、クロロホルム、塩化メ
チレン、トルエン、キシレン、およびｎ−ヘキサン等ま
たはそれらの混合物を具体的なものとして挙げることが
できる。
【００２３】本発明方法の工程（Ａ）では、薬物とブロ
ック共重合体とを水非混和性有機溶媒に溶解した溶液が
調製される。このような溶液は、溶媒に薬物およびブロ
ック共重合体を個別に溶解し、その後、併わせるか、ま
たは薬物およびブロック共重合体を単一容器中で同時に
混合、溶解してもよい。溶質の濃厚な溶液を調製する上
で必要があれば、多量の溶媒に溶質を溶解（または均質
に分散）した後、一定量の溶媒を徐徐に留去してもよ
い。使用する薬物とブロック共重合体との混合比は、使
用する薬物の種類、目的とする薬物の封入率により、好
ましい範囲が変動しうるので特定されないが、一般的
に、薬物対ブロック共重合体の重量比で、１：２０〜
２：５、好ましくは１：１０〜１：３である。
ック共重合体とを水非混和性有機溶媒に溶解した溶液が
調製される。このような溶液は、溶媒に薬物およびブロ
ック共重合体を個別に溶解し、その後、併わせるか、ま
たは薬物およびブロック共重合体を単一容器中で同時に
混合、溶解してもよい。溶質の濃厚な溶液を調製する上
で必要があれば、多量の溶媒に溶質を溶解（または均質
に分散）した後、一定量の溶媒を徐徐に留去してもよ
い。使用する薬物とブロック共重合体との混合比は、使
用する薬物の種類、目的とする薬物の封入率により、好
ましい範囲が変動しうるので特定されないが、一般的
に、薬物対ブロック共重合体の重量比で、１：２０〜
２：５、好ましくは１：１０〜１：３である。
【００２４】工程（Ｂ）では、こうして調製された有機
溶液を水性媒体と混合して、水中油（Ｏ／Ｗ）型のエマ
ルションが形成される。水性媒体とは、水（純水もしく
はイオン交換水を含む）または食塩もしくは緩衝剤等を
含む等張化もしくは緩衝化された水溶液を例示できる。
しかし、水性媒体は、Ｏ／Ｗ型のエマルションを形成す
るのに悪影響を及ぼさない限り、水混和性の有機溶媒や
他の無機塩（例えば、硫酸ナトリウム等）を少量さらに
含んでいてもよい。通常、有機溶液と水性媒体とは、容
量比で、１：１００、好ましくは１：２０となるように
混合する。この混合手段としては、各種乳化物を作成す
るのに常用されている手段、機械的撹拌機、振盪機、超
音波照射器等が使用できるかような手段の操作温度は、
限定されるものでないが、薬物の温度安定性、溶媒の沸
点等を考慮して、約−５℃〜約４０℃の範囲に設定する
のが好ましい。
溶液を水性媒体と混合して、水中油（Ｏ／Ｗ）型のエマ
ルションが形成される。水性媒体とは、水（純水もしく
はイオン交換水を含む）または食塩もしくは緩衝剤等を
含む等張化もしくは緩衝化された水溶液を例示できる。
しかし、水性媒体は、Ｏ／Ｗ型のエマルションを形成す
るのに悪影響を及ぼさない限り、水混和性の有機溶媒や
他の無機塩（例えば、硫酸ナトリウム等）を少量さらに
含んでいてもよい。通常、有機溶液と水性媒体とは、容
量比で、１：１００、好ましくは１：２０となるように
混合する。この混合手段としては、各種乳化物を作成す
るのに常用されている手段、機械的撹拌機、振盪機、超
音波照射器等が使用できるかような手段の操作温度は、
限定されるものでないが、薬物の温度安定性、溶媒の沸
点等を考慮して、約−５℃〜約４０℃の範囲に設定する
のが好ましい。
【００２５】こうして、Ｏ／Ｗ型エマルションが形成さ
れたら、開放系で上記混合操作を継続するか、あるいは
撹拌しながら減圧下で有機溶媒を蒸発除去（または揮散
除去）する。こうして、有機溶媒の揮散が進行するにつ
れてエマルションはポリマーミセル溶液（または分散
液）に変化する。
れたら、開放系で上記混合操作を継続するか、あるいは
撹拌しながら減圧下で有機溶媒を蒸発除去（または揮散
除去）する。こうして、有機溶媒の揮散が進行するにつ
れてエマルションはポリマーミセル溶液（または分散
液）に変化する。
【００２６】ポリマーミセル溶液は、そのまま、あるい
はポリマーミセルが会合ないしは凝集している可能性の
ある場合には、超音波処理した後、不溶物や析出物を濾
過膜を用いて濾過処理してもよい。使用する濾過膜に制
限はないが好ましくは孔径が１μｍ前後の膜がよい。さ
らに、水性媒体が食塩等を含む場合には、透析すること
で生理食塩液中の食塩等を除去してミセル医薬を得る。
透析膜は、使用した原料、溶媒、薬物およびポリマー等
から効率よく分離できるものであれば材質および孔径に
は限定されない。通常はセルロース系の膜を使用する。
透析後、さらに超音波処理をして、会合したミセルをモ
ノ分散させてもよい。
はポリマーミセルが会合ないしは凝集している可能性の
ある場合には、超音波処理した後、不溶物や析出物を濾
過膜を用いて濾過処理してもよい。使用する濾過膜に制
限はないが好ましくは孔径が１μｍ前後の膜がよい。さ
らに、水性媒体が食塩等を含む場合には、透析すること
で生理食塩液中の食塩等を除去してミセル医薬を得る。
透析膜は、使用した原料、溶媒、薬物およびポリマー等
から効率よく分離できるものであれば材質および孔径に
は限定されない。通常はセルロース系の膜を使用する。
透析後、さらに超音波処理をして、会合したミセルをモ
ノ分散させてもよい。
【００２７】本発明に従うポリマーミセルは、上述のよ
うに水性媒体中で安定であり、液状調製物中の薬物濃度
を高めることができる。このミセル溶液（または液剤）
中の薬物濃度を高めるために、濾過による濃縮、あるい
は凍結乾燥を行うことができる。
うに水性媒体中で安定であり、液状調製物中の薬物濃度
を高めることができる。このミセル溶液（または液剤）
中の薬物濃度を高めるために、濾過による濃縮、あるい
は凍結乾燥を行うことができる。
【００２８】以上の方法により、薬物と共重合体の総重
量当たり、薬物濃度を１０〜３０重量％とすることがで
き、さらに式（Ｉ）で表される共重合体を用いた場合に
は、ポリマーミセル溶液１ｍｌ当たり、約３ｍｇ、好ま
しくは約６ｍｇ、特に好ましくは約１０ｍｇ以上の薬物
濃度でポリマーミセルを安定に保持できる水性媒体の組
成物が提供できる。ポリマーミセルを安定に保持できる
とは、室温に該組成物を静置した場合、少なくとも数時
間はポリマーミセル間の会合や、ポリマーミセルからの
薬物の放出が生じないことを意味する。該会合や薬物の
放出は、光学的な検査や目視によって確認できるであろ
う。
量当たり、薬物濃度を１０〜３０重量％とすることがで
き、さらに式（Ｉ）で表される共重合体を用いた場合に
は、ポリマーミセル溶液１ｍｌ当たり、約３ｍｇ、好ま
しくは約６ｍｇ、特に好ましくは約１０ｍｇ以上の薬物
濃度でポリマーミセルを安定に保持できる水性媒体の組
成物が提供できる。ポリマーミセルを安定に保持できる
とは、室温に該組成物を静置した場合、少なくとも数時
間はポリマーミセル間の会合や、ポリマーミセルからの
薬物の放出が生じないことを意味する。該会合や薬物の
放出は、光学的な検査や目視によって確認できるであろ
う。
【００２９】
【実施例】以下、具体例を挙げて本発明をさらに説明す
るが、本発明はこれらの例によって限定されるものでな
い。 例１〜４：薬物と共重合体との比率変動の効果 ポリエチレングリコール（分子量１２０００）−コ−５
０％部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステル
（ｎ＝５０）（以下、１２−５０ＰＨという）（一般式
（Ｉ）の共重合体に対応）を用いた。１２−５０ＰＨ５
０ｍｇとパクリタキセル（Ｓｉｇｕｍａ ＬＴＤより入
手）５，１０，１５，２０ｍｇをそれぞれクロロフォル
ム５ｍｌ中に溶解し、さらにクロロフォルムを留去し、
濃縮後クロロフォルム溶液の量を０.５ｍｌに合わせ、
重合体と薬物の比率（重量比による）の異なる４種類の
クロロフォルム溶液を得た（比率は１００：１０，１０
０：２０，１００：３０，１００：４０）。これをそれ
ぞれ５％食塩水溶液５ｍｌ中に分散して、激しく約３０
分間撹拌し、４種のＯ／Ｗエマルションを得た。その
後、室温で緩やかに撹拌しつつクロロフォルムを留去
し、パクリタキセルを含有するポリマーミセル溶液を得
た。これを孔径０.４５μｍの膜で濾過し、異物を除去
し、このときの薬物含量をＨＰＬＣによって測定した。
結果を以下の表Ｉに示す。
るが、本発明はこれらの例によって限定されるものでな
い。 例１〜４：薬物と共重合体との比率変動の効果 ポリエチレングリコール（分子量１２０００）−コ−５
０％部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステル
（ｎ＝５０）（以下、１２−５０ＰＨという）（一般式
（Ｉ）の共重合体に対応）を用いた。１２−５０ＰＨ５
０ｍｇとパクリタキセル（Ｓｉｇｕｍａ ＬＴＤより入
手）５，１０，１５，２０ｍｇをそれぞれクロロフォル
ム５ｍｌ中に溶解し、さらにクロロフォルムを留去し、
濃縮後クロロフォルム溶液の量を０.５ｍｌに合わせ、
重合体と薬物の比率（重量比による）の異なる４種類の
クロロフォルム溶液を得た（比率は１００：１０，１０
０：２０，１００：３０，１００：４０）。これをそれ
ぞれ５％食塩水溶液５ｍｌ中に分散して、激しく約３０
分間撹拌し、４種のＯ／Ｗエマルションを得た。その
後、室温で緩やかに撹拌しつつクロロフォルムを留去
し、パクリタキセルを含有するポリマーミセル溶液を得
た。これを孔径０.４５μｍの膜で濾過し、異物を除去
し、このときの薬物含量をＨＰＬＣによって測定した。
結果を以下の表Ｉに示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】表Ｉから明らかのように、重合体と薬物の
比率は１００：１０から１００：３０で仕込むときが最
も封入率が高いことを示す。 例５〜６：共重合体の種類によるポリマーミセルの特性
の差違 １２-５０ＰＨとポリエチレングリコール（分子量１２
０００）−コ−ポリアスパラギン酸ベンジルエステル
（ｎ＝２５）（以下、１２−２５という）の２種を用い
た。
比率は１００：１０から１００：３０で仕込むときが最
も封入率が高いことを示す。 例５〜６：共重合体の種類によるポリマーミセルの特性
の差違 １２-５０ＰＨとポリエチレングリコール（分子量１２
０００）−コ−ポリアスパラギン酸ベンジルエステル
（ｎ＝２５）（以下、１２−２５という）の２種を用い
た。
【００３２】それぞれの共重合体５０ｍｇとパクリタキ
セル１０ｍｇを用いて例１と同様の方法で共重合体と薬
物の比率を１００：２０仕込みとしてポリマーミセルを
調製した（但し、０.４５μｍの膜で濾過する前にプロ
ーブ型超音波装置にて１５分間超音波照射を行っ
た。）。このときの薬物封入率は、１２−５０ＰＨにお
いては９４％、１２−２５においては６４％であった。
また、このときの水溶液中の薬物濃度は、それぞれ１.
６０ｍｇ／ｍｌ，１.２３ｍｇ／ｍｌで、これをさらに
濾過濃縮した。この濃縮は濾過膜としてミリポア社製モ
ルカットLを用いる加圧濾過によった。１２−５０ＰＨ
では１０.９ｍｇ／ｍｌまで濃縮しても水溶液に異常は
認められず、さらに濃縮が可能であった。しかし、１２
−２５では４.１ｍｇ／ｍｌまでにしか濃縮できず、沈
殿物が濾過膜に付着した。この結果から明らかのように
部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステルを用
いたシステムではより濃厚なパクリタキセルミセル溶液
を作製することが可能である。 例７：ガラス製遠沈管にポリエチレングリコール−コ−
５０％部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステ
ル（１２−５０ＰＨ）５０ｍｇを精秤し、これに濃度２
ｍｇ／ｍｌに調製したパクリタキセルのクロロフォルム
溶液５ｍｌを加えた。攪拌し、溶解したのち、窒素気流
下でクロロフォルムを留去し、濃縮後クロロフォルム溶
液量を０.５ｍｌに合わせた。これに５％食塩水溶液５
ｍｌ加えて、密栓し激しく攪拌してＯ／Ｗエマルション
を形成させた。３０分後密栓を外して室温で一昼夜緩や
かに攪拌しつつクロロフォルムを留去することによって
薬物を封入したポリマーミセル水溶液が得られた。プロ
ーブ型超音波装置を用いて１秒毎の間欠発振で１５分間
ポリマーミセル溶液を照射し、ミセルを十分に分散させ
た。その後、孔径０.４５μｍのフィルターを用いて、
濾過し、さらに透析して食塩を除去した。その後食塩溶
液を添加して等張化した。さらに、ミリポア社製アミコ
ン限外濾過器（ＵＫ２００膜）を用いて加圧濾過して濃
縮した。これによってパクリタキセル濃度が１３.５ｍ
ｇ／ｍｌのポリマーミセル水溶液を得た。なお、この溶
液中のクロロフォルム含量は５ｐｐｍ以下であった。 例８：ガラス製遠沈管にポリエチレングリコール−コ−
ポリアスパラギン酸ベンジルエステル（１２−２５）５
０ｍｇを精秤し、これに濃度２ｍｇ／ｍｌに調製したパ
クリタキセルのクロロフォルム溶液５ｍｌを加えた。以
下例７と同様にしてパクリタキセルを含むポリマーミセ
ル水溶液を得た。このときの薬物濃度は３.５ｍｇ／ｍ
ｌであった。 例９：ガラス製遠沈管にポリエチレングリコール−コ−
５０％部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステ
ル（１２−５０ＰＨ）５０ｍｇを精秤し、これに濃度３
ｍｇ／ｍｌに調製したパクリタキセルのクロロフォルム
溶液５ｍｌを加えた。以下例７と同様にしてパクリタキ
セルを含むポリマーミセル水溶液を得た。このときの薬
物濃度は６.７ｍｇ／ｍｌであった。 例１０〜１３：ガラス製遠沈管に共重合体の３５，５
０，６５および７５％部分加水分解ポリアスパラギン酸
ベンジルエステル（ｎ＝５０）（１２−５０ＰＨ）４種
をそれぞれ用いた。それぞれの重合体を５０ｍｇづつ精
秤し、これに濃度２ｍｇ／ｍｌに調製したパクリタキセ
ルのクロロフォルム溶液５ｍｌを加え4種の溶液を作製
した。それぞれを攪拌し、溶解したのち、窒素気流下で
クロロフォルムを留去し、濃縮後クロロフォルム溶液量
を０.５ｍｌに合わせた。これに５％食塩水溶液５ｍｌ
加えて、密栓し激しく攪拌してＯ／Ｗエマルションを形
成させた。３０分後密栓を外して室温で一昼夜緩やかに
攪拌しつつクロロフォルムを留去することによって薬物
を封入した４種のポリマーミセル水溶液を調製した。プ
ローブ型超音波装置を用いて１秒毎の間欠発振で１５分
間ポリマーミセル溶液を照射し、ミセルを十分に分散さ
せた。その後、孔径０.４５μｍのフィルターを用い
て、濾過した。濃縮する前の段階でのパクリタキセル濃
度はそれぞれ、１.８，１.９，１.６，１.７ｍｇ／ｍｌ
であった。 例１４：ガラス製遠沈管にポリエチレングリコール（分
子量５０００）−コ−ポリアスパラギン酸ベンジルエス
テル（ｎ＝１２）（５−１２）５０ｍｇを精秤し、これ
に濃度２ｍｇ／ｍｌに調製したパクリタキセルのクロロ
フォルム溶液５ｍｌを加え、それぞれを攪拌し、溶解し
たのち、窒素気流下でクロロフォルムを留去し、濃縮後
クロロフォルム溶液量を０.５ｍｌに合わせた。これに
５％食塩水溶液５ｍｌ加えて、密栓し激しく攪拌してＯ
／Ｗエマルションを形成させた。３０分後密栓を外して
室温で一昼夜緩やかに攪拌しつつクロロフォルムを留去
することによって薬物を封入したポリマーミセル水溶液
を調製した。プローブ型超音波装置を用いて１秒毎の間
欠発振で１５分間ポリマーミセル溶液を照射し、ミセル
を十分に分散させた。その後、孔径０.４５μｍのフィ
ルターを用いて、濾過した。その後食塩溶液を添加して
等張化した。濃縮する前の段階でのパクリタキセル濃度
は１.６ｍｇ／ｍｌであった。 例１５：ガラス製遠沈管にポリエチレングリコール−コ
−ポリアスパラギン酸ベンジルエステル（１２−２５）
５０ｍｇを精秤し、これに濃度２ｍｇ／ｍｌに調製した
パクリタキセルのクロロフォルム溶液５ｍｌを加え、攪
拌し、溶解したのち、窒素気流下でクロロフォルムを留
去し、濃縮後クロロフォルム溶液量を０.５ｍｌに合わ
せた。これに５％食塩水溶液５ｍｌ加えて、密栓し激し
く攪拌してＯ／Ｗエマルションを形成させた。３０分後
密栓を外して室温で一昼夜緩やかに攪拌しつつクロロフ
ォルムを留去することによって薬物を封入したポリマー
ミセル水溶液を調製した。プローブ型超音波装置を用い
て１秒毎の間欠発振で１５分間ポリマーミセル溶液を照
射し、ミセルを十分に分散させた。その後、孔径０.４
５μｍのフィルターを用いて、濾過した。濃縮する前の
段階でのパクリタキセル濃度は１.１ｍｇ／ｍｌであっ
た。
セル１０ｍｇを用いて例１と同様の方法で共重合体と薬
物の比率を１００：２０仕込みとしてポリマーミセルを
調製した（但し、０.４５μｍの膜で濾過する前にプロ
ーブ型超音波装置にて１５分間超音波照射を行っ
た。）。このときの薬物封入率は、１２−５０ＰＨにお
いては９４％、１２−２５においては６４％であった。
また、このときの水溶液中の薬物濃度は、それぞれ１.
６０ｍｇ／ｍｌ，１.２３ｍｇ／ｍｌで、これをさらに
濾過濃縮した。この濃縮は濾過膜としてミリポア社製モ
ルカットLを用いる加圧濾過によった。１２−５０ＰＨ
では１０.９ｍｇ／ｍｌまで濃縮しても水溶液に異常は
認められず、さらに濃縮が可能であった。しかし、１２
−２５では４.１ｍｇ／ｍｌまでにしか濃縮できず、沈
殿物が濾過膜に付着した。この結果から明らかのように
部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステルを用
いたシステムではより濃厚なパクリタキセルミセル溶液
を作製することが可能である。 例７：ガラス製遠沈管にポリエチレングリコール−コ−
５０％部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステ
ル（１２−５０ＰＨ）５０ｍｇを精秤し、これに濃度２
ｍｇ／ｍｌに調製したパクリタキセルのクロロフォルム
溶液５ｍｌを加えた。攪拌し、溶解したのち、窒素気流
下でクロロフォルムを留去し、濃縮後クロロフォルム溶
液量を０.５ｍｌに合わせた。これに５％食塩水溶液５
ｍｌ加えて、密栓し激しく攪拌してＯ／Ｗエマルション
を形成させた。３０分後密栓を外して室温で一昼夜緩や
かに攪拌しつつクロロフォルムを留去することによって
薬物を封入したポリマーミセル水溶液が得られた。プロ
ーブ型超音波装置を用いて１秒毎の間欠発振で１５分間
ポリマーミセル溶液を照射し、ミセルを十分に分散させ
た。その後、孔径０.４５μｍのフィルターを用いて、
濾過し、さらに透析して食塩を除去した。その後食塩溶
液を添加して等張化した。さらに、ミリポア社製アミコ
ン限外濾過器（ＵＫ２００膜）を用いて加圧濾過して濃
縮した。これによってパクリタキセル濃度が１３.５ｍ
ｇ／ｍｌのポリマーミセル水溶液を得た。なお、この溶
液中のクロロフォルム含量は５ｐｐｍ以下であった。 例８：ガラス製遠沈管にポリエチレングリコール−コ−
ポリアスパラギン酸ベンジルエステル（１２−２５）５
０ｍｇを精秤し、これに濃度２ｍｇ／ｍｌに調製したパ
クリタキセルのクロロフォルム溶液５ｍｌを加えた。以
下例７と同様にしてパクリタキセルを含むポリマーミセ
ル水溶液を得た。このときの薬物濃度は３.５ｍｇ／ｍ
ｌであった。 例９：ガラス製遠沈管にポリエチレングリコール−コ−
５０％部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステ
ル（１２−５０ＰＨ）５０ｍｇを精秤し、これに濃度３
ｍｇ／ｍｌに調製したパクリタキセルのクロロフォルム
溶液５ｍｌを加えた。以下例７と同様にしてパクリタキ
セルを含むポリマーミセル水溶液を得た。このときの薬
物濃度は６.７ｍｇ／ｍｌであった。 例１０〜１３：ガラス製遠沈管に共重合体の３５，５
０，６５および７５％部分加水分解ポリアスパラギン酸
ベンジルエステル（ｎ＝５０）（１２−５０ＰＨ）４種
をそれぞれ用いた。それぞれの重合体を５０ｍｇづつ精
秤し、これに濃度２ｍｇ／ｍｌに調製したパクリタキセ
ルのクロロフォルム溶液５ｍｌを加え4種の溶液を作製
した。それぞれを攪拌し、溶解したのち、窒素気流下で
クロロフォルムを留去し、濃縮後クロロフォルム溶液量
を０.５ｍｌに合わせた。これに５％食塩水溶液５ｍｌ
加えて、密栓し激しく攪拌してＯ／Ｗエマルションを形
成させた。３０分後密栓を外して室温で一昼夜緩やかに
攪拌しつつクロロフォルムを留去することによって薬物
を封入した４種のポリマーミセル水溶液を調製した。プ
ローブ型超音波装置を用いて１秒毎の間欠発振で１５分
間ポリマーミセル溶液を照射し、ミセルを十分に分散さ
せた。その後、孔径０.４５μｍのフィルターを用い
て、濾過した。濃縮する前の段階でのパクリタキセル濃
度はそれぞれ、１.８，１.９，１.６，１.７ｍｇ／ｍｌ
であった。 例１４：ガラス製遠沈管にポリエチレングリコール（分
子量５０００）−コ−ポリアスパラギン酸ベンジルエス
テル（ｎ＝１２）（５−１２）５０ｍｇを精秤し、これ
に濃度２ｍｇ／ｍｌに調製したパクリタキセルのクロロ
フォルム溶液５ｍｌを加え、それぞれを攪拌し、溶解し
たのち、窒素気流下でクロロフォルムを留去し、濃縮後
クロロフォルム溶液量を０.５ｍｌに合わせた。これに
５％食塩水溶液５ｍｌ加えて、密栓し激しく攪拌してＯ
／Ｗエマルションを形成させた。３０分後密栓を外して
室温で一昼夜緩やかに攪拌しつつクロロフォルムを留去
することによって薬物を封入したポリマーミセル水溶液
を調製した。プローブ型超音波装置を用いて１秒毎の間
欠発振で１５分間ポリマーミセル溶液を照射し、ミセル
を十分に分散させた。その後、孔径０.４５μｍのフィ
ルターを用いて、濾過した。その後食塩溶液を添加して
等張化した。濃縮する前の段階でのパクリタキセル濃度
は１.６ｍｇ／ｍｌであった。 例１５：ガラス製遠沈管にポリエチレングリコール−コ
−ポリアスパラギン酸ベンジルエステル（１２−２５）
５０ｍｇを精秤し、これに濃度２ｍｇ／ｍｌに調製した
パクリタキセルのクロロフォルム溶液５ｍｌを加え、攪
拌し、溶解したのち、窒素気流下でクロロフォルムを留
去し、濃縮後クロロフォルム溶液量を０.５ｍｌに合わ
せた。これに５％食塩水溶液５ｍｌ加えて、密栓し激し
く攪拌してＯ／Ｗエマルションを形成させた。３０分後
密栓を外して室温で一昼夜緩やかに攪拌しつつクロロフ
ォルムを留去することによって薬物を封入したポリマー
ミセル水溶液を調製した。プローブ型超音波装置を用い
て１秒毎の間欠発振で１５分間ポリマーミセル溶液を照
射し、ミセルを十分に分散させた。その後、孔径０.４
５μｍのフィルターを用いて、濾過した。濃縮する前の
段階でのパクリタキセル濃度は１.１ｍｇ／ｍｌであっ
た。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/704 Ａ６１Ｋ 31/704
(56)参考文献 特開 平11−335267（ＪＰ，Ａ)
特表 平11−515016（ＪＰ，Ａ)
特表 平10−512287（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 9/00
A61K 47/00
Claims (5)
- 【請求項１】 （Ａ） 水難溶性薬物と下記式（I）ま
たは（ＩＩ） 【化１】 ［上記各式中Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素原子または
低級アルキル基を表し、 Ｒ2は水素原子、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ29脂肪族
カルボニル基またはアリールカルボニル基を表し、 Ｒ4は水酸基、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ30脂肪族オ
キシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し、 Ｌ1は、−ＮＨ−、−Ｏ−および−ＯＣＯ−Ｚ−ＮＨ−
（ここで、ＺはＣ1〜Ｃ4アルキレン基である）からなる
群より選ばれる連結基を表し、 Ｌ2は、−ＯＣＯ−Ｚ−ＣＯ−および−ＮＨＣＯ−Ｚ−
ＣＯ−（ここで、ＺはＣ1〜Ｃ4アルキレン基である）の
連結基を表し、 ｎは１０〜２５００の整数であり、 ｘおよびｙは、同一もしくは異なり、それらの合計が１
０〜３００となる整数であり、そしてｘ対ｙが７：３〜
１：３の範囲内にあり、かつｘおよびｙは、それぞれラ
ンダムに存在する］で表される親水性セグメントおよび
疎水性セグメントを含んでなるブロック共重合体とを水
非混和性有機溶媒で溶解して有機溶液を調製し、 （Ｂ） 得られた有機溶液を水性媒体と混合して水中油
（Ｏ／Ｗ）型エマルションを形成し、 （Ｃ） 得られたエマルションから該有機溶媒を蒸発除
去することによって該薬物が封入されたポリマーミセル
溶液を形成し、そして （Ｄ） 必要により、得られたポリマーミセル溶液を超
音波処理および限外濾過処理する、 工程を含んでなる水難溶性薬物が封入されたポリマーミ
セルの製造方法。 - 【請求項２】 薬物とブロック共重合体が、重量比で、
１：１０〜３：１０で用いられる請求項１に記載の製造
方法。 - 【請求項３】 水非混和性有機溶媒がクロロホルム、塩
化メチレン、トルエン、キシレン、およびｎ−ヘキサン
からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１
または２に記載の製造方法。 - 【請求項４】 薬物が封入されたブロック共重合体由来
のポリマーミセルを含有する組成物であって、 薬物がアドリアマイシン、パクリタキセル、ドセタキセ
ル、メソトレキセートおよびビンクレスチンからなる群
より選ばれる水難溶性薬物であり、 ブロック共重合体が、下記式（Ｉ）または（ＩＩ） 【化２】 ［上記各式中Ｒ1およびＲ3は、それぞれ水素原子または
低級アルキル基を表し、 Ｒ2は水素原子、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ29脂肪族
カルボニル基またはアリールカルボニル基を表し、 Ｒ4は水酸基、飽和もしくは不飽和のＣ1〜Ｃ30脂肪族オ
キシ基またはアリール−低級アルキルオキシ基を表し、 Ｌ1は、−ＮＨ−、−Ｏ−および−ＯＣＯ−Ｚ−ＮＨ−
（ここで、ＺはＣ1〜Ｃ4アルキレン基である）からなる
群より選ばれる連結基を表し、 Ｌ2は、−ＯＣＯ−Ｚ−ＣＯ−および−ＮＨＣＯ−Ｚ−
ＣＯ−（ここで、ＺはＣ1〜Ｃ4アルキレン基である）の
連結基を表し、 ｎは１０〜２５００の整数であり、 ｘおよびｙは、同一もしくは異なり、それらの合計が１
０〜３００となる整数であり、そしてｘ対ｙが７：３〜
１：３の範囲内にあり、かつｘおよびｙは、それぞれラ
ンダムに存在する］で表され、そして該ミセルを水に溶
解または分散した場合のミセル溶液が、溶液１ｍｌ当た
り少なくとも３ｍｇの薬物濃度で安定に保持することが
でき、かつ、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法
により製造できることを特徴とする組成物。 - 【請求項５】 薬物がパクリタキセルである請求項４に
記載の組成物。
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