JP3615721B2 - 薬物含有高分子ミセルの製造方法 - Google Patents
薬物含有高分子ミセルの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3615721B2 JP3615721B2 JP2001213652A JP2001213652A JP3615721B2 JP 3615721 B2 JP3615721 B2 JP 3615721B2 JP 2001213652 A JP2001213652 A JP 2001213652A JP 2001213652 A JP2001213652 A JP 2001213652A JP 3615721 B2 JP3615721 B2 JP 3615721B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drug
- polyethylene glycol
- group
- segment
- containing polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬物含有高分子ミセルの分散液の製造方法に関する。このような分散液は、そのまま医薬製剤として、また、水性分散液に再構成の容易な凍結乾燥物を調製するための組成物としても、有用である。
【0002】
【従来の技術】
親水性セグメントおよび疎水性セグメントを有するブロックコポリマーを使用して水難溶性薬物を封入した高分子ミセルの調製方法の典型的なものとしては、以下のものが知られている(特許第2777530号公報参照)。
a)撹拌による薬物の封入法
水難溶性薬物を、必要により水混和性の有機溶媒に溶解して、ブロックコポリマー分散水溶液と撹拌混合する。なお、撹拌混合時に加熱することにより薬物の高分子ミセル内への封入を促進できる場合もある。
b)溶媒揮散法
水難溶性薬物の水非混和性の有機溶媒溶液とブロックコポリマー分散水溶液とを混合し、撹拌しながら有機溶媒を揮散させる。
c)透析法
水混和性の有機溶媒に水難溶性薬物およびブロックコポリマーを溶解した後、得られる溶液を透析膜を用い緩衝液および/または水に対して透析する。
d)その他(上記公報等に未載)
水非混和性の有機溶媒に水難溶性薬物およびブロックコポリマーを溶解し、得られる溶液を水と混合し、撹拌して水中油(O/W)型エマルジョンを形成し、次いで有機溶媒を揮散させる(特願2000−032156号明細書参考)。
【0003】
ところで、以上の各方法には、それぞれ一長一短があるといわれている。例えば、a)およびb)は、一般的に高分子ミセル内への薬物の導入率が低く、c)は操作が煩雑であり、薬物の種類によっては高分子ミセルが形成できず、d)は、使用するブロックコポリマーの種類あるいは薬物の種類によって溶液粘度が高まり、撹拌操作が困難である場合がある。
【0004】
いずれにしても、高分子ミセルの形成機序は、水に対して溶解性の低い連鎖(ブロックコポリマーの疎水性セグメント)の水中での集合する凝集力に基づいて多分子間会合体(高分子ミセル)が形成されるものとみなされている。また、かような高分子ミセルは、低分子リン脂質等を用いて形成されるミセルであるリポソームより一般的に安定であることも確認されている。にもかかわらず、医薬製剤の長期保存を行うとの観点に立てば、分散液中に存在する高分子ミセルを固体状で保存することが必要な場合があり、該分散液を凍結乾燥することが試みられている。しかし、上記方法で得られる高分子ミセルは、一般的に、凍結乾燥に際して、ミセル粒子間で凝集したり、その他の理由で得られる凍結乾燥物を水分散体に再構成するには不都合な場合がよくある。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、水難溶性薬物含有高分子ミセル分散体を容易かつ、工業的規模での実施が可能であり、しかも、凍結乾燥にも適する高分子ミセル分散体を得ることのできる方法を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】
上述の高分子ミセルの形成機序に関連し、ブロックコポリマーの疎水性セグメントの凝集力は、水難溶性薬物の存在下で増強されると推測されている。そのため、高分子ミセルの形成に際しては、ブロックコポリマー、薬物、溶媒、場合によって緩衝剤等の他に、さらなる化合物を積極的に加える場合は少ない。
【0007】
ところで、本発明者らは、上記高分子ミセル形成に際し、糖類、無機塩類、ポリエチレングリコールのいずれか1種以上を共存させても、得られる薬物含有高分子ミセルの安定性が低下することなく、しかも凍結乾燥に適した分散系(または組成物)が得られることを見出した。また、工業的規模での実施にも適することが確認された。
【0008】
したがって、上記課題は、本発明に従う、
(A)親水性セグメントおよび疎水性セグメントを有するブロックコポリマーと、糖類、無機塩類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる1種または2種以上の助剤とを含む水分散液を調製する工程、
(B)水非混和性の有機溶媒を使用して水難溶性薬物の有機溶液を調製する工程、ならびに
(C)工程(A)および工程(B)で、それぞれ得られた水分散液と有機溶液を混合し、こうして得られた混合液を撹拌しながら有機溶媒を揮散させて薬物含有高分子ミセルの分散液を調製する工程、
を含んでなる薬物含有高分子ミセルの製造方法の提供によって解決される。
【0009】
本発明の方法は、さらに、(D)前記薬物含有高分子ミセルの分散液に糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる1種または2種以上の助剤を添加する工程を含むことができる。
【0010】
こうして得られる薬物含有高分子ミセルに加えて、糖類、無機塩類およびポリエチレングリコールの1種以上が含まれる分散液は、そのまま凍結乾燥した場合でも、水に溶解容易な凍結乾燥物を提供できる。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明で使用できるブロックコポリマーとしては、親水性セグメント(以下、Aセグメントともいう)および疎水性セグメント(以下、Bセグメントともいう)からなる、所謂、AB型またはABA型のブロックコポリマーであることができる。Aセグメントを構成するポリマーとしては、限定されるものでないが、ポリエチレングリコール(もしくはポリオキシエチレン)、ポリサッカライド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等をあげることができる。これらの中、好ましいものとしてはポリエチレングリコールから構成されるものをあげることができる。限定されるものでないが、ポリエチレングリコールセグメントのオキシエチレンの反復単位は10〜2500個となるものがより好ましい。
【0012】
Aセグメントは、Bセグメントとの結合端と反対側の末端に、高分子ミセルを形成する上で悪影響を及ぼさない限り、いかなる低分子官能基または分子の部分(例、低級アルキル、アミノ基、カルボキシル基、糖残基、タンパク質残基等)を有していてもよい。
【0013】
他方、Bセグメントとしては、限定されるものでないが、ポリアミノ酸エステル(ポリアスパラギン酸エステル、ポリグルタミン酸エステル、またこれらの部分加水分解物等)、ポリ(メタ)アクリル酸エステル、ポリラクチド、ポリエステル、等をあげることができる。Bセグメントも、Aセグメントとの結合端との反対の末端に、高分子ミセルを形成する際に薬物とBセグメントとの相互作用に悪影響を及ぼさない範囲で、Aセグメントについて説明したのと同様な低分子官能基を有することができる。かようなブロックコポリマーの代表的なものは、例えば、特許第2777530号公報、WO96/32434、WO96/33233およびWO97/06202等、に記載されているポリマーそれら自体またはそれらから誘導されるものをあげることができる。
【0014】
本発明に従えば、上記ブロックコポリマーと、糖類、無機塩類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる1種または2種以上の助剤とを含む水分散液が調製される。かような助剤として使用できる糖類としては、本発明の目的に沿う限り制限されるものでないが、好ましいものとしては、マルトース、トレハロース、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトース、ラクトース、マンニトール、デキストリン等の単糖もしくはオリゴ糖または糖アルコールがあげられる。一方、無機塩類も、本発明の目的に沿い、そして製剤学的に許容されるものであれば、本発明においていずれも使用できるが、好ましいものとしては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム等の塩化物があげられる。他方、ポリエチレングリコールとしてはオキシエチレン(−(OCH2CH2)−)単位が20〜800、好ましくは20〜200個のポリエチレングリコールがあげられる。このようなポリエチレングリコールとしては、例えば、医薬品添加物事典に記載のマクロゴール1000、1540、4000、6000、20000および35000を使用するのが好都合である。
【0015】
なお、本明細書では、ポリエチレングリコール、ならびにAセグメントおよびBセグメントに言及する際に「ポリ」の語が使用されているが、上記ポリエチレングリコールの例に見られるように、適する場合には、所謂、「オリゴ」の意味をも包含するものと理解されている。
【0016】
前記分散液は、ブロックコポリマーおよび各助剤を同時に水に加えて撹拌するか、予め助剤の水溶液を用意し、それにブロックコポリマーを加えるか、あるいはその逆の順序で混合物を作成し、そして撹拌混合することにより調製できる。撹拌には、通常の撹拌機の他、超音波を利用してもよい。かような分散液は、限定されるものでないが、一般に、ブロックコポリマーが、0.1〜40重量%濃度で、そしてそれぞれ、糖類が0.5〜15重量%の濃度で、ポリエチレングリコールが0.5〜10重量%の濃度で、そして無機塩類が0.5〜10重量%となるように含めることができる。
【0017】
また、本発明で使用することのできる薬物は、上記ブロックコポリマーによって形成される高分子ミセルに封入できるものであれば、いかなる薬物であってもよいが、一般的に、水に対する溶解度が100μg/mL以下であるような水難溶性薬物であることを意図している。このような薬物の例としては、限定されるものでないが、パクリタキセル、トポテカン、カンプトテシン、シスプラチン、ダウノルビシン、メトトレキサート、マイトマイシンC、ドセタキセル、ビンクレスチンなどおよびそれらの誘導体からなる制癌剤、ポリエン系抗生物質、例えばアンホテリシンB、ナイスタチンなど、その他、プロスタグランジン類およびそれらの誘導体などの脂溶性薬物があげられる。なかでも、パクリタキセル、トポテカン、ドセタキセルには本発明方法が都合よく使用できる。
【0018】
本発明に従えば、このような薬物を、水非混和性の有機溶媒で溶解した有機溶液が調製される。このような溶媒としては、限定されるものでないが、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、およびこれらの混合溶媒があげられる。溶液における薬物濃度は、使用する溶媒および薬物の組み合わせによって、好適濃度が変動するが、一般的に、0.1〜10重量%の濃度であることができる。以上の混合操作は、室温または低温下で行うことができる。
【0019】
こうして調製された水分散液と有機溶液は、一度に両者を混合するか、あるいは前者に後者を徐々に添加するかまたはその逆であることもでき、こうして形成した混合液は薬物が高分子ミセルに封入されるのに十分な時間撹拌(超音波処理を包含する)処理にかけられる。かかる処理は室温下でまたはより低温下(〜5℃)で行うのがよい。なお、撹拌処理を通して有機溶媒を揮散させてもよい。
【0020】
以上の操作により、薬物含有高分子ミセル分散液が得られるが、さらに必要により、上記で例示したような、糖類およびポリエチレングリコールを該分散液に加えて、例えば、場合によって、その後行われる凍結乾燥処理における薬物含有高分子ミセルの安定化またはかかるミセル粒子間の凝集の抑制を図ることができる。糖類および/またはポリエチレングリコールは、上述の高分子ミセル分散液を調製する際にこれらが加えられたか否かを考慮して、最終濃度が、それぞれ糖類が0.1〜15重量%、ポリエチレングリコールが0.5〜10重量%になるように加えることが好ましいが、薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥物を調製し、そして得られた凍結乾燥物を水系媒体で再構成するのに悪影響がでない範囲内であれば、かような濃度を超えるように加えてもよい。なお、ここにいう水系媒体とは、純水、脱イオン水、緩衝化された水、等張化された水等であることができる。さらに本発明の製剤を調製する際のpHは、4.0〜7.5が好ましく、場合によってはpH調製剤及び抗酸化剤(アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム)などを混合できる。
【0021】
以上の本発明の方法に従えば、水難溶性薬物含有高分子ミセル分散液(または組成物)が工業的規模で容易に製造でき、しかも、こうして製造された組成物は凍結乾燥処理に供する上で好適なものである。
【0022】
【実施例】
以上、具体例をあげ本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の理解を容易にする目的で提供するにすぎない。
比較例1(パクリタキセルのミセルの調製法1)
パクリタキセル20mgおよびポリエチレングリコール(分子量12000)−コ−50%部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステル(n=50)(以下、PEG−PBLA12−50 P.H.50%という)、100mgをスクリュー管瓶に秤量し、ジクロロメタン10mLを加え、撹拌溶解する。次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタンを揮散させ乾固する。さらにジクロロメタン1mLを加え、緩やかに撹拌し、管壁に付着している試料も溶解するようにしながら、均一な状態になるまで再溶解する。これに5%塩化ナトリウム水溶液10mLを加え、密栓し30分間激しく撹拌する。その後開栓をし、冷所で一昼夜激しく撹拌し限外濾過にて脱塩後超音波処理(130W、1secPuls、10分間)し、一部サンプルをとりダイナミック光散乱光度計(大塚電子(株)、DLS−7000DH型)を使用し粒度測定をした。さらにマルトースを40mg/mLおよびマクロゴール4000を20mg/mL濃度になるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【0023】
超音波処理後の平均粒子径は97.5nmであった。
【0024】
超音波処理行程までの時間は32時間であった。
比較例2(パクリタキセルのミセルの調製法2)
パクリタキセル60mgおよびPEG−PBLA12−50、P.H.50%、300mgをスクリュー管瓶に秤量し、ジクロロメタン30mLを加え、撹拌溶解する。次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタンを揮散させ乾固する。さらにジクロロメタン3mLを加え、緩やかに撹拌し、管壁に付着している試料も溶解するようにしながら、均一な状態になるまで再溶解する。これに40mg/mLマルトース水溶液30mLを加え、密栓し冷蔵庫内で30分間激しく撹拌する。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく撹拌し、超音波処理(130W、1secPuls、10分間)し、一部サンプルをとりダイナミック光散乱光度計(大塚電子(株)、DLS−7000DH型)を使用し粒度測定をした。さらにマクロゴール4000を20mg/mL濃度になるように添加溶解し、除菌濾過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【0025】
超音波処理後の平均粒子径は111.4nmであった。
【0026】
超音波処理行程までの時間は25時間であった。
比較例3(ベラプロストのミセルの調製法)
ベラプロスト30mgおよびPEG−PBLA12−50、300mgをスクリュー管瓶に秤量し、ジクロロメタン30mLを加え撹拌溶解する。次に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタンを揮散させ乾固する。さらにジクロロメタン3mLを加え、緩やかに撹拌し、管壁に付着している試料も溶解するようにしながら、均一な状態になるまで再溶解する。これに5%塩化ナトリウム水溶液30mLを加え、密栓し室温で60分間激しく撹拌する。その後開栓をし、室温で一昼夜激しく撹拌し、超音波処理(130W、1secPuls、10分間)をし、一部サンプルをとりダイナミック光散乱光度計(大塚電子(株)、DLS−7000DH型)を使用し粒度測定をした。さらに限外濾過にて脱塩、除菌濾過し調製した。
【0027】
超音波処理後の平均粒子径は72.2nmであった。
【0028】
超音波処理行程までの時間は32時間であった。
比較例4(透析法)
パクリタキセル10mg、PEG−PBLA12−50、P.H.50%をDMSO(ジメチルスルホオキサイド)5mLに溶解し、透析膜(分画分子量 12−14000)で生理食塩水100mLに対して16時間透析を行った。
【0029】
その結果透析後、透析試料は沈殿をしていてミセル状にはなっていなかった。
比較例5(透析法)
パクリタキセル10mg、PEG−PBLA12−50、P.H.50%をDMF(ジメチルホルムアミド)5mLに溶解し、透析膜(分画分子量 12−14000)で生理食塩水100mLに対して16時間透析を行った。
【0030】
その結果透析後、透析試料は沈殿をしていてミセル状にはなっていなかった。
実施例1(本発明に従うパクリタキセルのミセルの調製法1)
スクリュウー管瓶にPEG−PBLA12−50 P.H.50%、300mgを秤量し、40mg/mLマルトース水溶液30mLを加え撹拌し分散液として。さらに撹拌しながら4℃まで冷却する。さらに20mg/mLパクリタキセルジクロロメタン溶液3mLを添加し、密栓せず冷蔵庫内で16時間撹拌する。その後超音波処理(130W、1secPuls、10分間)し、一部サンプルをとりダイナミック光散乱光度計(大塚電子(株)、DLS−7000DH型)を使用し粒度測定をした。さらに除菌濾過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【0031】
超音波処理後の平均粒子径は107.3nmであった。
【0032】
超音波処理行程までの時間は19時間であった。
実施例2(本発明に従うパクリタキセルのミセルの調製法2)
スクリュウー管瓶にPEG−PBLA12−50 P.H.50%、300mgを秤量し、40mg/mLマルトース水溶液30mLを加え撹拌し分散液として。さらに撹拌しながら4℃まで冷却する。さらに20mg/mLパクリタキセルジクロロメタン溶液3mLを添加し、密栓せず冷蔵庫内で16時間撹拌し、超音波処理(130W、1secPuls、10分間)をし、一部サンプルをとりダイナミック光散乱光度計(大塚電子(株)、DLS−7000DH型)を使用し粒度測定をした。さらにマクロゴール4000を20mg/mL濃度になるように添加溶解し、除菌濾過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【0033】
超音波処理後の平均粒子径は107nmであった。
【0034】
超音波処理行程までの時間は19時間であった。
実施例3(本発明に従うベラプロストのミセルの調製法)
スクリュウー管瓶にPEG−PBLA12−50、300mgを秤量し、これに5%塩化ナトリウム水溶液30mLを加え撹拌し分散液とした。さらに10mg/mLベラプロストジクロロメタン溶液3mLを添加し、その後室温で一昼夜激しく撹拌し超音波処理(130W、1secPuls、10分間)をし、一部サンプルをとりダイナミック光散乱光度計(大塚電子(株)、DLS−7000DH型)を使用し粒度測定をした。その後限外濾過にて脱塩、除菌濾過し調製した。
【0035】
超音波処理後の平均粒子径は72.1nmであった。
【0036】
超音波処理行程までの時間は25時間であった。
Claims (6)
- (A)親水性セグメントおよび疎水性セグメントを有するブロックコポリマーと、糖類、無機塩類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる1種または2種以上の助剤とを含む水分散液を調製する工程、
(B)水非混和性の有機溶媒を使用して水難溶性薬物の有機溶媒を調製する工程、ならびに
(C)工程(A)および工程(B)で、それぞれ得られた水分散液と有機溶液を混合し、こうして得られた混合液を撹拌しながら有機溶媒を揮散させて薬物含有高分子ミセルの分散液を調製する工程、
を含んでなる薬物含有高分子ミセルの製造方法。 - さらに、(D)前記薬物含有高分子ミセルの分散液に糖類およびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる1種または2種以上の助剤を添加する工程を含む請求項1記載の製造方法。
- 親水性セグメントがポリエチレングリコールセグメントである請求項1または2記載の製造方法。
- ポリエチレングリコールセグメントがオキシエチレン(すなわち、−(OCH2CH2)−)反復単位を10〜2500個有する請求項3記載の製造方法。
- 糖類がマルト−ス、トレハロース、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクト−ス、ラクトース、マンニトールおよびデキストリンからなる群より選ばれるか、あるいは無機塩類が塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムからなる群より選ばれるか、あるいはポリエチレングリコールが分子量1000〜35000のポリエチレングリコールからなる群より選ばれる請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
- 水難溶性薬物が、パクリタキセル、トポテカンおよびドセタキセルからなる群より選ばれる請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
Priority Applications (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001213652A JP3615721B2 (ja) | 2001-07-13 | 2001-07-13 | 薬物含有高分子ミセルの製造方法 |
US10/483,677 US20040253315A1 (en) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof |
EP02746004A EP1415648B1 (en) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof |
CNB02814127XA CN1268321C (zh) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | 内部包有药物的高分子胶束的冻结干燥用组合物和该胶束的制备方法 |
PCT/JP2002/007099 WO2003005992A1 (en) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof |
CA2453441A CA2453441C (en) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof |
AT02746004T ATE345780T1 (de) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | Lyophilisierende zusammensetzung von wirkstoff- verkapselnder polymer-mizelle und verfahren zu ihrer herstellung |
CN2006100887773A CN1864665B (zh) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | 内部包有药物的高分子胶束的制备方法 |
DE60216287T DE60216287T2 (de) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | Lyophilisierende zusammensetzung von wirkstoff-verkapselnder polymer-mizelle und verfahren zu ihrer herstellung |
KR1020047000228A KR100776557B1 (ko) | 2001-07-13 | 2002-07-12 | 약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조용 조성물 또는 미셀의제조방법 |
US13/358,025 US20120141556A1 (en) | 2001-07-13 | 2012-01-25 | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof |
US14/164,818 US20140141072A1 (en) | 2001-07-13 | 2014-01-27 | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001213652A JP3615721B2 (ja) | 2001-07-13 | 2001-07-13 | 薬物含有高分子ミセルの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003026812A JP2003026812A (ja) | 2003-01-29 |
JP3615721B2 true JP3615721B2 (ja) | 2005-02-02 |
Family
ID=19048589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001213652A Expired - Fee Related JP3615721B2 (ja) | 2001-07-13 | 2001-07-13 | 薬物含有高分子ミセルの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3615721B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012029827A1 (ja) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | 日本化薬株式会社 | 薬物-ブロックコポリマー複合体とそれを含有する医薬の製造方法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6780324B2 (en) * | 2002-03-18 | 2004-08-24 | Labopharm, Inc. | Preparation of sterile stabilized nanodispersions |
EP1815869A4 (en) * | 2004-11-24 | 2011-04-06 | Nanocarrier Co Ltd | PROCESS FOR CHANGING THE MORPHOLOGY OF BLOCK COPOLYMERS |
JP4610391B2 (ja) * | 2005-03-30 | 2011-01-12 | ピアス株式会社 | カチオン型高分子ミセル薬物担体を配合した皮膚外用剤、化粧料 |
AU2006238072A1 (en) * | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Hiroshi Maeda | Polymeric pharmaceutical agent for treatment of cancer and process for production of the same |
EP1932870A1 (en) | 2005-10-05 | 2008-06-18 | Tokyo Cro, Inc. | Biocompatible block copolymer, use thereof, and production method thereof |
KR20080106219A (ko) * | 2006-03-06 | 2008-12-04 | 나노캬리아 가부시키가이샤 | 소수성 화합물의 안정화제 |
US8323669B2 (en) * | 2006-03-28 | 2012-12-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of taxane |
KR101024742B1 (ko) * | 2007-12-31 | 2011-03-24 | 주식회사 삼양사 | 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법 |
US9801818B2 (en) | 2007-12-31 | 2017-10-31 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Method for stabilizing amphiphilic block copolymer micelle composition containing poorly water-soluble drug |
JP5031001B2 (ja) * | 2009-07-02 | 2012-09-19 | 学校法人 関西大学 | ナノスフェアの製造方法、ナノスフェア、これを含有する皮膚外用組成物および化粧料 |
US10035887B2 (en) | 2015-08-19 | 2018-07-31 | Shimadzu Corporation | Manufacturing method for nanoparticle |
-
2001
- 2001-07-13 JP JP2001213652A patent/JP3615721B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012029827A1 (ja) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | 日本化薬株式会社 | 薬物-ブロックコポリマー複合体とそれを含有する医薬の製造方法 |
US9675521B2 (en) | 2010-09-02 | 2017-06-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing drug-block copolymer composite and pharmaceutical preparation containing same |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2003026812A (ja) | 2003-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20120141556A1 (en) | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof | |
CA2746983C (en) | Preparation method of polymeric micelles composition containing a poorly water-soluble drug | |
US20060057219A1 (en) | Method for preparing a polymer micelle pharmaceutical preparation containing drug for injection | |
EP1280557B1 (en) | Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer | |
JP3523821B2 (ja) | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 | |
JP3615721B2 (ja) | 薬物含有高分子ミセルの製造方法 | |
JPH11504655A (ja) | タンパク質性薬物の吸収および送達のために設計された生物適合性および生分解性ナノ粒子 | |
AU2001258872A1 (en) | Method for the preparation of polymeric micelle via phase separation of block copolymer | |
MXPA04009103A (es) | Preparacion de nanodispersiones estabilizadas, esteriles. | |
JP2003012505A (ja) | 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥 | |
US20100160603A1 (en) | Method for altering morphology of block copolymer | |
US20120231053A1 (en) | Block Copolymer For Intraperitoneal Administration Containing Anti-Cancer Agent, Micelle Preparation Thereof, And Cancer Therapeutic Agent Comprising The Micelle Preparation As Active Ingredient | |
JP4063510B2 (ja) | 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤 | |
JPWO2007136134A1 (ja) | 疎水性薬物内包ポリマーミセルの製造方法 | |
CA3112451A1 (en) | Small polymeric carriers for delivery of agents | |
US20150290130A1 (en) | Preparation method of polymeric micelles composition containing a poorly water-soluble drug | |
JP3220069B2 (ja) | 薬物含有ポリマーミセルおよびその医薬製剤 | |
JP2005029480A (ja) | ピルビニウムを内包した高分子ミセルを含有する抗癌剤 | |
Pereira et al. | Anionic Eudragit nanoparticles as carriers for oral administration of peptidomimetic drugs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040727 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040915 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20041019 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20041101 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 3615721 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071112 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081112 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091112 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091112 Year of fee payment: 5 |
|
S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091112 Year of fee payment: 5 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091112 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101112 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111112 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121112 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121112 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131112 Year of fee payment: 9 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |