JP2003012505A - 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥 - Google Patents
薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥Info
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- JP2003012505A JP2003012505A JP2001206135A JP2001206135A JP2003012505A JP 2003012505 A JP2003012505 A JP 2003012505A JP 2001206135 A JP2001206135 A JP 2001206135A JP 2001206135 A JP2001206135 A JP 2001206135A JP 2003012505 A JP2003012505 A JP 2003012505A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 再構成の容易な薬物含有高分子ミセル凍結乾
燥物の提供。 【解決手段】 薬物含有高分子ミセルと安定化剤として
の糖類および／またはポリエチレングリコールとを含ん
でなる、凍結乾燥製剤を調製するための組成物。
燥物の提供。 【解決手段】 薬物含有高分子ミセルと安定化剤として
の糖類および／またはポリエチレングリコールとを含ん
でなる、凍結乾燥製剤を調製するための組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、水中で薬物含有高
分子ミセル分散液へ容易に調製できる医薬製剤およびか
ような製剤を調製するための組成物に関する。
分子ミセル分散液へ容易に調製できる医薬製剤およびか
ような製剤を調製するための組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】一定の医薬等の有効成分を安定に保持す
る目的で、有効成分を凍結乾燥して固形状態にすること
が行われてる。しかし、かかる操作の際に、または得ら
れた固形状態においても、未だ、有効成分の安定性が十
分でない場合がある。特開平１１−１２５６３５号公報
には、タンパク質（特に、抗体）を感作した金コロイド
含有凍結乾燥物の安定化を図るため、凍結乾燥に際し、
感作金コロイド溶液にサッカロース、β−シクロデキス
トリン等の糖類やトレオニン、アスパラギン酸等を含有
させておくことが記載されている。また、特開昭６２−
２９５１３号公報には、リン脂質を用いる薬物封入リポ
ソームを含有するとみなせるエマルジョン系の安定化を
目的とした凍結乾燥組成物が記載されており、そして水
による再構成を容易にし、貯蔵安定性を高める等の目的
で医薬製剤上許容される固体炭水化物が該組成物に加え
られている。
る目的で、有効成分を凍結乾燥して固形状態にすること
が行われてる。しかし、かかる操作の際に、または得ら
れた固形状態においても、未だ、有効成分の安定性が十
分でない場合がある。特開平１１−１２５６３５号公報
には、タンパク質（特に、抗体）を感作した金コロイド
含有凍結乾燥物の安定化を図るため、凍結乾燥に際し、
感作金コロイド溶液にサッカロース、β−シクロデキス
トリン等の糖類やトレオニン、アスパラギン酸等を含有
させておくことが記載されている。また、特開昭６２−
２９５１３号公報には、リン脂質を用いる薬物封入リポ
ソームを含有するとみなせるエマルジョン系の安定化を
目的とした凍結乾燥組成物が記載されており、そして水
による再構成を容易にし、貯蔵安定性を高める等の目的
で医薬製剤上許容される固体炭水化物が該組成物に加え
られている。
【０００３】その後、各種の修飾リン脂質を用いる薬物
封入リポソーム系や両親媒性のブロックコポリマーを用
いる薬物封入高分子ミセル系が主として、薬物の標的特
異性送達を図るために提案されてきた。両系には、それ
ぞれ固有の特性があるため、目的に応じて多種多様な系
が開発されている。一般的に、高分子ミセル系は、リポ
ソーム系に比べ、所謂、臨界ミセル濃度以下に希釈され
た場合等でも分子内ミセル構造を保つため可溶化力があ
り、ある程度安定に保持できることが知られている。
封入リポソーム系や両親媒性のブロックコポリマーを用
いる薬物封入高分子ミセル系が主として、薬物の標的特
異性送達を図るために提案されてきた。両系には、それ
ぞれ固有の特性があるため、目的に応じて多種多様な系
が開発されている。一般的に、高分子ミセル系は、リポ
ソーム系に比べ、所謂、臨界ミセル濃度以下に希釈され
た場合等でも分子内ミセル構造を保つため可溶化力があ
り、ある程度安定に保持できることが知られている。
【０００４】しかし、このように、高分子ミセルは封入
された薬物をミセル内に比較的安定に保持できるとされ
ているが、実用的な観点に立てば、ミセル溶液状態その
ままでは安定性が必ずしも満足できるものでない。ま
た、凍結乾燥時に種々の要因により高分子ミセル粒子の
会合ないしは凝集が起こり、粒子の増大および水に対す
る再溶解性が悪くなる場合がある。
された薬物をミセル内に比較的安定に保持できるとされ
ているが、実用的な観点に立てば、ミセル溶液状態その
ままでは安定性が必ずしも満足できるものでない。ま
た、凍結乾燥時に種々の要因により高分子ミセル粒子の
会合ないしは凝集が起こり、粒子の増大および水に対す
る再溶解性が悪くなる場合がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤であっ
て、特に、高分子ミセル相互での会合ないし凝集の抑制
された製剤、ならびにそのような製剤を調製するのに都
合よく使用できる組成物を提供することにある。
目的は、薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤であっ
て、特に、高分子ミセル相互での会合ないし凝集の抑制
された製剤、ならびにそのような製剤を調製するのに都
合よく使用できる組成物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ポリエチ
レングリコールを親水性ポリマーセグメントとする一定
のブロックコポリマーを用いて形成した薬物含有高分子
ミセル系にポリエチレングリコールおよび／または糖類
を安定化剤として添加した後、凍結乾燥処理した場合、
例えば、ポリエチレングリコールを添加する場合には、
高分子ミセルのシエル、が添加されるポリエチレングリ
コールと同質のポリエチレングリコールセグメントから
形成されているに拘わらず、高分子ミセルの安定性等に
ついて何等悪影響を及ぼさず、上記課題を解決できるこ
とを見出した。また、安定化剤として、一定の糖類を単
独で、もしくはポリエチレングリコールと組み合わせて
使用した場合でも、さらに、親水性ポリマーセグメント
がポリエチレングリコールセグメント以外であるブロッ
クコポリマー由来の薬物含有高分子ミセルに上記安定化
剤を適用した場合でも、上記課題が解決できることを見
出した。
レングリコールを親水性ポリマーセグメントとする一定
のブロックコポリマーを用いて形成した薬物含有高分子
ミセル系にポリエチレングリコールおよび／または糖類
を安定化剤として添加した後、凍結乾燥処理した場合、
例えば、ポリエチレングリコールを添加する場合には、
高分子ミセルのシエル、が添加されるポリエチレングリ
コールと同質のポリエチレングリコールセグメントから
形成されているに拘わらず、高分子ミセルの安定性等に
ついて何等悪影響を及ぼさず、上記課題を解決できるこ
とを見出した。また、安定化剤として、一定の糖類を単
独で、もしくはポリエチレングリコールと組み合わせて
使用した場合でも、さらに、親水性ポリマーセグメント
がポリエチレングリコールセグメント以外であるブロッ
クコポリマー由来の薬物含有高分子ミセルに上記安定化
剤を適用した場合でも、上記課題が解決できることを見
出した。
【０００７】したがって、本発明によれば、薬物含有高
分子ミセルおよび安定化剤を含んでなる薬物含有高分子
ミセルの凍結乾燥製剤を調製するための組成物であっ
て、（Ａ）該薬物含有高分子ミセルが、分子中に親水性
ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性または
それらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを
有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分
に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシ
エル部分が構成されている実質的に球状のコア−シエル
型ミセルであり、かつ（Ｂ）安定化剤が糖類およびポリ
エチレングリコールからなる群より選ばれる、ことを特
徴とする組成物が提供される。
分子ミセルおよび安定化剤を含んでなる薬物含有高分子
ミセルの凍結乾燥製剤を調製するための組成物であっ
て、（Ａ）該薬物含有高分子ミセルが、分子中に親水性
ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性または
それらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを
有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分
に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシ
エル部分が構成されている実質的に球状のコア−シエル
型ミセルであり、かつ（Ｂ）安定化剤が糖類およびポリ
エチレングリコールからなる群より選ばれる、ことを特
徴とする組成物が提供される。
【０００８】また、もう一つの態様の本発明として、凍
結乾燥された形態にある薬物含有高分子ミセル製剤であ
って、（ａ）該薬物含有高分子ミセルが分子中に親水性
ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性または
それらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを
有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分
に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシ
エル部分が構成されているコア−シエル型ミセルであ
り、（ｂ）追加の成分として、糖類およびポリエチレン
グリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種の安
定化剤を含んでなり、かつ（ｃ）脱イオン水と混合した
とき均一に分散した高分子ミセル可溶化物または分散体
を生成する、ことを特徴とする製剤が提供された。
結乾燥された形態にある薬物含有高分子ミセル製剤であ
って、（ａ）該薬物含有高分子ミセルが分子中に親水性
ポリマーセグメントおよび疎水性もしくは荷電性または
それらの両者の反復単位からなるポリマーセグメントを
有するブロックコポリマー由来であり、そしてコア部分
に薬物を担持し、該親水性ポリマーセグメントによりシ
エル部分が構成されているコア−シエル型ミセルであ
り、（ｂ）追加の成分として、糖類およびポリエチレン
グリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種の安
定化剤を含んでなり、かつ（ｃ）脱イオン水と混合した
とき均一に分散した高分子ミセル可溶化物または分散体
を生成する、ことを特徴とする製剤が提供された。
【０００９】該製剤を、例えば水系の媒体に再溶解した
場合、かような製剤における薬物含有高分子ミセル粒子
の平均径は、安定化剤を添加した凍結乾燥処理前の粒子
の平均径をほぼ維持しており、しかも、水に対する再溶
解性（または分散性）も良好であることが確認された。
場合、かような製剤における薬物含有高分子ミセル粒子
の平均径は、安定化剤を添加した凍結乾燥処理前の粒子
の平均径をほぼ維持しており、しかも、水に対する再溶
解性（または分散性）も良好であることが確認された。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明にいう「薬物含有高分子ミ
セル」とは、ブロックコポリマーが水系の媒体中で会合
した分子集合体であって、分子内ミセル構造内（特にコ
ア−部）に薬物を封入または担持した状態ある構造物
（または粒状物）である。そして、通常、実質的に球状
である。本明細書において、「実質的に球状」という場
合、粒状物の少なくとも８０％、好ましくは９０％が球
状であることを意味する。かような薬物含有高分子ミセ
ルは、希釈しても分子内ミセル構造を保ち、可溶化した
状態で水系の媒体中に存在している。なお、上記「水系
の媒体」とは、脱イオン水、蒸留水、滅菌水、等を包含
する水または緩衝化もしくは等張化された水、あるいは
水混和性の有機溶媒（例、エタノール、アセトン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等）と水の混合溶媒を意味する。
セル」とは、ブロックコポリマーが水系の媒体中で会合
した分子集合体であって、分子内ミセル構造内（特にコ
ア−部）に薬物を封入または担持した状態ある構造物
（または粒状物）である。そして、通常、実質的に球状
である。本明細書において、「実質的に球状」という場
合、粒状物の少なくとも８０％、好ましくは９０％が球
状であることを意味する。かような薬物含有高分子ミセ
ルは、希釈しても分子内ミセル構造を保ち、可溶化した
状態で水系の媒体中に存在している。なお、上記「水系
の媒体」とは、脱イオン水、蒸留水、滅菌水、等を包含
する水または緩衝化もしくは等張化された水、あるいは
水混和性の有機溶媒（例、エタノール、アセトン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド等）と水の混合溶媒を意味する。
【００１１】このような高分子ミセルを形成することの
できるブロックコポリマーとしては、親水性ポリマーセ
グメント（以下、Ａセグメントともいう）および疎水性
もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなる
ポリマーセグメント（以下、Ｂセグメントともいう）を
含んでなるブロックコポリマーが使用できる。かような
ブロックコポリマーには、「Ａセグメント−Ｂセグメン
ト」（ＡＢ型）および「Ａセグメント−Ｂセグメント−
（Ａセグメント)i」（ここでｉは１以上の整数であ
る。）が包含される。しかし、好ましいものとしては、
ＡＢ型をあげることができる。
できるブロックコポリマーとしては、親水性ポリマーセ
グメント（以下、Ａセグメントともいう）および疎水性
もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなる
ポリマーセグメント（以下、Ｂセグメントともいう）を
含んでなるブロックコポリマーが使用できる。かような
ブロックコポリマーには、「Ａセグメント−Ｂセグメン
ト」（ＡＢ型）および「Ａセグメント−Ｂセグメント−
（Ａセグメント)i」（ここでｉは１以上の整数であ
る。）が包含される。しかし、好ましいものとしては、
ＡＢ型をあげることができる。
【００１２】Ａセグメントを構成するポリマーとして
は、限定されるものでないが、ポリエチレングリコール
（もしくはポリオキシエチレン）、ポリサッカライド、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等をあげ
ることができる。これらの中、好ましいものとしてはポ
リエチレングリコールセグメントをあげることができ、
限定されるものでないが、一般的に、分子量約１０００
〜約３５００となるようなセグメントが好ましい。Ａセ
グメントは、Ｂセグメントとの結合端と反対側の末端
に、高分子ミセルを形成する上で、悪影響を及ぼさない
限り、いかなる低分子官能基または分子の部分（例、低
級アルキル、アミノ基、カルボキシル基、糖残基、これ
らのうち、好ましいものとしては、タンパク質残基等）
を有していてもよい。
は、限定されるものでないが、ポリエチレングリコール
（もしくはポリオキシエチレン）、ポリサッカライド、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等をあげ
ることができる。これらの中、好ましいものとしてはポ
リエチレングリコールセグメントをあげることができ、
限定されるものでないが、一般的に、分子量約１０００
〜約３５００となるようなセグメントが好ましい。Ａセ
グメントは、Ｂセグメントとの結合端と反対側の末端
に、高分子ミセルを形成する上で、悪影響を及ぼさない
限り、いかなる低分子官能基または分子の部分（例、低
級アルキル、アミノ基、カルボキシル基、糖残基、これ
らのうち、好ましいものとしては、タンパク質残基等）
を有していてもよい。
【００１３】他方、Ｂセグメントの疎水性セグメントと
しては、限定されるものでないが、ポリアミノ酸エステ
ル（ポリアスパラギン酸エステル、ポリグルタミン酸エ
ステル、またこれらの部分加水分解物等）、ポリ（メ
タ）アクリル酸エステル、ポリラクチド、ポリエステ
ル、等をあげることができ、また、荷電性セグメントと
しては、ポリアミン（例えば、ポリ（メタ）アクリル酸
ジ低級アルキルアミノアルキレンエステル）またはポリ
アスパラギン酸ポリグルタミン酸、等をあげることがで
きる。
しては、限定されるものでないが、ポリアミノ酸エステ
ル（ポリアスパラギン酸エステル、ポリグルタミン酸エ
ステル、またこれらの部分加水分解物等）、ポリ（メ
タ）アクリル酸エステル、ポリラクチド、ポリエステ
ル、等をあげることができ、また、荷電性セグメントと
しては、ポリアミン（例えば、ポリ（メタ）アクリル酸
ジ低級アルキルアミノアルキレンエステル）またはポリ
アスパラギン酸ポリグルタミン酸、等をあげることがで
きる。
【００１４】かようなセグメントからなるＡＢ型または
ＡＢＡ型ブロックコポリマーは、それらのＢセグメント
が疎水性セグメントであれば、それら自体（薬物なし）
でも水系媒体中で高分子ミセルを形成することができ
る。なお、脂溶性薬物の共存下で高分子ミセルを形成さ
せると、かような薬物が高分子ミセル内、特に、疎水性
セグメントが形成するコア部分に薬物が担持もしくは封
入される。一方、Ｂセグメントが荷電性セグメント（例
えば、ポリアミン）である場合には、通常、ポリアミン
と反対の電荷に荷電しうる薬物（例えば、オリゴもしく
はポリヌクレオチド具体的には、リボザイム、アンチセ
ンスＤＮＡなどのオリゴＤＮＡ、ＲＮＡ、あるいはペプ
チド）との相互作用によって、高分子ミセルを形成する
ことができる。Ｂセグメントは、Ａセグメントとの結合
端との反対の末端に、高分子ミセルを形成する際に薬物
とＢセグメントとの相互作用に悪影響を及ぼさない限
り、上記低分子官能基または分子の部分を有することが
できる。
ＡＢＡ型ブロックコポリマーは、それらのＢセグメント
が疎水性セグメントであれば、それら自体（薬物なし）
でも水系媒体中で高分子ミセルを形成することができ
る。なお、脂溶性薬物の共存下で高分子ミセルを形成さ
せると、かような薬物が高分子ミセル内、特に、疎水性
セグメントが形成するコア部分に薬物が担持もしくは封
入される。一方、Ｂセグメントが荷電性セグメント（例
えば、ポリアミン）である場合には、通常、ポリアミン
と反対の電荷に荷電しうる薬物（例えば、オリゴもしく
はポリヌクレオチド具体的には、リボザイム、アンチセ
ンスＤＮＡなどのオリゴＤＮＡ、ＲＮＡ、あるいはペプ
チド）との相互作用によって、高分子ミセルを形成する
ことができる。Ｂセグメントは、Ａセグメントとの結合
端との反対の末端に、高分子ミセルを形成する際に薬物
とＢセグメントとの相互作用に悪影響を及ぼさない限
り、上記低分子官能基または分子の部分を有することが
できる。
【００１５】上記脂溶性薬物としては、限定されるもの
でないが、例えばパクリタキセル、トポテカン、カンプ
トテシン、シスプラチン、アドリアマイシン、ダウノマ
イシン、メソトレキセート、マイトマイシンＣ、ドセキ
タキセル、メソトレキセート、ピンクレスチンなどおよ
びそれらの誘導体からなる制癌剤、ポリエン系抗生物
質、例えばアンホテリシンＢ、ナイスタチンなど、その
他、プロスタグランジン類およびそれらの誘導体等をあ
げることができる。
でないが、例えばパクリタキセル、トポテカン、カンプ
トテシン、シスプラチン、アドリアマイシン、ダウノマ
イシン、メソトレキセート、マイトマイシンＣ、ドセキ
タキセル、メソトレキセート、ピンクレスチンなどおよ
びそれらの誘導体からなる制癌剤、ポリエン系抗生物
質、例えばアンホテリシンＢ、ナイスタチンなど、その
他、プロスタグランジン類およびそれらの誘導体等をあ
げることができる。
【００１６】以上のブロックコポリマーの代表的なもの
は、例えば、特許第２７７７５３０号公報、ＷＯ９６／
３２４３４、ＷＯ９６／３３２３３およびＷＯ９７／０
６２０２、Kataoka K．et al.，Macromolecules 1999、
32、6892−6894等、に記載されているポリマーそれら自
体またはそれらから誘導されるものをあげることができ
る。さらに、高分子ミセルもこれらの刊行物に記載の方
法に従って形成することができる。
は、例えば、特許第２７７７５３０号公報、ＷＯ９６／
３２４３４、ＷＯ９６／３３２３３およびＷＯ９７／０
６２０２、Kataoka K．et al.，Macromolecules 1999、
32、6892−6894等、に記載されているポリマーそれら自
体またはそれらから誘導されるものをあげることができ
る。さらに、高分子ミセルもこれらの刊行物に記載の方
法に従って形成することができる。
【００１７】本発明に従う、薬物含有高分子ミセルの凍
結乾燥製剤を調製するための組成物は、上記のブロック
コポリマーと薬物との共存下で、それ自体既知の（例え
ば、上述の刊行物に記載の）方法に従って高分子ミセル
を調製する際に、あるいは高分子ミセルを調製した後
に、そして必要があれば、高分子ミセルを可溶化もしく
は分散させる水系媒体を交換した後に、安定化剤を添加
し、さらに必要があれば均質に混合することによって得
ることができる。したがって、該組成物は、一般的に、
薬物含有高分子ミセルおよび安定化剤とを水系媒体中に
含んでなる。
結乾燥製剤を調製するための組成物は、上記のブロック
コポリマーと薬物との共存下で、それ自体既知の（例え
ば、上述の刊行物に記載の）方法に従って高分子ミセル
を調製する際に、あるいは高分子ミセルを調製した後
に、そして必要があれば、高分子ミセルを可溶化もしく
は分散させる水系媒体を交換した後に、安定化剤を添加
し、さらに必要があれば均質に混合することによって得
ることができる。したがって、該組成物は、一般的に、
薬物含有高分子ミセルおよび安定化剤とを水系媒体中に
含んでなる。
【００１８】本発明で用いることのできる安定化剤は、
本発明の目的に沿う限り、いかなる糖類およびポリエチ
レングリコールからなる群より選ばれる１種または２種
以上の組み合わせであってもよい。かような糖類として
は、限定されるものでないが、マルトース、トレハロー
ス、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクト
ース、ラクトース、マンニトール、デキストリン等をあ
げることができる。一方、ポリエチレングリコールとし
ては、オキシエチレン（すなわち、−(ＯＣＨ2ＣＨ2)
−）単位が２０〜８００、好ましくは２０〜２００個の
ポリエチレングリコールをあげることができる。このよ
うなポリエチレングリコールとしては、例えば、商標マ
クロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）の下、医薬品添加物事
典記載のマクロゴール１０００、１５４０、４０００、
６０００、２００００および３５０００を使用できる。
本発明の目的に沿う限り、いかなる糖類およびポリエチ
レングリコールからなる群より選ばれる１種または２種
以上の組み合わせであってもよい。かような糖類として
は、限定されるものでないが、マルトース、トレハロー
ス、キシリトール、グルコース、スクロース、フルクト
ース、ラクトース、マンニトール、デキストリン等をあ
げることができる。一方、ポリエチレングリコールとし
ては、オキシエチレン（すなわち、−(ＯＣＨ2ＣＨ2)
−）単位が２０〜８００、好ましくは２０〜２００個の
ポリエチレングリコールをあげることができる。このよ
うなポリエチレングリコールとしては、例えば、商標マ
クロゴール（Ｍａｃｒｏｇｏｌ）の下、医薬品添加物事
典記載のマクロゴール１０００、１５４０、４０００、
６０００、２００００および３５０００を使用できる。
【００１９】なお、本明細書では、ポリエチレングリコ
ール、ＡセグメントおよびＢセグメントに言及する際に
「ポリ」の語が使用されているが、上記ポリエチレング
リコールの例に見られるように、適する場合には、所
謂、「オリゴ」の意味をも包含するものと理解されてい
る。
ール、ＡセグメントおよびＢセグメントに言及する際に
「ポリ」の語が使用されているが、上記ポリエチレング
リコールの例に見られるように、適する場合には、所
謂、「オリゴ」の意味をも包含するものと理解されてい
る。
【００２０】本発明の上記組成物では、安定剤として、
好ましくはポリエチレングリコール単独（上記分子量の
異なるポリエチレングリコールを複数含んでもよい）で
あるか、あるいは、ポリエチレングリコールと糖類と
を、重量比で１〜０.１：０.１〜１の割合で組み合わせ
て含める。薬物含有高分子ミセルと安定化剤との含有割
合は、使用する薬物含有高分子ミセルと安定化剤の種類
によって好適な割合が変動するので限定できないが、一
般的に、ミセルについては使用するブロックコポリマー
の重量換算では１〜０.１：０.０１〜１である。
好ましくはポリエチレングリコール単独（上記分子量の
異なるポリエチレングリコールを複数含んでもよい）で
あるか、あるいは、ポリエチレングリコールと糖類と
を、重量比で１〜０.１：０.１〜１の割合で組み合わせ
て含める。薬物含有高分子ミセルと安定化剤との含有割
合は、使用する薬物含有高分子ミセルと安定化剤の種類
によって好適な割合が変動するので限定できないが、一
般的に、ミセルについては使用するブロックコポリマー
の重量換算では１〜０.１：０.０１〜１である。
【００２１】また、該組成物における薬物含有高分子ミ
セル濃度（高分子重量換算）が１〜９０（重量）％であ
る場合には、かような組成物であるミセル溶液中に添加
されるポリエチレングリコールの濃度は０．５〜１０重
量％が好ましく、一方、糖類の濃度は０〜１５重量％
（添加される場合には０．５〜１５重量％であることが
できる。また、このような組成物は、ｐＨ４．０〜７．
５に調製しておくのが、以後、凍結乾燥する上で好まし
い。したがって、該組成物は、緩衝剤、塩類および抗酸
化剤（例、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、チオ硫
酸塩）を含むことができる。
セル濃度（高分子重量換算）が１〜９０（重量）％であ
る場合には、かような組成物であるミセル溶液中に添加
されるポリエチレングリコールの濃度は０．５〜１０重
量％が好ましく、一方、糖類の濃度は０〜１５重量％
（添加される場合には０．５〜１５重量％であることが
できる。また、このような組成物は、ｐＨ４．０〜７．
５に調製しておくのが、以後、凍結乾燥する上で好まし
い。したがって、該組成物は、緩衝剤、塩類および抗酸
化剤（例、アスコルビン酸、アスコルビン酸塩、チオ硫
酸塩）を含むことができる。
【００２２】以上のような、本発明に従う組成物は、凍
結乾燥の常法、例えば溶液状の該組成物を−１〜−６０
℃にて凍結し、次いで減圧乾燥することにより凍結乾燥
した薬物含有高分子ミセル製剤を提供することができ
る。こうして得ることのできる凍結乾燥された形態にあ
る薬物含有高分子ミセル製剤も本発明の一態様である。
かような薬物含有高分子ミセル製剤は、水系媒体と混合
したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物含有高分子
ミセル溶液を生成する。さらに、該溶液（凍結乾燥後の
再構成）中に存在する該ミセルの平均粒径は、凍結乾燥
前の上記組成物中に存在する薬物含有高分子ミセルの平
均粒径とほとんど変化しないか、変化しても、一般に、
２倍程度までに増大するにすぎない。
結乾燥の常法、例えば溶液状の該組成物を−１〜−６０
℃にて凍結し、次いで減圧乾燥することにより凍結乾燥
した薬物含有高分子ミセル製剤を提供することができ
る。こうして得ることのできる凍結乾燥された形態にあ
る薬物含有高分子ミセル製剤も本発明の一態様である。
かような薬物含有高分子ミセル製剤は、水系媒体と混合
したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物含有高分子
ミセル溶液を生成する。さらに、該溶液（凍結乾燥後の
再構成）中に存在する該ミセルの平均粒径は、凍結乾燥
前の上記組成物中に存在する薬物含有高分子ミセルの平
均粒径とほとんど変化しないか、変化しても、一般に、
２倍程度までに増大するにすぎない。
【００２３】
【実施例】以下、具体例をあげて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明をこれらの例に限定することを意図
するものではない。実施例１ （空ミセルでの糖類添加による効果の検討） ポリエチレングリコール（分子量１２０００）−コ−５
０％部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステル
（ｎ＝５０）（以下、ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．Ｐ
Ｈ．５０％という）５００ｍｇをスクリユー管瓶に秤量
し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解する。次
に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタン溶液
を５ｍＬまで濃縮し、これに水５０ｍＬを加え、３０分
間激しく攪拌する。その後開栓をし、冷所で一昼夜攪拌
し、高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、
表１に示した各種糖類を４０〜１６０ｍｇ／ｍＬ濃度に
なるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍
結し、凍結乾燥製剤を調製した。又比較対照凍結乾燥製
剤として、糖類無添加製剤を調製した。
説明するが、本発明をこれらの例に限定することを意図
するものではない。実施例１ （空ミセルでの糖類添加による効果の検討） ポリエチレングリコール（分子量１２０００）−コ−５
０％部分加水分解ポリアスパラギン酸ベンジルエステル
（ｎ＝５０）（以下、ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．Ｐ
Ｈ．５０％という）５００ｍｇをスクリユー管瓶に秤量
し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解する。次
に窒素ガスを吹き付けることによりジクロロメタン溶液
を５ｍＬまで濃縮し、これに水５０ｍＬを加え、３０分
間激しく攪拌する。その後開栓をし、冷所で一昼夜攪拌
し、高分子ミセルを調製した。その後、超音波処理し、
表１に示した各種糖類を４０〜１６０ｍｇ／ｍＬ濃度に
なるように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍
結し、凍結乾燥製剤を調製した。又比較対照凍結乾燥製
剤として、糖類無添加製剤を調製した。
【００２４】凍結乾燥前ミセル溶液およびミセル溶液を
凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナ
ミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００Ｄ
Ｈ型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶
解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試
験した。（評価基準 良い：常温において手で軽く振と
うする時、１５秒未満で再溶解した、並：常温において
手で軽く振とうする時、１５秒以上２分未満で再溶解し
た、悪い：常温において手で軽く振とうする時、２分以
上で再溶解又は一部再溶解せずブロックが残った）結果
を表１に示す。
凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナ
ミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００Ｄ
Ｈ型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶
解性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試
験した。（評価基準 良い：常温において手で軽く振と
うする時、１５秒未満で再溶解した、並：常温において
手で軽く振とうする時、１５秒以上２分未満で再溶解し
た、悪い：常温において手で軽く振とうする時、２分以
上で再溶解又は一部再溶解せずブロックが残った）結果
を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】実施例２（空ミセルでのマクロゴ−ル類添
加による効果の検討） ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍ
ｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬ
を加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことに
よりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水
５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓
をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し、高分子ミセルを調製
した。その後、超音波処理し、さらに、表２に示した各
種マクロゴ−ル類を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添
加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾
燥製剤を調製した。
加による効果の検討） ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍ
ｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬ
を加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことに
よりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水
５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓
をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し、高分子ミセルを調製
した。その後、超音波処理し、さらに、表２に示した各
種マクロゴ−ル類を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添
加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾
燥製剤を調製した。
【００２７】凍結乾燥前ミセル溶液およびミセル溶液を
凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナ
ミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００Ｄ
Ｈ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験
した。結果を表２に示す（評価基準は表１に同じ。）。
凍結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナ
ミック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００Ｄ
Ｈ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験
した。結果を表２に示す（評価基準は表１に同じ。）。
【００２８】
【表２】
【００２９】実施例３（空ミセルでのマクロゴ−ル類及
びマルトース添加による効果の検討） ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍ
ｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬ
を加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことに
よりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水
５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓
をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し高分子ミセルを調製し
た。その後、超音波処理し、マルトース４０ｍｇ／ｍＬ
濃度になるように添加溶解し、さらに、表３に示した各
種マクロゴール類を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添
加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾
燥製剤を調製した。
びマルトース添加による効果の検討） ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍ
ｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬ
を加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けことに
よりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに水
５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓
をし、冷所で一昼夜激しく攪拌し高分子ミセルを調製し
た。その後、超音波処理し、マルトース４０ｍｇ／ｍＬ
濃度になるように添加溶解し、さらに、表３に示した各
種マクロゴール類を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添
加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾
燥製剤を調製した。
【００３０】凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性
は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験し
た。結果を表３に示す。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性
は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験し
た。結果を表３に示す。
【００３１】
【表３】
【００３２】実施例４（空ミセルでの糖類及びマクロゴ
ール４０００添加による効果の検討） ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍ
ｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬ
を加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けること
によりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに
水５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開
栓をし、冷所で一昼夜攪拌し高分子ミセルを調製した。
その後、超音波処理し、表４に示した各種糖類を２０〜
４０ｍｇ／ｍＬ及びマクロゴール４０００を０〜４０ｍ
ｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスア
セトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
ール４０００添加による効果の検討） ＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５０．ＰＨ．５０％ ５００ｍ
ｇをスクリユ−管瓶に秤量し、ジクロロメタン５０ｍＬ
を加え、攪拌溶解した。次に窒素ガスを吹き付けること
によりジクロロメタン溶液を５ｍＬまで濃縮し、これに
水５０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開
栓をし、冷所で一昼夜攪拌し高分子ミセルを調製した。
その後、超音波処理し、表４に示した各種糖類を２０〜
４０ｍｇ／ｍＬ及びマクロゴール４０００を０〜４０ｍ
ｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライアイスア
セトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００３３】凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験
した。結果を表４に示す。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験
した。結果を表４に示す。
【００３４】
【表４】
【００３５】実施例５（パクリタキセルミセルでの糖類
及びマクロゴ−ル４０００添加による効果の検討） パクリタキセル１００ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−
５０．ＰＨ．５０％５００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量
し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次
に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を
５ｍＬまで濃縮し、これに５％塩化ナトリウム水溶液５
０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓を
し、冷所で一昼夜激しく攪拌し限外ろ過にて脱塩後超音
波処理し、表５に示した各種糖類を４０ｍｇ／ｍＬ及び
マクロゴ−ル４０００を１０〜３０ｍｇ／ｍＬ濃度にな
るように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結
し、凍結乾燥製剤を調製した。また比較対照凍結乾燥製
剤として、糖類及びマクロゴ−ル類無添加製剤を調製し
た。
及びマクロゴ−ル４０００添加による効果の検討） パクリタキセル１００ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−
５０．ＰＨ．５０％５００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量
し、ジクロロメタン５０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次
に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を
５ｍＬまで濃縮し、これに５％塩化ナトリウム水溶液５
０ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌した。その後開栓を
し、冷所で一昼夜激しく攪拌し限外ろ過にて脱塩後超音
波処理し、表５に示した各種糖類を４０ｍｇ／ｍＬ及び
マクロゴ−ル４０００を１０〜３０ｍｇ／ｍＬ濃度にな
るように添加溶解し、ドライアイスアセトン寒剤で凍結
し、凍結乾燥製剤を調製した。また比較対照凍結乾燥製
剤として、糖類及びマクロゴ−ル類無添加製剤を調製し
た。
【００３６】凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００Ｄ
Ｈ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験
した。結果を表５に示す。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００Ｄ
Ｈ型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験
した。結果を表５に示す。
【００３７】
【表５】
【００３８】実施例６（パクリタキセルミセルでのマル
ト−ス及びマクロゴ−ル４０００添加による効果の検
討） パクリタキセル６０ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５
０．ＰＨ．５０％ ３００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量
し、ジクロロメタン３０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次
に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を
３ｍＬまで濃縮し、これに４０ｍｇ／ｍＬマルト−ス水
溶液３０ｍＬを加え、密栓し冷蔵庫内で３０分間激しく
攪拌する。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく攪
拌し、超音波処理をした。さらにマクロゴ−ル４０００
を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、除菌濾
過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤
を調製した。
ト−ス及びマクロゴ−ル４０００添加による効果の検
討） パクリタキセル６０ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５
０．ＰＨ．５０％ ３００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量
し、ジクロロメタン３０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次
に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を
３ｍＬまで濃縮し、これに４０ｍｇ／ｍＬマルト−ス水
溶液３０ｍＬを加え、密栓し冷蔵庫内で３０分間激しく
攪拌する。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく攪
拌し、超音波処理をした。さらにマクロゴ−ル４０００
を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、除菌濾
過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤
を調製した。
【００３９】凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験
した。結果を表６に示す。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し、粒度を測定し、また凍結乾燥後の再溶解
性は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験
した。結果を表６に示す。
【００４０】
【表６】
【００４１】実施例７（シスプラチン）
１５ｍｇ／ｍＬ（５ｍｍｏｌ／ｍＬ）のシスプラチン以
下（ＣＤＤＰという）水溶液にＡｓｐ残基に対するシス
プラチンのモル比（ＣＤＤＰ／Ａｓｐ）が１．０になる
ようにポリエチレングリコ−ルポリ（α、β−アスパラ
ティクアシド）ブロックポリマ−ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）
ＢＰとポリ（α、β−アスパラティクアシド）ホモポリ
マ−（Ｐ（Ａｓｐ）ＨＰを溶解し、３７℃で７２時間振
とうすることによりミセル調製を行った。得られたミセ
ル溶液の精製は分画分子量１００，０００の膜で限外濾
過することにより行い、この精製ミセル水溶液にマルト
−スを４０ｍｇ／ｍＬおよびびマクロゴ−ル４０００を
１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライア
イスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
下（ＣＤＤＰという）水溶液にＡｓｐ残基に対するシス
プラチンのモル比（ＣＤＤＰ／Ａｓｐ）が１．０になる
ようにポリエチレングリコ−ルポリ（α、β−アスパラ
ティクアシド）ブロックポリマ−ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ）
ＢＰとポリ（α、β−アスパラティクアシド）ホモポリ
マ−（Ｐ（Ａｓｐ）ＨＰを溶解し、３７℃で７２時間振
とうすることによりミセル調製を行った。得られたミセ
ル溶液の精製は分画分子量１００，０００の膜で限外濾
過することにより行い、この精製ミセル水溶液にマルト
−スを４０ｍｇ／ｍＬおよびびマクロゴ−ル４０００を
１０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、ドライア
イスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤を調製した。
【００４２】凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性
は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験し
た。結果を表７に示す。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性
は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験し
た。結果を表７に示す。
【００４３】
【表７】
【００４４】実施例８（ベラプロスト）
ベラプロスト５０ｍｇ及びＰＥＧ−ＰＢＬＡ１２−５
０．ＰＨ．５０％ ３００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量
し、ジクロロメタン３０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次
に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を
３ｍＬまで濃縮し、これに４０ｍｇ／ｍＬマルト−ス水
溶液３０ｍＬを加え、密栓し冷蔵庫内で３０分間激しく
撹拌した。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく撹
拌し、超音波処理をした。さらにマクロゴ−ル４０００
を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、除菌濾
過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤
を調製した。
０．ＰＨ．５０％ ３００ｍｇをスクリユ−管瓶に秤量
し、ジクロロメタン３０ｍＬを加え、攪拌溶解した。次
に窒素ガスを吹き付けことによりジクロロメタン溶液を
３ｍＬまで濃縮し、これに４０ｍｇ／ｍＬマルト−ス水
溶液３０ｍＬを加え、密栓し冷蔵庫内で３０分間激しく
撹拌した。その後開栓をし、冷蔵庫内で一昼夜激しく撹
拌し、超音波処理をした。さらにマクロゴ−ル４０００
を２０ｍｇ／ｍＬ濃度になるように添加溶解し、除菌濾
過後ドライアイスアセトン寒剤で凍結し、凍結乾燥製剤
を調製した。
【００４５】凍結乾燥前ミセル溶液及びミセル溶液を凍
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性
は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験し
た。結果を表８に示す。
結乾燥した後、水にて再溶解したミセル溶液をダイナミ
ック光散乱粒度計（大塚電子株、ＤＬＳ−７０００ＤＨ
型）を使用し、粒度を測定し、又凍結乾燥後の再溶解性
は、乾燥物５０ｍｇに水１０ｍＬを加え目視にて試験し
た。結果を表８に示す。
【００４６】
【表８】
【００４７】
【発明の効果】本発明により、薬物含有高分子ミセル凍
結乾燥製剤の再溶解性向上と凍結乾燥工程時のミセル粒
子の会合ないし凝集を抑制する組成物が得られる。
結乾燥製剤の再溶解性向上と凍結乾燥工程時のミセル粒
子の会合ないし凝集を抑制する組成物が得られる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36
Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04
35/00 35/00
43/00 １１２ 43/00 １１２
// Ａ６１Ｋ 31/337 Ａ６１Ｋ 31/337
31/407 31/407
31/4745 31/4745
31/475 31/475
31/5575 31/5575
31/704 31/704
31/7048 31/7048
Ｆターム(参考） 4C076 AA17 AA31 AA61 BB01 BB11
BB21 CC27 CC29 CC32 DD67Q
EE23Q EE30Q EE38Q EE49H
FF21 FF43 FF63 FF68 GG08
4C086 AA01 BA02 CB03 CB21 CB22
DA03 DA32 EA10 EA15 MA03
MA05 MA22 MA44 MA52 MA55
NA03 NA04 NA10 ZB26 ZB35
ZC12
Claims (10)
- 【請求項１】 薬物含有高分子ミセルおよび安定化剤を
含んでなる薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥製剤を調製
するための組成物であって、（Ａ）該薬物含有高分子ミ
セルが、分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水
性もしくは荷電性またはそれらの両者の反復単位からな
るポリマーセグメントを有するブロックコポリマー由来
であり、そしてコア部分に薬物を担持し、該親水性ポリ
マーセグメントによりシエル部分が構成されている実質
的に球状のコア−シエル型ミセルであり、かつ（Ｂ）安
定化剤が糖類およびポリエチレングリコールからなる群
より選ばれる、ことを特徴とする組成物。 - 【請求項２】 安定化剤がポリエチレングリコール単独
であるか、あるいはポリエチレングリコールと糖類との
組み合わせである請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 安定化剤がマルトース、トリハロース、
キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトー
ス、ラクトース、マンニトールおよびデキストリンであ
る糖類、ならびに分子量約１０００〜約３５００のポリ
エチレングリコールからなる群より選ばれる請求項１ま
たは２記載の組成物。 - 【請求項４】 親水性ポリマーセグメントがポリエチレ
ングリコールセグメントである請求項１〜３のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項５】 ポリエチレングリコールセグメントがオ
キシエチレン（すなわち、−(ＯＣＨ2ＣＨ2)−）反復単
位を１０〜２５００個有する請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 凍結乾燥された形態にある薬物含有高分
子ミセル製剤であって、（ａ）該薬物含有高分子ミセル
が分子中に親水性ポリマーセグメントおよび疎水性もし
くは荷電性またはそれらの両者の反復単位からなるポリ
マーセグメントを有するブロックコポリマー由来であ
り、そしてコア部分に薬物を担持し、該親水性ポリマー
セグメントによりシエル部分が構成されているコア−シ
エル型ミセルであり、（ｂ）追加の成分として、糖類お
よびポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少
なくとも１種の安定化剤を含んでなり、かつ（ｃ）水系
媒体と混合したとき均一に分散もしくは可溶化した薬物
含有高分子ミセル溶液を生成する、ことを特徴とする製
剤。 - 【請求項７】 安定化剤がポリエチレングリコール単独
であるか、あるいはポリエチレングリコールと糖類との
組み合わせである請求項６記載の製剤。 - 【請求項８】 安定化剤がマルトース、トリハロース、
キシリトール、グルコース、スクロース、フルクトー
ス、ラクトース、マンニトールおよびデキストリンであ
る糖類、ならびに分子量約１０００〜約３５００のポリ
エチレングリコールからなる群より選ばれる請求項６ま
たは７記載の製剤。 - 【請求項９】 親水性ポリマーセグメントがポリエチレ
ングリコールセグメントである請求項６〜８のいずれか
に記載の製剤。 - 【請求項１０】 ポリエチレングリコールセグメントが
オキシエチレン（すなわち、−(ＯＣＨ2ＣＨ2)−）反復
単位を１０〜２５００個有する請求項９記載の製剤。
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