JPH10502084A

JPH10502084A - アルファ−（シクロアルキル，アリール及びアラルキル）置換ポリヨード化アロイルオキシ化合物

Info

Publication number: JPH10502084A
Application number: JP8503207A
Authority: JP
Inventors: アールベーコン，エドワード; アールイリグ，カール; ケイオシフォ，イレネグベ; ペン，シン; エルトーナー，ジョン
Original assignee: ナノシステムズエルエルシー
Priority date: 1994-06-24
Filing date: 1995-06-09
Publication date: 1998-02-24
Also published as: FI965096A0; FI965096A; AU2703595A; EP0767779A1; WO1996000211A1; NO965302L; CA2191984A1; IL114306A0; NO965302D0

Abstract

(57)【要約】ｍは１，２，３又は４であり；Ｚ-(-ＣＯＯ-)-_mはヨード化された芳香族のモノ−又はポリアシッド残基であり；Ｒ¹は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル又ははアセトアミドアルキルであり；ｎは０から２０の整数であり；Ｒ²はシクロアルキル又はアリールであり；Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン、水酸基、アシルアミノ、アセトアミドアルキル、シアノ、スルホニル、カルボキシアミド又はスルホンアミドである下記構造（Ｉ）を有する化合物は、医療診断用のＸ線画像形成のための合成物及び方法として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】アルファー（シクロアルキル，アリール及びアラルキル）置換ポリヨード化アロイルオキシ化合物発明の分野本発明は、特に医療診断用の画像形成のためのＸ線造影剤として特異な有用性を見出すポリヨード化されたアロイルオキシエステルに関する。本発明の背景Ｘ線画像形成は良く知られており、人体における様々な疾病状態の早期検出と診断にとって極めて有用なツールである。医療用Ｘ線の画像形成処理において画像の強調のために造影剤を使用することが広く行なわれている。医療用の画像形成のためのその他のヨード化された造影剤に関する優れた背景が、Ｄ．Ｐ．Ｓｗａｎｓｏｎらによる、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｉｎＭｅｄｉｃａｌＩｍａｇｉｎｇ，１９９０，ＭａｃＭｉｌｌａｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙによって明らかにされている。アメリカ特許第３０９７２２８号は以下の構造を有する２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシアルカノイック酸の誘導体を開示している。ここでＲ¹は水素若しくは低級アルキル；Ｒ²は水素若しくは低級アルカノイル；Ｒ³は水素若しくは低級アルカノイルアミノ；Ｒ⁴は低級アルキルである。この試薬は、フリーな酸の状態若しくは無毒な塩の状態での経口投与をされた時、または水に可溶な無毒な塩の状態で静脈中に投与された時、胆嚢の可視化（胆嚢造影法）の為のＸ線造影剤として有効である。１９９２年１２月１６日に出願されたアメリカ特許出願第０７／９９０９８７号において、Ｂａｃｏｎ他は、Ｘ線画像を形成する合成物と方法において造影剤として有用なヨード置換されたアロイルオキシエステルを記載している。しかしながら、Ｂａｃｏｎ他によって記載された全ての化合物は、ヨード化された芳香環上の別のエステル基にＣ₂若しくはより高級アルキレン基を介して結合されたエステル基を有することを特徴とする。欧州特許第４９８４８２号は、医療画像において極めて有用であることが立証された微粒子状のＸ線造影用合成物を記載している。該合成物は有機Ｘ線造影剤の粒子とその表面上で吸収された表面改質剤とからなり、４００ｎｍ以下の有効な平均粒子サイズを有している。その薬剤は例えば、血溜、肝臓、脾臓、腎臓若しくはリンパ節などの特異な組織や液体部位に送り届けられる。欧州特許第４９８４８２号は、ジアトリゾエート、イオタラメート、メトリゾイック及びイオジプアミドの誘導体を記載しているが、本発明のα−シクロアルキル置換、α−アリール置換、又はα−アラルキル置換されたポリヨード化アロイルオキシエステルの記載は無い。さらに、欧州特許第４９８４８２号において記載された誘導体のうちいくつかは、例えば様々な溶媒から再結晶されたときに、多面結晶形、つまり同質異像体を示すことが見出されている。この挙動の原因については完全には理解はされていない、しかし、何れにしても、多面結晶形は様々な理由から望ましくない。例えば、多面結晶形の存在は、例えば化学的製造および製粉工程において含まれている、得られる結果の再現性の欠如によって、スケールアップを困難なものとする。さらに、粒子状の造影剤は生体内使用において、ある場合に、例えば血漿や血液中において、完全に満足な溶解特性や酵素的な安定性を発揮することができない。従って、変化をせず再現性のある結晶の形態と構造、そして、改善された溶解特性と酵素安定性を有する溶解しにくいＸ線造影剤の提供が強く望まれている。本発明の概要我々は、改善された溶解特性と酵素的安定性を発揮する、α炭素原子がシクロアルキル、アリール若しくはアラルキル基で置換された、あるポリヨード化アロイルオキシエステルを見出し、合成した。特に、本発明によれば、下記構造Ｉを有する新規なヨード化化合物が提供される。Ｉ．ここで、ｍは１，２，３又は４であり；はヨード化された芳香族のモノ−又はポリアシッド残基であり；Ｒ¹は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル又はアセトアミドアルキルであり；ｎは０から２０の整数であり；Ｒ²はシクロアルキル又はアリールであり；Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン、水酸基、アシルアミノ、アセトアミドアルキル、シアノ、スルホニル、カルボキシアミド又はスルホンアミドである。本発明の有用な特徴は、粒状のＸ線造影用合成物として特異な利用性を見出す新規なポリヨード化されたアロイルオキシエステルが提供されることである。本発明の有用な特徴は、変化しない結晶の形態と構造を示す新規なポリヨード化されたアロイルオキシエステルが提供されることである。本発明のさらに別の有用な特徴は、改善された溶解特性と酵素的な安定性を有す新規なポリヨード化されたアロイルオキシエステルが提供されることである。好ましい実施例の説明上記構造Ｉにおいて、はポリヨード化された芳香族カルボン酸残基である。ｍは１，２，３又は４とすることが可能である。好ましい実施例においては、ｍは１又は２である。ポリヨード化された芳香族カルボン酸は一分子に対し二つ又は三つ又はそれ以上のヨウ素を含みうる。好ましい種類は一分子に対し少なくとも３つのヨウ素原子を含有する。所望の芳香族カルボン酸の例は、ジアトリゾイック酸、メトリゾイック酸、ウロコニック酸、５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸、イオタラミック酸、トリヨードトリメシック酸、イオキサグリック酸（ヘキサブリックス）、イオキシタラミック酸テトラヨードテトラフタル酸イオカルミック酸、イオジプアミド等を含む。好ましい実施例においては、はアシル、カルバミル、及びトリヨード安息香酸又はアシル、カルバミル、若しくはトリヨード安息香酸で置換されたアシルアミノなとのトリヨード化された安息香酸残基である。より好ましい実施例においては、はジアトリゾイック酸、メトリゾイック酸、ウロコニック酸若しくは５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸等のポリヨード化された芳香族モノ−又はジアシッド残基である。上記構造Ｉにおいて、ｎは０から２０の整数を表す。好ましい実施例においては、ｎは０，１，２，３又は４である。Ｒ¹は水素；好ましくは１から２０個の、さらに好ましくは１から１４個の、そして最も好ましくは１から８個の炭素原子を含むメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖若しくは分技構造のアルキル；トリフルオロメチルのような、そのアルキル部分が上記のような定義をされたものであり、１から（２ｍ＋１）個のフッ素原子を含む（ここで、ｍ＝アルキル基中の炭素原子数）フルオロアルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような３から８個の炭素原子を含むシクロアルキル；フェニル及びナフチルのような６から１０個の炭素原子を含むアリール；ベンジルのような好ましくは７から１２個の炭素原子を含むアラルキル；上記のアルキルに対し定義されたように、そのアルキル部分が好ましくは１から２０個の炭素原子を含むアルコキシアルキル；又はａｌｋｙｌが上記のように定義をされた、アセトアミドアルキルである。Ｒ²は、好ましくは３から１２個の炭素原子、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等の３乃至１０個の炭素原子を含むシクロアルキル、又は、好ましくはフェニル、ナフチル、アントラセニル等の６乃至１４個の炭素原子を含むアリールである。Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素；好ましくは１から２０個の、さらに好ましくは１から８個の炭素原子を含むメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖若しくは分技構造のアルキル；フロオロアルキルであって、トリフルオロメチル等、そのアルキル部分が上記のように定義されたものであり、１から（２ｍ＋１）個のフッ素原子を含むもの（ここで、ｍ＝アルキル基中の炭素原子数）；好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル等の３乃至８個の炭素原子を含む環状アルキル；好ましくはフェニル及びナフチル等の６乃至１０個の炭素原子を含むアリール；望ましくはベンジルのような好ましくは７乃至１２個の炭素原子を含むアラルキル；フッ素、塩素、臭素若又はヨウ素等のハロゲン；水酸基；アシルアミノ、即ちうに定義をされる、アノ；スルホニル；カルボキシアミド；スルホンアミド等である。しかしながら、ハロゲン、水酸基、及びアシルアミノのような反応活性な置換基がエステル基に最も近い炭素原子上にあることは好ましくない。このとき、特に望ましい実施例において、Ｒ⁵は、水素、アルキル、フルオロアルキル、アセトアミドアルキル、シアノ、スルホニル、カルボキシアミド又はスルホンアミドである。この理由は、Ｒ⁵がハロゲン、水酸基又はアシルアミノであるとき、化合物はより反応活性になって微粒子Ｘ線造影剤としての有効性が低下する傾向にあることである。Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ単独に上記のＲ³に対して定義されたような置換基か、またはＲ⁶とＲ⁷は、それらが結合する窒素原子とともに用いられ、ピペリジル、ピペリジニル、ピロリジニル等のような、４から７員環である飽和若しくは不飽和の窒素を含有する環を表す。以下は本発明の好ましいとされる化合物の特定の例である。（１−エトキシ−１−オキソ−２−フェニルエタン−２−イル）−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート；及び（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロペンチルエタン−２−イル）−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート；及び（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロヘキシルエタン−２−イル）−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート；及び（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート；及び（１−エトキシ−１−オキソ−２−フェニルエタン−２−イル）−３−アセチルアミノ−５−Ｎ−メチルアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエート；及び（１−エトキシ−１−オキソ−２−フェニルエタン−２−イル）−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエート；及びビス（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロヘキシルエタン−２−イル）− ５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタレート；及びビス（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロペンチルエタン−２−イル）− ５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタレート。本発明の好ましい化合物は、Ｒ³及びＲ⁴が水素であるなら、以下の表中に示されるように、上記の構造Ｉに従う。本発明の化合物は、５−置換アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸のカルボン酸エステルを、構造ここで、Ｘは脱離基で、ｎとＲ¹乃至Ｒ⁵は上記の定義がなされたものである、を有する官能化されたエステルと適当な溶媒中で接触させることにより調製される。適当な脱離基は、臭素、ヨウ素及び塩素のようなハロゲン、及びメタンスルホニルオキシとトルエンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシを含む。ヨード化された芳香族酸のカルボン酸エステルと本発明の化合物の調製において出発物質として有用な官能化されたエステルは既知の化合物であるか、若しくは従来技術として知られた方法によって調製されうる。例えば、所望のエステルは以下に例示されるような市販されているブロモエステル及びクロロエステルを含んでいる。或いは、必要なブロモエステルはＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０，３６２６（１９４８）に記載された方法で合成されうる。所望のブロモエステルの合成法の概要は以下に示すとおりである。一般反応式は以下のとおりである。前記の反応は−７８°Ｃから１００°Ｃの間の、好ましくは、−４０°Ｃから５０°Ｃの間の様々な温度範囲内で起きることが可能である。該反応は大気圧中で起きうることは都合が良いが、より高い及びより低い気圧も考えられる。前記の反応は所望の溶媒中で起こりうる。適切な溶媒の中には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルスルホキサイド（ＤＭＳ〇）が含まれる。前記のイオン化された化合物は前記化合物の造影能力に悪影響を与えない置換基を含むことが可能である。例えば、上記の構造Ｉにおけるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基そしてアルコキシ基は、置換がなされないか、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシロキシ、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、アシルアミノ、カルボアルコキシ、カルバミル等のような、Ｘ線造影剤としての化合物の安定性又は効能に不利な影響を与えない様々な置換基で置換されてもよい。Ｘ線造影剤として用いるとき、本発明の化合物は、好ましくは少なくとも３５重量％、より好ましくは少なくとも４０重量％のヨウ素を含有している。好ましい実施例において、本発明の化合物は、粒子状のＸ線造影用合成物中に、好ましくは、欧州特許第４９８４８２号中に記載されているように微粒子状のＸ線造影用合成物中に調製されうる。好ましい化合物は１５０°Ｃより高い温度の融点を示す。そのような微粒子状の合成物は、本発明の化合物を液状の分散用媒体に分散し、それから微粒子を形成するために強固な粉砕媒体と表面改質剤の存在下で該化合物を湿らせた状態で粉砕することにより調製されることが可能である。或いは、表面改質剤は磨滅の後に該化合物と接触することも可能である。好ましい表面改質剤としては非イオン性の界面活性剤を含む。好ましい実施例において、本発明の化合物は、粒子状のＸ線造影用合成物中に、好ましくは、欧州特許第４９８４８２号中に記載されているように微粒子状のＸ線造影用合成物中に調製されうる。好ましい化合物は１５０°Ｃより高い温度の融点を示す。そのような微粒子状の合成物は、本発明の化合物を液状の分散用媒体に分散し、それから微粒子を形成するために強固な粉砕媒体と表面改質剤の存在下で該化合物を湿らせた状態で粉砕することにより調製されることが可能である。或いは、表面改質剤は磨滅の後に該化合物と接触することも可能である。好ましい表面改質剤としては非イオン性の界面活性剤を含む。好ましい実施例においては、表面改質剤は高分子量の非イオン性界面活性剤である。そのような界面活性剤としては、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロック共重合体であるＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８及びＦ１０８のようなポルオキサマー、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドとエチレンオキサイドの規則的な付加から生成される４官能ブロック共重合体であるＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８としても知られている）のようなポルオキサミン、ジオクチルスルホスクシン酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）のようなスクシン酸ナトリウムのジアルキルエステルを含んでいる。表面改質剤の濃度は造影剤と表面改質剤とが合わされた全体の重量を基礎として約０．１から７５重量％、好ましくは１から６０重量％、より好ましくは１０から３０重量％まで変化しうる。好ましい実施例においては、表面が改質された微粒子の形状を有するＸ線造影用合成物は，蒸気加熱オートクレーブビング中、安定性をさらに向上するために曇点改良剤を含むことができ、曇点改良剤は熱消毒の間に粒子集合体を分散することができる。好ましい曇点改良剤は、ＰＥＧ４００のようなポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン及びグリセロールのような非イオン性の曇点改良剤や；アメリカ特許第５２９８２６２号にされているような、スルホスクシン酸ナトリウムのジオクチルエステル（ＤＯＳＳ）のようなスクシン酸ナトリウムのジアルキルエステルを含むイオン性の曇点改良剤；ジアシルホスファチジルグリセロール及びジミリストイルホスファチジルグリセロールのような荷電リン脂質を含んでいる。曇点改良剤は、Ｘ線造影用合成物全体の重量を基礎として０．００５から５０重量％、好ましくは０．０１から３０重量％そしてより好ましくは０．０５から２０重量％の量で存在しうる。本発明のＸ線造影用合成物は、好ましくは粒子形状を有する上記に記載の化合物及びそれのために生理学的に摂取可能なキャリヤーから成っている。例えば、粒子は、Ｘ線造影剤用のキャリヤーとして働く水性の液体の中に分散されることが可能である。他の適当なキャリヤーとしては、アルコール等の水性溶媒と非水性の溶媒との混合溶媒のような液体キャリヤーや；ジェルや；空気などの気体や；そして粉体を含む。Ｘ線造影用合成物は、約１から９９．９重量％、好ましくは２から４５重量％そしてさらに好ましくは１０から２５重量％の上記の粒子からなり、その合成物に対する残りはキャリヤーと、添加物等である。合成物が凍結乾燥された状態にあるときは、粒子に対し約１００重量％に達する合成物が考えられる。投与される造影剤の一回の使用量は、十分な造影効果が得られるよう当業者に知られている技術に従って選択されうる。典型的な一回の使用量は、多くの画像形成の適用を受ける被験者の体重１キログラム当たりヨウ素が２０から３５０ｍｇの範囲をとりうる。幾つかの適用、例えばリンパ管造影の用途には、より少ない一回の使用量、例えば、０．５から２０ｍｇヨウ素／ｋｇで効果的にすることができる。血液プールの映像用途には、一回の使用量は、体重１ｋｇに対して５０から３５０ｍｇのヨウ素の量、そして好ましくは体重１ｋｇに対して１００から２５０ｍｇのヨウ素の量の範囲をとりうる。Ｘ線造影用合成物は、Ｘ線造影剤の特性を制御及び／又は高める一以上の従来の添加剤含むことが可能である。例えば、デキストラン又は人血清アルブミンのような濃厚剤、緩衝剤、粘度調整剤、浮遊剤、コロイド化剤、凝固防止剤、混合化薬剤、そして他の薬剤等を添加することが可能である。ある特定の添加物のリストの一部には、ゴム、デキストリンのような砂糖、人血清アルブミン、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストリン、ペクチン及びナトリウムカルボキシメチルセルロースを含んでいる。このような添加物、界面活性剤、防腐剤等はは、本発明の組成に組み込むことが可能である。本発明に従う医療的処方における利用のための診断用画像形成方法は、Ｘ線を必要とする被験者の体への、上記したＸ線造影用合成物の効果的な造影作用を生み出す量の投与から成る。人間の患者に加えて、被験者としては、ウサギ、犬、猫、サル、羊、豚、馬、ウシ属の動物等のような哺乳動物種を含みうる。その後、投与された造影剤を含んでいる体の少なくとも一部が、造影剤の存在に対応して現れるＸ線映像パターンを作るためにＸ線にさらされる。映像パターンはその後に可視化される。例えば、いくつかのＸ線の可視化技術、好ましくは、コンピューター化された断層撮影法のような高いコントラストの技術が、従来の方法に適用されうる。或いは、映像パターンは、Ｘ線感光性の蛍光体スクリーン−ハロゲン化銀写真フィルムの組合せの上で直接観測することができる。本発明の合成物は、処方のタイプ及び試験される組織の解剖学的な方位に応じて、様々なルートにより投与されうる。適当な投与のルートとしては、カテーテルによる脈管内（動脈の若しくは静脈の）投与、静脈内注入、直腸投与、皮下投与、筋肉内投与、病変体内投与、髄腔内投与、槽内投与、経口投与、吸入法による投与、例えば、関節造影法等の体内腔への直接投与等を含む。好ましい応用に加えて、つまり血液プールやリンパ節の映像のために、本発明のＸ線造影用合成物は幾つかの器官や体内腔に対し造影剤として有効であると期待される。例えば、本発明の合成物は血管造影用媒質、尿路造影用媒質、脊髄造影用媒質、胃腸の造影用媒質、胆嚢及び胆管造影用媒質、関節造影用媒質、子宮卵管造影用媒質、口内の造影用媒質及び気管支造影用媒質として有効であると期待される。以下に記載する例は本発明を更に例示するものである。例１ −（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロペンチルエタン−２−イル）− ３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエートの調製ジアゾトリゾエートナトリウム（６０ｇ，９４．３ｍモル）を４００ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶かしてなる攪拌溶液に２−ブロモシクロペンチル酢酸エチル（２４．４ｇ，９５．４ｍモル）が加えられた。室温で２時間攪拌後、固形物が沈殿し始め、その後、その混合物は単一相を形成するように一晩じゅう８０°Ｃで加熱された。その溶液は冷却しながら６Ｌの水にゆっくり注がれ、生じた沈殿物は濾過により集められ、それから５酸化リン上６０°Ｃで真空下乾燥され、５７．９ｇ（８０％）の生成物を生成した。粗生成物はＤＭＦ／水の混合溶液から再結晶されて、融点２４５−２４６°Ｃの分析的に純粋な物質となった。¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）とマススペクトル（ＣＩ−ＭＳ）のデータは所望の物質と一致した。Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｉ₃Ｎ₂Ｏ₆に対する計算値：Ｃ３１．２７，Ｈ３．０２，Ｉ４９．５６，Ｎ３．６４；実測値：Ｃ３０．９９，Ｈ２．８５，Ｉ４９．２８，Ｎ３．５７例２ −（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロヘキシルエタン−２−イル）− ３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエートの調製上記の例１において記載した生成方法と同様の方法によって、融点２６７から２６８°Ｃの分析的に純粋な化合物が７２％の収率で調製された。質量分析（ＭＳ）と¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）のスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₂₁Ｈ₂₅Ｉ₃Ｎ₂Ｏ₆に対する計算値：Ｃ３２．２５，Ｈ３．２２，Ｉ４８．６７，Ｎ３．５８；実測値：Ｃ３２．４９，Ｈ３．０９，Ｉ４８．３５，Ｎ３．５７例３ −（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロヘキシルプロパン−２−イル） −３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエートの調製上記の例１において記載した生成方法と同様の方法によって、融点２４７から２４６°Ｃの分析的に純粋な化合物が７１％の収率で得られた。質量分析と¹Ｈ −ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）のスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｉ₃Ｎ₂Ｏ₆の対する計算値：Ｃ３３．１９，Ｈ３．４２，Ｉ４７．８２，Ｎ３．５２；実測値：Ｃ３３．２１，Ｈ３．３９，Ｉ４７．６８，Ｎ３．４８例４ −（１−エトキシ−１−オキソ−２−フェニルエタン−２−イル）−３，５ −ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエートの調製上記の例１において記載した生成方法と同様の方法によって、融点が１８０° Ｃ以上であって分析的に純粋な化合物が調製された。質量分析と¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）のスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｉ₃ＮＯ₄に対する計算値：Ｃ３２．５０，Ｈ２．４７，Ｎ３．６１，Ｉ４９．０５；実測値：Ｃ３２．４１，Ｈ３．４９，Ｎ３．４９，Ｉ４８．８６例５ −（１−エトキシ−１−オキソ−２−フェニルエタン−２−イル）−３−アセチルアミノ−５−Ｎ−メチルアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエートの調製上記の例１において記載した生成方法と同様の方法によって、融点が２４９° Ｃ（分解）の分析的に純粋な化合物が調製された。精製用の溶媒はエタノールであった。質量分析と¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）のスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｉ₃Ｎ₂Ｏ₆に対する計算値：Ｃ３３．４４，Ｈ２６８，Ｎ３．５５，Ｉ４８．１８；実測値：Ｃ３３．４１，Ｈ２．５９，Ｎ３．４８，Ｉ４８．３９例６ −（１−エトキシ−１−オキソ−２−フェニルエタン−２−イル）−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエートの調製上記の例１において記載した生成方法と同様の方法によって、融点が１７５から１７６°Ｃの分析的に純粋な化合物が得られた。質量分析と¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）のスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₁₉Ｈ₁₆Ｉ₃ＮＯ₅に対する計算値：Ｃ３１．７４，Ｈ２．２４，Ｎ１．９５，Ｉ５２．９５；実測値：Ｃ３１．５２，Ｈ２．１５，Ｎ１．８９，Ｉ５３．０９例７ −ビス（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロヘキシルエタン−２−イル）−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタレートの調製上記の例１において記載した生成方法と同様の方法によって、融点が２０５から２０７°Ｃの分析的に純粋な化合物が得られた。質量分析と¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）のスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｉ₃ＮＯ₉に対する計算値：Ｃ３８．４４，Ｈ４．０８，Ｎ１．４９，Ｉ４０．６１；実測値：Ｃ３８．６０，Ｈ４．０１，Ｎ１．３８，Ｉ４０．４８例８ −ビス（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロペンチルエタン−２−イル）−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタレートの調製上記の例１において記載した生成方法と同様の方法によって、融点が１９８から２００°Ｃの分析的に純粋な化合物が得られた。質量分析と¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）のスペクトルデータは所望の物質と一致した。Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｉ₃ＮＯ₉に対する計算値：Ｃ３６．９８，Ｈ３．７７，Ｎ１．５４，Ｉ４１．８６；実測値：Ｃ３６．５３，Ｈ３．７４，Ｎ１．７４，Ｉ４１．７２Ｒ¹＝Ｈである、上記したエステルの対応する酸は、当該技術において知られている従来の技術によって合成されうる。そのような酸及びそれの塩は、湿潤剤若しくは表面改質剤として、又は湿潤剤及び表面改質剤としてＸ線造影用合成物、特に微粒子のＸ線造影用合成物において特に有用である。本発明は、それの好ましい実施例を明らかにするために特定の参照例を用いて詳細に説明してきたが、本発明の意図と目的の内において、多様性と改良がもたらされうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者イリグ，カールアールアメリカ合衆国，ペンシルベニア州 19460，フェニックスビル，ジョナサン・ドライヴ 25番 (72)発明者オシフォ，イレネグベケイアメリカ合衆国，ペンシルベニア州 19382，ウエスト・チェスター，クイーン・レーン 1184番，アパートメント３ (72)発明者ペン，シンアメリカ合衆国，ペンシルベニア州 19468，ロイヤーズフォード，パトリック・ウエイ 335番 (72)発明者トーナー，ジョンエルアメリカ合衆国，ペンシルベニア州 19335，ダウニングタウン，ブルックホロー・ドライヴ 109番

Claims

【特許請求の範囲】１．構造を有し、ここで、ｍは１，２，３若しくは４であり；はポリヨード化された芳香族のモノアシッドの又はポリアシッドの残基であり；Ｒ¹は、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシアルキル又はアセトアミドアルキルであり、ｎは０から２０の整数；Ｒ²はシクロアルキル若しくはアリール；Ｒ³，Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ハロゲン、水酸基、アシルアミノ、アセトアミドアルキル、シアノ、スルホニル、カルボキシアミド又はスルホンアミドである、化合物。２．ジアトリゾイック酸、メトリゾイック酸、ウロコニック酸、５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸、イオタラミック酸、トリヨードトリメシック酸、イオキサガリック酸、イオキシタラミック酸テトラヨードテトラフタル酸、イオカルミック酸及びイオジプアミドから選択されるポリヨード化された芳香族酸残基である請求項１記載の化合物。３．ジアトリゾイック酸残基である請求項１記載の化合物。４．メトリゾイック酸残基である請求項１記載の化合物。５．ウロコニック酸残基である請求項１記載の化合物。６．５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタリック酸残基である請求項１記載の化合物。７．Ｒ²はシクロアルキルである請求項１記載の化合物。８．Ｒ²はフェニルである請求項１記載の化合物。９．ｎは０又は１である請求項１記載の化合物。１０．Ｒ¹はアルキルである請求項１記載の化合物。１１．（１−エトキシ−１−オキソ−２−フェニルエタン−２−イル）−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート；（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロペンチルエタン−２−イル）−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート；（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロヘキシルエタン−２−イル）−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート；（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエート；（１−エトキシ−１−オキソ−２−フェニルエタン−２−イル）−３−アセチルアミノ−５−Ｎ−メチルアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエート；（１−エトキシ−１−オキソ−２−フェニルエタン−２−イル）−３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエート；ビス（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロヘキシルエタン−２−イル）− ５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタレート；及びビス（１−エトキシ−１−オキソ−２−シクロペンチルエタン−２−イル）− ５−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨードイソフタレートよりなるグループから選択される請求項１記載の化合物。１２．請求項１記載の化合物からなるＸ線造影用合成物。１３．生理学的に摂取可能なキャリヤーを更に含む請求項１２記載のＸ線造影用合成物。１４．造影作用を向上するに十分な請求項１１記載のＸ線造影用合成物の量を哺乳類の体に投与することよりなる医療用Ｘ線診断の映像方法。