JP7386967B2 - イカリチンナノミセル製剤、その調製方法及びその応用 - Google Patents

イカリチンナノミセル製剤、その調製方法及びその応用 Download PDF

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Description

本発明は、医学分野に属するイカリチンナノミセル製剤、その調製方法及びその応用に関する。
イカリチン、別名アンヒドロイカリチンは、中医学伝統薬イカリソウ（Ｅｐｉｍｅｄｉｕｍ）から抽出及び分離される主活性成分であるイカリインの酵素変換によって得られる新規の有効な単量体であり、式（Ｉ）によって表される構造を有する：
Figure 0007386967000001
アンヒドロイカリチンの調製方法は、中国特許出願第２００７１００９９０２５．１号明細書に開示されており、この方法によれば、イカリインがβ－グリコシダーゼで酵素的に加水分解されてアンヒドロイカリチンが得られる。
中国特許出願第２００９１００２５０４７．２号明細書は、アンヒドロイカリチンリポソームの経口製剤を開示しており、この製剤の成分の質量分率は、５０％～８５％ダイズレシチン、１０～３５％コレステロール、及び２～２５％アンヒドロイカリチンであり、ここではリン脂質二重層がリポソームの表面として働き、この二重層の外側にある親水基が親水性キャップを形成し、二重層の内側にある親水基が内部水相を成し、及び二重層の間にある疎水基が疎水性領域を成していて、アンヒドロイカリチンはリポソームのリン脂質二重層に埋め込まれる。しかしながら、実際には、上述の製剤は高価であり、大量生産には好適でない。
中国特許出願第２００９１０１８４２８１．Ｘ号明細書は、アンヒドロイカリチンを含有する医薬組成物を開示しており、ここでこの組成物は、アンヒドロイカリチンとリン脂質とを１：０．５～５の質量比で含む。しかしながら、ある研究によれば、この製剤はバイオアベイラビリティが低いことが明らかになっている。
中国特許出願第２０１４１０１８５３２３．２号明細書は、結晶形のイカリチン化合物、この結晶形を含有する薬物、及びその応用を開示している。この特許は、加えて、無水結晶形のイカリチンを開示しており、この結晶形には、安定性が高く、有効期間が長く、且つ過酷な気候の下での輸送及び保管に好適であるという利点がある。
中国特許出願第２０１３１０５２６０１８．０号明細書は、イカリチンの経口製剤について記載し、ここでこの製剤は、粒径が９０μｍ未満のイカリチンと、植物油と、懸濁剤とを含む。
中国特許出願第２００７１００９９０２５．１号明細書 中国特許出願第２００９１００２５０４７．２号明細書 中国特許出願第２００９１０１８４２８１．Ｘ号明細書 中国特許出願第２０１４１０１８５３２３．２号明細書 中国特許出願第２０１３１０５２６０１８．０号明細書
しかしながら、本発明の発明者は、経口イカリチン製剤の調製時に、先行技術に開示されるイカリチン製剤が概して低いバイオアベイラビリティを示すことに気付いた。従って、大量工業生産に好適で、且つバイオアベイラビリティが高い新規のイカリチン経口製剤が必要とされている。
本発明の目的は、イカリチンナノミセル製剤を提供することであり、この製剤は、バイオアベイラビリティが高いという利点を有する。
本発明の別の目的は、本発明のイカリチンナノミセル製剤を調製する方法を提供することである。
本発明の一態様によれば、イカリチンナノミセル製剤であって、イカリチンとポリマー補助材料とを含む製剤が提供される。
好ましくは、本製剤は経口製剤である。
好ましくは、本製剤は液体製剤又は固形製剤である。
好ましくは、製剤が固形製剤であるとき、本製剤は重量基準で１部のイカリチンと１～２０部のポリマー補助材料とを含む。
より好ましくは、本製剤は重量基準で１部のイカリチンと６部のポリマー補助材料とを含む。
好ましくは、製剤が液体製剤であるとき、本製剤は重量基準で１部のイカリチンと２～２０部のポリマー補助材料と２０～５００部の水とを含む。
好ましくは、製剤が液体製剤であるとき、本製剤は重量基準で１部のイカリチンと６部のポリマー補助材料と１９３部の水とを含む。
好ましくは、製剤が固形製剤であるとき、その中にあるイカリチンは非晶質状態で存在する。
好ましくは、イカリチンナノミセル製剤が固形製剤であるとき、粉末Ｘ線回折パターンは図３に示される。
好ましくは、ポリマー補助材料は、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、コポビドンＶＡ ６４、ポリエチレングリコール４０００、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩及びポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアリン酸塩のうちの１つ以上から選択される。
本発明の別の態様によれば、本発明のイカリチンナノミセル製剤を調製する方法であって、以下のステップ：
Ａ）第一に、イカリチンの溶解能を有する溶媒にイカリチンを溶解させてイカリチン溶液を形成するステップ；
Ｂ）補助材料の溶解能を有する溶媒にポリマー補助材料を分散させてポリマー溶液を形成するステップ；
Ｃ）イカリチン溶液をポリマー溶液に加えて懸濁液を形成するステップ；
Ｄ）懸濁液を遠心し、沈殿物を除去して上清を回収するステップ；及び
Ｅ）上清を濃縮してミセル濃縮物にするステップ
を含む方法が提供される。
好ましくは、本方法は、ステップＥの後にステップＥ’：風味添加剤、保存剤及び消泡剤のうちの１つ以上をイカリチンミセル濃縮物に加え、それを均一に混合して液体イカリチンナノミセル製剤を得るステップを更に含む。
好ましくは、本方法は、
Ｆ）イカリチンミセル濃縮物又はイカリチンナノミセル製剤に凍結乾燥用補助材料を加え、それを凍結乾燥して凍結乾燥錠剤又は凍結乾燥粉末にするステップ
を更に含み；
好ましくは、凍結乾燥を用いて得られる凍結乾燥粉末を粉砕して顆粒、錠剤又はカプセルが調製され、この調製されたイカリチンナノミセル製剤は固形製剤である。
好ましくは、凍結乾燥用補助材料は、マンノース、デキストラン、ラクトース、スクロース、グルコース、グリシン、トレハロース及びポリビニルピロリドン１０Ｋのうちの１つ以上から選択され、凍結乾燥用補助材料は、イカリチンミセル濃縮物又は液体イカリチンナノミセル製剤の全質量の１～５０％である。
より好ましくは、凍結乾燥用補助材料は、イカリチンミセル濃縮物又は液体イカリチンナノミセル製剤の全質量の２～２０％である。
好ましくは、イカリチンの溶解能を有する溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はアルカリ性水溶液が挙げられ、アルカリ性水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は炭酸ナトリウム水溶液が挙げられる。
好ましくは、ポリマー補助材料の溶解能を有する溶媒としては、石油エーテル、ｎ－ヘキサン、水、塩酸、硫酸、硝酸、亜硫酸又はリン酸水溶液が挙げられる。
好ましくは、風味添加剤は甘味料と香料とを含み、甘味料は非糖甘味料であり、液体イカリチンナノミセル製剤の質量の０．０１～１％を占め、香料は液体イカリチンナノミセル製剤の質量の０．０１～５％を占める。
好ましくは、保存剤は液体イカリチンナノミセル製剤の質量の０．０１～１％を占め、消泡剤は液体イカリチンナノミセル製剤の質量の０．０１～１％を占める。
好ましくは、ステップＣ）において、イカリチンは２０～２０００ｒｐｍ／分の速度で撹拌しながらポリマー溶液に加えられ；及びステップＤ）において、懸濁液は１，０００～２０，０００ｒｐｍ／分の速度で遠心される。
好ましくは、ステップＥ）において、濃縮後の濃縮溶液の濃度は５～５０ｍｇイカリチン／ｍＬである。
好ましくは、凍結乾燥法が行われる温度値は－１０℃～－８０℃の範囲である。
好ましくは、非糖甘味料は、スクラロース、ステビオシド、ステビオール、マンニトール、ラクチトール、マルチトール、アリテーム、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、アセスルファムカリウム及びタウマチンのうちの１つ以上から選択される。
好ましくは、香料は、サクランボ風味、レモン風味、ライム風味、オレンジ風味、タンジェリン風味、柑橘類風味、ミント風味、イチゴ風味、カラメル風味、モモ風味、キイチゴ風味、グレープフルーツ風味、バニラ風味、クリーム風味、チョコレート風味及びブドウ風味の香料のうちの１つ以上から選択される。
好ましくは、保存剤は、パラベンエステル類、クロロブタノール、プロピオン酸及びソルベートのうちの１つ以上から選択される。
好ましくは、消泡剤は、鉱油、アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、アミド、リン酸エステル、シリコーン、ポリエーテル及びポリエーテル修飾ポリシロキサン消泡剤のうちの１つ以上から選択される。
有益には、本発明は、イカリチンナノミセル製剤及びその調製方法を提供する。本発明のイカリチンナノミセル製剤中のミセルはナノサイズの粒径を有し、非晶質状態で存在するため、高いバイオアベイラビリティにつながる。イカリチントウモロコシ油を含有する経口製剤と比較して、ナノミセル製剤を投与した動物ではバイオアベイラビリティが１４．９倍に増加し、最高血漿濃度がほぼ９．５倍に増加する。
本発明のイカリチンナノミセルの走査型電子顕微鏡アトラスを示す。 本発明のイカリチンナノミセル溶液の粒径分布図を示す。 本発明の実施例２のイカリチンナノミセルの凍結乾燥粉末についての粉末Ｘ線回折パターンを示す。 本発明の実施例２の固形イカリチンナノミセルの凍結乾燥粉末についての示差走査熱量測定マップを示す。 ビーグル犬におけるイカリチンナノミセル経口溶液及びイカリチン油分散型軟カプセル剤の血漿濃度－時間曲線を示す。
特に指定されない限り、本明細書において用語「ナノミセル」とは、外側の親水性極性部分と内側の疎水性部分とを含む複合体であり、この複合体は、イカリチン製剤が液体である（凍結乾燥製剤に水が加えられた状態を含む）とき、走査型電子顕微鏡下で観察されるとおり、一体となったイカリチンとポリマー補助材料とにより形成される。走査型電子顕微鏡下では、ナノミセルは球状、層状又は棒状であってよく、その直径又は幅は、数十ナノメートルから数百ナノメートルに及ぶ範囲である。
特に指定されない限り、本明細書において用語「固形製剤」は、本発明のナノミセル凍結乾燥製剤と、本発明の液体ナノミセル製剤を乾燥させることによって得られる固形製剤との両方を含む。
特に指定されない限り、本明細書において用語「非晶質状態」は、Ｃｕ－Ｋａ線を用いて測定したとき粉末Ｘ線回折が０～４０°の２θ範囲に分散ピークを示す固形イカリチンナノミセル製剤（乾燥させた液体製剤を含む）中にイカリチンが非晶質状態で存在することを意味する。
特に指定されない限り、本明細書において「ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体」は、ＢＡＳＦから商標名Ｓｏｌｕｐｌｕｓで購入される。
特に指定されない限り、本明細書において用語「コポビドンＶＡ ６４」は、６０：４０の比のＮ－ビニル－２－ピロリドン及び酢酸ビニルから合成された水溶性コポリマーである。本明細書においてコポビドンＶＡ ６４は、ＢＡＳＦからＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４及びＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ ６４ Ｆｉｎｅの商標名で購入される。
特に指定されない限り、本明細書において用語「ポリエチレングリコール４０００」は、エチレンオキシドと水との重縮合によって形成される高分子ポリマーであり、分子式はＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ（式中、ｎは平均オキシエチレン基数を表し、ポリエチレングリコール４０００では４０００に近い）と表される。
特に指定されない限り、本明細書において用語「カルボキシメチルセルロースナトリウム」はＡｓｈｌａｎｄから購入され、分子量は２５０，０００～７２０，０００である。
特に指定されない限り、本明細書において用語「ポリビニルピロリドンＫ２５」は、ビニルピロリドンのポリマーを指し、ここでＫ値は、ビニルピロリドンのポリマーの平均分子量範囲を表す。Ｋ値は、ＰＶＰ水溶液の相対粘度に関連する特性値であり、粘度は、ポリマーの分子量と関係している物理量である。従って、Ｋ値を使用してＰＶＰの平均分子量を特徴付けることができる。概して、Ｋ値が大きいほど粘度が高く、より強い結合特性につながる。本明細書においてポリビニルピロリドンＫ２５は、Ａｓｈｌａｎｄから商標名Ｐｌａｓｄｏｎｅ ＰＶＰ Ｋ２５で購入される。
特に指定されない限り、本明細書において用語「ポリビニルピロリドンＫ３０」はポリビニルピロリドンＫ２５に準じて定義され、ポリビニルピロリドンＫ３０は、Ａｓｈｌａｎｄから商標名Ｐｌａｓｄｏｎｅ ＰＶＰ Ｋ３０で購入される。
特に指定されない限り、本明細書において用語「ポリビニルピロリドンＫ９０」はポリビニルピロリドンＫ２５に準じて定義され、本明細書においてポリビニルピロリドンＫ９０は、Ａｓｈｌａｎｄから商標名Ｐｌａｓｄｏｎｅ ＰＶＰ Ｋ９０で購入される。
特に指定されない限り、本明細書において用語「ポロキサマー１８８」、別名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８は、平均分子量が７６８０～９５１０の、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン及びポリオキシエチレンからなるＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯトリブロック共重合体を指し、ここではオキシエチレン単位が７５～８５％を占め、オキシプロピレン単位が２５～３０％を占める。ポロキサマー１８８の商標名は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ１８８である。
特に指定されない限り、本明細書において用語「ポロキサマー４０７」は、約７０％のエチレンオキシドと３０％のプロピレンオキシドとで構成され、平均分子量９８４０～１４６００、商標名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ Ｐ４０７である。
特に指定されない限り、本明細書において用語「トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩及び２－ヒドロキシエチル１２－ヒドロキシ－１８酸エステル」は、略してＴＰＧＳと称され、ｃａｓ番号９００２－９６－４、商標名Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＴＰＧＳである。
特に指定されない限り、本明細書において用語「ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアリン酸塩」は、英語では「Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５」に対応し、ｃａｓ番号７０１４２－３４－６である。
特に指定されない限り、本明細書において用語「風味添加剤」は、望ましくない匂い、強い苦味又はその他、鼻を突く辛味などの不快な味を使用者が感知困難なほどまでに改善し、又は隠すための医薬品補助材料を指す。
特に指定されない限り、本明細書において用語「甘味料」は、本発明の製剤に甘味を付与する医薬品添加剤を指す。
特に指定されない限り、本明細書において用語「香料」は、本発明の製剤に匂いを付与する医薬品添加剤を指す。
特に指定されない限り、本明細書において用語「シメチコン」は、Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｂｉａｏｍｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｍａｔｅｒｉａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入され、ＣＡＳ番号８０５０－８１－５であり、これは本発明において消泡剤として使用される。
特に指定されない限り、本明細書において用語「Ｓｐａｎ ８５」、別名「ソルビタントリオレエート」は、Ｘｉ’ａｎ Ｊｉｎｘｉａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｕｘｉｌｉａｒｙ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から商品番号１８０９１８７４２９８で購入され、これは本発明において消泡剤として使用される。
特に指定されない限り、本明細書において用語「凍結乾燥用補助材料」は、凍結乾燥用プロパント（ｐｒｏｐｐａｎｔ）又は凍結乾燥用添加剤とも称され、製剤を凍結乾燥した後の製剤の状態、安定性及び良好な溶解性を維持する補助材料として働く。
特に指定されない限り、本明細書において用語「カプセル剤」は、薬物又は好適な補助材料が中空の硬カプセル剤に充填されているか、又は軟カプセル剤に密閉されているか、又は錠剤に圧縮されている固形製剤を指す。カプセル剤は、主に経口用途の、硬カプセル剤、軟カプセル剤（膠球）、持続放出性カプセル剤、放出制御カプセル剤、腸溶性コーティングカプセル剤又は錠剤に分類することができる。
特に指定されない限り、本明細書において用語「ＡＵＣｌａｓｔ」は、投与時点から最後の時点までの血漿濃度曲線と時間軸とによって囲まれた面積を表す。「ＡＵＣｌａｓｔ」は、「薬物曝露量」と称されることが多い。
特に指定されない限り、本明細書において用語「ＡＵＣＩＮＦ」は、０から無限大までの時間軸と血漿濃度曲線とによって囲まれた面積を表す。
実施例１
イカリチンナノミセル経口液剤の調製
２．４ｇのイカリチン原材料を１２０ｍＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させて、４．８ｇのポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体及び４．８ｇのポロキサマー４０７を４８０ｍＬの０．０５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に溶解させる。１０００ｒｐｍ／分の高速で撹拌しながら、イカリチンと混合した水酸化ナトリウム溶液を蠕動ポンプでポリマーの塩酸水溶液に加え、次に２０分間撹拌する。次に混合物を１０，０００ｒｐｍ／分で２０分間遠心して沈殿物を除去し、この上清がイカリチンミセル溶液である。イカリチン濃度は３．６ｍｇ／ｍＬである。得られた溶液を限外ろ過カップの再生セルロースフィルター膜（１００ＫＤａ）で限外ろ過すると、高濃度のイカリチンミセル溶液が得られ、ここでイカリチン濃度は３０ｍｇ／ｍＬである。
得られた混合イカリチン溶液を透明の試験ボトルに入れ、溶液中に光線を透過させると、入射光と垂直な方向から溶液中に明るい「通路」が観察される。従って、混合イカリチン溶液ではチンダル効果が起こり、混合イカリチンミセル溶液が形成される。
イカリチンミセル溶液を電子顕微鏡下（１０ＫＶ、走査型電子顕微鏡）で調べると、図１に示されるとおりの電子顕微鏡アトラスが得られる。図１と目盛りとを比較することにより、イカリチンミセル粒子が２００ｎｍ未満の粒径のナノサイズの粒径分布を有することが分かる。
実施例１で得られたミセル溶液を動的光散乱レーザー粒度分析器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒ ｓｉｚｅ Ｎａｎｏ ＺＳ）にかけると、図２に示されるとおりの粒径分布が得られる。図２の粒径分布曲線によって示されるとおり、イカリチンミセルは、平均粒径が約８０ｎｍの単分散系である。
実施例２
イカリチンミセル濃縮物の調製
２ｇのイカリチン原材料を１４０ｍＬのアセトンに溶解させる一方、２０．０ｇのポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアリン酸塩及び５．０ｇのトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩を５００ｍＬの精製水に溶解させる。蠕動ポンプによって１０００ｒｐｍ／分の高速で撹拌しながら、イカリチンを溶解させたアセトン溶液をポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアリン酸塩とトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩とを含む溶液に滴下して加える。その後、混合物を２０分間撹拌する。その後、反応溶液を通気のある場所に置き、アセトンが完全に揮発するまで２００ｒｐｍ／分で撹拌しながら３６時間超にわたって中のアセトンを揮発させる。残った溶液を２０℃及び１２０００ｒｐｍ／分で２０分間遠心して沈殿物を除去し、この上清がイカリチンミセル溶液である。イカリチン濃度は６ｍｇ／ｍＬである。再生セルロースフィルター膜（１００Ｋｄａ）を使用して膜ろ過及び濃縮すると、１２ｍｇ／ｍＬのイカリチンミセル濃縮溶液が調製される。
実施例３
イカリチンミセル濃縮物の調製
１．０ｇのイカリチンを７０ｍＬのアセトン溶液に溶解させて、２０．０ｇのポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアリン酸塩及び０．２５ｇのラウリル硫酸ナトリウムを２００ｍＬの精製水に溶解させる。蠕動ポンプによって１０００ｒｐｍ／分の高速で撹拌しながら、イカリチンを溶解させたアセトン溶液をポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアリン酸塩とラウリル硫酸ナトリウムとを含む溶液に滴下して加える。その後、混合物を１０分間撹拌する。その後、反応溶液を通気のある場所に置き、アセトンが完全に揮発するまで３００ｒｐｍ／分で撹拌しながら２４時間超にわたって中のアセトンを揮発させる。残った溶液を２０℃及び１２０００ｒｐｍ／分で２０分間遠心して沈殿物を除去し、この上清がイカリチンミセル溶液である。イカリチン濃度は５ｍｇ／ｍＬである。再生セルロースフィルター膜（１００Ｋｄａ）を使用して膜ろ過及び濃縮すると、４５ｍｇ／ｍＬのイカリチンミセル溶液が調製される。
実施例４
イカリチンミセル濃縮物の調製
１．２ｇのイカリチン原材料を６０ｍＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させて、２．４ｇのトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩及び１．２ｇのポロキサマー１８８を２４０ｍＬの０．０５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に溶解させる。１０００ｒｐｍ／分の高速で撹拌しながら、イカリチンと混合した水酸化ナトリウム溶液を蠕動ポンプでポリマーの塩酸水溶液に加え、次に２０分間撹拌する。次に混合物を１００００ｒｐｍ／分で２０分間遠心して沈殿物を除去し、この上清がイカリチンミセル溶液である。イカリチン濃度は３．８ｍｇ／ｍＬである。得られた溶液を限外ろ過カップの再生セルロースフィルター膜（１００Ｋｄａ）で限外ろ過すると、高濃度のイカリチンミセル濃縮溶液が得られ、ここでイカリチン濃度は２０ｍｇ／ｍＬである。
実施例５
イカリチンミセル濃縮物の調製
２．４ｇのイカリチン原材料を６０ｍＬの０．４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液に溶解させる一方、９．６ｇのコポビドンＶＡ ６４を２４０ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に溶解させる。１０００ｒｐｍ／分の高速で撹拌しながら、イカリチンと混合した水酸化ナトリウム溶液を蠕動ポンプでポリマーの塩酸水溶液に加え、次に２０分間撹拌する。次に混合物を５０００ｒｐｍ／分で２０分間遠心して沈殿物を除去し、この上清がイカリチンミセル溶液である。イカリチン濃度は７．８ｍｇ／ｍＬである。得られた溶液を限外ろ過カップのポリフェニレンエーテルスルホンフィルター膜（１００Ｋｄａ）で限外ろ過すると、高濃度のイカリチンミセル濃縮溶液が得られ、ここでイカリチン濃度は２８ｍｇ／ｍＬである。
実施例６
イカリチンミセル経口液剤の調製
実施例１～３の方法のとおりにイカリチンミセル濃縮物を調製する。以下の表に示されるとおりの処方組成に従い他の成分を加える。
Figure 0007386967000002
絶えず撹拌しながら、実施例１～３の溶液に、処方の投薬量及び比率に基づき消泡剤－シメチコン、イチゴ風味芳香料、バニラ風味芳香料、スクラロース、及びパラベンを順次加える。次にリン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液を加えることにより、溶液のｐＨ値を６．８に調整する。完全に均一に撹拌し、ろ過した後、調製した溶液を琥珀色のガラスボトルに入れ、保管のため密封する。
実施例７
イカリチンミセル経口液剤の調製
実施例４～５の方法のとおりにイカリチンミセル濃縮物を調製する。以下の表に示されるとおりの処方組成に従い他の成分を加える。
Figure 0007386967000003
絶えず撹拌しながら、実施例１～３の溶液に、処方の投薬量及び比率に基づき消泡剤－シメチコン、Ｓｐａｎ ８５、イチゴ風味芳香料、バニラ風味芳香料、スクラロース、メチルパラベン及びプロピルパラベンを順次加える。次にリン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液を加えることにより、溶液のｐＨ値を６．０に調整する。
完全に均一に撹拌し、ろ過した後、調製した溶液を琥珀色のガラスボトルに入れ、保管のため密封する。
実施例８
実施例２のミセル濃縮物にイカリチン及び５％ｗ／ｗスクロースを加え、均一に混合及び撹拌し、アリコートに分ける。アリコートを１０ｍＬガラスボトルに入れ（３ｍＬ／ボトル）、４８時間の凍結乾燥に供してイカリチンナノミセルを形成する。凍結乾燥粉末を粉末Ｘ線回折パターン特定に供すると、図３に示されるとおりのパターンが得られる。図３から、粉末Ｘ線回折パターンに分散ピークが現れることが分かる。示差走査熱量測定試験を実施する。図４は、曲線ｂ及び曲線ａが、それぞれ、本例のイカリチンナノミセルの凍結乾燥粉末及び無水結晶形のイカリチンの示差走査熱量曲線であることを示している。曲線ｂは平坦な曲線であり、３８℃～３８８℃の全温度範囲で熱変化を呈さず、曲線ａは、無水結晶形のイカリチンの曲線であり、約２６０℃に明らかな融解吸熱ピークを呈する。これらから、本例の方法のとおりに調製した固形イカリチンナノミセルの凍結乾燥粉末がイカリチン結晶を含むのでなく、非晶質状態のイカリチンを含むことが分かる。
実施例９
イカリチン錠剤の調製。実施例８のとおりに調製される凍結乾燥粉末に、希釈剤としてラクトース、崩壊剤として微結晶性セルロース、結合剤としてクロスカルメロースナトリウム、並びに滑沢剤としてヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを加える。
Figure 0007386967000004
イカリチン凍結乾燥粉末を取り、粉砕し、篩でろ過することにより、後の使用のため粒径Ｄ９０≦７５μｍにする；イカリチン凍結乾燥粉末の処方投薬量（イカリチン基準で計算）をラクトース、微結晶性セルロース、処方投薬量の３分の１のクロスカルメロースナトリウム及び処方投薬量の２分の１のステアリン酸マグネシウムと十分に混合し、次に非スラリーペレット化に供し、造粒機により３０メッシュ篩にかける。処方投薬量の残り３分の２のクロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、処方投薬量の残り２分の１のステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素を加えて混合する；錠剤機で打錠した後、混合物を保存のため梱包する。
実施例１０ イカリチン凍結乾燥錠剤の調製
実施例１の方法のとおりにイカリチンミセル濃縮物を調製する。以下の表に示されるとおりの処方組成に従い他の成分を加える。
Figure 0007386967000005
処方投薬量のとおりにイカリチンミセル濃縮物にシメチコン、芳香料、ステビオシド、及びスクロースを順次加え、十分に撹拌した後、リン酸水素二ナトリウム－リン酸二水素ナトリウム緩衝溶液を加えてｐＨ値を６．８に調整する。
この溶液を二重アルミニウムパッケージ用成形型に充填し、凍結乾燥機に移して凍結乾燥錠剤を調製する。
実施例１１
イカリチンナノミセル凍結乾燥粉末の硬カプセル剤
実施例８の方法のとおりに凍結乾燥法によってイカリチンミセル凍結乾燥粉末を調製し、ＨＰＬＣによれば、その薬物負荷能は１４％である。
凍結乾燥粉末を４０メッシュ篩でろ過する。その後、７１４ｍｇの凍結乾燥粉末を１号硬カプセルに充填し、これがイカリチンカプセル剤と見なされ、ここでこのカプセル剤は１００ｍｇのイカリチンを含む。
比較例
イカリチン軟カプセル剤の調製
純度９７％超の無水結晶形のイカリチンを粉砕し、１７０メッシュ篩でろ過する。イカリチン原材料の調製については中国特許出願第２００７１００９９０２５．１号明細書を参照し、その無水結晶形の調製については中国特許出願第２０１４１０１８５３２３．２号明細書を参照する。検出を実施し、微粉砕したイカリチンは粒径が９０μｍ未満である。次に０．４ｇの蜜ろう及び１５ｇのトウモロコシ油を７０℃に加熱して溶解させて、均一に混合する；トウモロコシ油及び蜜ろうを含むこの溶液にイカリチンを加えて油溶性物質を調製する。この油溶性物質を軟カプセルに加えてイカリチン油溶性軟カプセル剤を作り、ここで各イカリチン軟カプセル剤は１００ｍｇのイカリチンを含む。
実施例１２
ビーグル犬におけるインビボ薬物動態実験
雄ビーグル犬（２～３歳、約８～１０ｋｇ）をＢｅｉｊｉｎｇ Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ．から購入し、２３±２℃及び５５±１０％湿度、１２時間昼夜間隔の室内に、水及び餌は自由摂取として置く。餌及び水を２４時間与えないでおいた後、ビーグル犬に実施例１のイカリチンナノミセル経口液剤及び比較例のイカリチン軟カプセル剤を、両方とも２０ｍｇイカリチン／Ｋｇ体重の投薬量で投与する。０、０．１６７、０．５、１、２、４、６、８、１２、及び２４時間の時点で末梢静脈から血液試料を採取し、次に２～８℃、４０００ｒｐｍ／分で１０分間遠心して血漿を入手する。次に血漿を－７５±１５℃で保存する。群１にイカリチンナノミセル経口液剤とし、群２にイカリチン軟カプセル剤とする。
この実験は、群２と比較して群１でイカリチンの経口バイオアベイラビリティが亢進するかどうかを評価することを目的としている。ビーグル犬は薬物動態パラメータがマウスと著しく異なり、むしろヒトに近いため、ビーグル犬で薬物動態試験を行う。群１には４匹のビーグル犬を使用し、群２には６匹を使用する。薬物動態パラメータ及び比較値を表１に掲載する。図５は、実験全体の血漿濃度曲線を示す。経口投与後、イカリチンの最高濃度Ｃｍａｘは群１において絶食状態で５９５±３５０ｎｇ／ｍＬであり、これは群２の９．５倍である（ｐ＜０．０５）。群１では、ＡＵＣｌａｓｔは３５９２±２２６７ｈ・ｎｇ／ｍＬであり、これは群２の１４．９倍である（ｐ＜０．０５）。これらの結果から、群１のナノミセル調製状態によってイカリチンの吸収が有意に増加し得ることが明らかである。群１は群２と比べて高いイカリチン溶解度及び透過性を示し、イカリチンのＣｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの有意な増加につながる。
ビーグル犬に投与した群１及び群２の薬物動態パラメータを以下に示す。
Figure 0007386967000006

Claims (18)

  1. イカリチンナノミセル製剤であって、イカリチンとポリマー補助材料とを含み、前記ポリマー補助材料が、ポリビニルカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体、コポビドンＶＡ６４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩及びポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアリン酸塩のうちの１つ以上から選択される、液体製剤又は固形製剤を含む経口製剤である、製剤。
  2. 前記製剤が固形製剤であり、前記製剤が重量基準で１部のイカリチンと１～２０部の前記ポリマー補助材料とを含む、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記製剤が重量基準で１部のイカリチンと６部の前記ポリマー補助材料とを含む、請求項２に記載の製剤。
  4. 前記製剤が液体製剤であり、前記製剤が重量基準で１部のイカリチンと２～２０部の前記ポリマー補助材料と２０～５００部の水とを含む、請求項１に記載の製剤。
  5. 前記製剤が液体製剤であり、前記製剤が重量基準で１部のイカリチンと６部の前記ポリマー補助材料と１９３部の水とを含む、請求項４に記載の製剤。
  6. 前記製剤が固形製剤であり、その中にあるイカリチンが非晶質状態で存在し、粉末Ｘ線回折パターンが図３に示される、請求項１に記載の製剤。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載のイカリチンナノミセルを調製する方法であって、以下のステップ：
    Ａ）第一に、イカリチンの溶解能を有する溶媒にイカリチンを溶解させてイカリチン溶液を形成するステップ；
    Ｂ）前記ポリマー補助材料の溶解能を有する溶媒に前記ポリマー補助材料を分散させてポリマー溶液を形成するステップ；
    Ｃ）前記イカリチン溶液を前記ポリマー溶液に加えて懸濁液を形成するステップ；
    Ｄ）前記懸濁液を遠心し、沈殿物を除去して上清を回収するステップ；及び
    Ｅ）前記上清を濃縮してミセル濃縮物にするステップ
    を含む、方法。
  8. ステップＥの後にステップＥ’：風味添加剤、保存剤及び消泡剤のうちの１つ以上を前記イカリチンミセル濃縮物に加え、それを均一に混合して液体イカリチンナノミセル製剤を得るステップを更に含む、請求項７に記載の方法。
  9. 以下のステップ：
    Ｆ）前記イカリチンミセル濃縮物又は前記液体イカリチンナノミセル製剤に凍結乾燥用補助材料を加え、それを凍結乾燥して凍結乾燥錠剤又は凍結乾燥粉末にするステップ
    を含む、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 凍結乾燥を用いて得られる前記凍結乾燥粉末を粉砕して顆粒、錠剤又はカプセルが調製され、前記調製されたイカリチンナノミセル製剤が固形製剤である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記凍結乾燥用補助材料が、マンノース、デキストラン、ラクトース、スクロース、グルコース、グリシン、トレハロース及びポリビニルピロリドン１０Ｋのうちの１つ以上から選択され、前記凍結乾燥用補助材料が、前記イカリチンミセル濃縮物又は前記液体イカリチンナノミセル製剤の全質量の１～５０％である、請求項９に記載の方法。
  12. 前記凍結乾燥用補助材料が、前記イカリチンミセル濃縮物又は前記液体イカリチンナノミセル製剤の全質量の２～２０％である、請求項１１に記載の方法。
  13. イカリチンの溶解能を有する前記溶媒が、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はアルカリ性水溶液を含み、前記アルカリ性水溶液が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は炭酸ナトリウム水溶液を含む、請求項７に記載の方法。
  14. 前記ポリマー補助材料の溶解能を有する前記溶媒が、石油エーテル、ｎ－ヘキサン、水、塩酸、硫酸、硝酸、亜硫酸又はリン酸水溶液を含む、請求項７に記載の方法。
  15. 前記風味添加剤が甘味料と香料とを含み、前記甘味料が非糖甘味料であり、前記液体イカリチンナノミセル製剤の質量の０．０１～１％を占め、前記香料が前記液体イカリチンナノミセル製剤の質量の０．０１～５％を占める、請求項８に記載の方法。
  16. 前記保存剤が前記液体イカリチンナノミセル製剤の質量の０．０１～１％を占め、前記消泡剤が前記液体イカリチンナノミセル製剤の質量の０．０１～１％を占める、請求項８に記載の方法。
  17. ステップＣ）において、前記イカリチン溶液が２０～２０００ｒｐｍ／分の速度で撹拌しながら前記ポリマー溶液に加えられ；及びステップＤ）において、前記懸濁液が１，０００～２０，０００ｒｐｍ／分の速度で遠心される、請求項７に記載の方法。
  18. ステップＥ）において、濃縮後の前記ミセル濃縮物の濃度が５～５０ｍｇイカリチン／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
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