JP2002506050A

JP2002506050A - 血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート

Info

Publication number: JP2002506050A
Application number: JP2000535381A
Authority: JP
Inventors: ブロチェッタ，マリノ; カラビ，ルイセッラ; フェデリ，フランコ; マンフレディ，ジュセッペ; パレアリ，リノ; ウッゲリ，フルヴィオ
Original assignee: ブラッコエッセピア
Priority date: 1998-03-10
Filing date: 1999-03-09
Publication date: 2002-02-26
Also published as: EP1061957A1; ITMI980477A1; EP1061957B1; DE69903717T2; IT1298614B1; WO1999045968A1; DE69903717D1

Abstract

(57)【要約】式（I）の化合物（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は同一又は異なり、水素原子、又は−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₃基であり、Ｒ₃はアリール残基であり、ｍは１〜５の整数であり、ｎは１〜４の整数であるが、Ｒ₁及びＲ₂は同時に水素原子ではない）、並びにそのＭｎ（II）とのキレートの光学活性体、および第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に適合し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩を開示している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、磁気共鳴画像化（Ｍ．Ｒ．Ｉ．）、すなわちヒト又は動物の体の器
官又は組織における異常を検出するために医療臨床で用いられる診断手法として
知られる診断技術の分野に関する（Rocklage S.M., Watson A.D. and Carvin M.
J., Magnetic Resonance Imaging, Chap. 14, Vol.1, Second Ed., 1992; Stark
D.D. and Bradley W.G. Eds.参照）。特に、本発明は、エチレンジアミノテトラ酢酸誘導体のマンガンキレート錯体、生理学的に適応しうるそれらの塩、及び
それらの化合物のＭ．Ｒ．Ｉ造影剤としての使用に関する。

【０００２】Ｍ．Ｒ．Ｉ．造影剤としてＭｎ²⁺イオンの潜在的有用性は、心筋画像化のた
めに１９７８年から、関心が持たれている。Magnetic Resonance in Medicine 1
988, 8, 293-313において、ウサギ組織中でのプロトンの縦緩和時間が、ＭｎＣｌ₂及びＭｎ−ＰＤＡ（１，３−プロピレンジアミノ−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ′″ −テトラアセタート）の静脈投与後に研究された。ポリフィリン及びその誘導体
とのマンガン錯体（例えば、Ｍｎ（III）−メソ−テトラ−（４−スルホナトフェニル）ポルフィリン、Ｍｎ−ＴＰＰＳ₄）は、腫瘍特異的造影剤として提案された（Investigative Radiology, 30(10), 611-620）。

【０００３】最近の研究において、小さな単一の薄いリポソーム（「メモソーム」（memoso
mes））（それは肝臓及び心臓の充満画像化のために潜在的に有用である）の膜へ結合した、Ｍｎ−ＥＤＴＡ親油性誘導体（例えば、マンガン−ＥＤＴＡ−ビス
（ヒドロキシプロピルデシルアミン）、Ｍｎ−ＥＤＴＡ−ＤＤＰ）からなるＭ．
Ｒ．Ｉ．造影剤が、研究された（Journal of Liposome Research 1994, 4(2), 8
11-834））。同じ化合物は、国際特許出願 WO 92/21017及びUS 5,312,617の目的
であり、それらはＥＤＴＡビス−アミド（ここで、アミド窒素は、長鎖アルキル
残基（Ｃ₇−Ｃ₃₀）で置換されている）からなるマンガンキレート（II）に基づくＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤を開示している。これらのキレートは、それ自体、又は更
に好適には脂質若しくはリポソームとの組合せで、肝臓の画像化及び血液に集ま
る剤として特に有用であると知られている。

【０００４】マンガンキレート錯体からなるＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤は、また米国特許4,980,14
8及び5,246,696に記載されている。リガンドがアルキレンジアミノテトラ酢酸（
アルキレン鎖は、Ｏ、Ｓ、ＣＨＯＨ、ＣＨＳＨから選択される１個以上の置換基
により中断されている）である、該錯体は、肝臓、腎臓、すい臓及び胃腸経路の
画像化のために特に有用であると記載されている。

【０００５】最近、テスラスカン（Teslascan（登録商標））（Ｎａ⁺（１：３）で塩化した
Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−〔〔３−ヒドロキシ−２−メチル−
５−〔（ホスホノオキシ）メチル〕−４−ピリジニル〕−メチル〕グリシンのマ
ンガンキレート、マンガホディピルトリナトリウム、が、肝臓のＭ．Ｒ．Ｉ．で
使用するために、ヨーロッパ及びＵ．Ｓ．Ａ．で上市された。この化合物は、す
い臓の腺ガン及びすい炎のＭ．Ｒ．Ｉ．診断に有用であると考えられている（In
vestigative Radiology 1995, 30(10),611-620）。

【０００６】Ｇｄ（III）イオン（現在選択できるＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤である）および、より一般的には、ランタニドイオンとは反対に、マンガンは全ての哺乳動物細胞中
に存在する必須の数種の元素であり、これは、相当する化合物の耐性のために、
疑いなく有利である。しかしながら、マンガンイオンは、生体内において相当す
るキレートから遊離した場合、毒性を発生することができ、これがマンガンイオ
ンが血管内投与された場合に主として当てはまり、この場合のように腸による吸
着の自然調節が弱まる。それゆえ、遊離金属によるいかなる毒性をも防ぎ、その
除去を改善するために、それが安定な化合物として投与されることが必要である
。

【０００７】上記の引用文献のいくつかの化合物、例えばＭｎ−ＤＰＤＰは、生体内でいく
らかの不安定性を示す：最近の生物学的分配研究は、この錯体は解離し、解離し
たマンガンは肝臓、すい臓及び腎臓に蓄積するが、しかるに非解離のキレートは
、糸球体のろ過により取り除かれることを示した。Ｍｎ−ＤＰＤＰのＭ．Ｒ．Ｉ
．特性は、したがって、主として錯体により解離されたマンガンイオン（それは
肝臓及びすい臓に蓄積している）に起因する（Investigative Radiology 1994,
29(2),S249-S250）。別の最近の研究は、肝臓のホモジナート中、カルシウム及びマグネシウムイオンの存在下で、ＭＮ−ＤＰＤＰの解離の証拠を与えた（MRM
1996, 35, 14-19）。

【０００８】生体内安定性の問題の他に、マンガンキレート錯体の更なる問題は、その緩和
性であり、それは通常、より研究され、開発されたガドリニウム造影剤よりも低
い。

【０００９】現在、Ｍ．Ｒ．Ｉ．造影剤の分野においては、良好な安定性ならびに高い緩和
性を有するマンガン造影剤はない。

【００１０】本発明の化合物は、Ｍ．Ｒ．Ｉ．診断画像の分野におけるこの問題を解決する
。ＥＰ２３０８９３から選択されるある部類の化合物類、さらに詳細には、ある
部類のＭｎ（II）キレート類は、実は、多少の予期しない特性を有しており、そ
れがそれらをこの分野での使用において価値あるものとしている。

【００１１】本発明は、該イオンが＋２の酸化状態（Ｍｎ（II））である、安定なマンガン
キレート錯体に関する。

【００１２】さらに特定すると、本発明は、式（I）：

【００１３】

【化１０】

【００１４】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂は、同一又は異なり、ハロゲン原子、又は−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−
（ＣＨ₂）_n−Ｒ₃基であり、ここで、Ｒ₃はアリール残基であり、ｍは１〜５の整
数であり、ｎは１〜４の整数である、ただし、Ｒ₁及びＲ₂は同時に水素ではない）の化合物のＭｎ（II）キレート、ならびにＭｎ（II）とのそのキレートの光学活性体、および第一、第二、第三
アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に適合し得る有機塩基、又
はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混
合物である無機塩基とのそれらの塩に関する。

【００１５】本発明のキレートを塩化するための好ましい物質は、例えば、 −無機塩基のカチオン、例えばナトリム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
、又はその混合物から選択される、アルカリ又はアルカリ土類金属イオン； −第一、第二及び第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、
モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン
から選択される生理学的に適合し得る有機塩基のカチオン； −リシン、アルギニン又はオルニチンのようなアミノ酸のカチオンである。

【００１６】特に好適なものは、Ｎ−メチルグルカミン塩である。

【００１７】式（I）の化合物のうち、Ｒ₁及びＲ₂のための特に好適な意味は、下記式：

【００１８】

【化１１】

【００１９】（式中、ｘ＝１，２）

【００２０】式（I）中の特に好ましい化合物は、式（II）：

【００２１】（式中、Ｒ₄はフェニル、非置換又は１個以上のＲ₅基（同一又は異なる）で置
換されており、ここで、Ｒ₅はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ
ＮＨ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃ＮＨ₂、又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル鎖である）のそれらで
あり；及び式（III）

【００２２】

【化１２】

【００２３】（式中、Ｒ₄基は、同一または異なり、式（II）について定義したのと同義である）のそれらである。

【００２４】式（II）及び（III）の化合物中、Ｒ₄のための好適な意味は、下記：

【００２５】

【化１３】

【００２６】（式中：ｘ＝１、２）のものである。

【００２７】式（I）の中で、特に好ましい化合物は、式（IV）

【００２８】

【化１４】

【００２９】（式中、Ｒ₄は、化合物（II）及び（V）

【００３０】

【化１５】

【００３１】（式中、Ｒ₄基は、同一又は異なり、化合物（II）のために定義されたのと同義である）のそれらである。

【００３２】式（IV）及び（V）の化合物中、Ｒ₄のための好適な意味は以下：

【００３３】

【化１６】

【００３４】である。特に好適なのは、非置換のフェニル残基である。

【００３５】式（I）に含まれる可能なマンガンキレートのうち、特に好適なのは以下：化合物１（実施例１）

【００３６】

【化１７】

【００３７】化合物２（実施例２）

【００３８】

【化１８】

【００３９】に示されるリガンドとしての化合物を有するものである。

【００４０】本発明は、式（I）〜（V）のキレート化合物のＭｎ²⁺錯体キレートの、診断的
使用のための医薬組成物の調製、ならびにそれらの製造のための使用にも関する
。

【００４１】本発明の化合物は、それらが巨大分子と接合され、若しくは接合されうるよう
に、又はそれらを特異的な身体部位に運ぶ構造体に組み込まれるように便利に用
いることができる。

【００４２】本発明の化合物は、薬学的又は獣医学的な製薬に便利に用いられる添加物、例
えば安定剤、抗酸化剤、浸透剤、及びpH調整剤、緩衝剤等と共に製剤することが
できる。

【００４３】注射投与のために、それらは好適には、そのpHが６．０〜８．５の範囲であり
うる無菌水性溶液又は懸濁液に製剤される。

【００４４】該組成物は、親液化をすることもでき、使用前に、再構成等のために供給する
こともできる。胃腸への使用又は体腔中への注入のためには、これらの薬剤は、
例えば粘性の調節のための好ましい添加物を含んだ溶液又は懸濁液として調製す
ることができる。

【００４５】経口投与のためには、それらは薬学的技術で通常用いられる製法に従って、場
合により胃の酸性pHからの更なる防御を獲得するために被覆された組成物として
も調製することができ、それにより、通常は胃液特有のpH値で起こる、キレート
化した金属イオンの遊離を阻害している。

【００４６】甘味料及び／又は香料等の他の賦形剤もまた、薬学的技術の既知の技術に従っ
て添加することができる。

【００４７】本発明の化合物の溶液又は懸濁液もまた、エアロゾル−気管支造影における使
用のためのエアロゾルとして調製することができる。

【００４８】上で引用した先行技術のマンガンキレート化合物とは反対に、本発明の化合物
は、in vitro及びin vivoの両方における良好な耐性及び良好な安定性、及び驚くべき高さのｒ₁、及び特にｒ₂緩和性を、ヒト血清中で示している。関連するデ
ータを表１、２及び３にまとめた。これらの特徴は、本発明の化合物を、一般的
使用におけるＭ．Ｒ．Ｉ．造影剤として特に興味深いものにしている。

【００４９】本発明のキレートは、肝臓（表４）及び胆管の造影にも良好な適用可能性を示
しており、該キレートは、キレートした金属の有意な減衰をすることなくこれら
の器官に達しており、すなわち、それらの安定性という特徴を立証している。こ
れは、本発明の更なる側面である。

【００５０】上述した先行技術のマンガンキレート化合物が、一般に特に肝臓、すい臓、お
よび胆管の造影に有用であると考えられているのとは反対に、本発明のキレート
は、ヒト血清中におけるその驚くべき緩和性値のおかげで、心臓循環系の映像化
に特異的な組成物中の該化合物を用いて得られる映像を有利に改善することがで
きる。これは、本発明の更なる側面である。

【００５１】更に、本発明のキレート錯体は、ヒト血清中における、特に高い横断線緩和値
（transversal relaxivity values）(ｒ₂)で特徴づけられる。この特徴は、主と
して緩和時間Ｔ₁での化合物の効果に焦点を当てた、ＥＰ２３０８９３の一般的教示に比べて、それらを独特なものとしている。これは、器官又は組織の映像の
記録（ここで、該映像はＴ₁／Ｔ₂数列又はＴ₂重み数列で得られる）における、Ｍ．Ｒ．Ｉ診断的映像化での使用のために、それらを最も適したものとしており
、これは本発明の更なる側面である。

【００５２】本発明によれば、該キレート錯体は、低磁場、すなわち０．１〜０．５テスラ
、又は適用される磁場の強度をヘルツで測定した場合には２０MHz未満の磁場、でのＭ．Ｒ．Ｉ．診断的画像化のための薬学的組成物の調製にも好ましいことが
証明されている（An introduction to Magnetic Resonance in Medicine, Ed. P
eter A. Rinck）。本発明の化合物は、そのような低磁場においてさえ示されるそれらの優れた緩和性のおかげで、、好都合には、Artroscan（磁気共鳴を使用した関節造影）、開放装置、ヒト身体の単一領域（例えば、肩）の診断を意図し
ている装置、及び低価格、操作容易及び広く普及した一般装置で用いることがで
きる。

【００５３】また、そしてこれは本発明の更なる側面であるが、本発明の化合物が示す、ヒ
ト血清中での緩和性のかなりの増大は、造影剤の低用量を必要とする診断組成物
におけるそれらの使用を許す。これは以下：ａ）減量した造影映像化溶液の投与；ｂ）更に希釈した造影映像化化合物（低用量化合物）の投与によって達成することができる。

【００５４】該化合物は、良好な品質の映像を提供する一方で、毒物学的見地から有意な改
善を保証している。

【００５５】本発明のキレートを含む画像記録組成物は、したがって、０．００１〜１．０
mmol/mL、好適には０．０１〜０．５mmol/mLの範囲の造影剤の濃度で、特に低用
量組成物のために０．２５mmol/mL未満の濃度で処方することができる。

【００５６】該組成物は、患者に、０．００１〜０．１mmol/Kg、好適には０．１mmol/Kgの
範囲の用量で、特に低用量で投与するとき、５〜５０μmol/kgの範囲で投与する
ことができる。

【００５７】本発明の化合物の製造のために用いることができる可能な合成ルートのうち、
ＥＰ２３０８９３に既に記載されたものに加えて、いくつかの一般スキームが以
下に報告されている。

【００５８】Ｒ₁又はＲ₂の一つのみが水素以外であるとき、可能な方法は、スキーム１に示
した。

【００５９】

【化１９】

【００６０】（式中、Ｒ₁は、式（I）と同義であり、Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｍｇ⁺⁺、Ｃ
ａ⁺⁺又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、ｚ＝Ｂの電荷の数、ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）

【００６１】工程（ａ１）において、天然又は合成のα−アミノ酸（１Ａ）は、水性酸媒体
中、ＮａＮＯ₂の存在下に、−５〜＋５℃の範囲であることができる温度で、適切なハライド（例えば、ＫＢｒ）と反応させる。得られたα−ハロ酸を、工程（
ｂ１）で、２０〜４０℃の温度で水性溶液中１，２−ジアミノエタンと反応させ
る。得られた中間体（３Ａ）を、工程（ｃ１）で、塩基性媒体中、ｐＨ１０で、
約６０℃でα−ハロ酢酸（例えば、ブロモ酢酸）と反応させ、遊離のリガンド（
４Ａ）を得る。後者を、工程（ｄ１）で、中和に必要な塩基量の存在下に、塩と
して（例えば、塩化物、炭酸塩）化学量論量のマンガンと反応させる；反応は、
好適には水中又は適切な水−アルコール混合物中、２５〜４０℃で実施し、それ
により所望のキレート錯体（５Ａ）を得る。

【００６２】Ｒ₁及びＲ₂の両方が水素以外であり、Ｒ₁がＲ₂と同一であるとき、以下のスキ
ーム２に要約した方法が行われる：

【００６３】

【化２０】

【００６４】（式中、Ｒ₁は、式（I）と同義であり、Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｍｇ⁺⁺、Ｃ
ａ⁺⁺又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、ｚ＝Ｂの電荷の数、ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）

【００６５】工程（ａ２）において、適切なα−アミノ酸（１Ｂ）は、１，２−ジハロエタ
ン、例えば１，２−ジブロモエタン（２Ｂ）と、適切な溶媒中（例えば、水／エ
タノール、水／メタノール混合物）、適切な緩衝液（好適には２Mホウ酸塩緩衝液）でｐＨを約９に保持し、６０〜９０℃の範囲であることができる温度で、反
応させる。別の方法（工程ａ′２）として、α−ハロ酸（１Ｂ′）を、１，２−
ジアミノエタン（２Ｂ′）と、２０〜６０℃で水性溶液中で反応させることがで
きる。得られた中間体（３Ｂ）を、工程（ｂ２）で、α−ハロ酢酸（例えば、ブ
ロモ酢酸）と、塩基性のｐＨ（約１０）及び４０〜７０℃の温度で反応させ、遊
離のリガンド（４Ｂ）を得る。これを、工程（ｃ２）で、既にスキーム１で記載
した一般方法により、塩として化学量論量のマンガンと反応させ、所望のキレー
ト錯体（５Ｂ）を得る。

【００６６】Ｒ₁及びＲ₂が、両方水素以外であり、そして互いに異なるとき、以下のスキー
ム３に示されたように、異なる化学量論量を用いて、非対称リガンドを製造する
ことができる：

【００６７】

【化２１】

【００６８】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、式（I）と同義であり、Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｍｇ⁺⁺、Ｃ
ａ⁺⁺又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、ｚ＝Ｂの電荷の数、ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）

【００６９】二置換された化合物を提供するための別の方法は、以下のスキーム４Ａ及び４
Ｂに示される：

【００７０】

【化２２】

【００７１】（式中、Ｒ₁は、式（I）と同義であり。ｐｇ＝保護基（例えば、ｔ−ブチル）、Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ又は他の脱離基（Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓ））

【００７２】工程（ｄ１）は、２−ハロエタノール（好適には２−ブロモエタノール）のジ
ヒドロピランでのアルコール部分の保護を含み、中間体（２Ｄ）を与える。アル
コール保護基は、例えば、ベンジル又はトリチルであることができる。反応は、
有機溶媒、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＣＨ₂ＣｌＣＨ₂Ｃｌ中、４−トルエンスルホン酸ピリジウム塩又は他の酸触媒の存在下に実施される。中間体（２Ｄ
）において、脱離基は、好適にはＢｒである。

【００７３】工程（ｄ２）において、ラセミ体又は光学的に活性な形態のいずれかの、天然
又は合成α−アミノ酸のエステル（例えば、ｔ−ブチルエステル）（１Ｄ）は、
中間体（２Ｄ）と塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に、溶媒、
例えばＣＨ₃ＣＮ、ＤＭＦ、又はクロル化溶媒中で反応させ、中間体（３Ｄ）を得る。

【００７４】後者を、工程（ｄ３）で、ブロモ酢酸エステル（例えば、ｔ−ブチル−ブロモ
酢酸）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に反応させ、中間
体（４Ｄ）を得、次の工程（ｄ４）で、４−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩
又は他の酸触媒と、２０〜６０℃で反応させ、中間体（５Ｄ）を得る。

【００７５】工程（ｄ５）で、中間体（５Ｄ）を、Ｎ−ブロモシクシンイミドで、トリフェ
ニルホスフィンの存在下に反応させ、中間体（６Ｄ）を得、これを、工程（ｄ６
）で、適切な溶媒（例えば、ＣＨ₃ＣＮ／リン酸塩緩衝液、pH８）中で、α−アミノ酸（７Ｄ）のエステル（例えばｔ−ブチルエステル）と反応させ、中間体（
８Ｄ）を得る。これを、次いで、ブロモ酢酸エステル（例えば、ｔ−ブチル−ブ
ロモアセタート）と、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン）の存在下に反
応させ、テトラエステル（９Ｄ）を得る。後者を、工程（ｄ８）で、既知の方法
（例えば保護基がｔ−ブチルであるとき、ＣＦ₃ＣＯＯＨ又は（ＣＨ₃）₃ＳｉＩでの加水分解）で脱保護し、遊離のリガンドを得、それを、上述のスキームで既
述した一般方法で、錯体化し、塩化する。

【００７６】

【化２３】

【００７７】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、式（I）と同義であり。ｐｇ＝保護基（例えば、ｔ−ブチル）、Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ））

【００７８】式（IV）で示される化合物の、好ましい合成方法は以下のとおりである；

【００７９】

【化２４】

【００８０】（式中、Ｒ₄は、式（IV）と同義であり、Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｙは、Ｎａ、Ｋから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｍｇ⁺⁺、Ｃ
ａ⁺⁺又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、ｚ＝Ｂの電荷の数、ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）

【００８１】出発物質は、場合によりベンゼン環が置換されている、３−ベンジルオキシ−
２−ハロプロピオン酸塩（２Ｅ）であり、ここで、２−位のハロゲンは、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉから選択され、好ましくはＣｌである。この化合物は、相当する酸（１
Ｅ）から、好ましい塩基（例えばＣＨ₃ＯＫ）で、好ましい溶媒（メタノール等）中で塩化することにより調製することができる。３−ベンジルオキシ−２−ク
ロロプロピオン酸（場合により置換されている）は、例えば、Chem. Ber. 1958,
91, 538に従って調製することができる。

【００８２】工程（ｂ５）において、中間体（２Ｅ）を、２５〜８０℃、好ましくは４０〜
６０℃の水溶液中の１，２−ジアミノエタンと反応させる。続く酸性化により得
られた工程（ｃ５）の中間体（３Ｅ）を、塩基性pH（約１０）及び２０〜６０℃
で、２−ハロ酢酸（好ましくは、２−ブロモ酢酸）でカルボキシメチル化する。
続く酸性化により得られた遊離のリガンド（４Ｅ）を、続く工程（ｄ５）におい
て、上のスキームにおいて既に記載した一般的方法に従って、塩（例えば塩化物
、炭酸塩）としての化学量論量のマンガンと反応させて、所望のキレート錯体（
５Ｅ）を得る。

【００８３】特に式（V）の化合物について、Ｒ₄基がそれぞれ互いに異なるとき、上のスキ
ーム３及び４の合成ルートがそれに続き、Ｒ₄基が同一であるときは、好ましい合成スキームは以下である。

【００８４】

【化２５】

【００８５】（式中、Ｒ₄は、式（V）と同義であり、Ｘ＝ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｙは、Ｎａ、Ｋから選択されるアルカリ金属のカチオンであり、ｍ＝キレート錯体の全電荷の数、Ｂ＝キレート錯体を塩化するに適切な物質（例えば、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｍｇ⁺⁺、Ｃ
ａ⁺⁺又はそれらの混合物、メグルミン（meglumine）など）、ｚ＝Ｂの電荷の数、ｐは、ｐ・ｚ＝ｍであるような整数である）

【００８６】工程（ａ６）において、場合によりベンゼン環が置換されている３−ベンジル
オキシ−２−ハロプロピオン酸塩（１Ｆ）の塩（好ましくはカリウム塩）（ここ
で、２−位のハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、好ましくはＣｌである
）を、有機塩基（好ましくはＫＯＨ）の添加による塩基性のpH（好ましくはpH１
２）の水性溶液中で、ＫＣｌの存在下で５０〜８０℃、好ましくは６５℃で、１
，２−ジアミノエタンと反応させる。続く酸性化により得られた工程（ｂ６）の
中間体（２Ｆ）を、塩基性pH（約１０）及び４０〜７０℃で、２−ハロ酢酸（好
ましくは、２−ブロモ酢酸）でカルボキシメチル化する。続く酸性化により得ら
れた遊離のリガンド（３Ｆ）を、続く工程において、上のスキームにおいて既に
記載した一般的方法に従って、化学量論量のマンガンと反応させて、所望のキレ
ート錯体を得る（４Ｆ）。

【００８７】例えばＥＰ２３０８９３において、報告され、そして特に以下の実施例２に記
載された反応生成物に適用し得るものと比較した、この工程の発明的側面は、工
程（ａ６）において、ＫＣｌの存在下において、エチレンジアミンと、相当する
酸に代えて酸のカリウム塩（１Ｅ）を反応させていることにある。後者を用いる
ことは、良好な収率で反応生成物を得るためのキーである。更なる側面は、温度
で表され、それはできる限り６５℃に近づけられるべきである、すなわち、より
低い温度は反応収率を下げ、６５℃より高い温度では、望ましくない副生成物が
含まれる。上述した工程は、本発明の更なる側面である。

【００８８】以下の実施例は、本発明の化合物を調製するための最良の実験条件を説明する
。

【実施例】

実施例１１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔２
−〔ビス（カルボキシメチル）−アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ，Ｌ−セリンのマンガン錯体（１：２）

【００８９】

【化２６】

【００９０】Ａ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ，Ｌ−セリンヒド
ロクロリドＨ₂Ｏ（３Ｌ）中の３−ベンジルオキシ−２−クロロプロピオン酸カリウム塩（Ｃ．Ａ．Ｓ．１３８６６６−９２−９、Inorg. Chem. 1992, 31(6), 1100-3に
従って調製した）（５０５g；２mol）を、エチレンジアミン（市販品）（１５６
０g；２６mol）に、温度を５０℃未満に維持しながら、滴下した。添加の終わり
に、反応液を１８時間５０℃に熱した。過剰のエチレンジアミンを蒸発（６０℃
；２ｋＰａ）させた後、残査をＨ₂Ｏ（２L）に溶解し、３７％塩酸で酸性化した
。沈殿をろ過し、粗製物をＨ₂Ｏ（２L；還流下、不溶物をろ過した）から結晶化
した。ろ過及び乾燥（Ｐ₂Ｏ₅、５０℃、２ｋPa）後、所望の化合物（３５０g；１．２７mol）を得た。収率６４％。

【００９１】ｍ．ｐ．：＞２３０℃。酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：１０１．３％。銀滴定（０．１MＡｇＮＯ₃）：１０４．１％。ＴＬＣ：Ｒｆ０．４８シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（E. Merck art. 5715）溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ／Ｈ₂Ｏ３：２：１検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ₄ ＨＰＬＣ：９９．２％（％領域）重量損失（１２０℃）：０．２１％ ¹³Ｃ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【００９２】元素分析（％）ＣＨＣｌＮ計算値５２．４６６．９７１２．９０１０．１９実測値５２．２０６．８８１３．００１０．０９＜０．１

【００９３】Ｂ）〔〔Ｎ−〔２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ，Ｌ−セリン

【００９４】

【化２７】

【００９５】Ｈ₂Ｏ（１L）中の前工程からの生成物（３２９g；１．２mol）の懸濁液及びブ
ロモ酢酸（市販品）（６６６g；４．８mol）を、温度を５０℃未満に保ちながら
１０NＮａＯＨに加えた。添加は、pHを１０に調整するまで続けた。混合物を、２時間５０℃に加熱し、次にpH−スタットで常にpH１０に保ちながら、２０〜２
５℃に１８時間放置した。溶液を３７％ＨＣｌで酸性化し、沈殿物を得た。１８
時間後、固形の沈殿物をろ過し、Ｈ₂Ｏ（２L）中に溶解し；次いで１０NＮａＯＨを添加してpH８にした。溶液を３７％ＨＣｌでpH３に酸性化し、次に４Nの（登録商標）Ｃａｒｂｏｐｕｒｏｎ（１０g）を添加した。３０分後、溶液をろ過し、３７％ＨＣｌで酸性化（pH１．５）して沈殿物を得、１８時間後にこれをろ
過してＨ₂Ｏ（３００mL）で洗浄した。乾燥（Ｐ₂Ｏ₅、６０℃、２ｋPa）後、所望の生成物（３４５g；０．８３６mol）を得た。収率７０％。

【００９６】ｍ．ｐ．：１８１〜１８３℃。酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：９８．８％。錯体滴定（０．１MＺｎＳＯ₄）：９８％。ＴＬＣ：Ｒｆ０．５２シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（E. Merck art. 5715）溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ／Ｈ₂Ｏ３：２：１検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ₄ ＨＰＬＣ：９７．６％（％領域）Ｋ．Ｆ．：０．３０％ ¹³Ｃ−ＮＭＲ、¹Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【００９７】元素分析（％）ＣＨＮ計算値５２．４９５．８７６．７９実測値５２．２４５．９４６．７５

【００９８】Ｃ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ−〔
２−〔ビス（カルボキシメチル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ，Ｌ−セリンのマンガン錯体（１：２）Ｈ₂Ｏ（５０mL）中のＭｎＣｌ₂・４Ｈ₂Ｏ（市販品）（２９．７g；０．１５mo
l）を、１時間で、pH−スタットにより１Nのメグルミン（４０８mL；０．４１mo
l）を添加することによって中和された（pH６．５）、Ｈ₂Ｏ（６００mL）中の、
前工程からの遊離のリガンド（６１．９g；０．１５mol）中に滴下した。溶液を
ミリポアＨＡ０．４５μmフィルターを通してろ過し、Ｈ₂Ｏ（３L）で希釈しナノろ過した。１NメグルミンでpHを６．９に調整した後、溶液を濃縮した。乾燥（Ｐ₂Ｏ₅、５０℃、２ｋPa）後、所望の生成物（１１０．９g；０．１３mol）を
得た。収率８６％。

【００９９】ｍ．ｐ．：９２〜９５℃。遊離リガンド（ＨＰＬＣ）：＜０．２０％ＨＰＬＣ：９９．４％（％領域）Ｋ．Ｆ．２．７４％

【０１００】元素分析（％）（無水物で）ＣＨＭｎＮ計算値４４．９１６．６０６．４２６．５５実測値４５．２５６．６３６．１１６．６５

【０１０１】実施例２１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ′
−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（フェニルメチ
ル）−Ｄ，Ｌ−セリン〕のマンガン錯体（１：２）

【０１０２】

【化２８】

【０１０３】Ａ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ，Ｌ−
セリン〕Ｈ₂Ｏ（６６mL）中の、３−ベンジルオキシ−２−クロロプロピオン酸カリウム塩（２５．２７g；０．１mol）、エチレンジアミン（１．９８g；０．０３３m
ol）及びＫＣｌ（１２．３７g；０．１６６mol）を、pH−スタットで８NＫＯＨ（１２．１mL；０．０９７mol）を添加してpHを１２に保ちながら、４８時間６５℃に加熱した。反応溶液を室温で冷却し、激しく攪拌しながらＨ₂Ｏ（１２０m
L）で希釈し、１NＨＣｌ（８５mL）で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、
乾燥（Ｐ₂Ｏ₅、５０℃、２ｋPa）して、所望の化合物（８．３g；０．０２mol）
を得た。収率６１％。

【０１０４】ｍ．ｐ．：２１３℃、分解。酸滴定（０．１MＮａＯＨ）：９６％。ＴＬＣ：Ｒｆ０．７５シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（E. Merck art. 5715）溶出液：ＣＨＣｌ₃／ＡｃＯＨ／Ｈ₂Ｏ５：５：１検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ₄ ＨＰＬＣ：９７％（％領域）Ｋ．Ｆ．：０．５６％ ¹³Ｃ−ＮＭＲ、¹Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＩＲスペクトルは、表示構造に一致した。

【０１０５】元素分析（％）ＣＨＮ計算値６３．４５６．７８６．７３実測値６３．５３６．８１６．７５

【０１０６】Ｂ）Ｎ，Ｎ′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（
フェニルメチル）−Ｄ，Ｌ−セリン〕

【０１０７】

【化２９】

【０１０８】Ｈ₂Ｏ中の前工程からの化合物（２１６g；０．５１８mol）及びブロモ酢酸（２１７g：１．５６mol）の懸濁液に、１０NＮａＯＨを加えてｐＨを１０にした。pH−スタットで１０NＮａＯＨを加えることによりpHを１０に維持しながら、反応溶液を２２時間５０℃に加熱した。室温で冷却した後、反応溶液をＨ₂Ｏ（０．５L）で希釈し、６NＨＣｌ（０．４L）で酸性化（pH１．５）して沈殿を得、これをデカンテーションで分離してＨ₂Ｏ（３L）中に懸濁した。１８時間後、
沈殿を再びデカンテーションで分離し、乳鉢で粉末状にし、ろ過し、Ｈ₂Ｏで洗浄して１NＮａＯＨ（１．８５L）に溶解した。Ｈ₂Ｏ（２．４５L）で希釈した後
、激しく攪拌しながら溶液を２NＨＣｌで酸性化（pH３）し、ろ過し、次いで２N
ＨＣｌでpH１．５に酸性化した。２４時間後、沈殿をろ過によって分離し、乳鉢
で粉末状にし、Ｈ₂Ｏ（０．５L）で洗浄し乾燥（Ｐ₂Ｏ₅、５０℃、２ｋPa）した
。得られた固形物を水で飽和したｎ−ブタノール（３L）に懸濁し、室温で１８時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、固形残渣を水で飽和したｎ−ブタノー
ル（１．５L）で洗浄し乾燥（Ｐ₂Ｏ₅；６０℃；２ｋＰａ）して、所望の生成物（１７８．４g；０．３３５mol）を得た。収率６５％。

【０１０９】ｍ．ｐ．：１５８〜１５９℃。酸滴定（０．１NＮａＯＨ）：９９．４％。錯体滴定（０．１NＺｎＳＯ₄）：９８．５％。ＴＬＣ：Ｒｆ０．５３シリカゲルプレート６０Ｆ₂₅₄（E. Merck art. 5715）溶出液：ＣＨＣｌ₃／ＡｃＯＨ／Ｈ₂Ｏ５：５：１検出：１NＮａＯＨ中の１％ＫＭｎＯ₄ ＨＰＬＣ：９７．３％（％領域）Ｋ．Ｆ．：３．１０％ ¹³Ｃ−ＮＭＲ、¹Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【０１１０】元素分析（％）（無水物で）ＣＨＮ計算値５８．６４６．０６５．２６実測値５８．４７６．０６５．３０

【０１１１】Ｃ）１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトールで塩化したＮ，Ｎ
′−１，２−エタンジイルビス〔Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｏ−（フェニルメ
チル）−Ｄ，Ｌ−セリン〕のマンガン錯体（１：２）Ｈ₂Ｏ（５０mL）中のＭｎＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ（１１．３３g；０．０７mol）を、２時間で、pH−スタットにより１Nのメグルミン（２７３mL；０．２７３mol）を
添加することによって中和（pH７）された、Ｈ₂Ｏ（３００mL）中の、前工程からの遊離のリガンド（３７．２８g；０．０７mol）中に滴下した。溶液をミリポ
アＨＡ０．４５μmフィルターを通してろ過し、Ｈ₂Ｏ（２L）で希釈しナノろ過した。保持物（retentate）を真空（２ｋPa）で蒸発し、固形残渣を得、それを乾燥（Ｐ₂Ｏ₅、５０℃、２ｋPa）して、所望の生成物（５２．９g；０．０５４２mol）を得た。収率７７％。

【０１１２】ｍ．ｐ．：９５〜１００℃。遊離リガンド（ＨＰＬＣ）：＜０．０１％ＨＰＬＣ：９９．７％（％領域）Ｋ．Ｆ．４．７１％。ＩＲ及びＭＳスペクトルは、表示構造に一致した。

【０１１３】元素分析（％）（無水物で）ＣＨＭｎＮ計算値４９．２３６．６１５．６３５．７４実測値４９．１８６．５６５．１３５．６４

【０１１４】本発明の化合物の緩和性は、親液化ヒト血清（登録商標）Ｓｅｒｏｎｏｒｍヒ
ト（Nycomed Pharma）から再構築した血清溶液、及びヒト血清中の両方で測定し
た。得られたデータは以下の表１にまとめた。

【０１１５】

【表１】

【０１１６】（１）凍結乾燥し、使用前に再構成されるヒト血清；Nycomd Pharma AS Oslo, N
orway から入手し得る。（２）０．１５MＮａＣｌ水性溶液；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ４で測定されたデータ。（３）０〜１mMの間で；２０MHｚ；３９℃；ｐＨ７．０で計算されたデータ。（４）Ｎ−メチルグルカミン二重塩（５）０．１５MＮａＣｌ水性溶液；pH７．３；２０MHｚ；３９℃で測定されたデータ。

【０１１７】本発明の化合物について血清中で測定された高いｒ₁、及びより特定するとｒ₂ 緩和値は、一般的使用、及びＴ₁／Ｔ₂重み又はＴ₂重み数列の組み合わせにおける使用の、両方のためのＭ．Ｒ．Ｉ．診断画像化、及び心臓循環系の画像化にお
ける、これらの化合物の顕著な可能性を明らかに示している。

【０１１８】以下の表２は、Ｍｎ−ＥＤＴＡと比較した、実施例１及び２の化合物について
の水性溶液中における安定定数を示している。表２化合物ＬｏｇＫ_ML ⁽¹⁾ Ｍｎ−ＥＤＴＡ１３．８８⁽²⁾ 実施例１１３．４５±０．０７実施例２１３．８±０．１（１）２０℃、０．１MＫＣｌ水性溶液中で、電位差法（potentiomeric method ）で測定した熱力学的安定定数。（２）Robert M. Smith and Arther E. Martell:"Critical Stability Constant
s", Vol.6, Second Suppliment; Plenum Press 1989.

【０１１９】以下の表３は、ＭｎＣｌ₂及びＭｎ−ＥＤＴＡについて文献に記載された毒性値と比較した、実施例１及び２の化合物を静脈投与した後のマウスにおけるＤＬ ₅₀ 値を示す。

【０１２０】

【表２】

【０１２１】（１）Investigative Radiology 1995, 30(10), 611-620 （２）Magnetic Resonance Quarterly 1990. 6(2), 65-84

【０１２２】この表のデータに示すように、本発明の化合物は、非常に好ましい急性毒性値
を有する。

【０１２３】実施例１の化合物は、Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ（ＥＰ２３０８９３で請求項に記載さ
れた化合物の1つ）と比較して、ラットにおけるＣＣｌ₄で誘導された急性肝炎モ
デルで試験した。本発明の実施例１の化合物で得られた、病理組織中でのＴ₁の減少ならびに病理組織と健常組織の間のＴ₁減少の違いは、コントロール化合物のそれらよりも顕著に高い。それゆえ、本発明の化合物は、肝炎に関連する重要
な肝炎性の病変の同定に好ましく効果的であると断定し得る（表４）。

【０１２４】

【表３】

【０１２５】経口ＣＣｌ₄（０．２５mL／kg）によって誘導した急性肝炎のラットへの、１００mmol／kgの実施例１の化合物及びＧｄ−ＢＯＰＴＡ（ガドベナートジメグ
ルミン）の投与後の、ＩＲ−スナップショットフラッシュ２．８７ms／１．７
４ms／７°（ＴＲ／ＴＥ／α）で得たＴ₁。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年４月１１日（２０００．４．１１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、水素原子、又は−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ＣＨ ₂ ）_n−Ｒ₃基であり、ここで、Ｒ₃は、アリール残基であり、ｍは１〜５の整数で
あり、ｎは、１〜４の整数である）で示される化合物、並びにそのＭｎ（II）とのキレートの光学活性体及び第一
、第二、第三アミン又は塩基性アミノ酸から選択される、生理学的に適合し得る
有機塩基、又はカチオンがナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又
はそれらの混合物である無機塩基とのそれらの塩。

【化２】（式中：ｘ＝１、２）の残基である、上の請求項のいずれか１項記載の化合物。

【化３】（式中、Ｒ₄は、フェニルであり、非置換又は、１つ以上のＲ₅基（同一又は異な
る）によって置換されており、ここで、Ｒ₅はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃ＮＨ₂、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル鎖で
ある）で示される、請求項１記載の化合物。

【化４】で示される残基の１つである、請求項５記載の化合物。

【化５】（式中、Ｒ₄の基（同一又は異なる）は、請求項４と同義である）で示される、請求項１記載の化合物。

【化６】の１つである、請求項７記載の化合物。

【化７】で示される、請求項１記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マンフレディ，ジュセッペイタリア国、イ−20134 ミラノ、ヴィア・エ・フォッリ、50 (72)発明者パレアリ，リノイタリア国、イ−20134 ミラノ、ヴィア・エ・フォッリ、50 (72)発明者ウッゲリ，フルヴィオイタリア国、イ−20134 ミラノ、ヴィア・エ・フォッリ、50 Ｆターム(参考） 4C085 HH07 JJ02 KB03 KB05 KB07 KB45 KB56 KB78 LL03 LL05 LL07 4C204 BB01 4H006 AA01 AA03 AB20 BJ50 BN30 BP10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（I）：【化１】（式中、Ｒ₁及びＲ₂は、同一又は異なって、水素原子、又は−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（ＣＨ ₂ ）_n−Ｒ₃基であり、ここで、Ｒ₃は、アリール残基であり、ｍは１〜５の整数で
あり、ｎは、１〜４の整数であるが、但しＲ₁及びＲ₂は、同時に水素ではない）で示される化合物、並びにそのＭｎ
（II）とのキレートの光学活性体及び第一、第二、第三アミン又は塩基性アミノ
酸から選択される、生理学的に適合し得る有機塩基、又はカチオンがナトリウム
、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はそれらの混合物である無機塩基との
それらの塩。
【請求項２】 − 無機塩基のカチオン、特に、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム又はそれらの混合物から選択されるアルカリ又はアルカ
リ土類金属のイオン； − 第一、第二、及び第三アミン又は塩基性アミノ酸、特にエタノールアミン、
ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルグルカミンから選択される、生理学的に適合し得る有機塩基のカチオ
ン； − アミノ酸、特にリシン、アルギニン又はオルニチンのカチオンから選択されるカチオンで塩化した、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｎ−メチルグルカミンで塩化した、請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₁及びＲ₂が式：【化２】（式中：ｘ＝１、２）の残基である、上の請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】式（II）【化３】（式中、Ｒ₄は、フェニルであり、非置換、又は、１つ以上のＲ₅基（同一又は異
なる）によって置換されており、ここで、Ｒ₅はハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−
ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₃ＮＨ₂、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル鎖
である）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】式（III）：【化４】（式中、Ｒ₄（同一又は異なる）は請求項５と同義である）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】Ｒ₄が、式：【化５】で示される残基の１つである、請求項５又は６記載の化合物。
【請求項８】式（IV）：【化６】（式中、Ｒ₄は請求項５と同義である）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項９】式（V）：【化７】（式中、Ｒ₄の基（同一又は異なる）は、請求項５と同義である）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ₄が以下の基：【化８】の１つである、請求項８又は９記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ₄が非置換フェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】式：【化９】のいずれかで示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】請求項１〜１２記載のキレート錯体又は生理学的に適合し
得るその塩を少なくとも１種を含む、Ｍ．Ｒ．Ｉ．診断画像化のための造影組成
物。
【請求項１４】肝臓および胆管のＭ．Ｒ．Ｉ．診断画像化のための、請求
項１〜１２記載の化合物。
【請求項１５】心臓循環系のＭ．Ｒ．Ｉ．診断画像化のための、請求項１
〜１２記載の化合物。
【請求項１６】Ｍ．Ｒ．Ｉ．診断組成物（ここで、該診断組成物は、ヒト
又は動物の器官又は組織の画像化で用いられる）の調製のための、請求項１〜１
２いずれか１項記載のキレート錯体の使用。
【請求項１７】診断組成物が、該キレート錯体を、０．００１〜１．０mm
ol／mlの範囲の濃度で含む、請求項１６記載のキレート錯体の使用。
【請求項１８】診断組成物が、該キレート錯体を、０．０１〜０．５mmol
／mlの範囲の濃度で含む、請求項１７記載のキレート錯体の使用。
【請求項１９】組成物が、０．００１〜０．１mmol／kgの範囲の用量で投
与される、請求項１７記載のキレート錯体の使用。
【請求項２０】用いる磁場が、０．５〜２テスラの範囲である、請求項１
６〜１９いずれか１項記載のキレート錯体の使用。
【請求項２１】用いる磁場が、０．１〜０．５テスラの範囲である、請求
項１６〜１９いずれか１項記載のキレート錯体の使用。
【請求項２２】該画像を、Ｔ₁重み数列（Ｔ₁ weighed sequences）若しく
はＴ₂重み数列（Ｔ₂ weighed sequences）、又はその組合せで得る、請求項１６
〜１９記載のキレート錯体の使用。
【請求項２３】該画像を、Ｔ₂重み数列で得る、請求項１６〜１９記載のキレート錯体の使用。