JPH10502083A

JPH10502083A - 医療診断用の画像形成のためのｘ線造影剤として有用な２，４，６−トリヨード−５−置換アミノ−イソフタル酸エステル

Info

Publication number: JPH10502083A
Application number: JP8503204A
Authority: JP
Inventors: アールベーコン，エドワード; ジェイドーム，ソル; ジーエステップ，キンバリー
Original assignee: ナノシステムズエルエルシー
Priority date: 1994-06-24
Filing date: 1995-06-09
Publication date: 1998-02-24
Also published as: NO965301D0; US5670136A; EP0766663A1; IL114305A0; FI965094A; AU2823795A; FI965094A0; WO1996000210A1; NO965301L; CA2191983A1

Abstract

(57)【要約】Ｑは（ＩＩ）であり；ｎは０から２０の整数であり；Ｒ¹は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル若しくはアセトアミドアルキルであり；Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲン、水酸基、アシルアミノ、アセトアミドアルキル、シアノ、スルホニル、カルボキシアミド若しくはスルホンアミドであり；Ｒ⁶はアルキル、シクロアルキル、アリール若しくはアラルキルであり、；Ｒ⁷は水素もしくは−ＣＯＲ⁶であるところの構造（Ｉ）を有する化合物は、医療診断用のＸ線画像形成のための合成物及び方法として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】医療診断用の画像形成のためのＸ線造影剤として有用な２，４，６−トリヨード −５−置換アミノ−イソフタル酸エステル発明の分野本発明は、医療診断用の画像形成においてＸ線造影剤として特異な有用性を見出すヨード置換されたアロイルオキシエステルに関する。本発明の背景Ｘ線画像形成は良く知られており、人体における様々な疾病状態の早期検出と診断にとって極めて有用なツールである。医療用Ｘ線の画像形成処理において画像の強調のために造影剤を使用することが広く行なわれている。医療用の画像形成のためのヨード化されたその他の造影剤に関する優れた背景が、Ｄ．Ｐ．Ｓｗａｎｓｏｎ他による、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｉｎＭｅｄｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇ，１９９０，ＭａｃＭｉｌｌａｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙによって明らかにされている。アメリカ特許第３０９７２２８号は以下の構造を有する２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシアルカノイック酸の誘導体を開示している。ここでＲ¹は水素若しくは低級アルキル；Ｒ²は水素若しくは低級アルカノイル；Ｒ³は水素若しくは低級アルカノイルアミノ；Ｒ⁴は低級アルキルである。この試薬は、フリーな酸の状態若しくは無毒な塩の状態での経口投与をされた時、または水に可溶な無毒な塩の状態で静脈中に投与された時、胆嚢の可視化（胆嚢造影法）の為のＸ線造影剤として有効である。１９９２年１２月１６日に出願されたアメリカ特許出願第０７／９９０９８７号において、Ｂａｃｏｎ他は、Ｘ線画像を形成する合成物と方法において造影剤として有用なヨード置換されたアロイルオキシエステルを記載している。しかしながら、Ｂａｃｏｎ他によって記載された全ての化合物は、ヨード化された芳香環上の別のエステル基にＣ₂若しくはより高級アルキレン基を介して結合されたエステル基を有することを特徴とする。アメリカ特許第４３６４９２１号は、非イオン性のＸ線造影媒質として、トリヨード置換イソフタル酸ジアミドを記載している。記載された全ての化合物は２，４，６−トリヨードイソフタル酸の３位と５位の位置にアミド残基を含んでいる。欧州特許第４９８４８２号は、医療画像において極めて有用であることが立証された微粒子状のＸ線造影用合成物を記載している。該合成物は有機Ｘ線造影剤の粒子とその表面上で吸収された表面改質剤とからなり、４００ｎｍ以下の有効な平均粒子サイズを有している。その薬剤は例えば、血溜、肝臓、脾臓、腎臓若しくはリンパ節などの特異な組織や液体部位に送り届けられる。欧州特許第４９８４８２号は、ここで、Ｒ’はアルキル基である、を含むジアトリゾエート、イオタラメート、メトリゾエート及びイオジプアミドの誘導体を記載している。しかしながら、本発明の２，４，６−トリヨード−５ −置換イソフタル酸エステルは示唆すらされていない。さらに、欧州特許第４９８４８２号において記載された誘導体のうちいくつかは、例えば様々な溶媒から再結晶されたときに、多面結晶形、つまり同質異像体を示すことが見出されている。この挙動の原因については完全には理解されていない、しかし、何れにしても、多面結晶形は様々な理由から望ましくない。例えば、多面結晶形の存在は、化学的製造および製粉工程において含まれている、得られる結果の再現性の欠如によって、スケールアップを困難なものとする。さらに、粒子状の造影剤は生体内使用において、ある場合に、例えば血漿や血液中において、完全に満足な溶解特性や酵素的な安定性を発揮することができない。従って、変化をせず再現性のある結晶の形態と構造、そして、改善された溶解特性と酵素安定性を示す溶解しにくいＸ線造影剤の提供が強く望まれている。本発明の概要我々は、変化をせず再現性のある結晶の形態と構造を示し、改善された溶解特性と酵素的安定性を発揮する２，４，６−トリヨード−５置換アミノ−イソフタル酸のある新規なエステルを見出し、合成した。特に、本発明によれば、下記構造Ｉを有する２，４，６−トリヨード−５置換アミノ−イソフタル酸エステル及び酸が提供される。Ｉ．ここで、Ｑはであり；ｎは０から２０の整数であり；Ｒ¹は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル若しくはアセトアミドアルキルであり、Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲン、水酸基、アシルアミノ、アセトアミドアルキル、シアノ、スルホニル、カルボキシアミド又はスルホンアミドであり；Ｒ⁶はアルキル、シクロアルキル、アリール、若しくはアラルキルであり；Ｒ⁷は水素若しくは−ＣＯＲ⁶である。本発明の有用な特徴は、Ｘ線造影用合成物として特異な利用性を見出す新規なヨード化されたアロイルオキシエステル及び酸が提供されることである。本発明の別の特徴は、改善された溶解特性と酵素的な安定性を有する化合物が提供されることである。本発明のさらに別の有用な特徴は、精製の間に変化しない結晶の形態と構造を示し、そのため著しくたやすく再現性のあるスケールアップを行ないうる。好ましい実施例の記載上記の構造Ｉにおいて、それぞれのＱは単独に基を表している。ｎは０から２０までの整数を表す。好ましい実施例においては、ｎは０，１，２，３又は４である。Ｒ¹は水素；好ましくは１から２０個の、さらに好ましくは１から１４個の、そして最も好ましくは１から８個の炭素原子を含むメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖若しくは分枝構造のアルキル；トリフルオロメチルのような、そのアルキル部分が上記のように定義をされたものであり、１から（２ｍ＋１）個のフッ素原子を含む（ここで、ｍ＝アルキル基中の炭素原子数）フルオロアルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル；フェニル及びナフチルのような６から１０個の炭素原子を含むアリール；であって、ベンジルのような好ましくは７から１２個の炭素原子を含むアラルキル；上記のアルキルに対し定義されたように、そのアルキル部分が好ましくは１から２０個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；又はａｌｋｙｌが上記のように定義をされたアセトアミドアルキルである。Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素；好ましくは１から２０個の、さらに好ましくは１から８個の炭素原子を含むメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖若しくは分枝構造のアルキル；フルオロアルキルであって、トリフルオロメチル等、そのアルキル部分が上記のように定義されたものであり、１から（２ｍ＋１）個のフッ素原子を含むもの（ここで、ｍ＝アルキル基中の炭素原子数）；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン；水酸基；アシルアミノ、即ち基；ａｌｋｙｌが上記のように定義をされるであるアセトアミドアルキル；シアノ；スルホニル；カルボキシアミド；スルホンアミド等である。しかしながら、ハロゲン、水酸基、及びアシルアミノのような反応活性な置換基がエステル基に最も近い炭素原子上にあることは好ましくない。このとき、特に望ましい実施例において、Ｒ⁵は、水素、アルキル、フルオロアルキル、アセトアミドアルキル、シアノ、スルホニル、カルボキシアミド又はスルホンアミドである。この理由は、Ｒ⁵がハロゲン、水酸基又はアシルアミノであるとき、化合物はより反応活性になって微粒子Ｘ線造影剤としての有効性が低下する傾向にあることである。Ｒ⁶は先に定義されたようなアルキル；好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル；好ましくは、フェニル及びナフチルのような６から１０個の炭素原子を含むアリール；又はベンジルのような好ましくは７から１２個の炭素原子を含むアラルキルを表す。Ｒ⁷は水素若しくは−ＣＯＲ⁶を表し、ここでＲ⁶は先に定義されたとおりである。Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ単独に上記のＲ²からＲ³に対して定義されたような置換基か、またはＲ⁸とＲ⁹は、それらが結合する窒素原子とともに用いられ、ピペリジル、ピペリジニル、ピロリジニル等のような、４から７員環である飽和若しくは不飽和の窒素を含有する環を表す。以下は本発明の好ましいとされる化合物の特定の例である。ビス−〔１−（エトキシカルボニル）プロピル〕２，４，６−トリヨード− ５−アセチルアミノ−イソフタレート；及びビス−〔１−（エトキシカルボニル）ペンチル〕２，４，６−トリヨード− ５−アセチルアミノ−イソフタレート；及びビス−〔１−（エトキシカルボニル）エチル〕２，４，６−トリヨード−５ −アセチルアミノ−イソフタレート；及びビス−〔１−（エトキシカルボニル）ブチル〕２，４，６−トリヨード−５ −アセチルアミノ−イソフタレート；及びビス−〔１−（エトキシカルボニル）メチル〕２，４，６−トリヨード−５ −アセチルアミノ−イソフタレート。本発明の好ましい化合物は以下の表中に示されるように、上記の構造Ｉに従う。本発明の化合物は、２，４，６−トリヨード−５−置換アミノ−イソフタル酸のカルボン酸エステルを、構造ここで、Ｘは脱離基で、ｎとＲ¹乃至Ｒ⁵は上記の定義がなされたものである、を有する官能化されたエステルと適当な溶媒中で接触させることにより調製される。適当な脱離基は、臭素、ヨウ素及び塩素のようなハロゲン、及びメタンスルホニルオキシとトルエンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシを含む。ヨード化された芳香族酸のカルボン酸エステルと本発明の化合物の調製において出発物質として有用な官能化されたエステルは既知の化合物であるか、若しくは従来技術として知られた方法によって調製されうる。例えば、所望のエステルは以下に例示されるように市販されているブロモエステル及びクロロエステルを含んでいる。一般反応式は以下のとおりである。前記の反応は−７８°Ｃから１００°Ｃの間の、好ましくは、−４０°Ｃから５０°Ｃの間の様々な温度範囲内で起きることが可能である。該反応は大気圧中で起きうることは都合が良いが、より高い及びより低い気圧も考えられる。前記の反応は所望の溶媒中で起こりうる。適切な溶媒の中には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）が含まれる。前記のイオン化された化合物は前記化合物の造影能力に悪影響を与えない置換基を含むことが可能である。例えば、上記の構造Ｉにおけるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基そしてアルコキシ基は、置換がなされないか、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシロキシ、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、アシルアミノ、カルボアルコキシ、カルバミル等のような、Ｘ線造影剤としての化合物の安定性又は効能に不利な影響を与えない様々な置換基で置換されてもよい。Ｘ線造影剤として用いるとき、本発明の化合物は、好ましくは少なくとも３５重量％、より好ましくは少なくとも４０重量％のヨウ素を含有している。好ましい実施例において、本発明の化合物は、粒子状のＸ線造影用合成物中に、好ましくは、欧州特許第４９８４８２号中に記載されているように微粒子状のＸ線造影用合成物中に調製されうる。好ましい化合物は１５０°Ｃより高い温度の融点を示す。そのような微粒子状の合成物は、本発明の化合物を液状の分散用媒体に分散し、それから微粒子を形成するために強固な粉砕媒体と表面改質剤の存在下で該化合物を湿らせた状態で粉砕することにより調製されることが可能である。或いは、表面改質剤は磨滅の後に該化合物と接触することも可能である。好ましい表面改質剤としては非イオン性の界面活性剤を含む。好ましい実施例においては、表面改質剤は高分子量の非イオン性界面活性剤である。好ましい界面活性剤としては、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロック共重合体であるＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８及びＦ１０８のようなポルオキサマー、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドとエチレンオキサイドの規則的な付加から生成される４官能ブロック共重合体であるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８としても知られている）のようなポルオキサミン、ジオクチルスルホスクシン酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）のようなスクシン酸ナトリウムのジアルキルエステルを含んでいる。表面改質剤の濃度は造影剤と表面改質剤とが合わされた全体の重量を基礎として約０．１から７５重量％、好ましくは１から６０重量％、より好ましくは１０から３０重量％まで変化しうる。好ましい実施例においては、表面が改質された微粒子の形状を有するＸ線造影用合成物は，蒸気加熱オートクレービング中、安定性をさらに向上するために曇点改良剤と組み合わされえ、即ち曇点改良剤は熱消毒の間に粒子集合体を分散することができる。好ましい曇点改良剤は、ＰＥＧ４００のようなポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン及びグリセロールのような非イオン性の曇点改良剤や；アメリカ特許第５２９８２６２号に記載されているような、スルホスクシン酸ナトリウムのジオクチルエステル（ＤＯＳＳ）のようなスクシン酸ナトリウムのジアルキルエステルを含むイオン性の曇点改良剤や；そしてジアシルホスファチジルグリセロール及びジミリストイルホスファチジルグリセロールのような荷電リン脂質を含んでいる。曇点改良剤は、Ｘ線造影用合成物全体の重量を基礎として０．００５から５０重量％、好ましくは０．０１から３０重量％、そしてより好ましくは０．０５から２０重量％の量で存在しうる。本発明のＸ線造影用合成物は、好ましくは粒子形状を有する上記に記載の化合物及びそれのために生理学的に摂取可能なキャリヤーから成っている。例えば、粒子は、Ｘ線造影剤用のキャリヤーとして働く水性の液体の中に分散されることが可能である。他の適当なキャリヤーとしては、アルコール等の水性溶媒と非水性の溶媒との混合溶媒のような液体キャリヤーや；ジェルや；空気などの気体や；そして粉体を含む。Ｘ線造影用合成物は、約１から９９．９重量％、好ましくは２から４５重量％、そしてさらに好ましくは１０から２５重量％の上記の粒子からなり、その合成物に対する残りはキャリヤーと、添加物等である。合成物が凍結乾燥された状態にあるときは、粒子に対し約１００重量％に達する合成物が考えられる。投与される造影剤の一回の使用量は、十分な造影効果が得られるよう当業者に知られている技術に従って選択されうる。典型的な一回の使用量は、多くの画像形成の適用を受ける被験者の体重１キログラム当りヨウ素が２０から３５０ｍｇの範囲をとりうる。幾つかの適用、例えばリンパ管造影の用途には、より少ない一回の使用量、例えば、０．５から２０ｍｇヨウ素／ｋｇで効果的にすることができる。血液プールの映像用途には、一回の使用量は、体重１ｋｇに対して５０から３５０ｍｇのヨウ素の量、そして好ましくは体重１ｋｇに対して１００から２５０ｍｇのヨウ素の量の範囲をとりうる。Ｘ線造影用合成物は、Ｘ線造影剤の特性を制御及び／又は高める一以上の従来の添加剤を含むことが可能である。例えば、デキストラン又は人血清アルブミンのような濃厚剤、緩衝剤、粘度調整剤、浮遊剤、コロイド化剤、凝固防止剤、混合化薬剤、そして他の薬剤等を添加することが可能である。ある特定の添加物のリストの一部には、ゴム、デキストリンのような砂糖、人血清アルブミン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストリン、ペクチン及びナトリウムカルボキシメチルセルロースを含んでいる。このような添加物、界面活性剤、防腐剤等は、本発明の組成に組み込むことが可能である。本発明に従う医療的処方における利用のための診断用画像形成方法は、Ｘ線を必要とする被験者の体への、上記したＸ線造影用合成物の効果的な造影作用を生み出す量の投与から成る。人間の患者に加えて、被験者としては、ウサギ、犬、猫、サル、羊、豚、馬、ウシ属の動物等の哺乳動物種を含みうる。その後、投与された造影剤を含んでいる体の少なくとも一部が、造影剤の存在に対応して現れるＸ線映像パターンを作るためにＸ線にさらされる。映像パターンはその後に可視化される。例えば、いくつかのＸ線の可視化技術、好ましくは、コンピューター化された断層撮影法のような高いコントラストの技術が、従来の方法に適用されうる。或いは、映像パターンは、Ｘ線感光性の蛍光スクリーン−ハロゲン化銀写真フィルムの組合せの上で直接観測することができる。本発明の合成物は、処方のタイプ及び試験される組織の解剖学的な方位に応じて、様々なルートにより投与されうる。適当な投与のルートとしては、カテーテルによる脈管内（動脈の若しくは静脈の）投与、静脈内注入、直腸投与、皮下投与、筋肉内投与、病変体内投与、髄腔内投与、槽内投与、経口投与、吸入法による投与、例えば、関節造影法等の体内腔への直接投与等を含む。好ましい応用に加えて、つまり血液プールやリンパ節の映像のために、本発明のＸ線造影用合成物は幾つかの器官や体内腔に対し造影剤として有効であると期待される。例えば、本発明の合成物は血管造影用媒質、尿路造影用媒質、脊髄造影用媒質、胃腸の造影用媒質、胆嚢及び胆管造影用媒質、関節造影用媒質、子宮卵管造影用媒質、口内の造影用媒質及び気管支造影用媒質として有効であると期待される。以下に記載する例は本発明を更に例示するものである。例１ −ビス−〔１−（エトキシカルボニル）プロピル〕２，４，６−トリヨード −５−アセチルアミノ−イソフタレートの調製金属ナトリウム（１．９ｇ，８２．６ｍモル）が５００ｍｌの無水エタノールに溶解され、そこに、２５ｇ（４２ｍモル）の５−置換−２，４，６−トリヨードイソフタル酸が添加される。３０分間の攪拌後、溶媒は真空中で除去され、３６．１ｇの二ナトリウム塩を与える。この塩は高真空中で乾燥され、これ以上の精製をしないで用いられた。上記のナトリウム塩（１０ｇ，１５．５ｍモル）と５０ｍｌのＤＭＦからなる懸濁液に２−ブロモブチル酸エチルが添加され、この混合物は６時間の間、室温下で攪拌され、点状の溶液が観測された。蒸気槽の上で１時間加熱された後、溶液は冷却され、氷と水の混合物に加えられる。目的とする生成物は一晩じゅう水溶液から結晶化され、濾過によって集められ、真空乾燥され、本質的に定量的な収率で、融点２０５°Ｃ；ＣＩ−ＭＳ：Ｍ⁺８３０の白い固形物として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）のスペクトルデータは所望の化合物と一致した。Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｉ₃ＮＯ₉に対する計算値：Ｃ３１.８７，Ｈ３.１６，Ｉ４５ .９２，Ｎ１.６９；実測値：Ｃ３１.８１，Ｈ３.１７，Ｉ４５.９４，Ｎ１.６４例２ −ビス−〔１−（エトキシカルボニル）ペンチル〕２，４，６−トリヨード −５−アセチルアミノ−イソフタレートの調製乾燥ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸（８０ｇ，１３３．１ｍモル）と炭酸ナトリウム（２８ｇ，２６６．７ｍモル）の混合物に、２−ブロモヘキサン酸エチル（４０．１ｍｌ，２６６．７ｍモル）が加えられた。一晩じゅう室温条件下で攪拌した後、大部分の溶媒が真空下で除去され、濃縮された残留物は４リットルの水に注がれた。沈殿した固形物が集められ、ＤＭＦ／水混合溶媒から再結晶されて、高真空下９０°Ｃで乾燥された後、融点１１８から１２０°Ｃである９８.５ｇの生成物を与えた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）のスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｉ₃ＮＯ₈に対する計算値：Ｃ３５.２４，Ｈ３.８４，Ｉ４３ .００，Ｎ１.５８；実測値：Ｃ３５.３５，Ｈ３.６６，Ｉ４３.０１，Ｎ１.４９例３ −ビス−〔１−（エトキシカルボニル）エチル〕２，４，６−トリヨード− ５−アセチルアミノ−イソフタレートの調製上記の例１と２において記載した生成方法と同様の方法によって、融点１６０から１６５°Ｃの分析的に純粋な化合物が調製された。質量分析（ＭＳ）と３００ＭＨｚ−ＮＭＲのスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｉ₃ＮＯ₄に対する計算値：Ｃ２９.９９，Ｈ２.７７，Ｎ１. ７５，Ｉ４７.５２；実測値：Ｃ３０.１１，Ｈ２.６５，Ｎ１.７２，Ｉ４７.４０例４ −ビス−〔１−（エトキシカルボニル）ブチル〕２，４，６−トリヨード− ５−アセチルアミノ−イソフタレートの調製上記の例１と２において記載した生成方法と同様の方法によって、融点１５５から１５６°Ｃの分析的に純粋な化合物が調製された。質量分析と３００ＭＨｚ −ＮＭＲのスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｉ₃ＮＯ₄に対する計算値：Ｃ３３.６３，Ｈ３.５３，Ｎ１. ６３，Ｉ４４.４１；実測値：Ｃ３３.７２，Ｈ３.３９，Ｎ１.５９，Ｉ４４.１３例５ −ビス−〔１−（エトキシカルボニル）メチル〕２，４，６−トリヨード −５−アセチルアミノ−イソフタレートの調製上記の例１と２において記載した生成方法と同様の方法によって、融点１９４から１９５°Ｃの分析的に純粋な化合物が調製された。質量分析と３００ＭＨｚ −ＮＭＲのスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｉ₃ＮＯ₉に対する計算値：Ｃ２７.９７，Ｈ２.３５，Ｉ４９ .２５，Ｎ１.８７；実測値：Ｃ２８.０６，Ｈ２.２５，Ｉ４９.３７，Ｎ１.７８上記のエステルの酸は当該技術において知られている従来の技術によって調整されうる。前記の酸及びそれの塩は、湿潤剤若しくは表面改質剤として、または湿潤剤及び表面改質剤としてＸ線造影用合成物、特に微粒子Ｘ線造影用合成物において特に有用である。本発明は、その好ましい実施例を明らかにするために特定の参照例を用いて詳細に説明してきたが、本発明の意図と目的の内において、多様性と改良がもたらされうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ドーム，ソルジェイアメリカ合衆国，ニューヨーク州 12208, オールバニー，ウエスト・ローレンス・ストリート 468番 (72)発明者エステップ，キンバリージーアメリカ合衆国，ペンシルベニア州 19464，ポッツタウン，エリス・ウッズ・ロード 420番

Claims

【特許請求の範囲】１．構造ここでＱはであり；ｎは０から２０の整数であり；Ｒ¹は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル又はアセトアミドアルキルであり、Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、ハロゲン、水酸基、アシルアミノ、アセトアミドアルキル、シアノ、スルホニル、カルボキシアミド若しくはスルホンアミドであり；Ｒ⁶はアルキル、シクロアルキル、アリール、若しくはアラルキルであり；Ｒ⁷は水素又は−ＣＯＲ⁶である、化合物。２．Ｒ¹はアルキルである請求項１記載の化合物。３．Ｒ⁵は水素である請求項１記載の化合物。４．ｎは０，１，２，３，又は４である請求項１記載の化合物。５．Ｒ²，Ｒ³及びＲ⁴は水素である請求項１記載の化合物。６．Ｒ¹は−Ｃ₂Ｈ₅である請求項１記載の化合物。７．Ｒ¹は−Ｃ₂Ｈ₅であり及びＲ²，Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は水素である請求項１記載の化合物。８．ビス−〔１−（エトキシカルボニル）プロピル〕２，４，６−トリヨード−５−アセチルアミノ−イソフタレート；ビス−〔１−（エトキシカルボニル）ペンチル〕２，４，６−トリヨード− ５−アセチルアミノ−イソフタレート；ビス−〔１−（エトキシカルボニル）エチル〕２，４，６−トリヨード−５ −アセチルアミノ−イソフタレート；ビス−〔１−（エトキシカルボニル）ブチル〕２，４，６−トリヨード−５ −アセチルアミノ−イソフタレート；ビス−〔１−（エトキシカルボニル）メチル〕２，４，６−トリヨード−５ −アセチルアミノ−イソフタレートよりなるグループから選択される請求項１記載の化合物。９．請求項１記載の化合物を含むＸ線造影用合成物。１０．生理学的に摂取可能なキャリヤーをさらに含む請求項９記載のＸ線造影用合成物。１１．造影作用を向上するに十分な量の請求項９記載のＸ線造影用合成物の量を哺乳類の体に投与することを含んでいる医療用Ｘ線診断の映像方法。