KR100776557B1 - 약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조용 조성물 또는 미셀의제조방법 - Google Patents

약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조용 조성물 또는 미셀의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약물 내포 고분자 미셀과 안정화제로서의 당류 및/또는 폴리에틸렌글리콜을 함유하는, 동결 건조 제제를 제조하기 위한 조성물, 동결 건조 제제, 그리고 이들 제조방법을 제공한다. 이렇게 하여 제공되는 동결 건조 제제는 수성매체를 사용하여 수성제제에 대한 재구성이 용이하다.

Description

약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조용 조성물 또는 미셀의 제조방법 {LYOPHILIZING COMPOSITION OF DRUG-ENCAPSULATING POLYMER MICELLE AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 특정 물리적 형태에 의해 특징지워지는 의약품의 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 이 물리적 형태는 코어 부분에 주로 약물을 내포하고, 쉘 부분이 친수성 중합체 세그먼트로 이루어지는 코어-쉘형 고분자 미셀의 형태에 있다.
일정한 의약 등의 유효 성분을 안정적으로 유지하는 목적에서 유효 성분을 동결 건조시켜 고형 상태로 하는 것이 행해지고 있다. 그러나 이러한 조작 시에, 또는 얻어진 고형 상태에서도 여전히 유효 성분의 안정성이 충분치 못한 경우가 있다. JP-11/125635-A 에는 단백질 (특히 항체) 을 감작한 금(金) 콜로이드를 함유하는 동결 건조물을 안정시키기 위해, 동결 건조 시에 감작 금 콜로이드 용액에 사카로오스, β-시클로덱스트린 등의 당류 또는 트레오닌, 아스파라긴산 등을 함유시켜 두는 것이 기재되어 있다. 또한 JP-62/29513-A 에는 인지질을 사용하는 약물 봉입 리포솜을 함유하는 것으로 간주할 수 있는 에멀젼계의 안정화를 목적으로 한 동결 건조 조성물이 기재되어 있고, 그리고 물에 의한 재구성을 용이하게 하여 저장안정성을 향상시키는 등의 목적에서 제조상 허용되는 고체 탄수화물이 이 조성물에 첨가되어 있다.
그 후 각종 수식 인지질을 사용하는 약물 내포 리포솜계 또는 양 친매성의 블록 공중합체를 사용하는 약물 내포 고분자 미셀계가 주로 약물의 표적 특이성 송달을 도모하기 위해 제안되어 왔다. 양 계에는 각각 고유의 특성이 있기 때문에, 목적에 따라 다종 다양한 계가 개발되어 있다. 일반적으로 고분자 미셀계는 리포솜계에 비해 소위 임계 미셀 농도 이하로 희석된 경우 등에도 분자 내 미셀 구조를 유지하기 때문에 가용화력이 있고, 어느 정도 안정적으로 유지할 수 있는 것으로 알려져 있다.
그러나 이렇게 고분자 미셀은 내포 또는 봉입된 약물을 미셀 내에 비교적 안정적으로 유지할 수 있는 것으로 되어 있으나, 실용적 관점에서 볼 때 미셀의 수성 분산액 또는 용액 상태 그 자체에서는 반드시 안정성을 만족할 수 있는 것이 못 된다. 따라서 고분자 미셀 용액을 동결 건조시키는 것이 시도되고 있다. 그러나 동결 건조 시에 각종 요인에 의해 고분자 미셀 입자의 회합 내지는 응집이 일어나 입자의 증대 및 물에 대한 재용해성이 나빠지는 경우가 있다.
그런데 이러한 약물 내포 고분자 미셀의 수성 분산액 또는 용액의 제조방법으로서도 다종다양한 방법이 제안되고 있는데, 어떠한 방법에 의해서 얻어지는 수성 분산액 또는 용액도 그 자체로 동결 건조되는 경우에는 상기 기술한 고분자 미셀 입자 간의 회합 내지는 응집이 일어나는 것을 피할 수 없었다. 또한 약물 내포 고분자 미셀 수성 분산액 또는 용액 (조성물) 의 전형적인 제조방법으로는 아 래와 같은 것이 알려져 있다.
a) 교반에 의한 약물의 봉입법
수-난용성 약물을 필요에 따라 수-혼화성의 유기 용매에 용해시켜 블록 공중합체 분산 수용액과 교반 혼합한다. 또한 교반 혼합 시에 가열함으로써 약물의 고분자 미셀 내로의 봉입을 촉진할 수 있는 경우도 있다.
b) 용매 휘산법
수-난용성 약물의 수-비혼화성의 유기 용매 용액과 블록 공중합체 분산 수용액을 혼합하고 교반하면서 유기 용매를 휘산시킨다.
c) 투석법
수-혼화성의 유기 용매에 수-난용성 약물 및 블록 공중합체를 용해시킨 후, 얻어지는 용액을 투석막을 사용하여 완충액 및/또는 물에 투석한다.
d) 기타 (상기 공보 등에 미기재)
수-비혼화성의 유기 용매에 수-난용성 약물 및 블록 공중합체를 용해시키고, 얻어지는 용액을 물과 혼합하고 교반하여 수중 오일 (O/W) 형 에멀젼을 형성하고, 이어서 유기 용매를 휘산시킨다.
그런데, 이상의 각 방법에는 각각 일장일단이 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 a) 및 b) 는 일반적으로 고분자 미셀 내로의 약물 도입률이 낮고, c) 는 조작이 번잡하고, 약물의 종류에 따라서는 고분자 미셀을 형성할 수 없고, d) 는 사용하는 블록 공중합체의 종류 또는 약물의 종류에 따라서 용액 점도가 높아져 교반 조작이 곤란한 경우가 있다.
따라서 본 발명의 목적은 약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조 제제로서, 특히 고분자 미셀 상호에서의 회합 내지 응집이 억제된 제제, 그리고 그러한 제제를 제조하기에 적절하게 사용할 수 있는 조성물을 제공하는 데 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 친수성 중합체 세그먼트가 만약에 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 일정한 블록 공중합체를 사용하여 형성한 약물 내포 고분자 미셀계이어도, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 당류를 안정화제로서 첨가한 후 동결 건조 처리했을 경우, 고분자 미셀의 안정성 등에 대해 전혀 악영향을 미치지 않고 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 알아내었다.
또한 약물 내포 고분자 미셀계 (수성 분산액 또는 수성 용액) 를 제조할 때 폴리에틸렌글리콜 및/또는 당류, 필요에 따라 무기 염류를 함유시킨 블록 공중합체의 수성 용액을 제조하고, 한편으로 약물의 수-불용성 유기 용매에 의한 용액을 제조하고, 이렇게 수득한 상기 용액을 혼합 교반하면 효율적으로 약물 내포 고분자 미셀의 수성 분산액 또는 수성 용액을 얻을 수 있으며, 게다가 이러한 분산액 또는 수성 용액은 그대로 동결 건조시킴으로써, 상기 과제 즉 고분자 미셀 입자 간의 회합 내지는 응집을 수반하지 않으며 또한 가용화성이 우수한 동결 건조 제품을 얻을 수 있다는 것을 알아내었다.
따라서 본 발명에 의하면, 약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조 제제를 제조하기 위한, 약물 내포 고분자 미셀을 함유하는 수성 조성물로서, 하기인 수성 조성물을 제공한다:
(A) 당류 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 안정화제를 추가로 함유함, 및
(B) 이 약물 내포 고분자 미셀이, 분자 중에 친수성 중합체 세그먼트 및 소수성 또는 하전성 또는 이들 양자의 반복단위로 이루어지는 중합체 세그먼트를 갖는 블록 공중합체 유래이고, 주로 코어 부분에 약물을 내포하며, 이 친수성 중합체 세그먼트에 의해 쉘 부분이 구성되어 있는 실질적으로 구형의 코어-쉘형 미셀임.
다른 태양의 본 발명으로서, 동결 건조된 형태로 있는 약물 내포 고분자 미셀 제제로서, 하기인 제제를 제공한다:
(a) 추가 성분으로서, 당류 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 안정화제를 함유하여 이루어짐,
(b) 이 약물 내포 고분자 미셀이, 분자 중에 친수성 중합체 세그먼트 및 소수성 또는 하전성 또는 이들 양자의 반복단위로 이루어지는 중합체 세그먼트를 갖는 블록 공중합체 유래이고, 주로 코어 부분에 약물을 담지하며, 이 친수성 중합체 세그먼트에 의해 쉘 부분이 구성되어 있는 코어-쉘형 미셀임, 또한
(c) 수계 매체와 혼합했을 때 균일하게 분산 또는 가용화된 약물 내포 고분자 미셀 용액을 생성함.
추가로 다른 태양의 본 발명으로서, 약물 내포 고분자 미셀의 신규한 제조방법으로서, 상기 수성 조성물 및 동결 건조된 형태로 있는 약물 내포 고분자 미셀의 제조에 적절하게 이용할 수 있는, (A) 친수성 세그먼트 및 소수성 또는 하전성 또는 이들 양자의 반복단위로 이루어지는 중합체 세그먼트를 갖는 블록 공중합체와, 당류, 무기 염류 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 보조제를 함유하는 수성 분산액을 제조하는 공정,
(B) 수-비혼화성의 유기 용매를 사용하여 지용성 약물의 유기 용액을 제조하는 공정, 및
(C) 공정 (A) 및 공정 (B) 에서, 각각 얻어진 수분산액과 유기 용액을 혼합하고, 이렇게 하여 얻어진 혼합액을 교반하면서 유기 용매를 휘산시켜 약물 내포 고분자 미셀의 수성 분산액 또는 수성 조성물을 제조하는 공정
을 포함하는 약물 내포 고분자 미셀의 제조방법, 및 상기 공정 (C) 에서 얻어지는 약물 내포 고분자 미셀의 수성 분산액 또는 수성 조성물을 동결 건조하는 공정을 추가로 포함하는, 동결 건조된 형태로 있는 약물 내포 고분자 미셀 제제의 제조방법을 제공한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에서 말하는「약물 내포 고분자 미셀」이란, 블록 공중합체가 수계 매체 중에서 회합된 분자집합체로서, 분자 내 미셀 구조 내 (주로 코어부) 에 약물을 봉입 또는 담지시킨 상태로 있는 구조물 (또는 입상물) 이다. 그리고, 통상, 실질적으로 구형이다. 본 명세서에서「실질적으로 구형」이라고 하는 경우에 입상물의 적어도 80 %, 바람직하게는 90 % 이상, 보다 바람직하게는 98 % 이상이 구형인 것을 의미한다. 이러한 약물 내포 고분자 미셀은 희석해도 분자 내 미셀 구조를 유지하고, 가용화된 상태에서 수계 매체 중에 존재할 수 있다. 또한 상기「수계 매체」란 탈이온수, 증류수, 멸균수 등을 포함하는 물 또는 완충화 또는 등장화된 물, 또는 수-혼화성의 유기 용매 (예, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등) 와 물의 혼합 용매를 의미한다. 또한「수성 조성물」이란 상기「수계 매체」를 용매 또는 분산매로 하고, 약물 내포 고분자 미셀 등이 가용화 내지 분산된 상태로 있는 것을 의미한다. 수성 조성물은 유기 용매를 실질적으로 함유하지 않는 상태로 있는 것이 바람직하다.
이러한 고분자 미셀을 형성할 수 있는 블록 공중합체로는 친수성 중합체 세그먼트 (이하 A 세그먼트라고도 함) 및 소수성 또는 하전성 또는 이들 양자의 반복단위로 이루어지는 중합체 세그먼트 (이하, B 세그먼트라고도 함) 를 함유하는 블록 공중합체를 사용할 수 있다. 이러한 블록 공중합체에는「A 세그먼트-B 세그먼트」 (AB 형) 및 「A 세그먼트-B 세그먼트-(A 세그먼트)i」 (여기에서 i 는 1 이상의 정수임) 가 포함된다. 그러나 바람직한 것으로는 AB 형을 들 수 있다.
A 세그먼트를 구성하는 중합체로는 한정되지 않으나, 폴리에틸렌글리콜 (또는 폴리옥시에틸렌), 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있다. 이 중에서 바람직한 것은 폴리에틸렌글리콜 세그먼트를 들 수 있고, 한정되는 것은 아니나 일반적으로 옥시에틸렌의 반복단위가 10 ~ 2500 개 되는 세그먼트가 바람직하다. A 세그먼트는 B 세그먼트와의 결합단과 반대 측 말단에 고분자 미셀을 형성한 후 악영향을 미치지 않는 한, 어떠한 저분자 관능기 또는 분자 부분 (예, 저급 알킬, 아미노기, 카르복실기, 당 잔기이고, 이 중에서 바람직한 것으로는 단백질 잔기 등) 을 가지고 있어도 된다.
한편, B 세그먼트의 소수성 세그먼트로는 한정되는 것은 아니나, 폴리아미노산 에스테르 (폴리아스파라긴산 에스테르, 폴리글루타민산 에스테르, 또한 이들 부분 가수분해물 등), 폴리(메트)아크릴산 에스테르, 폴리락티드, 폴리에스테르 등을 들 수 있고, 또한 하전성 세그먼트로는 폴리아민 (예를 들어 폴리(메트)아크릴산 디 저급 알킬아미노알킬렌에스테르) 폴리아스파라긴산, 폴리글루타민산 등을 들 수 있다.
이러한 세그먼트로 이루어지는 AB 형 또는 ABA 형 블록 공중합체는, 이들 B 세그먼트가 소수성 세그먼트이면 그 자체 (약물 없음) 로도 수계 매체 중에서 고분자 미셀을 형성할 수 있다. 또한 지용성 약물의 공존 하에서 고분자 미셀을 형성시키면, 이러한 약물이 고분자 미셀 내, 특히 소수성 세그먼트가 형성되는 코어 부분에 약물이 내포 또는 봉입된다. 한편 B 세그먼트가 하전성 세그먼트 (예를 들어 폴리아민) 인 경우에는 통상적으로 폴리아민과 반대되는 전하에 하전할 수 있는 약물 (예를 들어 올리고, 또는 폴리누클레오티드 구체적으로는 리보자임, 안티센스 DNA 등의 올리고 DNA, RNA, 또는 펩티드) 과의 상호 작용에 의해 고분자 미셀을 형성할 수 있다. B 세그먼트는, A 세그먼트와의 결합 단의 반대되는 말단에 고분자 미셀을 형성할 때 약물과 B 세그먼트의 상호 작용에 악영향을 미치지 않는 한 상기 저분자 관능기 또는 분자 부분을 가질 수 있다.
이상의 블록 공중합체의 대표적인 것은, 예를 들어 JP-2777530-B (또는 US-5,449, 513-B), WO96/32434, WO96/33233 및 WO97/06202, Kataoka K. et al., Macromolecules 1999, 32, 6892-6894 등에 기재되어 있는 중합체 이들 자체 또는 이것들로부터 유도되는 것을 들 수 있다. 또한 고분자 미셀도 이들 간행물에 기재된 방법에 따라 형성할 수 있다.
한정되는 것은 아니지만, A 세그먼트가 폴리에틸렌글리콜 세그먼트를 포함하고, 그리고 B 세그먼트가 폴리아미노산 에스테르 (경우에 따라서 -CO-폴리아미노산) 세그먼트로 이루어지는 블록 공중합체의 대표예를 예시하면, 하기 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로 나타낼 수 있다.
Figure 112004000564520-pct00001
또는
Figure 112004000564520-pct00002
식 중,
R1 및 R3 은 각각 독립적으로 수소원자 또는 보호되어 있어도 되는 관능기가 치환된 또는 미치환 저급 알킬기를 나타내고,
R2 는 수소원자, 포화 또는 불포화의 C1 ~ C29 지방족 카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고,
R4 는 수산기, 포화 또는 불포화의 C1 ~ C30 지방족 옥시기 또는 아릴-저급 알킬옥시기를 나타내고,
R5 는 페닐, C1 ~ C4 알킬 또는 벤질기를 나타내고,
L1 및 L2 는 각각 독립적으로 연결기를 나타내고,
n 은 10 ~ 2500 의 정수이고,
x 및 y 는 동일하거나 상이하고, 이들 합계가 10 ~ 300 이 되는 정수이고, 그리고 x 및 y 는 어느 일측이 0 이 되거나, 또는 x 대 y 가 7 : 3 ~ 1 : 3 의 범위 내에 있고 양자가 존재할 때에는 x 및 y 는 각각 랜덤하게 존재한다. 보호되어 있을 수도 있는 관능기로는 히드록실기, 아세탈, 케탈, 알데히드, 당 잔기 등을 들 수 있다. R1 및 R3 이 보호되어 있을 수도 있는 관능기가 치환된 저급 알킬기를 나타내는 경우의 친수성 세그먼트는 예를 들어 상기 기술한 WO96/33233, WO96/32434, WO97/06202 에 기재된 방법에 따를 수 있다.
연결기는, 주로 블록 공중합체의 제조방법에 따라 변화될 수 있으므로 한정되는 것은 아니나, 구체적인 것으로는 L1 이 -NH-, -O-, -O-Z-NH-, -CO-, -CH2-, -O-Z-S-Z- 및 -OCO-Z-NH- (여기에서 Z 는 독립적으로 C1 ~ C4 알킬렌기임) 로 이루어지는 군에서 선택되고, L2 가 -OCO-Z-CO- 및 -NHCO-Z-CO- (여기에서 Z 는 C1 ~ C4 알킬렌기임) 로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 들 수 있다.
본 발명에 따르는, 약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조 제제를 제조하기 위한 수성 조성물은, 상기 블록 공중합체와 약물의 공존 하에서 그 자체가 기지의 (예를 들어 상기 기술한 간행물에 기재된) 방법에 따라 고분자 미셀을 제조할 때, 또는 고분자 미셀을 제조한 후에, 그리고 필요하다면 고분자 미셀을 가용화 또는 분산시키는 수계 매체를 교환한 후 안정화제를 첨가하고, 더욱 필요하다면 균질하 게 혼합함으로써 얻을 수 있다. 따라서 이 조성물은 일반적으로 약물 내포 고분자 미셀 및 안정화제를 수계 매체 중에 함유하여 이루어진다.
본 발명에서 사용할 수 있는 안정화제는 본 발명의 목적에 따르는 한, 어떠한 당류 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 조합일 수도 있다. 이러한 당류로는 한정되는 것은 아니나, 말토오스, 트레할로스, 크실리톨, 글루코오스, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 만니톨, 덱스트린 등을 들 수 있다. 한편 폴리에틸렌글리콜로는 옥시에틸렌 (즉, -(OCH2CH2)-) 단위가 4 ~ 5000, 바람직하게는 10 ~ 2500, 보다 바람직하게는 20 ~ 800, 특히 바람직하게는 20 ~ 200 개의 폴리에틸렌글리콜을 들 수 있다. 이러한 폴리에틸렌글리콜로는, 예를 들어 의약품 첨가물 사전에 기재된 마크로골 1000, 1540, 4000, 6000, 20000 및 35000 을 사용할 수 있다.
또한 본 명세서에서는 폴리에틸렌글리콜, 그리고 A 세그먼트 및 B 세그먼트에서 언급할 때「폴리」용어가 사용되고 있는데, 상기 폴리에틸렌글리콜의 예에서 보여지는 바와 같이 적절한 경우에는 소위「올리고」의 의미도 포함하는 것으로 이해할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물에서는, 안정제로서 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 단독 (상기 분자량이 상이한 폴리에틸렌글리콜을 복수 함유해도 됨) 이거나, 폴리에틸렌글리콜과 당류를 중량비로 1 ~ 0.1 : 0.1 ~ 1 의 비율로 조합하여 함유시킨다. 약물 내포 고분자 미셀과 안정화제의 함유 비율은 사용하는 약물 내포 고분자 미셀과 안정화제의 종류에 따라 바람직한 비율이 변동되므로 한정될 수 없으 나, 일반적으로 미셀에 대해서는 사용하는 블록 공중합체의 중량 환산으로는 1 ~ 0.1 : 0.01 ~ 1 이다.
또한 이 조성물에서의 약물 내포 고분자 미셀 농도 (고분자 중량 환산) 가 1 ~ 90 (중량) % 인 경우에는, 이러한 조성물인 미셀 용액 중에 첨가되는 폴리에틸렌글리콜의 농도는 0.5 ~ 10 중량% 가 바람직하고, 한편 당류의 농도는 0 ~ 15 중량% (첨가되는 경우에는 0.5 ~ 15 중량%) 일 수 있다. 또한 이러한 조성물은 pH 4.0 ~ 7.5 로 제조해 놓는 것이 이후에 동결 건조시키는 데 바람직하다. 따라서 이 조성물은 완충제, 염류 및 항산화제 (예, 아스코르빈산, 아스코르빈산 염, 티오황산 염) 를 함유할 수 있다.
상기 약물 내포 고분자 미셀에 내포 또는 봉입되는 약물로는, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 것이면 어떠한 약물이어도 되나, 일반적으로는 지용성 약물의 카테고리에 포함되는 것을 들 수 있다. 여기에서 지용성이란, 후술하는 약물 내포 고분자 미셀의 제조방법에 적용할 수 있는, 예를 들어 디클로로메탄, 디에틸에테르, 아세트산에틸 등의 유기 용매에 용해시킬 수 있는 성질을 의미하나, 이들 용매와 디메틸포름알데히드, 디메틸술폭시드의 혼합 용매에 용해시킬 수 있는 성질도 의미한다.
한정되는 것은 아니나, 지용성 약물의 예시로는, 파크리탁셀, 토포테칸, 캄프토테신, 시스플라틴, 다우노르비신, 메소트렉세이트, 마이토마이신C, 도세탁셀, 빈크레스틴 등 및 이들 유도체로 이루어지는 제암제, 폴리엔계 항생물질, 예를 들어 암포테리신B, 니스타틴 등, 기타 프로스타글란딘류 및 이들 유도체 등의 지용성 약물을 들 수 있다. 그 중에서도 파크리탁셀, 토포테칸, 도세탁셀은 본 발명에서 사용할 것을 강조하여 의도하는 것이다.
상기 약물 내포 고분자 미셀은, 상기 기술한 바와 같은 그 자체로 공지된 제조방법에 의해 얻어질 수도 있으나, 하기의 다른 태양의 본 발명인 약물 내포 고분자 미셀의 제조방법에 의해 적절하게 얻을 수 있다.
이 본 발명의 제조방법에 따르면,
상기 블록 공중합체와, 당류, 무기 염류 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 보조제를 함유하는 수성 분산액이 제조된다. 이들 보조제로서 사용할 수 있는 당류 및 폴리에틸렌글리콜은 상기「안정화제」로서 예시한 것과 동일할 수 있다. 한편 무기 염류는 본 발명의 목적에 따라, 그리고 제제학적으로 허용되는 것이면 본 발명에서 모두 사용할 수 있으나, 바람직한 것으로는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 마그네슘, 염화 칼슘 등의 염화물을 들 수 있다.
상기 수성 분산액은 블록 공중합체 및 각 보조제를 동시에 물에 첨가하여 교반하거나 사전에 보조제의 수용액을 준비하고 여기에 블록 공중합체를 첨가하거나, 또는 그 반대 순서로 혼합물을 제조하고, 그리고 교반 혼합함으로써 제조할 수 있다. 교반에는 통상의 교반기 외에 초음파를 이용할 수도 있다. 이러한 분산액은 한정되는 것은 아니나, 일반적으로 블록 공중합체가 0.1 ~ 40 중량% 농도이고, 그리고 각각 당류가 0.5 ~ 15 중량% 의 농도이고, 폴리에틸렌글리콜이 0.5 ~ 10 중량% 의 농도이고, 그리고 무기 염류가 0.5 ~ 10 중량% 가 되도록 함유시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 약물을 수-비혼화성의 유기 용매로 용해시킨 유기 용액이 제조된다. 이러한 용매로는 한정되는 것은 아니나, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 디부틸에테르, 아세트산에틸, 아세트산부틸 및 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 이 용액에서의 약물 농도는 사용하는 용매 및 약물의 조합에 따라 바람직하게 농도가 변동되는데, 일반적으로 0.1 ~ 10 중량% 의 농도일 수 있다. 이상의 혼합 조작은 실온 또는 저온 하에서 실시할 수 있다.
이렇게 제조된 수성 분산액과 유기 용액은 한번에 양자를 혼합하거나, 전자에 후자를 서서히 첨가하거나, 그 반대 순서로 형성한 혼합액에서의 약물이 고분자 미셀에 내포 또는 봉입되는 데 충분한 시간 동안 교반 (초음파 처리를 내포함) 처리가 이루어진다. 이러한 처리는 실온 하에서 또는 더욱 저온 하 ( ~ 5 ℃) 에서 실시되는 것이 좋다. 또한 교반처리를 통해 유기 용매를 휘산시킬 수도 있다.
이상의 조작에 의해 약물 내포 고분자 미셀 분산액이 얻어지는데, 추가로 필요에 따라서 상기에서 예시한 바와 같은 당류 및 폴리에틸렌글리콜을 이 분산액에 첨가하여, 예를 들어 경우에 따라서 그 후 실시되는 동결 건조 처리에서의 약물 내포 고분자 미셀의 안정화 또는 이러한 미셀 입자 간의 응집 억제를 도모할 수 있다. 당류 및/또는 폴리에틸렌글리콜은 상기 기술한 고분자 미셀 분산액을 제조할 때, 이것들이 첨가되었는지의 여부를 고려하여 건조 고분자 미셀 조성물의 총중량당 최종 농도가, 각각 당류가 0.1 ~ 15 중량%, 폴리에틸렌글리콜이 0.5 ~ 10 중 량% 가 되도록 첨가하는 것이 바람직하나, 약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조물을 제조하고, 그리고 얻어진 동결 건조물을 수계 매체로 재구성하는 데 악영향이 없는 범위 내라면 이러한 농도를 초과하여 첨가해도 된다. 나아가 본 발명의 제제를 제조할 때의 pH 는 4.0 ~ 7.5 가 바람직하고, 경우에 따라서는 pH 제조제 및 항산화제 (아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 티오황산 나트륨) 등을 혼합할 수 있다.
이상에서 상세히 설명한 본 발명의 제조방법에서는, 기재되어 있는 바와 같이 사용되는 원료, 보조제 등은 본 발명의 수성 조성물의 것과 공통된다. 따라서 이 제조방법에 의해 얻어진 약물 내포 고분자 미셀 분산액은 그대로 이 수성 조성물로도 될 수 있다.
이상과 같은, 본 발명에 따라서 제조되는 약물 내포 고분자 미셀 분산액 또는 본 발명의 수성 조성물은 동결 건조의 상법, 예를 들어 용액 형상의 이 조성물을 -1 ~ -60 ℃ 에서 동결시키고, 이어서 감압 건조시킴으로써 동결 건조된 약물 내포 고분자 미셀 제제를 제공할 수 있다. 이렇게 하여 얻을 수 있는 동결 건조된 형태로 있는 약물 내포 고분자 미셀 제제도 본 발명의 일 태양이다. 이러한 약물 내포 고분자 미셀 제제는 수계 매체와 혼합되었을 때 균일하게 분산 또는 가용화된 약물 내포 고분자 미셀 용액을 생성한다. 나아가 이 용액 (동결 건조 후의 재구성) 중에 존재하는 이 미셀의 평균 입경은, 동결 건조 전의 상기 조성물 중에 존재하는 약물 내포 고분자 미셀의 평균 입경과 거의 변화되지 않거나, 변화되어도 일반적으로 2 배 정도까지 증대되는 데 지나지 않는다.
이하에서 구체예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명을 이들 예에 한정시키는 것을 의도하는 것은 아니다.
실시예 1 (공(空) 미셀에서의 당류 첨가에 의한 효과의 검토)
폴리에틸렌글리콜 (분자량 12000)-코-50 % 부분 가수분해 폴리아스파라긴산 벤질에스테르 (n=50) (이하, PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 라고 함) 500 ㎎ 을 스크류관 병에 칭량하고, 디클로로메탄 50 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해시킨다. 이어서 질소가스를 불어넣어 디클로로메탄 용액을 5 ㎖ 까지 농축시키고, 여기에 물 50 ㎖ 를 첨가하여 30 분 동안 세차게 교반한다. 그 후 뚜껑을 열고 냉소(冷所)에서 24 시간 교반하여 고분자 미셀을 제조하였다. 그 후 초음파 처리하여 표 1 에 나타낸 각종 당류를 40 ~ 160 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 한제(寒劑)로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다. 또한 비교대조 동결 건조 제제로서 당류 무첨가 제제를 제조하였다.
동결 건조 전 미셀 용액 및 미셀 용액을 동결 건조시킨 후, 물로 재용해시킨 미셀 용액을 다이나믹 광산란 입도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하고, 또한 동결 건조 후의 재용해성은 건조물 50 ㎎ 에 물 10 ㎖ 를 첨가하여 육안으로 시험하였다 (평가 기준 양호 : 상온에서 손으로 가볍게 진탕시켰을 때 15 초 미만에서 재용해되었다, 보통 : 상온에서 손으로 가볍게 진탕시켰을 때 15 초 이상 내지 2 분 미만에서 재용해되었다, 불량 : 상온에서 손으로 가볍게 진탕시켰을 때 2 분 이상에서 재용해 또는 일부가 재용해되지 않고 블록이 남았다). 결과를 표 1 에 나타낸다.
PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 은 다음의 일반식으로 나타낼 수 있다 :
Figure 112004000564520-pct00003
공 미셀에서의 당류 첨가시의 동결 건조 전후에 따른 평균 입경 변화비 및 재용해성
첨가제 첨가제 농도 (㎎/㎖) 동결 건조 전 입경 (㎚) 동결 건조 후 입경 (㎚) 동결 건조 전후의 평균 입경 변화비 재용해성
말토오스 40 94.3 118.5 1.26 보통
말토오스 50 91.8 136.0 1.48 보통
말토오스 100 99.3 264.3 2.66 보통
트레할로오스 40 104.6 128.0 1.22 보통
트레할로오스 80 85.4 133.8 1.40 보통
트레할로오스 160 104.4 287.1 2.75 보통
크실리톨 40 90.1 113.6 1.24 보통
글루코오스 40 99.1 150.5 1.52 보통
글루코오스 80 104.3 279.5 2.68 보통
글루코오스 160 94.1 253.6 2.70 보통
수크로오스 40 93.1 145.6 1.56 보통
수크로오스 80 107.6 143.3 1.33 보통
만니톨 40 98.5 146.8 1.49 보통
덱스트린 40 128.6 300.3 2.34 보통
무첨가 - 95.6 3269 34.2 불량

실시예 2 (공 미셀에서의 마크로골류 첨가에 의한 효과의 검토)
PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 500 ㎎ 을 스크류관 병에 칭량하고, 디클로로메탄 50 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해시켰다. 이어서 질소가스를 불어넣어 디클로로메탄 용액을 5 ㎖ 까지 농축시키고, 여기에 물 50 ㎖ 를 첨가하여 30 분 동안 세차게 교반하였다. 그 후 뚜껑을 열고 냉소에서 24 시간 세차게 교반하여 고분자 미셀을 제조하였다. 그 후 초음파 처리하고, 추가로 표 2 에 나타낸 각종 마크로 골류를 20 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다.
동결 건조 전 미셀 용액 및 미셀 용액을 동결 건조시킨 후, 물로 재용해시킨 미셀 용액을 다이나믹 광산란 입도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하고, 또한 동결 건조 후의 재용해성은 건조물 50 ㎎ 에 물 10 ㎖ 를 첨가하여 육안으로 시험하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다 (평가 기준은 표 1 과 동일함).
공 미셀에서의 마크로골류 첨가시의 동결 건조 전후에 따른 평균 입경 변화비 및 재용해성
첨가제 첨가제 농도 (㎎/㎖) 동결 건조 전 입경 (㎚) 동결 건조 후 입경 (㎚) 동결 건조 전후의 평균 입경 변화비 재용해성
마크로골 400 20 77.7 145.1 1.87 보통
마크로골 1000 20 69.8 80.8 1.16 양호
마크로골 1540 20 79.2 83.4 1.05 양호
마크로골 4000 20 88.4 87.5 0.99 양호
마크로골 6000 20 94.0 79.8 0.85 양호
실시예 3 (공 미셀에서의 마크로골류 및 말토오스 첨가에 의한 효과의 검토)
PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 500 ㎎ 을 스크류관 병에 칭량하고, 디클로로메탄 50 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해시켰다. 이어서 질소가스를 불어넣어 디클로로메탄 용액을 5 ㎖ 까지 농축시키고, 여기에 물 50 ㎖ 를 첨가하여 30 분 동안 세차게 교반하였다. 그 후 뚜껑을 열고 냉소에서 24 시간 세차게 교반하여 고분자 미셀을 제조하였다. 그 후 초음파 처리하고, 말토오스 40 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 추가로 표 3 에 나타낸 각종 마크로골류를 20 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다.
동결 건조 전 미셀 용액 및 미셀 용액을 동결 건조시킨 후, 물로 재용해시킨 미셀 용액을 다이나믹 광산란 입도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하고, 또한 동결 건조 후의 재용해성은 건조물 50 ㎎ 에 물 10 ㎖ 를 첨가하여 육안으로 시험하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
공 미셀에서의 마크로골류 및 말토오스 첨가시의 동결 건조 전후에 따른 평균 입경 변화비 및 재용해성
첨가제 첨가제 농도 (㎎/㎖) 동결 건조 전 입경 (㎚) 동결 건조 후 입경 (㎚) 동결 건조 전후의 평균 입경 변화비 재용해성
마크로골 400 20 101.6 196.2 1.93 보통
마크로골 1000 20 80.8 81.8 1.01 양호
마크로골 1540 20 99.5 109.4 1.10 양호
마크로골 4000 20 97.9 96.5 0.99 양호
마크로골 6000 20 105.7 98.5 0.93 양호
실시예 4 (공 미셀에서의 당류 및 마크로골 4000 첨가에 의한 효과의 검토)
PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 500 ㎎ 을 스크류관 병에 칭량하고, 디클로로메탄 50 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해시켰다. 이어서 질소가스를 불어넣어 디클로로메탄 용액을 5 ㎖ 까지 농축시키고, 여기에 물 50 ㎖ 를 첨가하여 30 분 동안 세차게 교반하였다. 그 후 뚜껑을 열고 냉소에서 24 시간 교반하여 고분자 미셀을 제조하였다. 그 후 초음파 처리하여 표 4 에 나타낸 각종 당류를 20 ~ 40 ㎎/㎖ 및 마크로골 4000 을 0 ~ 40 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다.
동결 건조 전 미셀 용액 및 미셀 용액을 동결 건조시킨 후, 물로 재용해시킨 미셀 용액을 다이나믹 광산란 입도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하고, 또한 동결 건조 후의 재용해성은 건조물 50 ㎎ 에 물 10 ㎖ 를 첨가하여 육안으로 시험하였다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
공 미셀에서의 당류 및 마크로골 4000 첨가시의 동결 건조 전후에 따른 평균 입경 변화비 및 재용해성
당류 및 농도 (㎎/㎖) 마크로골 4000 및 농도 (㎎/㎖) 동결 건조 전 입경 (㎚) 동결 건조 후 입경 (㎚) 동결 건조 전후의 평균 입경 변화비 재용해성
말토오스 (40㎎/㎖) 무첨가 94.3 118.5 1.26 보통
말토오스 (40㎎/㎖) 10 96.9 110.2 1.14 양호
말토오스 (40㎎/㎖) 20 102.3 103.5 1.01 양호
말토오스 (40㎎/㎖) 40 93.9 103.3 1.10 양호
말토오스 (20㎎/㎖) 20 90.6 101.7 1.12 양호
트레할로오스 (40㎎/㎖) 무첨가 104.6 128.0 1.22 보통
트레할로오스 (40㎎/㎖) 10 101.3 118.3 1.17 양호
트레할로오스 (40㎎/㎖) 20 95.6 99.1 1.04 양호
트레할로오스 (40㎎/㎖) 40 90.9 109.4 1.20 양호
트레할로오스 (20㎎/㎖) 20 101.3 97.3 0.96 양호
프룩토오스 (40㎎/㎖) 20 96.2 99.8 1.04 양호
락토오스 (40㎎/㎖) 20 102.9 106.4 1.03 양호
크실리톨 (40㎎/㎖) 20 89.7 126.0 1.40 양호
실시예 5 (파크리탁셀 미셀에서의 당류 및 마크로골 4000 첨가에 의한 효과의 검토)
파크리탁셀 100 ㎎ 및 PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 500 ㎎ 을 스크류관 병에 칭량하고, 디클로로메탄 50 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해시켰다. 이어서 질소가스를 불어넣어 디클로로메탄 용액을 5 ㎖ 까지 농축시키고, 여기에 물 5 % 염화 나트 륨 수용액 50 ㎖ 를 첨가하여 30 분 동안 세차게 교반하였다. 그 후 뚜껑을 열고 냉소에서 24 시간 세차게 교반하여 한외 여과에 의해 탈염 후 초음파 처리하여 표 5 에 나타낸 각종 당류를 40 ㎎/㎖ 및 마크로골 4000 을 10 ~ 30 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다. 또한 비교대조 동결 건조 제제로서, 당류 및 마크로골류 무첨가 제제를 제조하였다.
동결 건조 전 미셀 용액 및 미셀 용액을 동결 건조시킨 후, 물로 재용해시킨 미셀 용액을 다이나믹 광산란 입도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하고, 또한 동결 건조 후의 재용해성은 건조물 50 ㎎ 에 물 10 ㎖ 를 첨가하여 육안으로 시험하였다. 결과를 표 5 에 나타낸다.
파크리탁셀 미셀에서의 당류 및 마크로골 4000 첨가시의 동결 건조 전후에 따른 평균 입경 변화비 및 재용해성
당류 및 농도 (㎎/㎖) 마크로골 4000 및 농도 (㎎/㎖) 동결 건조 전 입경 (㎚) 동결 건조 후 입경 (㎚) 동결 건조 전후의 평균 입경 변화비 재용해성
말토오스 (40㎎/㎖) 20 159.6 209.6 1.32 양호
트레할로오스 (40㎎/㎖) 무첨가 160.1 408.5 2.55 보통
트레할로오스 (40㎎/㎖) 10 161.5 261.7 1.62 양호
트레할로오스 (40㎎/㎖) 20 171.3 202.4 1.18 양호
무첨가 30 158.4 197.1 1.24 양호
무첨가 무첨가 164.9 445.3 2.70 불량
실시예 6 (파크리탁셀 미셀에서의 말토오스 및 마크로골 4000 첨가에 의한 효과의 검토)
파크리탁셀 60 ㎎ 및 PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 300 ㎎ 을 스크류관 병에 칭량하고, 디클로로메탄 30 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해시켰다. 이어서 질소가스를 불어넣어 디클로로메탄 용액을 3 ㎖ 까지 농축시키고, 여기에 40 ㎎/㎖ 말토오스 수용액 30 ㎖ 를 첨가하고, 뚜껑을 밀폐시켜 냉장고 내에서 30 분 동안 세차게 교반한다. 그 후 뚜껑을 열어 냉장고 내에서 24 시간 세차게 교반하고 초음파 처리하였다. 추가로 마크로골 4000 을 20 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 제균 여과 후 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다.
동결 건조 전 미셀 용액 및 미셀 용액을 동결 건조시킨 후, 물로 재용해시킨 미셀 용액을 다이나믹 광산란 입도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하고, 또한 동결 건조 후의 재용해성은 건조물 50 ㎎ 에 물 10 ㎖ 를 첨가하여 육안으로 시험하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
파크리탁셀 미셀에서의 말토오스 및 마크로골 4000 첨가시의 동결 건조 전후에 따른 평균 입경 변화비 및 재용해성
동결 건조 전 입경 (㎚) 동결 건조 후 입경 (㎚) 동결 건조 전후의 평균 입경 변화비 재용해성
119.0 139.5 1.17 양호
실시예 7 (시스플라틴)
15 ㎎/㎖ (5 m㏖/㎖) 의 시스플라틴 (이하, CDDP 라고 함) 수용액에 Asp 잔기에 대한 시스플라틴의 몰비 (CDDP/Asp) 가 1.0 이 되도록 폴리에틸렌글리콜폴리( α,β-아스파라틱애시드) 블록 중합체 PEG-P(Asp)BP 와 폴리(α,β-아스파라틱애시드) 호모중합체(P(Asp)HP 를 용해시키고, 37 ℃ 에서 72 시간 진탕함으로써 미셀을 제조하였다. 얻어진 미셀 용액의 정제는 분획 분자량 100,000 의 막으로 한외 여과함으로써 실시하고, 이 정제 미셀 수용액에 말토오스를 40 ㎎/㎖ 및 마크로골 4000 을 10 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다.
동결 건조 전 미셀 용액 및 미셀 용액을 동결 건조시킨 후, 물로 재용해시킨 미셀 용액을 다이나믹 광산란 입도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하고, 또한 동결 건조 후의 재용해성은 건조물 50 ㎎ 에 물 10 ㎖ 를 첨가하여 육안으로 시험하였다. 결과를 표 7 에 나타낸다.
시스플라틴 동결 건조 전후에 따른 평균 입경 변화비 및 재용해성
동결 건조 전 입경 (㎚) 동결 건조 후 입경 (㎚) 동결 건조 전후의 평균 입경 변화비 재용해성
124.5 145.3 1.16 양호
실시예 8 (베라프로스트)
베라프로스트 50 ㎎ 및 PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 300 ㎎ 을 스크류관 병에 칭량하고, 디클로로메탄 30 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해시켰다. 이어서 질소가스를 불어넣어 디클로로메탄 용액을 3 ㎖ 까지 농축시키고, 여기에 40 ㎎/㎖ 말토오스 수용액 30 ㎖ 를 첨가하고, 뚜껑을 밀폐시켜 냉장고 내에서 30 분 동안 세차게 교반하였다. 그 후 뚜껑을 열어 냉장고 내에서 24 시간 세차게 교반하고 초음 파 처리하였다. 추가로 마크로골 4000 을 20 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 제균 여과 후 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다.
동결 건조 전 미셀 용액 및 미셀 용액을 동결 건조시킨 후, 물로 재용해시킨 미셀 용액을 다이나믹 광산란 입도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하고, 또한 동결 건조 후의 재용해성은 건조물 50 ㎎ 에 물 10 ㎖ 를 첨가하여 육안으로 시험하였다. 결과를 표 8 에 나타낸다
아드리아마이신 동결 건조 전후에 따른 평균 입경 변화비 및 재용해성
동결 건조 전 입경 (㎚) 동결 건조 후 입경 (㎚) 동결 건조 전후의 평균 입경 변화비 재용해성
91.3 110.6 1.21 양호
이하에서 추가로 약물 내포 고분자 미셀의 제조 비교예 및 본 발명에 따른 제조예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
제조 비교예 1 (파크리탁셀의 미셀 제조법 1)
파크리탁셀 20 ㎎ 및 폴리에틸렌글리콜 (분자량 12000)-코-50 % 부분 가수분해 폴리아스파라긴산 벤질에스테르 (n=50) (이하 PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 라고 함), 100 ㎎ 을 스크류관 병에 칭량하고, 디클로로메탄 100 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해시킨다. 이어서 질소가스를 불어넣어 디클로로메탄을 휘산시키고 건고시킨다. 추가로 디클로로메탄 1 ㎖ 를 첨가하여 천천히 교반하고, 관벽에 부착되어 있는 시료도 용해되도록 하면서 균일한 상태가 될 때까지 재용해시킨다. 여기 에 5 % 염화 나트륨 수용액 10 ㎖ 를 첨가하고, 뚜껑을 밀폐시켜 30 분 동안 세차게 교반한다. 그 후 뚜껑을 열고 냉소에서 24 시간 세차게 교반하여 한외 여과시키고, 탈염 후 초음파 처리(130 W, 1 secPuls, 10 분 동안) 하고, 일부 샘플을 꺼내어 다이나믹 광산란 광도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하였다. 추가로 말토오스를 40 ㎎/㎖ 및 마크로골 4000 을 20 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다. 초음파 처리 후의 평균 입자 직경은 97.5 ㎚ 이었다.
초음파 처리 행정까지의 시간은 32 시간이었다.
제조 비교예 2 (파크리탁셀의 미셀 제조법 2)
파크리탁셀 60 ㎎ 및 PEG-PBLA 12-50. PH. 50 %, 300 ㎎ 을 스크류관 병에 칭량하고, 디클로로메탄 30 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해시킨다. 이어서 질소가스를 불어넣어 디클로로메탄을 휘산시키고 건고시킨다. 추가로 디클로로메탄 3 ㎖ 를 첨가하여 천천히 교반하고, 관벽에 부착되어 있는 시료도 용해되도록 하면서 균일한 상태가 될 때까지 재용해시킨다. 여기에 40 ㎎/㎖ 말토오스 수용액 30 ㎖ 를 첨가하고, 뚜껑을 밀폐시켜 냉장고 내에서 30 분 동안 세차게 교반한다. 그 후 뚜껑을 열고 냉장고 내에서 24 시간 세차게 교반하여 초음파 처리(130 W, 1 secPuls, 10 분 동안) 하고, 일부 샘플을 꺼내어 다이나믹 광산란 광도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하였다. 추가로 마크로골 4000 을 20 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 제균 여과 후 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다.
초음파 처리 후의 평균 입자 직경은 111.4 ㎚ 이었다.
초음파 처리 행정까지의 시간은 25 시간이었다.
제조 비교예 3 (베라프로스트의 미셀 제조법)
베라프로스트 30 ㎎ 및 PEG-PBLA 12-50. 300 ㎎ 을 스크류관 병에 칭량하고, 디클로로메탄 30 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해시킨다. 이어서 질소가스를 불어넣어 디클로로메탄을 휘산시키고 건고시킨다. 추가로 디클로로메탄 3 ㎖ 를 첨가하여 천천히 교반하고, 관벽에 부착되어 있는 시료도 용해되도록 하면서 균일한 상태가 될 때까지 재용해시킨다. 여기에 5 % 염화 나트륨 수용액 30 ㎖ 를 첨가하고, 뚜껑을 밀폐시켜 실온에서 60 분 동안 세차게 교반한다. 그 후 뚜껑을 열고 실온에서 24 시간 세차게 교반하여 초음파 처리(130 W, 1 secPuls, 10 분 동안) 하고, 일부 샘플을 꺼내어 다이나믹 광산란 광도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하였다. 추가로 한외 여과에 의해 탈염, 제균 여과하고 제조하였다.
초음파 처리 후의 평균 입자 직경은 72.2 ㎚ 이었다.
초음파 처리 행정까지의 시간은 32 시간이었다.
제조 비교예 4 (투석법)
파크리탁셀 10 ㎎, PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 를 DMSO (디메틸술포옥사이드) 5 ㎖ 에 용해시키고, 투석막 (분획 분자량 12-14000) 에 의해 생리식염수 100 ㎖ 에 대하여 16 시간 투석하였다.
그 결과 투석 후, 투석시료는 침전되어 미쉘형상으로는 되어 있지 않았다.
제조 비교예 5 (투석법)
파크리탁셀 10 ㎎, PEG-PBLA 12-50. PH. 50 % 를 DMF (디메틸포름아미드) 5 ㎖ 에 용해시키고, 투석막 (분획 분자량 12-14000) 에 의해 생리식염수 100 ㎖ 에 대해 16 시간 투석하였다.
그 결과 투석 후, 투석시료는 침전되어 미쉘형상으로는 되어 있지 않았다.
제조 실시예 1 (본 발명에 따른 파크리탁셀의 미셀 제조법 1)
스크류관 병에 PEG-PBLA 12-50. PH. 50 %, 300 ㎎ 을 칭량하고, 40 ㎎/㎖ 말토오스 수용액 30 ㎖ 를 첨가하고 교반하여 분산액으로 하였다. 추가로 교반하면서 4 ℃ 까지 냉각시킨다. 추가로 20 ㎎/㎖ 파크리탁셀 디클로로메탄 용액 3 ㎖ 를 첨가하고, 뚜껑을 밀폐시키지 않고 냉장고 내에서 16 시간 교반한다. 그 후 초음파 처리(130 W, 1 secPuls, 10 분 동안) 하고, 일부 샘플을 꺼내어 다이나믹 광산란 광도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하였다. 추가로 제균 여과 후 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다.
초음파 처리 후의 평균 입자 직경은 107.3 ㎚ 이었다.
초음파 처리 행정까지의 시간은 19 시간이었다.
제조 실시예 2 (본 발명에 따른 파크리탁셀의 미셀 제조법 2)
스크류관 병에 PEG-PBLA 12-50. PH. 50 %, 300 ㎎ 을 칭량하고, 40 ㎎/㎖ 말토오스 수용액 30 ㎖ 를 첨가하고 교반하여 분산액으로 하였다. 추가로 교반하면서 4 ℃ 까지 냉각시킨다. 추가로 20 ㎎/㎖ 파크리탁셀 디클로로메탄 용액 3 ㎖ 를 첨가하고, 뚜껑을 밀폐시키지 않고 냉장고 내에서 16 시간 교반하고, 초음파 처리(130 W, 1 secPuls, 10 분 동안) 하고, 일부 샘플을 꺼내어 다이나믹 광산란 광도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하였다. 추가로 마크로골 4000 을 20 ㎎/㎖ 농도가 되도록 첨가 용해시키고, 제균 여과 후 드라이아이스 아세톤 한제로 동결시켜 동결 건조 제제를 제조하였다.
초음파 처리 후의 평균 입자 직경은 107 ㎚ 이었다.
초음파 처리 행정까지의 시간은 19 시간이었다.
제조 실시예 3 (본 발명에 따른 베라프로스트의 미셀 제조법)
스크류관 병에 PEG-PBLA 12-50, 300 ㎎ 을 칭량하고, 여기에 5 % 염화 나트륨 수용액 30 ㎖ 를 첨가하고 교반하여 분산액으로 하였다. 추가로 10 ㎎/㎖ 베라프로스트 디클로로메탄 용액 3 ㎖ 를 첨가하고, 그 후 실온에서 24 시간 세차게 교반하고, 초음파 처리(130 W, 1 secPuls, 10 분 동안) 하고, 일부 샘플을 꺼내어 다이나믹 광산란 광도계 (오오츠카 전자(주), DLS-7000 DH 형) 를 사용하여 입도를 측정하였다. 그 후 한외 여과에 의해 탈염, 제균 여과하여 제조하였다.
초음파 처리 후의 평균 입자 직경은 72.1 ㎚ 이었다.
초음파 처리 행정까지의 시간은 25 시간이었다.
본 발명에 의하면, 동결 건조시킨 상태에 있는 약물 내포 고분자 미셀을 물에 재용해시켰을 때, 이 미셀 입자 간에서 실질적으로 응집이 일어나지 않는 안정된 수성 의약 제제를 제공할 수 있는 조성물, 그리고 이것들을 적절하게 제조할 수 있는 방법이 제공된다.
따라서 본 발명은 의료 분야, 특히 의약의 제조업에서 이용할 수 있다.

Claims (17)

  1. 약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조 제제를 제조하기 위한, 약물 내포 고분자 미셀을 함유하는 수성 조성물로서, 하기인 수성 조성물:
    (A) 폴리에틸렌글리콜, 및 당류와 폴리에틸렌글리콜의 조합물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 안정화제를 추가로 함유하고,
    (B) 이 약물 내포 고분자 미셀이, 분자 중에, 폴리에틸렌글리콜, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체에서 유래하는 친수성 중합체 세그먼트인 A 세그먼트, 및 폴리아스파라긴산 에스테르, 폴리글루타민산 에스테르, 폴리아스파라긴산 에스테르의 부분 가수 분해물, 폴리글루타민산의 부분 가수 분해물, 폴리아크릴산 에스테르, 폴리메타크릴산 에스테르, 폴리락티드, 폴리에스테르, 폴리아민, 폴리아스파라긴산 및 폴리글루타민산으로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체에서 유래하는 소수성 또는 하전성 또는 이들 양자의 반복단위로 이루어지는 중합체 세그먼트인 B 세그먼트를 함유하는, AB형 또는 ABA 형의 블록 공중합체 유래이고, 코어 부분에 약물을 담지하며, 이 친수성 중합체 세그먼트에 의해 쉘 부분이 구성되어 있는 미셀 입상물의 80% 이상이 구형인 코어-쉘형 미셀이며,
    상기 약물이 파크리탁셀, 토포테칸, 캄프토테신, 아드리아마이신, 다우노마이신, 메소트렉세이트, 마이토마이신C, 도세탁셀 및 빈크레스틴을 포함하는 제암제; 암포테리신B 및 니스타틴을 포함하는 폴리엔계 항생물질; 프로스타글란딘류 및 이들 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 것임.
  2. 제 1 항에 있어서, 안정화제가 말토오스, 트레할로스, 크실리톨, 글루코오스, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 만니톨 및 덱스트린인 당류, 그리고 분자량 1000 ~ 35000 의 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 수성 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 친수성 중합체 세그먼트가 폴리에틸렌글리콜 세그먼트인 수성 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜 세그먼트가 옥시에틸렌 반복단위를 10 ~ 2500 개 갖는 수성 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 블록 공중합체가 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로 나타내어지는 수성 조성물:
    Figure 112007043148607-pct00008
    또는
    Figure 112007043148607-pct00009
    식 중,
    R1 및 R3 은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 히드록실기, 아세탈, 케탈, 알데히드 및 당 잔기로 이루어진 군에서 선택되는 보호되어 있어도 되는 관능기가 치환된 또는 미치환 C1 ~ C5 알킬기를 나타내고,
    R2 는 수소원자, 포화 또는 불포화의 C1 ~ C29 지방족 카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고,
    R4 는 수산기, 포화 또는 불포화의 C1 ~ C30 지방족 옥시기 또는 아릴-C1 ~ C5 알킬옥시기를 나타내고,
    R5 는 페닐, C1 ~ C4 알킬 또는 벤질기를 나타내고,
    L1 및 L2 는 각각 독립적으로 연결기를 나타내고,
    n 은 10 ~ 2500 의 정수이고,
    x 및 y 는 동일하거나 상이하고, 이들 합계가 10 ~ 300 이 되는 정수이고, 그리고 x 및 y 는 어느 일측이 0 이 되거나, 또는 x 대 y 가 7 : 3 ~ 1 : 3 의 범위 내에 있고 양자가 존재할 때에는 x 및 y 는 각각 랜덤하게 존재함.
  6. 삭제
  7. 동결 건조된 형태로 있는 약물 내포 고분자 미셀 제제로서, 하기인 제제:
    (a) 추가 성분으로서, 폴리에틸렌글리콜, 및 당류와 폴리에틸렌글리콜의 조합물로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 안정화제를 함유하여 이루어지며,
    (b) 이 약물 내포 고분자 미셀이, 분자 중에, 폴리에틸렌글리콜, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체에서 유래하는 친수성 중합체 세그먼트인 A 세그먼트, 및 폴리아스파라긴산 에스테르, 폴리글루타민산 에스테르, 폴리아스파라긴산 에스테르의 부분 가수 분해물, 폴리글루타민산의 부분 가수 분해물, 폴리아크릴산 에스테르, 폴리메타크릴산 에스테르, 폴리락티드, 폴리에스테르, 폴리아민, 폴리아스파라긴산 및 폴리글루타민산으로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체에서 유래하는 소수성 또는 하전성 또는 이들 양자의 반복단위로 이루어지는 중합체 세그먼트인 B 세그먼트를 함유하는, AB형 또는 ABA 형의 블록 공중합체 유래이고, 코어 부분에 약물을 담지하며, 이 친수성 중합체 세그먼트에 의해 쉘 부분이 구성되어 있는 코어-쉘형 미셀이며,
    상기 약물이 파크리탁셀, 토포테칸, 캄프토테신, 아드리아마이신, 다우노마이신, 메소트렉세이트, 마이토마이신C, 도세탁셀 및 빈크레스틴을 포함하는 제암제; 암포테리신B 및 니스타틴을 포함하는 폴리엔계 항생물질; 프로스타글란딘류 및 이들 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 것이고,
    (c) 수계 매체와 혼합했을 때 균일하게 분산 또는 가용화된 약물 내포 고분자 미셀 용액을 생성함.
  8. 제 7 항에 있어서, 안정화제가 말토오스, 트레할로스, 크실리톨, 글루코오스, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 만니톨 및 덱스트린인 당류, 그리고 분자량 1000 ~ 35000 의 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 제제.
  9. 제 7 항에 있어서, 친수성 중합체 세그먼트가 폴리에틸렌글리콜 세그먼트인 제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜 세그먼트가 옥시에틸렌 반복단위를 10 ~ 2500 개 갖는 제제.
  11. 약물 내포 고분자 미셀의 제조방법으로서,
    하기 공정을 포함하며:
    (A) 폴리에틸렌글리콜, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체에서 유래하는 친수성 중합체 세그먼트인 A 세그먼트, 및 폴리아스파라긴산 에스테르, 폴리글루타민산 에스테르, 폴리아스파라긴산 에스테르의 부분 가수 분해물, 폴리글루타민산의 부분 가수 분해물, 폴리아크릴산 에스테르, 폴리메타크릴산 에스테르, 폴리락티드, 폴리에스테르, 폴리아민, 폴리아스파라긴산 및 폴리글루타민산으로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체에서 유래하는 소수성 또는 하전성 또는 이들 양자의 반복단위로 이루어지는 중합체 세그먼트인 B 세그먼트로 이루어지는, AB형 또는 ABA 형의 블록 공중합체와, 당류, 무기 염류 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 보조제를 함유하는 수성 분산액을 제조하는 공정,
    (B) 수-비혼화성의 유기 용매를 사용하여 지용성 약물의 유기 용액을 제조하는 공정, 및
    (C) 공정 (A) 및 공정 (B) 에서, 각각 얻어진 수분산액과 유기 용액을 혼합하고, 이렇게 하여 얻어진 혼합액을 교반하면서 유기 용매를 휘산시켜 약물 내포 고분자 미셀의 수성 분산액 또는 수성 조성물을 제조하는 공정, 및
    (D) 상기 약물 내포 고분자 미셀의 분산액에 당류 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 보조제를 첨가하지만, 공정 (A) 에서 폴리에틸렌글리콜이 함유되지 않은 경우에는, 폴리에틸렌글리콜을 첨가하는 공정;
    상기 약물이 파크리탁셀, 토포테칸, 캄프토테신, 아드리아마이신, 다우노마이신, 메소트렉세이트, 마이토마이신C, 도세탁셀 및 빈크레스틴을 포함하는 제암제; 암포테리신B 및 니스타틴을 포함하는 폴리엔계 항생물질; 프로스타글란딘류 및 이들 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  12. 삭제
  13. 제 11 항에 있어서, 친수성 세그먼트가 폴리에틸렌글리콜 세그먼트인 제조방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 블록 공중합체가 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 로 나타내어지는 제조방법:
    Figure 112007043148607-pct00010
    또는
    Figure 112007043148607-pct00011
    식 중,
    R1 및 R3 은 각각 독립적으로 수소원자, 또는 히드록실기, 아세탈, 케탈, 알데히드 및 당 잔기로 이루어진 군에서 선택되는 보호되어 있어도 되는 관능기가 치환된 또는 미치환 C1 ~ C5 알킬기를 나타내고,
    R2 는 수소원자, 포화 또는 불포화의 C1 ~ C29 지방족 카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 나타내고,
    R4 는 수산기, 포화 또는 불포화의 C1 ~ C30 지방족 옥시기 또는 아릴-C1 ~ C5 알킬옥시기를 나타내고,
    R5 는 페닐, C1 ~ C4 알킬 또는 벤질기를 나타내고,
    L1 및 L2 는 각각 독립적으로 연결기를 나타내고,
    n 은 10 ~ 2500 의 정수이고,
    x 및 y 는 동일하거나 상이하고, 이들 합계가 10 ~ 300 이 되는 정수이고, 그리고 x 및 y 는 어느 일측이 0 이 되거나, 또는 x 대 y 가 7 : 3 ~ 1 : 3 의 범위 내에 있고 양자가 존재할 때에는 x 및 y 는 각각 랜덤하게 존재함.
  15. 제 11 항에 있어서, 당류가 말토오스, 트레할로스, 크실리톨, 글루코오스, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 만니톨 및 덱스트린으로 이루어지는 군에서 선택되거나, 또는 무기 염류가 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 마그네슘 및 염화 칼슘으로 이루어지는 군에서 선택되거나, 또는 폴리에틸렌글리콜이 분자량 1000 ~ 35000 의 폴리에틸렌글리콜로 이루어지는 군에서 선택되는 제조방법.
  16. 삭제
  17. 동결 건조된 형태로 있는 약물 내포 고분자 미셀 제제의 제조방법으로서,
    하기 공정을 포함하며:
    (A) 폴리에틸렌글리콜, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체에서 유래하는 친수성 중합체 세그먼트인 A 세그먼트, 및 폴리아스파라긴산 에스테르, 폴리글루타민산 에스테르, 폴리아스파라긴산 에스테르의 부분 가수 분해물, 폴리글루타민산의 부분 가수 분해물, 폴리아크릴산 에스테르, 폴리메타크릴산 에스테르, 폴리락티드, 폴리에스테르, 폴리아민, 폴리아스파라긴산 및 폴리글루타민산으로 이루어지는 군에서 선택되는 중합체에서 유래하는 소수성 또는 하전성 또는 이들 양자의 반복단위로 이루어지는 중합체 세그먼트인 B 세그먼트로 이루어지는, AB형 또는 ABA 형의 블록 공중합체와, 폴리에틸렌글리콜, 및 당류 또는 무기 염류와 폴리에틸렌글리콜의 조합물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 보조제를 함유하는 수성 분산액을 제조하는 공정,
    (B) 수-비혼화성의 유기 용매를 사용하여 지용성 약물의 유기 용액을 제조하는 공정,
    (C) 공정 (A) 및 공정 (B) 에서, 각각 얻어진 수분산액과 유기 용액을 혼합하고, 이렇게 하여 얻어진 혼합액을 교반하면서 유기 용매를 휘산시켜 약물 내포 고분자 미셀의 수성 분산액 또는 수성 조성물을 제조하는 공정, 및
    (D) 공정 (C) 에서 얻어지는 약물 내포 고분자 미셀의 수성 분산액 또는 수성 조성물을 동결 건조하는 공정;
    상기 약물이 파크리탁셀, 토포테칸, 캄프토테신, 아드리아마이신, 다우노마이신, 메소트렉세이트, 마이토마이신C, 도세탁셀 및 빈크레스틴을 포함하는 제암제; 암포테리신B 및 니스타틴을 포함하는 폴리엔계 항생물질; 프로스타글란딘류 및 이들 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
KR1020047000228A 2001-07-13 2002-07-12 약물 내포 고분자 미셀의 동결 건조용 조성물 또는 미셀의제조방법 KR100776557B1 (ko)

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