JP4460827B2 - 固体用量ナノ粒子組成物 - Google Patents

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Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、少なくとも1個の重合体表面安定化剤とスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（DOSS）との相乗的な組み合わせを有する固体用量ナノ粒子組成物に関する。その固体用量組成物は、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液中での再構成時のいずれかの際に、ナノ粒子組成物の優れた再分散を示す。
【０００２】
発明の背景
A. ナノ粒子組成物に関する背景
最初に米国特許第5,145,684号 （「‘684号特許」）に記載されたナノ粒子組成物は、非架橋表面安定化剤が表面に吸着している可溶性の低い治療剤又は診断剤からなる粒子である。‘684号は固体用量組成物における重合体表面安定化剤とDOSSとの相乗的な組み合わせの使用を記載していないため、本発明は、開示された‘684号特許の改良である。
【０００３】
先行米国特許は、ナノ粒子組成物のための第一又は第二の表面安定化剤としてのDOSSの使用を開示している。例えば、米国特許第5,145,684号「表面修飾薬物ナノ粒子（Surface Modified Drug Nanoparticles）」；米国特許第5,302,401号「凍結乾燥中の粒子サイズ成長を減少させる方法（Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization）」；米国特許第5,318,767号「医療用撮像において有用なX線造影組成物（X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging）」；米国特許第5,336,507号「ナノ粒子凝集を減少させるための電荷を有するリン脂質の使用（Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation）」；米国特許第5,346,702号「滅菌中のナノ粒子凝集を最小限に抑えるための非イオン性曇点修飾剤の使用（Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization）」；米国特許第5,399,363号「表面修飾抗癌ナノ粒子（Surface Modified Anticancer Nanoparticles）」；米国特許第5,401,492号「磁気共鳴増強剤としての非水溶性非磁性マンガン粒子（Water-Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents）」；米国特許第5,429,824号「ナノ粒子安定化剤としてのチロキサポルの使用（Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer）」；米国特許第5,451,393号「医療用撮像において有用なX線造影組成物（X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging）」；米国特許第5,466,440号「薬学的に許容される粘土と組み合わされた経口胃腸診断X線造影剤の製剤（Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays）」；米国特許第5,470,583号「凝集を減少させるための電荷を有するリン脂質を含有するナノ粒子を調製する方法（Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation）」；米国特許第5,494,683号「表面修飾抗癌ナノ粒子（Surface Modified Anticancer Nanoparticles）」；米国特許第5,503,723号「超微小粒子の単離（Isolation of Ultra Small Particles）」；米国特許第5,510,118号「ナノ粒子含有治療用組成物の調製法（Process for Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles）」；米国特許第5,543,133号「ナノ粒子含有X線造影組成物の調製法（Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles）」；米国特許第5,552,160号「表面修飾NSAID ナノ粒子（Surface Modified NSAID Nanoparticles）」；米国特許第5,560,931号「食用油又は脂肪酸中のナノ粒子分散剤としての化合物の製剤化（Formulafions of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids）」；米国特許第5,560,932号「ナノ粒子薬剤の微小沈殿（Microprecipitation of Nanoparticlate Parmaceutical Agents）」；米国特許第5,571,536号「食用油又は脂肪酸中のナノ粒子分散剤としての化合物の製剤化（Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids）」；米国特許第5,580,579号「高分子量直鎖ポリ（エチレンオキシド）重合体により安定化されたナノ粒子を使用したGI管内の部位特異的接着（Site-Specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers）」；米国特許第5,587,143号「ナノ粒子 組成物のための安定化剤コーティングとしてのブチレンオキシド-エチレンオキシドブロック共重合体（Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymer Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions）」；米国特許第5,593,657号「非イオン性安定化剤及び陰イオン性安定化剤により安定化された新規なバリウム塩製剤（Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-Ionic and Anionic Stabilizers）」；米国特許第5,628,981号「経口胃腸診断X線造影剤及び経口胃腸治療剤の改良された製剤（Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents）」；米国特許第5,665,331号「ナノ粒子薬剤の結晶成長修飾剤との共微小沈殿（Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers）」； 米国特許第5,716,642号「類似薬剤由来の表面活性材料を使用したナノ粒子薬剤の微小沈殿（Mcroprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents Using Surface Active Material Derived from Similar Pharmaceutical Agents）」；米国特許第5,718,919号「イブプロフェンのR（-）エナンチオマーを含有しているナノ粒子（Nanoparticles Containing the R(-) Enantiomer of Ibuprofen）」； 米国特許第5,747,001号「ベクロメタゾンナノ粒子分散剤を含有しているエアロゾル（Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions）」：米国特許第5,834,025号「静脈内投与されたナノ粒子製剤により誘導される有害な生理学的反応の減少（Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions）」；米国特許第6,045,829号「セルロース表面安定化剤を使用したヒト免疫不全ウィルス（HIV）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤（Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers）」；及び国特許第6,068,858号「セルロース表面安定化剤を使用したヒト免疫不全ウィルス（HIV）プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤の作成法（Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers）」を参照のこと。さらに、いくつかの公開された国際出願は、ナノ粒子組成物のための第一又は第二の表面安定化剤としてのDOSSの有用性を開示している。例えば、WO 98/35666「ナノ粒子ナプロキセン錠の製剤化（Formulations of Nanoparticle Naproxen Tablets）」； WO 00/18374「徐放性ナノ粒子組成物（Controlled Release Nanoparticulate Compositions）」； WO 96/25918「ナノ粒子分散剤を含有しているエアロゾル（Aerosols Containing Nanoparticulate Dispersions）」；及びWO 00/27363「ナノ粒子薬物を含むエアロゾル（Aerosols Comprising Nanoparticle Drugs）」を参照のこと。
【０００４】
先行技術特許は、ナノ粒子表面安定化剤のための雲点修飾剤としてのDOSSの使用も開示している。例えば、米国特許第5,298,262号「滅菌中の粒子凝集を防止するイオン性雲点修飾剤の使用（Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization）」；米国特許第5,326,552号「高分子量非イオン性界面活性剤を使用したナノ粒子X線血液プール造影剤のための新規な製剤化（Novel Formulation for Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weigh Non-ionic Surfactants）」；米国特許第5,346,702号「滅菌中のナノ粒子凝集を最小限に抑える非イオン雲点修飾剤の使用（Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization）」；米国特許第5,352,459号「滅菌中の粒子凝集を防止するための精製された表面修飾剤の使用（Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization）」； 米国特許第5,447,710号「高分子量非イオン性界面活性剤を使用したナノ粒子X線血液プール造影剤の作成法（Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-Ionic Surfactants）」；米国特許第5,565,188号「ナノ粒子表面の修飾剤としてのポリアルキレンブロック共重合体（Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles）」；米国特許第5,665,330号「クマリンと連結されたトリヨウ素化ベンゾイル基を有する二重目的診断／治療剤（Dual Purpose Diagnostic/Therapeutic Agent Having a Tri-Iodinated Benzoyl Group Linked to a Coumarin）」を参照のこと。
【０００５】
そして、いくつかの先行技術参照は、表面安定化剤、及び第一表面安定化剤のための曇点修飾剤として、ナノ粒子組成物中のDOSSの使用を開示している。例えば、米国特許第5,466,433号「ポリヨード化アロイルオキシエステル（Polyiodinated Aroyloxy Esters）」；米国特許第5,472,683号「血液プール及びリンパ系の撮像のためのX線造影剤としてのナノ粒子混合カルバミン酸無水物（Nanoparticle Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging）」；米国特許第5,500,204号「血液プール及びリンパ系の撮像のためのX線造影剤としてのナノ粒子診断用二量体（Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging）」；米国特許第5,521,218号「X線造影剤として使用するためのナノ粒子ヨードジパミド誘導体（Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents）」；米国特許第5,525,328号「血液プール及びリンパ系の撮像のためのナノ粒子診断用ジアトリゾキシエステルX線造影剤（Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic Systems Imaging）」；米国特許第5,534,270号「ナノ粒子を含有しているX線造影組成物の調製法（Method of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Natioparticles）」；米国特許第5,573,749号「血液プール及びリンパ系の撮像のためのX線造影剤としてのナノ粒子診断用混合カルボン酸無水物（Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging）」；米国特許第573,750,5号「診断撮像用X線造影剤（Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents）」；米国特許第5,603,916号「3,5-ビス-[アルカノイルアミノ]-2,4,6-トリヨードベンジルエステル（3,5-Bis-[Alkanoyl Amino]-2,4,6-Triiodobenzyl Esters）」；米国特許第5,643,552号「血液プール及びリンパ系の撮像のためのX線造影剤としてのナノ粒子診断用混合炭酸無水物（Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging）」；米国特許第5,668,196号「X線造影剤としての3-アミド-トリヨードフェニルエステル（3-Amido-Triiodophenyl Esters as X-Ray Contrast Agents）」；及び米国特許第5,670,136号「医療用診断撮像のためのX線造影剤として有用な2,4,6-トリヨード-5-置換-アミノ-イソフタレートエステル（2,4,6-Triiodo-5-Substituted-Amino-Isophthalate Esters Useful as X-Ray Contrast Agents for Medical Diagnostic Imaging）」を参照のこと。
【０００６】
米国特許第5,585,108号「薬学的に許容されるクレイと組み合わされた経口胃腸治療剤（Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays）」は、非水溶性粒状薬物、ヒドロキシプロピル・メチルセルロースのような重合体安定化剤でありうる界面活性剤、薬学的に許容されるクレイ、及びDOSS又はラウリル硫酸ナトリウムのような第2の安定化剤を含むナノ粒子分散液を特許請求の範囲に記載している。この特許のcol.7を参照のこと。この参照は、固体用量ナノ粒子製剤ではなくナノ粒子分散液に関するものである点で、本発明と異なっている。
【０００７】
米国特許第5,298,262号「滅菌中に粒子凝集を防止するためのイオン性曇点修飾剤の使用（Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization）」は、表面安定化剤の曇点を上昇させるために有用な陰イオン性界面活性剤としてのナノ粒子組成物中のDOSSの使用を記載している。‘262号特許によると、ナノ粒子組成物の表面安定化剤の曇点を上昇させることによって、組成物は、高温への曝露による粒子凝集を起こすことなく熱滅菌されうる。粉末ではなく液体の組成物が、熱滅菌される。これは、無菌生成物は、コスト、複雑さ等のために経口投与用には製造されないためである。従って、この特許は、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液での再構成時のナノ粒子組成物の再分散を増加させるための固体用量製剤中のDOSSの使用は開示又は示唆していない。
【０００８】
最後に、米国特許第5,518,738号「ナノ粒子NSAID組成物（Nanoparticle NSAID Compositions）」には、ポリビニルピロリドン（PVP）、吸湿性糖、及びラウリル硫酸ナトリウムのフィルムが、薬物表面上に吸着しているNSAIDのナノ粒子固体用量が記載されている。この特許の実施例においては、DOSSを含む、様々な再分散剤を含むナノ粒子組成物の固体フィルムが調製されている。本発明とは対照的に、‘738号特許では、ナノ粒子薬物、DOSS、及びPVPの固体フィルムが極めて不十分な再分散性を示すことが開示されている。従って、この参照の開示は、本発明と大きく異なっている。
【０００９】
前掲の先行技術特許の多くは、さらにヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンのようなナノ粒子組成物のための重合体表面安定化剤の有用性も開示している。
【００１０】
しかしながら、先行技術では、ナノ粒子活性剤の固体用量組成物中の重合体表面安定化剤とDOSSとの相乗的な組み合わせの使用は開示又は示唆されていない。また、先行技術は、そのような相乗的組成物が、ヒト又は動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液での再構成時にナノ粒子組成物の優れた再分散をもたらしうることを開示又は示唆していない。
【００１１】
B. DOSS に関する背景
DOSSとは、Chemax Inc. （Greenville, SC）、Finetex Inc. （Elmwood Park, NJ）、R. W.Greeff & Co.（Greenwich,CT）、McIntyre Group Ltd.（Chicago, IL）、Penta Mfg. Co.（Livingston, NJ）、Rhone-Poulenc Inc. Specialty Chemicals Div.（Cranbury, NJ）、RTD Chemicals Corp. （Hackettown, NJ）、Scher Chemicals Inc. （Clifton, NJ）、Spectrum Quality Products Inc. （Gardena, CA）、Thornley Co. Inc. （Wilmington, DE）、及びVan Waters & Rogers （Kirkland, WA）を含む多様な供給元から市販されている陰イオン性界面活性剤である。それは、C20H37O7SNaという化学式、及び以下の構造を有している。
【化１】
Figure 0004460827
【００１２】
DOSSは、広範に使用されている湿潤剤及び分散剤である。DOSSは、粉末ゼラチン、飲料混合物、及びココアをより迅速かつ完全に液体に溶解させるために添加する、白く、蝋状の、可塑性の固体である。DOSSは、また、医薬品、チューインガム、及び缶詰めミルクにおいて安定化剤として使用され、シャンプー、浴用製品、及び皮膚洗浄剤に添加されている。米国食品医薬品局（FDA）は、食品及び薬物の製品中に使用可能なDOSSの量を制限しているが、それでもその化合物を一般的に安全である（generally recognized as safe, GRAS）と評価している。21 C.F.R.§172.810。
【００１３】
ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液での再構成時のナノ粒子組成物の優れた再分散を示す固体用量ナノ粒子組成物が、当分野においては必要とされている。本発明は、この必要を満たす。
【００１４】
発明の概要
本発明は、少なくとも1個の重合体表面安定化剤とDOSSとを含む固体用量ナノ粒子組成物が、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液での再構成時のナノ粒子組成物の優れた再分散を示すという驚くべき、予想外の発見に関する。固体用量ナノ粒子組成物は、少なくとも1個の溶解度の低い活性薬剤と、活性薬剤の表面上に吸着した少なくとも1個の重合体表面安定化剤と、DOSSとを含む。
【００１５】
本発明のもう一つの局面は、本発明の固体用量ナノ粒子組成物を含む薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、少なくとも1個の溶解度の低い活性薬剤と、薬物の表面上に吸着した少なくとも1個の重合体表面安定化剤と、DOSSと、薬学的に許容される担体と、任意の所望の賦形剤とを含む。
【００１６】
本発明は、さらに、活性薬剤の表面上に吸着した少なくとも1個の重合体表面安定化剤とDOSSとを含むナノ粒子組成物を作成する方法を開示する。そのような方法は、溶解度の低い活性薬剤を、ナノ粒子活性薬剤／表面安定化剤／DOSS組成物を提供するために十分な時間、十分な条件の下で、少なくとも1個の重合体表面安定化剤及びDOSSと接触させる段階を含む。重合体表面安定化剤及びDOSSの一部又は全部を、活性薬剤のサイズ減少の前、途中、又は後に活性薬剤と接触させることができる。
【００１７】
本発明は、さらに、本発明に係るナノ粒子組成物を治療に有効な量、必要のある哺乳動物へ投与することを含む治療法に関する。
【００１８】
前記の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、いずれも、例示的、説明的なものであり、特許請求の範囲に記載された発明のさらなる説明を提供するためのものである。その他の目的、利点、及び新規な特徴は、以下の発明の詳細な説明より当業者には容易に明らかとなろう。
【００１９】
発明の詳細な記載
本発明は、少なくとも1個の重合体表面安定化剤とDOSSとを含む固体用量ナノ粒子組成物が、ヒトもしくは動物のような哺乳動物へ投与される時、又はナノ粒子組成物から調製された乾燥粉末の水性電解質溶液中で再構成される時のナノ粒子組成物の劇的に優れた再分散を示すという驚くべき、予想外の発見に関する。電解質濃度は、ヒト生体中に見出される生理学的条件を表すべきである。代表的な電解質溶液は、これらに限定はされないが、0.1N、0.01N、もしくは0.001N HCL、及び／又は0.1M、0.01Mもしくは0.001M NaCl、並びにそれらの組み合わせでありうる。これらの電解質溶液のうち、0.01N HCl、0.01M NaCl、及びそれらの組み合わせが、ヒト生理学的条件を最もよく表している。
【００２０】
本発明より以前、ナノ粒子組成物の液体分散物及び固体剤形は既知であった。先行技術固体用量ナノ粒子組成物の頻繁な一つの問題は、ヒト又は動物のような哺乳動物への投与の際、ナノ粒子組成物が再分散せず、従って、固体用量組成物は、組成物をナノ粒子形態へと製剤することにより与えられる利益を失うであろうという点であった。これは、ナノ粒子組成物が、活性薬剤の小さな粒子サイズから利益を得ているのであり；活性薬剤が投与時に小さな粒子サイズへと再分散しない場合には、「凝集塊」又は凝集した薬物粒子が形成されるためである。そのような凝集した粒子の形成によって、組成物のバイオアベイラビリティは、薬物の液体分散形態で観察されるより低く、劇的に低下する。
【００２１】
大部分の薬は、錠剤、カプセル剤等の固体剤形で販売される。これは、そのような剤形が、保存及び輸送が容易であるためである。さらに、そのような剤形は容易に販売される。患者のコンプライアンスは、注射可能な形態の薬物と比較して高い。従って、組成物の液体分散形態で観察されるのと同じ利益を示すナノ粒子組成物の固体剤形を開発することは重要である。
【００２２】
少なくとも1個の重合体表面安定化剤とDOSSとを有する固体用量ナノ粒子組成物は、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液中での再構成時にナノ粒子組成物の劇的な再分散を示すことが発見された。DOSS又は重合体安定化剤は、単独では、高度の再分散性を有する固体用量ナノ粒子組成物を生成させることができない。しかしながら、組み合わされた場合、2つの化合物は、活性薬剤を安定化させ、ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は水性電解質溶液中での再構成時に固体用量ナノ粒子組成物の劇的な再分散をもたらす相乗効果を示す。
【００２３】
本発明のもう一つの利益は、ヒト生体が低い寛容性を有しているSLSのような他の分散剤とは対照的に、DOSSがヒト生体によって高度に寛容される点である。FDAが、成人の場合最大500mg/日、6ヶ月超の子供の場合には最大75mg/日の用量での便軟化剤としてのDOSSの使用を承認しているように、DOSSは慢性的に大用量がヒトに与えられてもよい。「薬学的賦形剤の手引き書（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」第3版、189頁 (American Pharmaceutical Association, 2000)を参照のこと。本発明において利用されるDOSSの投薬量は、緩下作用を与えるしきい量未満である。
【００２４】
DOSSと重合体表面安定化剤との組み合わせは、マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼ阻害剤、鎮痛薬、及び血管形成阻害剤を含む極めて多様な薬物に対して試験された。従って、高い再分散性の現象は、特定の薬物又は薬物クラスに限定されない。しかしながら、現象は、少なくとも1個の重合体表面安定化剤とDOSSとを含むナノ粒子組成物に限定されています。疎水性末端及び親水性末端を有する両親媒性安定化剤のような他の型の表面安定化剤を、DOSSと共に製剤化したものは、比較可能な再分散特性を有する固体用量組成物を生成させることは見出されていない。
【００２５】
A. ナノ粒子組成物
本発明のナノ粒子組成物は、少なくとも1個の重合体表面安定化剤が表面に吸着しているナノ粒子状の薬物のような活性薬剤と、DOSSとを含む。ナノ粒子活性薬剤と、少なくとも1個の重合体界面活性剤とを含むナノ粒子活性薬剤組成物は、固体用量形式への取り込み前、約1ミクロン未満、約800nm未満、約600nm未満、400nm未満、約200nm未満の有効平均粒子サイズを有している。
【００２６】
ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は電解質溶液中での再構成時には、活性薬剤粒子の90％が（1）固体用量形式への取り込み前、約1ミクロン未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約5ミクロン未満；（2）固体用量形式への取り込み前、約800nm未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約4ミクロン未満；（3）固体用量形式への取り込み前、約600nm未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約3ミクロン未満；（4）固体用量形式への取り込み前、約400nm未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約2ミクロン未満；（5）固体用量形式への取り込み前、約200nm未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約1ミクロン未満の粒子サイズを有するように、固体用量ナノ粒子組成物は再分散する。
【００２７】
1. 薬物粒子
本発明はナノ粒子は、少なくとも一つの媒質への溶解度が低い、集合的に「薬物」と呼ばれる治療剤又は予防剤を含む。「溶解度が低い」とは、薬物が約10mg/mL未満、好ましくは約1mg/mL未満の液体分散媒への溶解度を有していることを意味する。治療剤は、タンパク質、ペプチド、及びヌクレオチドのような生物学的物質を含む医薬品であってもよいし、又はX線造影剤を含む造影剤のような診断剤であってもよい。薬物は、好ましくは、本質的に純粋な形態で存在し、少なくとも1個の液体媒質に分散可能であり、個別の結晶相として、又は非晶相として存在する。結晶相は、EP特許第275,796号に記載されたもののような沈殿技術によって生じる非結晶又は非晶相とは異なる。
【００２８】
薬物は、例えば、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助剤、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬（催眠薬及び神経弛緩薬）、収斂薬、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用物、心臓変力剤、造影媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬（去痰剤及び粘液溶解薬）、診断剤、診断撮像用剤、利尿薬、ドーパミン作動薬（抗パーキンソン薬）、止血薬、免疫学的薬剤、液体制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニン及びビホスフォネート、プロスタグランジン、放射線医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー剤、刺激物及び食欲低下薬、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張薬、及びキサンチン類を含む多様な既知の薬物の種類より選択されうる。
【００２９】
薬物は、市販されており、かつ／又は当技術分野において既知の技術によって調製されうる。
【００３０】
2. 表面安定化剤
本発明において有用な重合体表面安定化剤は、ナノ粒子活性薬剤の表面に物理的に付着するが、薬物又はそれ自体と化学的には反応しない。個々に吸着した表面安定化剤の分子は、分子間架橋を本質的に含まない。
【００３１】
重合体表面安定化剤は、約1ミクロン未満の有効平均粒子サイズを維持するのに十分な量を、活性薬剤の表面に吸着させる。本発明の組成物及び方法において2つ以上の表面安定化剤を利用してもよい。
【００３２】
適当な重合体表面安定化剤の代表的な例には、これらに限定はされないが、ポリビニルピロリドン（PVP）、これらに限定はされないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースのようなセルロースエーテル、これらに限定はされないが、デキストリン、グアーゴム、デンプンのような多糖、Plasdone（登録商標）S630（ISP）、及びKollidone（登録商標）VA64（BASF）のような酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダム共重合体、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルアルコールとの共重合体を含む。
【００３３】
Plasdone（登録商標）S630は、比が60：40のビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダム共重合体である。その他のビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダム共重合体も、本発明において使用されてもよく、例えば比が90：10、80：20、又は50：50のビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体を使用することができる。
【００３４】
表面安定化剤は、市販されており、かつ／又は当技術分野における既知の技術によって調製されうる。
【００３５】
3. ナノ粒子薬物／表面安定化剤粒子のサイズ
本明細書において使用されるように、粒子サイズは、当業者に周知の従来の粒子サイズ測定技術によって測定されるような重量平均粒子サイズに基づき決定される。そのような技術には、例えば、遠心力フィールド・フロー・フラクショネーション（sedimentation field flow fractionation）、動的光散乱、静的光散乱、及びディスク遠心分離が含まれる。
【００３６】
「約1ミクロン未満の有効平均粒子サイズ」とは、上記の技術によって測定した場合、活性薬剤粒子の少なくとも90％が約1ミクロン未満の粒子サイズを有していることを意味する。他の態様において、ナノ粒子活性薬剤と、少なくとも1個の重合体界面活性剤とを含むナノ粒子活性薬剤組成物は、固体剤形への取り込み前には、有効平均粒子サイズの約800nm未満M、約600nm未満、約400nm未満、約200nm未満である。
【００３７】
ヒトもしくは動物のような哺乳動物への投与時、又は電解質溶液中での再構成時には、活性薬剤粒子の90％が（1）固体用量形式への取り込み前、約1ミクロン未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約5ミクロン未満；（2）固体用量形式への取り込み前、約800nm未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約4ミクロン未満；（3）固体用量形式への取り込み前、約600nm未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約3ミクロン未満；（4）固体用量形式への取り込み前、約400nm未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約2ミクロン未満；（5）固体用量形式への取り込み前、約200nm未満の有効平均粒子サイズを有する場合に約1ミクロン未満の粒子サイズを有するように、固体用量ナノ粒子組成物は再分散する。
【００３８】
4. その他の薬学的賦形剤
本発明に係る薬学的組成物は、結合剤、増量剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、起沸剤、及びその他の賦形剤を1個以上含んでいてもよい。そのような賦形剤は、当技術分野において既知である。
【００３９】
増量剤の例は、ラクトース一水化物、ラクトース無水物、及び様々なデンプンであり；結合剤の例は、Avicel（登録商標）PH101及びAvicel（登録商標）PH102、微結晶性セルロース及びケイ化微結晶性セルロース（SMCC）のような様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドンである。
【００４０】
圧縮される粉末の流動に関して作用する薬剤を含む適当な潤滑剤は、Aerosile（登録商標）200のようなコロイド性二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び、シリカゲルである。
【００４１】
甘味料の例は、ショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、チクロ、アスパルテーム、及びアクスルフェームK（accsulfame K）のような任意の天然又は人工の甘味料である。香料の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、バブルガム香料、及び果物香料等である。
【００４２】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸及びその塩、ブチルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコール又はベンジルアルコールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール化合物、又は塩化ベンジルコニウムのような第四級化合物である。
【００４３】
適当な希釈剤には、微結晶性セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、ショ糖、及び／又はそれらの混合物のような薬学的に許容される不活性な増量剤が含まれる。希釈剤の例には、Avicel（登録商標）PH101及びAvicel（登録商標）PH102のような微結晶性セルロース；ラクトース一水化物、ラクトース無水物、及びPharmatose（登録商標）DCL21のようなラクトース；Emcompress（登録商標）のような二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；並びにグルコースが含まれる。
【００４４】
適当な崩壊剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、及び修飾型デンプン、クロスカルメロース（croscarmellose）ナトリウム、クロスポビドン（crosspovidone）、ナトリウムデンプングリコレート、並びにそれらの混合物が含まれる。
【００４５】
起沸剤の例は、有機酸と、炭酸塩又は重炭酸塩のような起騰対である。適当な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、アルギン酸、並びに無水物及び酸性塩が含まれる。適当な炭酸塩及び重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、L-リジン炭酸塩、及びアルギニン炭酸塩が含まれる。又は、起沸対の酸性成分のみが存在してもよい。
【００４６】
5. 薬物、表面安定化剤、及び DOSS の濃度
薬物、1つ以上の重合体表面安定化剤、及びDOSSの相対量は、大きく変動しうる。重合体表面安定化剤の最適量は、例えば、選択された特定の薬物、薬物の当量親水性親油性バランス（HLB）、重合体表面安定化剤の融点、曇点、及び水溶性、並びに安定化剤の水溶液の表面張力等に依存しうる。
【００４７】
1つ以上の重合体表面安定化剤の濃度は、薬物物質及び表面安定化剤の合計乾重量（他の賦形剤は含まない）に基づき約0.01〜90重量％、約1〜75重量％、約10〜60重量％、約10〜55重量％で変動しうる。
【００４８】
薬物の濃度は、薬物物質及び表面安定化剤の合計乾重量（他の賦形剤は含まない）に基づき約99.8〜0.1重量％、約80〜5.0重量％、約50〜10重量％で変動しうる。
【００４９】
DOSSの濃度は、薬物と表面安定化剤とDOSSとの合計乾重量（他の賦形剤は含まない）に基づき約0.1〜20重量％、約1〜10重量％、約50〜10重量％で変動しうる。
【００５０】
B. ナノ粒子製剤の作成法
ナノ粒子薬物組成物は、例えば破砕技術又は沈殿技術を使用して作成されうる。典型的なナノ粒子組成物の作成法は、‘684号特許に記載されている。
【００５１】
1. ナノ粒子薬物分散液を得るための破砕
水性薬物分散液を得るための破砕は、溶解度の低い薬物粒子を液体分散媒に分散させ、続いて薬物の粒子サイズを所望の有効平均粒子サイズに減少させるために粉砕媒質の存在下で機械的な手段を適用することを含む。少なくとも1個の重合体表面安定化剤及び／又はDOSSの存在下で、薬物粒子のサイズを減少させることができる。又は、摩滅の後に、薬物粒子を1つ以上の重合体表面安定化剤及び／又はDOSSと接触させてもよい。希釈剤のような他の化合物は、サイズ縮小過程中に薬物／表面安定化剤組成物に添加されうる。分散液は、連続的に製造されてもよいし、又はバッチ方式で製造されてもよい。得られたナノ粒子薬物分散液は、徐放性投薬製剤、固体用量速融製剤、エアロゾル製剤、錠剤、カプセル剤等のような固体投薬製剤で利用されうる。
【００５２】
2. ナノ粒子薬物組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子組成物を形成させるもう一つの方法は、微小沈殿（microprecipitation）によるものである。これは、1つ以上の重合体表面安定化剤、及び毒性溶媒又は可溶化された重金属不純物を全く含まない、1つ以上のコロイド安定性増強界面活性剤の存在下で、溶解度の低い薬物の安定な分散液を調製する方法である。そのような方法は、例えば、（1） 水溶性の低い薬物を適当な溶媒に溶解させる段階；（2）工程（1）からの製剤を、少なくとも1個の重合体表面安定化剤及びDOSSを含む溶液へと添加し、溶液を形成させる段階；並びに（3）適当な非溶媒を使用して、工程（2）からの製剤を沈殿させる段階を含む。この方法において、形成された塩が存在する場合には、透析又は透析濾過（diafiltration）、及び従来の手段による分散液の濃縮が続く。得られたナノ粒子薬物分散液は、乾燥し、固体用量組成物において使用してもよい。
【００５３】
3. ナノ粒子分散液の乾燥法
破砕又は沈殿により形成されたナノ粒子液体分散液は、組成物を投与用の固体剤形へと製剤化する前に乾燥させることができる。
【００５４】
ナノ粒子薬物を含む粉末は、ナノ粒子薬物、重合体表面安定化剤、及びDOSSの水性分散物を噴霧乾燥させ、凝集した薬物／重合体表面安定化剤／DOSSナノ粒子からなる乾燥粉末を形成させることにより作成されうる。又は、薬物、重合体表面安定化剤、及びDOSSの水性分散物は、噴霧乾燥した場合、各々、重合体表面安定化剤及びDOSSと組み合わせた埋め込まれた薬物ナノ粒子を少なくとも1つ含有している希釈粒子を形成するよう、ラクトース又はマンニトールのような溶解させた希釈剤を含有していてもよい。
【００５５】
ナノ粒子薬物分散物は、固体用量形態への製剤化に適した粉末を得るために凍結乾燥させてもよい。そのような粉末は、重合体表面安定化剤及びDOSSを有する凝集したナノ粒子薬物粒子を含む。凍結乾燥した粉末は、ラクトース又はマンニトールのような溶解した希釈剤をさらに含有している、薬物と重合体表面安定化剤とDOSSとの水性分散物とを凍結乾燥させることによっても入手しうる。これらの例において、凍結乾燥した粉末は、各々、重合体表面安定化剤及びDOSSと組み合わされた埋め込まれた薬物ナノ粒子を少なくとも1つ含有している希釈粒子からなる。
【００５６】
本発明において使用されうる、他の既知の液体分散物の加工法には、これらに限定はされないが、高剪断造粒、層流造粒、回転造粒、及び融解造粒を含む造粒が含まれる。噴霧コーティング及び押し出し球体化のようなさらなる方法も使用されうる。液体分散物を乾燥させるか、または加工するためのその他の従来の方法も、本発明において使用されうる。
【００５７】
C. 1 つ以上の重合体表面安定化剤及び DOSS を含むナノ粒子薬物製剤の使用法
本発明の固体用量ナノ粒子組成物は、経口、直腸、肺、膣内、局所（粉末、軟膏、又はドロップ）、又はバッカルもしくは鼻スプレーのような任意の薬学的に許容される様式で、ヒト及び動物へ投与されうる。経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、小丸剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、ナノ粒子薬物は、下記の少なくとも1つと混合される（a）クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムのような1つ以上の不活性な賦形剤（又は担体）；（b）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のような増量剤又はエキステンダー；（c）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアラビアゴムのような結合剤；（d）グリセロールのような湿潤剤；（e）寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（f）パラフィンのような溶液遅延剤；（g）第四アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（h） セチルアルコール及びグリセリンモノステアリン酸のような湿潤剤；（i）カオリン及びベントナイトのような吸着剤；並びに（J）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物のような潤滑剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含みうる。
【００５８】
本発明のナノ粒子組成物中の薬物の実際の投薬レベルは、特定の組成物及び投与法によって、所望の治療応答を得るのに有効な活性要素の量を得るために変動しうる。従って、選択される投薬レベルは、所望の治療効果、投与経路、薬物の効力、所望の治療期間、及びその他の要因に依存する。
【００５９】
本発明を例示するために、以下に実施例を与える。しかしながら、本発明は、これらの実施例に記載される特定の条件又は詳細に制限されないことを理解されたい。明細書全体で、米国特許を含む公に入手可能な書類の全ての参照が、参照として特別に組み込まれる。
【００６０】
実施例 1
この実施例の目的は、（破砕過程中ではなく）破砕及び噴霧乾燥の後にDOSSが添加される様々な固体用量ナノ粒子ケトプロフェン組成物の再分散特性を比較することであった。m-ベンゾイルヒドラトピン酸としても知られるケトプロフェンは、非ステロイド性抗炎症鎮痛薬である。
【００６１】
15％ケトプロフェン、1.5％PVP K29/32、及び0.075％SLSを有するケトプロフェンナノ粒子分散物を調製した。分散物は、Polymill500（登録商標）型の500μmミリング媒質を使用して、150ccバッチチャンバーを装備したDyno（登録商標）-Mill（型：KDL；Mfg.：Willy A Bachofen AG, Basel, Switzerland）を使用して、10℃で2時間、調製した。
【００６２】
次いで、ケトプロフェンナノ粒子分散物（ケトプロフェンNCD）を、Buchi Mini Spray Dryer B-191 (Buchi Switzerland)を使用して、表1に示されるような、様々な賦形剤を用いて噴霧乾燥させた。噴霧乾燥に続いて、各噴霧乾燥ケトプロフェン粉末の再分散特性を、超音波処理を行うことなく、及び1分間の超音波処理に続き、飽和ケトプロフェン溶液での再分散及び稀釈に続き、ケトプロフェン粒子サイズを測定することにより試験した。粒子サイズは、Horiba LA910粒子サイズ測定器を使用して測定した。再分散試験の結果も、以下の表1に示される。
【００６３】
【表１】
ナノ粒子ケトプロフェン噴霧乾燥粉末の再分散比較
Figure 0004460827
＊粒子の90％がこのサイズ未満である。
＊＊マルトデキストリン
【００６４】
結果は、噴霧乾燥ナノ粒子ケトプロフェン組成物の再分散性に対するDOSSの効果を劇的に示している。再分散後、添加剤を全く含まない組成物A（即ち、単なる噴霧乾燥ケトプロフェンNCD）のケトプロフェン粒子の13％未満が、1ミクロン未満の粒子サイズを有していた。同様に、添加剤としてマンニトールのみを含有している組成物Bのケトプロフェン粒子の52.2％未満（超音波処理後）が、再分散後、1ミクロン未満の粒子サイズを有していた。対照的に、添加剤としてマンニトールとDOSSとを含有している組成物Cのケトプロフェン粒子の90.1％（超音波処理後）が、再分散後、1ミクロン未満の粒子サイズを有していた。従って、DOSSは、再分散後の1ミクロン未満の粒子サイズを有している粒子の量を75％増加させた。薬物粒子が小さいほど、薬物のバイオアベイラビリティが増加するため、これは重要である。
【００６５】
DOSSの他の賦形剤に対する相対量も、固体用量ナノ粒子薬物組成物の再分散特性に影響する。従って、DOSS及び他の賦形剤の量を変動させることによって、固体用量ナノ粒子組成物の再分散は最適化されうる。例えば、薬物：マンニトール：DOSSを1：1.2：0.08比で有する組成物Cは、再分散後の1ミクロン未満の粒子サイズを有している90.1％のケトプロフェン粒子（超音波処理後）を示した。しかしながら、薬物：マンニトール：DOSSを1：0.6：0.08の比で有する組成物Eは、再分散後の1ミクロン未満の粒子サイズを有している75.0％のケトプロフェン粒子（超音波処理後）を示し、薬物：マンニトール：DOSSを1：1：0.08の比で有する組成物H及びJは、再分散後の1ミクロン未満の粒子サイズを有している80.0％、77.5％のケトプロフェン粒子（超音波処理後）をそれぞれ示した。
【００６６】
同様の結果が、マンニトール以外の噴霧乾燥賦形剤を用いても得られた。例えば、薬物：キシリトールを1：1の比で有する組成物Fは、再分散後に1ミクロン未満の粒子サイズを有している67.8％のケトプロフェン粒子（超音波処理後）を示した。対照的に、薬物：キシリトール：DOSSを1：1：0.08、及び1：0.75：0.08の比で有する組成物G及びKは、再分散後に1ミクロン未満の粒子サイズを有している95.6％、98.2％のケトプロフェン粒子（超音波処理後）をそれぞれ示した。これは、DOSSを含まない組成物Fで得られた結果を41％（組成物G）及び45％超える増加である。
【００６７】
この実施例は、DOSSを破砕後、ナノ粒子分散物の噴霧乾燥前に添加した場合、DOSSの添加が、高度に再分散可能な固体用量ナノ粒子組成物の形成にとって有効であることを証明している。他の実施例は、破砕中のナノ粒子分散物へのDOSSの添加を例証する。従って、薬学的組成物の調製中のDOSSの添加のタイミングは、高度に再分散可能な組成物を得るという目標にとって重大ではない。
【００６８】
実施例 2
この実施例の目的は、DOSSと重合体安定化剤とを含む固体用量ナノ粒子ケトプロフェン組成物の電解質溶液への再分散特性を評価することであった。この実施例は、破砕中に直接ナノ粒子分散物（NCD）にDOSSが添加され、続いて固体用量組成物が調製された点が、実施例1と異なっている。
【００６９】
5％ケトプロフェン、1.％PVP K29/32、及び0.2％DOSSという組成を有するケトプロフェンナノ粒子分散物を調製した。分散物は、Polymill500（登録商標）型の500μmミリング媒質を使用して、150ccバッチチャンバーを装備したDyno（登録商標）-Mill（型：KDL；Mfg.：Willy A Bachofen AG, Basel, Switzerland）を使用して、10℃で2時間、調製した。
【００７０】
次いで、ケトプロフェンナノ粒子分散物（ケトプロフェンNCD）を、Buchi Mini Spray Dryer B-191 (Buchi Switzerland)を使用して、薬物：マンニトールを1：1の比で、マンニトールと共に噴霧乾燥させた。噴霧乾燥ケトプロフェンの水への再分散特性を、以下の表2に示す。
【００７１】
【表２】
DOSSを含有しているケトプロフェン噴霧乾燥NCDの水への再分散特性
Figure 0004460827
全ての測定値がナノメートル（nm）単位である。
【００７２】
再分散テストの結果は、DOSSを含む噴霧乾燥ナノ粒子ケトプロフェン組成物の優れた再分散を示している。
【００７３】
次いで、同じ噴霧乾燥ケトプロフェン組成物の、ヒト胃腸管に見出される条件を模倣した電解質溶液への再分散特性を試験した。これらの試験の結果を、以下の表3に示す。
【００７４】
【表３】
DOSSを含んでいるケトプロフェン噴霧乾燥NCDの電解質溶液への再分散特性
Figure 0004460827
全ての粒子サイズがナノメートル（nm）単位である。
【００７５】
「小」粒子とは、1ミクロン（1000nm）未満のものと定義され、「大」粒子とは、1ミクロン超のものである。0.001 HCl、0.01 HCl、及び0.1 HClという電解質濃度は、それぞれpH3、pH2、及びpH1に相当する。胃内のpHは、2よりわずかに低い値（典型的には1より高い）〜4又は5で変動する。小腸内のpHは、4〜6、大腸内のpHは6〜8で変動しうる。従って、0.01N HClという濃度は、胃内で見出される典型的な酸性条件をシミュレートしている。0.1M NaClは、腸を含め全身に見い出される電解質濃度をシミュレートしている。
【００７６】
結果は、酸性〜中性のpH条件の下で、ナノ粒子ケトプロフェン固体用量組成物が優れた再分散特性を示し、100％のナノ粒子粒子が1ミクロン未満の再分散粒子サイズを有していたことを示している。さらに、（ヒトの胃のpHを典型的には表していない）0.1M HC1という最も酸性の条件を除く全ての条件の下で、ナノ粒子ケトプロフェン固体用量組成物は、優れた再分散特性を示し、ナノ粒子粒子のほぼ100％が、1ミクロン未満の再分散粒子サイズを有していた。
【００７７】
実施例 3
この実施例の目的は、DOSSと重合体安定化剤とを含む固体用量ナノ粒子MAPキナーゼ阻害剤組成物の電解質溶液への再分散特性を評価することであった。
【００７８】
化合物Aの5％(w/w)のMAPキナーゼ阻害剤、1％のPlasdone（登録商標）S630、及び0.2％のDOSSを、Polymill500（登録商標）型の500μmミリング媒質を使用して、150ccバッチチャンバーを装備したDyno（登録商標）-Mill（型：KDL；Mfg.：Willy A Bachofen AG, Basel, Switzerland）を使用して、10℃で2時間、破砕した。
【００７９】
次いで、ナノ粒子MAPキナーゼ阻害剤分散物（NCD）を、Buchi Mini Spray Dryer B-191 (Buchi Switzerland)を使用して、薬物：マンニトールを1：1の比で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥MAPキナーゼ阻害剤の電解質溶液への再分散特性を、以下の表4及び図1に示す。Horiba LA910粒子寸法測定器を、粒子サイズを測定するために使用した。「小」粒子とは、1ミクロン未満のものと定義し、「大」粒子は1ミクロン超のものと定義した。
【００８０】
【表４】
DOSSと重合体安定化剤とを含むMAPキナーゼ阻害剤噴霧乾燥NCDの電解質溶液への再分散特性
Figure 0004460827
全ての粒子サイズがナノメートル（nm）単位である。
【００８１】
結果は、DOSSと重合体安定化剤とを含む固体用量ナノ粒子MAPキナーゼ阻害剤組成物が、インビボ条件を表しているすべての試験された電解質媒質への優れた再分散を示したことを示している。0.1N HClという比較的高い酸性の濃度ですら、組成物は、1分間の超音波処理後に小粒子サイズを有している組成物の薬物粒子の50％超を示した。
【００８２】
実施例 4
この実施例の目的は、様々な賦形剤を用いて造粒された、DOSSと重合体安定化剤とを含む固体用量ナノ粒子血管形成阻害剤組成物の水及び電解質溶液への再分散特性を評価することであった。
【００８３】
血管形成阻害剤のナノ結晶分散物（NCD）（化合物C）は、各組成物について表7に示されている要素を破砕することにより作成した。試料A及びBは、LMZ 2Lチャンバーを有するNetzch Mill（Netzsch Inc.,Exton,PA）で11時間破砕した。500ミクロンPolyMill媒質を使用した。処理温度は、11.6〜27.4℃の範囲であった。試料C〜Eは、やはり500ミクロンPolyMill媒質を使用して、3時間10℃の温度で、150ccチャンバーを有するDyno（登録商標）MILLにより破砕した。
【００８４】
破砕後、表5に列挙された添加剤を、溶解するまでナノ粒子分散物に添加し、続いてやはり表5に示されている流体化マンニトール賦形剤上に分散物を噴霧し、固体用量組成物を形成させた。この過程には、Glatt GPCG-1 fluid bed processor (Glatt Air Technologies, Inc., Ramsey, NJ)を使用した。
【００８５】
【表５】
噴霧造粒ナノ粒子血管形成阻害剤組成物
Figure 0004460827
【００８６】
次いで、薬物／賦形剤顆粒を含む各組成物A〜Eを、Quadro Comill (Model 193 ; コーンミル（cone mill）と呼ばれ、固定化静置スクリーン（fixed stationary screens）及び回転式インペラ（rotating impeller）を含む）で粒子サイズを均一化するために破砕し、組成物A2〜E2を生成させた。破砕過程には、粉末をミルに通すことが含まれた（1回、約2〜5分）。
【００８７】
次いで、表6に示されるように、水及び様々な電解質溶液への再分散性を、組成物A〜E（未破砕）及びA2〜E2（破砕後）両方について固体用量ナノ粒子血管形成組成物を測定した。
【００８８】
【表６】
噴霧造粒血管形成阻害剤組成物（未破砕組成物及び破砕後組成物）の再分散性
Figure 0004460827
【００８９】
試料Eのみが、DOSSを含む。再分散性結果は、試料Eのみが、本質的に改良された電解質媒質へ再分散を示し、再分散性は0.01N HClで99.1％、0.01M NaClで99％であったことを示した。対照的に、試料A〜Dは、0.01N HClで22.4％（試料B2）〜51.7％（試料D2）の再分散性を示し、0.01N HClで42.1％（試料B2）〜80.4％（試料C）の再分散性を示した。結果は、試料Eと、試料C及びDとの間の唯一の差異が、DOSSの存在（試料E）又は欠如（試料C及びD）にあることから、劇的である。
【００９０】
結果は、DOSSを含む固体用量ナノ粒子製剤の劇的に優れた再分散特性を例証している。
【００９１】
本発明の本旨又は範囲から逸脱することなく、本発明の方法及び組成物において様々な修飾及び改変をなすことができることは当業者に明白であろう。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内である本発明の修飾及び改変を包含するものとする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 噴霧乾燥ナノ粒子MAPキナーゼ阻害剤組成物に関する、電解質溶液の濃度の関数としての、電解質溶液への再分散率（％）を示す図である。

Claims (22)

  1. （a）10mg/mL未満の液体分散媒への溶解度を有する活性薬剤と；
    （b）ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、多糖、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダム共重合体、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルアルコールとの共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、グァーガム、デンプン、及び1-ビニル-2-ピロリジンと酢酸ビニルとの重量比3：2の共重合体からなる群より選択される少なくとも1個の、活性薬剤の表面に吸着する重合体表面安定化剤と；
    （c）0.1〜20％(w/w)のスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（DOSS）とを含む固体用量ナノ粒子活性薬剤組成物であって、
    固体用量組成物へ取り込まれる前のナノ粒子活性薬剤の有効平均粒子サイズは、1ミクロン未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の90％が5ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、固体用量ナノ粒子活性薬剤組成物。
  2. 活性薬剤が、以下からなる群より選択される量で存在している、請求項1記載の組成物：
    （a）99.8〜0.1％(w/w)；
    （b）80〜5％(w/w)；および
    （c）50〜10％(w/w)。
  3. 重合体表面安定化剤が、以下からなる群より選択される量で存在している、請求項1または2記載の組成物：
    （a）0.01〜90％(w/w)；
    （b）1〜75％(w/w)；および
    （c）10〜60％(w/w)。
  4. DOSSが、1〜10％(w/w)の量で存在している、請求項1から3のいずれか一項記載の組成物。
  5. 固体用量組成物へ取り込まれる前のナノ粒子活性薬剤の有効平均粒子サイズが、800nm未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の90％が4ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、請求項1から4のいずれか一項記載の固体用量ナノ粒子活性薬剤組成物。
  6. 固体用量組成物へ取り込まれる前のナノ粒子活性薬剤の有効平均粒子サイズが、600nm未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の90％が3ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、請求項1から4のいずれか一項記載の固体用量ナノ粒子活性薬剤組成物。
  7. 固体用量組成物へ取り込まれる前のナノ粒子活性薬剤の有効平均粒子サイズが、400nm未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の90％が2ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、請求項1から4のいずれか一項記載の固体用量ナノ粒子活性薬剤組成物。
  8. 固体用量組成物へ取り込まれる前のナノ粒子活性薬剤の有効平均粒子サイズが、200nm未満であり、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の90％が1ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、請求項1から4のいずれか一項記載の固体用量ナノ粒子活性薬剤組成物。
  9. 活性薬剤が、結晶薬物、半結晶薬物、及び非晶薬物からなる群より選択される、請求項1から8のいずれか一項記載の組成物。
  10. 活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助剤、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬、収斂薬、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用物、心臓変力剤、造影媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断剤、診断撮像用剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫学的薬剤、液体制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニン及びビホスフォネート、プロスタグランジン、放射線薬剤、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激物及び食欲低下薬、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張薬、及びキサンチン類からなる群より選択される、請求項1から9のいずれか一項記載の組成物。
  11. 活性薬剤が、ケトプロフェン、MAPキナーゼ阻害剤、および血管形成阻害剤からなる群より選択される、請求項1から10のいずれか一項記載の組成物。
  12. 薬剤製造のための、請求項1から11のいずれか一項記載の組成物の使用。
  13. （a）10mg/mL未満の液体分散媒への溶解度を有する活性薬剤と；
    （b）ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、多糖、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダム共重合体、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルアルコールとの共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、グァーガム、デンプン、及び1-ビニル-2-ピロリジンと酢酸ビニルとの重量比3：2の共重合体からなる群より選択される少なくとも1個の、活性薬剤の表面に吸着する重合体表面安定化剤と；
    （c）0.1〜20％(w/w)のスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（DOSS）とを含む固体用量ナノ粒子活性薬剤分散液であって、
    ナノ粒子分散液中の活性薬剤の有効平均粒子サイズは、1ミクロン未満である、ナノ粒子活性薬剤分散液。
  14. 活性薬剤が、以下の量で存在している、請求項13記載の分散液：
    （a）99.8〜0.1％(w/w)；
    （b）80〜5％(w/w)；または
    （c）50〜10％(w/w)。
  15. 重合体表面安定化剤が、以下の量で存在している、請求項13または14記載の分散液：
    （a）0.01〜90％(w/w)；
    （b）1〜75％(w/w)；または
    （c）10〜60％(w/w)。
  16. DOSSが、1〜10％(w/w)の量で存在している、請求項13から15のいずれか一項記載の分散液。
  17. 分散液中のナノ粒子活性薬剤の有効平均粒子サイズが、800nm未満、600nm未満、400nm未満、および200nm未満からなる群より選択される、請求項13から16のいずれか一項記載の分散液。
  18. 活性薬剤が、結晶薬物、半結晶薬物、及び非晶薬物からなる群より選択される、請求項13から17のいずれか一項記載の分散液。
  19. 活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補助剤、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍療法、制吐薬、鎮痛薬、心血管剤、抗炎症剤、駆虫薬、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗ミコバクテリア剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬、収斂薬、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用物、心臓変力剤、造影媒質、コルチコステロイド、咳抑制薬、診断剤、診断撮像用剤、利尿薬、ドーパミン作動薬、止血薬、免疫学的薬剤、液体制御剤、筋弛緩剤、副交感神経作動薬、副甲状腺カルシトニン及びビホスフォネート、プロスタグランジン、放射線薬剤、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激物及び食欲低下薬、交感神経作動薬、甲状腺剤、血管拡張薬、及びキサンチン類からなる群より選択される、請求項13から18のいずれか一項記載の分散液。
  20. 活性薬剤が、ケトプロフェン、MAPキナーゼ阻害剤、および血管形成阻害剤からなる群より選択される、請求項13から19のいずれか一項記載の組成物。
  21. 薬剤製造のための、請求項13から20のいずれか一項記載の分散液の使用。
  22. （a）10mg/mL未満の液体分散媒への溶解度を有する活性薬剤を液体分散媒中に分散させる段階；
    （b）破砕媒質の存在下で機械的手段を適用し、液体分散媒中の活性薬剤の有効平均粒子サイズを1ミクロン未満に減少させる段階であって、粉砕前、粉砕中、又は粉砕後に、ポリビニルピロリドン、セルロースエーテル、多糖、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのランダム共重合体、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルアルコールとの共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストリン、グァーガム、デンプン、及び1-ビニル-2-ピロリジンと酢酸ビニルとの重量比3：2の共重合体からなる群より選択される少なくとも1個の、活性薬剤の表面に吸着する重合体表面安定化剤と、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムとが液体分散媒に添加される段階；
    （c）活性薬剤と、少なくとも1個の重合体表面安定化剤と、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムとを含むナノ粒子活性薬剤分散液を乾燥させる段階；
    （d）乾燥ナノ粒子活性薬剤分散液を投与用の固体剤形に製剤化する段階
    を含む、哺乳動物への投与時に高い再分散性を有する固体用量ナノ粒子活性薬剤組成物を作成する方法であって、固体用量ナノ粒子活性薬剤組成物は、ヒト生理学的条件を表す媒質中での再構成時には活性薬剤粒子の90％が5ミクロン未満の粒子サイズを有するように再分散する、方法。
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Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
FR2758459B1 (fr) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
EP2266542A3 (en) * 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
PT1126826E (pt) * 1998-11-02 2008-11-25 Elan Pharma Int Ltd Composição de metilfenidato de libertação modificada multiparticulada
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
SK288117B6 (sk) * 1998-11-20 2013-09-03 Skyepharma Canada Inc. Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US20030181411A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
CA2428785C (en) * 2000-11-20 2011-04-26 Henry William Bosch Nanoparticulate compositions comprising a drug and copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20040126900A1 (en) * 2001-04-13 2004-07-01 Barry Stephen E High affinity peptide- containing nanoparticles
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
GB0119480D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
US20030095928A1 (en) * 2001-09-19 2003-05-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate insulin
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
AU2002337692B2 (en) * 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
DE60222160T2 (de) * 2001-10-12 2008-06-12 Elan Pharma International Ltd., Athlone Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
UA76810C2 (uk) * 2001-12-10 2006-09-15 Мерк Енд Ко., Інк. Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
AU2003210517A1 (en) 2002-02-04 2003-09-02 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
JP2005526095A (ja) * 2002-03-20 2005-09-02 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 脆砕性の低い急速溶解投与剤型
EP1490030B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
EP1800666A1 (en) * 2002-03-20 2007-06-27 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20050191357A1 (en) * 2002-03-20 2005-09-01 Yoshiaki Kawashima Method of manufacturing chemical-containing composite particles
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
WO2003086354A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7763278B2 (en) * 2002-06-10 2010-07-27 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
EP1551457A1 (en) * 2002-07-16 2005-07-13 Elan Pharma International Limited Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
DE60334924D1 (de) * 2002-09-11 2010-12-23 Elan Pharma Int Ltd Anoteilchengrösse
WO2004032980A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
CA2504610C (en) * 2002-11-12 2012-02-21 Elan Pharma International Ltd. Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan
US7090859B2 (en) * 2002-12-13 2006-08-15 Ronald Thomas Haas Ketoprofen compositions and methods of making them
WO2004058216A2 (en) * 2002-12-17 2004-07-15 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP4469846B2 (ja) * 2003-01-31 2010-06-02 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子状トピラメート製剤
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302673D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
GB0302671D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US8512727B2 (en) * 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
MXPA05012632A (es) * 2003-05-20 2006-02-22 Ranbaxy Lab Ltd Composiciones farmaceuticas de acitretin.
JP2007501683A (ja) * 2003-05-22 2007-02-01 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法
GB0314057D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20060135523A1 (en) * 2003-06-18 2006-06-22 Astrazeneca Ab 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator
GB0314261D0 (en) * 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2534924A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-24 Elan Pharma International Ltd. Novel metaxalone compositions
US20050181018A1 (en) * 2003-09-19 2005-08-18 Peyman Gholam A. Ocular drug delivery
US7879360B2 (en) * 2003-11-05 2011-02-01 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer
KR100603974B1 (ko) 2003-12-05 2006-07-25 김갑식 고체상 지질을 용매로 이용한 나노수준의 또는 비결정질입자의 제조 방법
WO2005060610A2 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York Nano-sized particles, processes of making, compositions and uses thereof
JP2007520555A (ja) * 2004-02-05 2007-07-26 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 自己安定化剤の使用により調製された分散剤
WO2005095950A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Method and device for evaluation of pharmaceutical compositions
US8535716B2 (en) * 2004-04-01 2013-09-17 Tsrl, Inc. Methods and composition of extended delivery of water insoluble drugs
US8545881B2 (en) * 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
US20060083694A1 (en) 2004-08-07 2006-04-20 Cabot Corporation Multi-component particles comprising inorganic nanoparticles distributed in an organic matrix and processes for making and using same
WO2006083326A2 (en) * 2004-08-07 2006-08-10 Cabot Corporation Gas dispersion manufacture of nanoparticulates and nanoparticulate-containing products and processing thereof
US20060057216A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-16 Salamone Joseph C Low-obscuration image transmitting particulate ocular therapeutic formulations
CA2587710C (en) * 2004-11-16 2014-10-21 Elan Pharma International Ltd. Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
WO2006062875A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Ophthalmic nanoparticulate formulation of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
MX2007007342A (es) * 2004-12-15 2007-12-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de tacrolimus nanoparticuladas.
WO2006069098A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate bicalutamide formulations
KR20070118224A (ko) * 2005-01-06 2007-12-14 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 칸데사르탄 제제
EP1853234A2 (en) 2005-02-15 2007-11-14 Elan Pharma International Limited Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine
US20060198856A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-07 Keith Whitehead Ibuprofen suspension stabilized with docusate sodium
WO2006096462A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives
US20060204588A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
CN101175480A (zh) * 2005-03-16 2008-05-07 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂
WO2006101972A2 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
MX2007011495A (es) * 2005-03-17 2007-12-06 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de bifosfonato en nanoparticulas.
EA200702049A1 (ru) 2005-03-23 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиции наночастиц кортикостероидов с антигистаминами
US20060229585A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 Minu, L.L.C. Drug delivery to the crystalline lens and other ocular structures
US7722581B2 (en) * 2005-04-11 2010-05-25 Gholam A. Peyman Crystalline lens drug delivery
MX2007012778A (es) * 2005-04-12 2008-01-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de derivados de quinazolina nanoparticuladas.
US20060246141A1 (en) * 2005-04-12 2006-11-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
AU2006235478B2 (en) 2005-04-12 2011-07-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cyclosporine
CN101212954A (zh) * 2005-05-10 2008-07-02 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷制剂
US20110064803A1 (en) * 2005-05-10 2011-03-17 Elan Pharma International Limited. Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
WO2006133045A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
BRPI0611075A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-03 Elan Pharma Int Ltd formulações de acetaminofeno em nanopartìcula
DE602006012671D1 (de) 2005-06-03 2010-04-15 Elan Pharma Int Ltd Nanoteilchenförmige imatinib-mesylat-formulierungen
JP2009517485A (ja) 2005-06-08 2009-04-30 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド セフジトレンを含むナノ粒子状および制御放出組成物
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
CN101237868A (zh) * 2005-06-13 2008-08-06 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
CA2608930A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
JP2008543862A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アゼルニジピン製剤
US20070015719A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
JP2009500163A (ja) * 2005-07-07 2009-01-08 ナノセラピューティクス・インコーポレイテッド 粉末を製粉および調製する方法及びそれにより得られる組成物
EP1915131A4 (en) * 2005-08-12 2012-07-25 Astrazeneca Ab PROCESS
CA2622200A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
EP2279727A3 (en) 2005-09-15 2011-10-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
CA2628630A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
US8022054B2 (en) 2005-11-28 2011-09-20 Marinus Pharmaceuticals Liquid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20070275052A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors
SG170047A1 (en) * 2006-05-30 2011-04-29 Elan Pharma Int Ltd Nanoparticulate posaconazole formulations
US7458953B2 (en) * 2006-06-20 2008-12-02 Gholam A. Peyman Ocular drainage device
US20080181957A1 (en) * 2006-06-23 2008-07-31 Min Wei Increased amorphous stability of poorly water soluble drugs by nanosizing
AU2007265452A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active agent formulations, methods of making, and methods of use
TW200820991A (en) * 2006-07-10 2008-05-16 Elan Pharma Int Ltd Nanoparticulate sorafenib formulations
BRPI0714173A2 (pt) * 2006-07-12 2012-12-25 Elan Pharma Int Ltd composiÇço nanoparticulada estÁvel,mÉtodos para preparar a composiÇço, para prevenir e/ou tratar estados de doenÇas, sintomas, sÍndromes e condiÇÕes do sistema nervoso central, para melhorar ou manter a biodisponibilidade de modafinil, e para tratar distérbio com base neurolàgica, composiÇço farmacÊutica, e forma de dosagem
PT2049123E (pt) 2006-08-03 2013-03-06 Horizon Pharma Ag Tratamento de doença reumatóide com glucocorticóide de libertação retardada
EP2061509A2 (en) * 2006-08-14 2009-05-27 Wayne State University Polymer-surfactant nanoparticles for sustained release of compounds
US20100055459A1 (en) * 2006-08-30 2010-03-04 Liquidia Technologies, Inc. Nanoparticles Having Functional Additives for Self and Directed Assembly and Methods of Fabricating Same
US20090297626A1 (en) * 2006-11-03 2009-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for preparing metal oxides
AU2007325628A1 (en) 2006-11-28 2008-06-05 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof
WO2008065502A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions based on a) nanoparticles comprising enteric polymers and b) casein
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
TW200848039A (en) * 2007-02-09 2008-12-16 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
JP2010517759A (ja) * 2007-02-09 2010-05-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 水性媒体中における固体非晶質サブミクロン粒子の安定な分散体を製造する方法
US20100119612A1 (en) * 2007-04-17 2010-05-13 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising non-crystalline drug
US8309129B2 (en) * 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
WO2008135852A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and casein
US8703204B2 (en) * 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
CA2723470C (en) * 2007-05-07 2013-12-03 Hale Biopharma Ventures, Llc Nasal administration of benzodiazepines
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
WO2008149192A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
HU227970B1 (en) * 2007-07-10 2012-07-30 Egis Gyogyszergyar Nyrt Pharmaceutical compositions containing silicones of high volatility
US20100215747A1 (en) * 2007-07-13 2010-08-26 Corey Jay Bloom Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
US9724362B2 (en) * 2007-12-06 2017-08-08 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
US9233078B2 (en) * 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
US20090202649A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Subhash Gore Fenofibrate formulations
KR20110007095A (ko) * 2008-03-21 2011-01-21 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 이마티니브의 부위-특이적 전달을 위한 조성물 및 사용방법
JP5613657B2 (ja) 2008-03-28 2014-10-29 ヘイル バイオファーマ ベンチャーズ，エルエルシー ベンゾジアゼピン組成物の投与
TWI580441B (zh) * 2008-09-19 2017-05-01 愛爾康研究有限公司 穩定的藥學次微米懸浮液及其形成方法
MX2011006307A (es) * 2008-12-15 2011-10-14 Banner Pharmacaps Inc Metodos para aumentar la liberacion y absorcion de agentes activos insolubles en agua.
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
NZ582836A (en) * 2009-01-30 2011-06-30 Nitec Pharma Ag Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage
EP2448406B1 (en) 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
CN102438610A (zh) 2009-04-24 2012-05-02 伊休蒂卡有限公司 双氯芬酸的新剂型
HUE032426T2 (en) 2009-05-27 2017-09-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Inhibition of flake aggregation in nanoparticulate meloxicam formulations
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
TR200904500A2 (tr) 2009-06-10 2009-10-21 Öner Levent Ezetimib nanokristallerinin hazırlanması için yöntem ve farmasötik formülasyonları.
AU2010261510A1 (en) 2009-06-19 2012-02-09 Nanoform Hungary Ltd. Nanostructured Sildenafil base, its pharmaceutically acceptable salts and co-crystals, compositions of them, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR101834940B1 (ko) 2010-03-22 2018-03-06 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법
EP2560624B1 (en) 2010-04-23 2018-07-04 KemPharm, Inc. Therapeutic formulation for reduced drug side effects
US9012511B2 (en) 2010-05-19 2015-04-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate cinacalcet compositions
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
KR101794032B1 (ko) 2011-09-21 2017-11-07 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법
WO2013059676A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Subhash Desai Compositions for reduction of side effects
US20130172375A1 (en) * 2011-12-13 2013-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical composition
US9333242B2 (en) 2012-01-19 2016-05-10 Hybrid Medical, Llc Topical therapeutic formulations
US10471131B2 (en) 2012-01-19 2019-11-12 Hybrid Medical, Llc Topical therapeutic formulations
US11154535B2 (en) 2012-07-31 2021-10-26 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045935B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
US10045965B2 (en) 2012-07-31 2018-08-14 Egis Pharmaceuticals Plc Transdermal formulation containing COX inhibitors
WO2014091318A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose pharmaceutical compositions of fenofibrate
CN105050585A (zh) * 2013-03-04 2015-11-11 Vtv治疗有限责任公司 稳定的葡萄糖激酶活化剂组合物
DK3102185T3 (da) 2014-02-03 2021-10-04 Apurano Pharmaceuticals Gmbh Nanosuspension af naturlige materialer og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US10166197B2 (en) 2015-02-13 2019-01-01 St. John's University Sugar ester nanoparticle stabilizers
MX369634B (es) * 2015-02-20 2019-11-14 Cytec Ind Inc Composiciones de dialquil sulfosuccinato, metodos para hacerlas y metodos de uso.
NZ734491A (en) * 2015-03-04 2018-09-28 Sami Labs Ltd Method to solubilize curcuminoids in water
MX2017013956A (es) 2015-05-01 2018-09-05 Cocrystal Pharma Inc Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer.
KR20180082457A (ko) 2015-10-16 2018-07-18 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 나노입자들을 포함하는 주사용 뉴로스테로이드 제제들
WO2018031748A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Ovid Therapeutics Inc. Methods and compositions for treatment of epileptic disorders
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
AU2018255063A1 (en) 2017-04-21 2018-11-22 Bio-Synectics Inc. Method for preparing active material nanoparticles using lipid as lubricant for milling
US10716774B1 (en) 2018-01-05 2020-07-21 Yale Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions containing isotretinoin with improved dissolution profile and enhanced stability
US20190240335A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-08 Promedon S.A. Biocompatible Hydrogel Compositions
AU2019287313A1 (en) 2018-06-11 2021-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Delamanid-containing composition
WO2020118142A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
EP4069202A1 (en) * 2019-12-02 2022-10-12 Merck Patent GmbH Deposition of nanosuspensions of active pharmaceutical ingredients on carriers
WO2021113834A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
EP3928772A1 (en) 2020-06-26 2021-12-29 Algiax Pharmaceuticals GmbH Nanoparticulate composition
CN112021483B (zh) * 2020-09-11 2022-07-15 宁波聚焦生物医药科技股份有限公司 一种泡腾凝胶干粉制剂及其制备方法

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4783484A (en) 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
AU2317592A (en) 1991-07-05 1993-02-11 University Of Rochester Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5322679A (en) 1992-12-16 1994-06-21 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aroyloxy esters
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5401492A (en) 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
JPH10502083A (ja) 1994-06-24 1998-02-24 ナノシステムズ エル エル シー 医療診断用の画像形成のためのｘ線造影剤として有用な２，４，６−トリヨード−５−置換アミノ−イソフタル酸エステル
US5525328A (en) 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5466440A (en) 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5503723A (en) 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5665330A (en) 1995-02-08 1997-09-09 Nano Systems Llc Dual purposed diagnostic/therapeutic agent having a tri-iodinated benzoyl group linked to a coumarin
US5593657A (en) 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5500204A (en) 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
WO1996025918A1 (en) 1995-02-24 1996-08-29 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
US5643552A (en) 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573749A (en) 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5603916A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Nano Systems L.L.C. 3 5-bis alkanoyl amino-2 4 6-triiodobenzyl esters
US5573750A (en) 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5668196A (en) 1995-08-10 1997-09-16 Nanosystems Llc 3-amido-triiodophenyl esters as x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
EP2266542A3 (en) 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs

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