FI79026B - Diagnostiska medel foer anvaendning i ultraljud-, nmr- och roentgendiagnostik, foerfarande foer deras framstaellning, komplexsalter som innehaolls i dessa och deras anvaendning foer framstaellning av diagnostiska medel. - Google Patents
Diagnostiska medel foer anvaendning i ultraljud-, nmr- och roentgendiagnostik, foerfarande foer deras framstaellning, komplexsalter som innehaolls i dessa och deras anvaendning foer framstaellning av diagnostiska medel. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79026B FI79026B FI840226A FI840226A FI79026B FI 79026 B FI79026 B FI 79026B FI 840226 A FI840226 A FI 840226A FI 840226 A FI840226 A FI 840226A FI 79026 B FI79026 B FI 79026B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- complex
- acid
- iii
- salt
- gadolinium
- Prior art date
Links
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 94
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 73
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 claims description 51
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 38
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 alkaline earth metal cation Chemical class 0.000 claims description 19
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 claims description 16
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 11
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N holmium(3+) Chemical compound [Ho+3] SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N dysprosium(3+) Chemical compound [Dy+3] IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 7
- JDIBGQFKXXXXPN-UHFFFAOYSA-N bismuth(3+) Chemical compound [Bi+3] JDIBGQFKXXXXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 3
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical class NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 3
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- XBFLLIYOMLKHDR-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;sodium Chemical compound [Na].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO XBFLLIYOMLKHDR-LJTMIZJLSA-N 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NORCYMWWSJOXPS-UHFFFAOYSA-K [Fe+3].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].NCCNCCN Chemical class [Fe+3].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].NCCNCCN NORCYMWWSJOXPS-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- GNLKWNDGIOCMRL-UHFFFAOYSA-K [Gd+3].CC(O)=O.CC(O)=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.NCCNCCN Chemical compound [Gd+3].CC(O)=O.CC(O)=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.NCCNCCN GNLKWNDGIOCMRL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- RLNASBHWIXYGAC-UHFFFAOYSA-L 2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;hydron;manganese(2+) Chemical compound [H+].[H+].[Mn+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O RLNASBHWIXYGAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 101100097467 Arabidopsis thaliana SYD gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100495925 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) chr3 gene Proteins 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFKHAHJIBHFAIK-UHFFFAOYSA-K [O-]C(CN(CCN(CC([O-])=O)CC(O)=O)CC([O-])=O)=O.[Gd+3] Chemical compound [O-]C(CN(CCN(CC([O-])=O)CC(O)=O)CC([O-])=O)=O.[Gd+3] PFKHAHJIBHFAIK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- MOOSBPSAZDOBSN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O MOOSBPSAZDOBSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- JDBJCLFKHBHOBN-UHFFFAOYSA-N bismuth(2+) Chemical compound [Bi+2] JDBJCLFKHBHOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 51
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 32
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 23
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 17
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 9
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- NLQFUUYNQFMIJW-UHFFFAOYSA-N dysprosium(iii) oxide Chemical compound O=[Dy]O[Dy]=O NLQFUUYNQFMIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- JYTUFVYWTIKZGR-UHFFFAOYSA-N holmium(iii) oxide Chemical compound [O][Ho]O[Ho][O] JYTUFVYWTIKZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 6
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) carbonate Chemical compound [Mn+2].[O-]C([O-])=O XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+) Chemical compound [La+3] CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MRELNEQAGSRDBK-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[La+3].[La+3] MRELNEQAGSRDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N samarium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Sm+3].[Sm+3] FKTOIHSPIPYAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3] AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane-1,2-diaminetetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1CCCCC1N(CC(O)=O)CC(O)=O FCKYPQBAHLOOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) carbonochloridate Chemical compound FC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMHLSBJTTBOAHH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[1-carboxyethyl(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)C(C)C(O)=O OMHLSBJTTBOAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOMQUZPKALKDCA-UHFFFAOYSA-K 2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UOMQUZPKALKDCA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VCYBNECPYBWAPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]amino]-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CN(CC(=O)NO)CCN(CC(=O)NO)CC(=O)NO VCYBNECPYBWAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 101100513612 Microdochium nivale MnCO gene Proteins 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WMWLMWRWZQELOS-UHFFFAOYSA-N bismuth(III) oxide Inorganic materials O=[Bi]O[Bi]=O WMWLMWRWZQELOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K chromium(iii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Cr+3] VQWFNAGFNGABOH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOTKGJBKKKVBJZ-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);carbonate Chemical compound [Co+2].[O-]C([O-])=O ZOTKGJBKKKVBJZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000001 cobalt(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 229910000009 copper(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011646 cupric carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000019854 cupric carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- VQCBHWLJZDBHOS-UHFFFAOYSA-N erbium(iii) oxide Chemical compound O=[Er]O[Er]=O VQCBHWLJZDBHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HTUMBQDCCIXGCV-UHFFFAOYSA-N lead oxide Chemical compound [O-2].[Pb+2] HTUMBQDCCIXGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N lead(II) oxide Inorganic materials [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910000008 nickel(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ZULUUIKRFGGGTL-UHFFFAOYSA-L nickel(ii) carbonate Chemical compound [Ni+2].[O-]C([O-])=O ZULUUIKRFGGGTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- UZLYXNNZYFBAQO-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);ytterbium(3+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Yb+3].[Yb+3] UZLYXNNZYFBAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N ruthenium(3+) Chemical compound [Ru+3] BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940073585 tromethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIXNOXLJNSSSLJ-UHFFFAOYSA-N ytterbium(III) oxide Inorganic materials O=[Yb]O[Yb]=O FIXNOXLJNSSSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrazacyclododec-10-ene Chemical compound C1CNCCN=CCNCCN1 NKIJBSVPDYIEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CCN(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O RAEOEMDZDMCHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFEHQNGIUSNWQC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-aminophenyl)-2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 CFEHQNGIUSNWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZFVUPFQOVBD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-1,2-diphenylethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(CC(O)=O)CC(=O)O)C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 MUBZFVUPFQOVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAENCWBQUNKRKC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-2-phenylethyl]-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 VAENCWBQUNKRKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQBIIWXSHYGTLI-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(C)N(CC(=O)O)CCN(CCN(CC)C(C)C(=O)O)CC(=O)O Chemical compound C(=O)(O)C(C)N(CC(=O)O)CCN(CCN(CC)C(C)C(=O)O)CC(=O)O LQBIIWXSHYGTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLHNBFFQOWGNKG-UHFFFAOYSA-N C(NNNNNCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O Chemical compound C(NNNNNCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O RLHNBFFQOWGNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEMCQOPQHXUDQJ-UHFFFAOYSA-K CC(C(C([O-])=O)NCCN(CCNCC([O-])=O)CC(O)=O)C([O-])=O.[Gd+3] Chemical compound CC(C(C([O-])=O)NCCN(CCNCC([O-])=O)CC(O)=O)C([O-])=O.[Gd+3] KEMCQOPQHXUDQJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- JEJIPIJEWLZNTG-UHFFFAOYSA-N [Mn+2].C(C)(=O)NO Chemical compound [Mn+2].C(C)(=O)NO JEJIPIJEWLZNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHVCIYAVGGQIBP-UHFFFAOYSA-J [Na+].[Na+].[Pb+2].C(CN(CC(=O)[O-])CC(=O)[O-])N(CC(=O)[O-])CC(=O)[O-].Cl.[Na+] Chemical compound [Na+].[Na+].[Pb+2].C(CN(CC(=O)[O-])CC(=O)[O-])N(CC(=O)[O-])CC(=O)[O-].Cl.[Na+] UHVCIYAVGGQIBP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SSELAZJSEASVLA-UHFFFAOYSA-N [Na+].[Na+].[Sm+3] Chemical compound [Na+].[Na+].[Sm+3] SSELAZJSEASVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKODQZNNEAKNQO-UHFFFAOYSA-K [O-]C(CN(CC([O-])=O)C(C(C1=CC=CC=C1)N(CC([O-])=O)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1)=O.[Gd+3] Chemical compound [O-]C(CN(CC([O-])=O)C(C(C1=CC=CC=C1)N(CC([O-])=O)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1)=O.[Gd+3] VKODQZNNEAKNQO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- WTHXTWHYLIZJBH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O WTHXTWHYLIZJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N aminoethylethanolamine Chemical compound NCCNCCO LHIJANUOQQMGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940124344 antianaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003173 antianemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N carbonocyanidic acid Chemical compound OC(=O)C#N HJMZMZRCABDKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004700 cobalt complex Chemical class 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N erbium(3+) Chemical compound [Er+3] JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UYFPKVFXUSSLHS-UHFFFAOYSA-N ethene gadolinium Chemical group [Gd].C=C.C=C UYFPKVFXUSSLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UVTDZAPQOTUWGV-UHFFFAOYSA-N gadolinium(2+) Chemical compound [Gd+2] UVTDZAPQOTUWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);triacetate Chemical compound [Gd+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N gold(3+) Chemical compound [Au+3] CBMIPXHVOVTTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- RVPVRDXYQKGNMQ-UHFFFAOYSA-N lead(2+) Chemical compound [Pb+2] RVPVRDXYQKGNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWXXNBQGZBENFO-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1.C1COCCN1 AWXXNBQGZBENFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229940109615 oxy 10 Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ZSQLBWRESQVNEH-GPKONXIGSA-M sodium (2R,3R,4R,5S)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZSQLBWRESQVNEH-GPKONXIGSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- ZMQBAPPSYGILGT-UHFFFAOYSA-N sodium;2,3-bis(hydroxymethyl)butanedioic acid Chemical class [Na+].OCC(C(O)=O)C(CO)C(O)=O ZMQBAPPSYGILGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VAVPGQSSOJBZIP-UHFFFAOYSA-N sodium;iron(3+) Chemical compound [Na+].[Fe+3] VAVPGQSSOJBZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- PNYPSKHTTCTAMD-UHFFFAOYSA-K trichlorogadolinium;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Gd+3] PNYPSKHTTCTAMD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000020681 well water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002349 well water Substances 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical class C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
- C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
- A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
- A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
- A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
- A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Paper (AREA)
- Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
- Forging (AREA)
Description
1 79026
Ultraääni-, NMR- ja röntgendiagnostiikassa käytettäviä diagnostisia aineita, menetelmä niiden valmistamiseksi, niiden sisältämiä kompleksisuoloja ja näiden käyttö diagnostisten aineiden valmistamiseksi 5
Keksintö koskee patenttivaatimuksissa tunnusmerkeiltään määriteltyjä kohteita.
Komplekseja ja vastaavasti niiden suoloja on käytetty hyväksi lääketieteessä pitkähkön aikaa, siten esim.
10 apuaineina niukkaliukoisten ionien (esim. raudan) lääke-annossa ja vastamyrkkyinä (tässä ovat ensisijaisia kalsium- tai sinkkikompleksit) erehdyksessä mukaan liitettyjen raskasmetallien tai niiden radioaktiivisten isotooppien tekemiseksi myrkyttömiksi. Esimerkiksi julkaisussa FR-M-15 484 kuvataan EDTA:n rauta(III)kompleksin rauta(II)suola anemian vastaisena aineena, julkaisussa FR-M-988 kupariin) -EDTA ja sen dinatriumsuola reumatismin hoidossa käytettävinä aineina ja julkaisussa FR-1 111 504 EDTA:n koboltti kompleksin dinatrium- ja dikaliumsuola veren muo-20 dostumista edistävinä aineina. Näissä julkaisuissa ei kuitenkaan ole viittauksia näiden yhdisteiden diagnostiseen käyttöön. Julkaisussa J. Am. Chem. Soc. voi 99 (1977) 1762 esitetään ammoniumkationeja sisältävät lantanidi-EDTA-komp-leksit käytettäviksi lantanidi-shift-reagensseina fysi-25 kaalisissa tutkimuksissa. Niillekään ei mainita diagnostista käyttöä. DE-hakemusjulkaisussa 2 831 524 on yleisesti kuvattu kompleksisuoloja, joissa kompleksin muodostavana happona voi olla mm. etyleenidiamiinitetra(mety-leenifosfonihappo), sekä niiden käyttöä röntgendiagnos-30 tilkassa.
Nyt havaittiin, että patenttivaatimuksessa 1 mää-• ritellyt kaavan I tai II mukaiset kompleksisuolat, jotka sisältävät kompleksin muodostavan hapon anionin ja yhden tai useamman, järjestysluvultaan 21-29, 42, 44 tai 57-83 35 olevan alkuaineen muodostaman keskusionin, ovat yllättä- 2 79026 västi erityisen sopivia käytettäviksi valmistettaessa diagnostisia aineita, jotka sopivat käytettäviksi NMR-, röntgen- tai ultraäänidiagnostiikassa. Keksinnön kohteena ovat siten näitä kompleksisuoloja sisältävät diagnostiset ai-5 neet sekä patenttivaatimuksessa 8 määritellyt kompleksi-suolat.
Yllä mainitun järjestysluvun omaava alkuaine, joka muodostaa fysiologisesti siedettävän kompleksisuolan keskusionin tai -ionit, ei luonnollisesti saa olla radio-10 aktiivinen haluttua keksinnön mukaisen diagnostisen aineen käyttötarkoitusta varten.
Mikäli keksinnön mukainen aine on tarkoitettu käytettäväksi NMR-diagnostiikassa (katso Euroopan patenttihakemus 71 564), täytyy kompleksisuolan keskusionin olla pa-15 ramagneettinen. Tällaisia ovat varsinkin järjestysluvun 21-29, 42, 44 ja 58-70 omaavien alkuaineiden kaksi- ja kolmiarvoiset ionit. Sopivia ovat esimerkiksi kromi(III)-, mangaani(II)-, rauta(III)-, rauta(II)-, koboltti(II)-, nikkeli (II)-, praseodyymi(III)-, neodyymi(III)-, sama-20 rium(III)- ja ytterbium(III)-ioni. Erittäin voimakkaan magneettisen momenttinsa vuoksi ovat erityisen edullisia gadolinium(III)-, terbium(III)-, dysprosium(III)-, hol-mium(III)- ja erbium(III)ioni.
Mikäli keksinnön mukainen aine on tarkoitettu käy-25 tettäväksi röntgendiagnostiikassa, täytyy keskusionin olla peräisin suurehkon järjestysluvun omaavasta alkuaineesta, jotta saavutetaan riittävä röntgensäteiden absorptio. Havaittiin, että tähän tarkoitukseen sopivat diagnostiset aineet, jotka sisältävät fysiologisesti siedettävää komp-30 leksisuolaa, jonka keskusionit ovat järjestysluvun välillä 57-83 omaavista alkuaineista? näitä ovat esimerkiksi lantaani(III)ioni, lantanidisarjän yllä mainitut ionit, kulta(III)ioni, lyijy(II)ioni tai varsinkin vismut-ti(III)ioni.
35 Sekä sellaiset keksinnön mukaiset aineet, jotka on 3 '79026 tarkoitettu NMR-diagnostiikkaan, että myös ne, jotka on tarkoitettu käytettäviksi röntgendiagnostiikassa, soveltuvat käytettäviksi ultraäänidiagnostiikassa.
Kompleksin muodostaviksi hapoiksi sopivat hapot, 5 joita tavanomaisesti käytetään yllä mainittujen keskus-ionien kompleksien muodostukseen. Sopivia kompleksin muodostavia happoja ovat esimerkiksi hapot, jotka sisältävät 3-12, edullisesti 3-8 metyleenifosfonihapporyhmää, metyleenikarbohydroksaamihapporyhmää, karboksietylideeni-10 ryhmää tai varsinkin karboksimetyleeniryhmää, joista kulloinkin yksi, kaksi tai kolme on liittynyt kompleksinmuo-dostusta tukevaan typpiatomiin. Jos kolme happoryhmistä on liittynyt typpiatomiin, ovat kysymyksessä patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjen, yleisen kaavan II omaavien 15 kompleksisuolojen perustana olevat kompleksin muodostavat hapot. Jos kulloinkin vain yksi tai kaksi happoryhmistä on liittynyt typpiatomiin, on typpiatomi liittynyt mahdollisesti substituoidun etyleenin tai enintään neljän kulloinkin kompleksinmuodostusta tukevan typpi- tai happi- tai 20 rikkiatomin erottaman etyleeniyksikön välityksellä toiseen typpiatomiin. Tällöin ovat kysymyksessä patenttivaatimuksessa 1 määritellyt kompleksisuolat, joilla on yleinen kaava I.
Kompleksin muodostavat hapot voidaan liittää kon-25 jugaateiksibiomolekyylien kanssa, joista tiedetään, että ne rikastuvat erityisesti tutkittavaan elimeen tai elimen osaan. Tällaisia biomolekyylejä ovat esim. insuliini, pros-taglandiinit, steroidihormoonit, aminosokerit, peptidit, proteiinit tai lipidit. Erityisesti on mainittava konju-30 gaatit alubiiminen kuten ihmisseerumialbumiinin, vasta-aineiden kuten esim. monoklonaalisten, kasvaimeen liittyvien antigeenien suhteen spesifisten vasta-aineiden tai antimyosiinin kanssa. Näistä muodostetut diagnostiset aineet sopivat esim. käytettäviksi kasvain- ja infarktidiag-35 nostiikassa. Maksan tutkimuksiin sopivat esimerkiksi li- 4 79026 posomien kanssa muodostetut konjugaatit tai sulkeumayhdis-teet, joita käytetään esim. unilamellaarisina tai multila-mellaarisinä fosfatidyylikoliinikolesteroli-vesikkeleinä. Konjugaatin muodostus tapahtuu joko kompleksin muodostavan 5 hapon karboksyyliryhmän välityksellä tai proteiinien tai peptidien ollessa kyseessä myös patenttivaatimuksessa 1 määritellyn ryhmän (CH2)p-c6H4-w- 10 välityksellä. Muodostettaessa kompleksin muodostavien happojen komplekseja proteiinien, peptidien tai lipidien kanssa voi makromolekulaariseen biomolekyyliin osittain liittyä useampia happotähteitä. Tässä tapauksessa voi jo-15 kaisessa kompleksin muodostavassa happotähteessä olla keskusioni. Jos kompleksin muodostavat hapot eivät ole liittyneinä biomolekyyleihin, on niissä mahdollisesti kaksi keskusionia, varsinkin yksi keskusioni.
Sopivia patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä komp-20 leksisuoloja, joilla on yleinen kaava I, ovat esim. suolat, joilla on yleinen kaava Ia
X-CH, CH--X
\ / NN-CHR9-CHR^-N (Ia), 2 5 S 1 J \ / \
V-CHR1 CHR1-V
jossa X, V, R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin patent-2q tivaatimuksessa 1 on esitetty.
Yleisen kaavan Ia mukaisten kompleksisuolojen valmistukseen sopivat muiden muassa seuraavat kompleksin muodostavat hapot: etyleenidiamiinitetraetikkahappo, ety-leenidiamiinitetra-asetohydroksaamihappo, trans-1,2-syk-35 loheksyleenidiamiinitetraetikkahappo, Dl-2,3-butyleeni- 5 79026 diamiinitetraetikkahappo, DL-1,2-butyleenidiamiinitetra-etikkahappo, Dl-1,2-propyleenidiamiinitetraetikkahappo, 1,2-difenyylietyleenidiamiinitetraetikkahappo, etyleeni-dinitrolotetrakis(metaanifosfonihappo) ja N-(2-hydroksi-5 etyyli)etyleenidiamiinitrietikkahappo.
Muita patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä komplek-sisuoloja, joilla on yleinen kaava I, ovat esim. suolat, joilla on yleinen kaava Ib
10 X-CH0 CH--X
\ / N-CH--CH--(Z-CH0-CH~) -N (Ib), λ 2. 2. λ m s.
X \
V-CHR^ CHR1-V
15 jossa X, V, Z, R^ ja m tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on esitetty. Mikäli Z tarkoittaa happiatomia tai rikkiatomia, ovat edullisia kompleksisuolat, joissa m tarkoittaa lukua 1 tai 2. Yleisen kaavan Ib mukaisten kompleksisuolojen muodostukseen sopivat mm. seuraavat 20 hapot: dietyleenitriamiinipentaetikkahappo, trietyleeni-tetramiiniheksaetikkahappo, tetraetyleenipentamiinihepta-etikkahappo, 13,23-diokso-15,18,21-tris(karboksimetyyli)-12,15,18,21,24-penta-atsapentatriakontaanidihappo, 3,9-bis-(1-karboksietyyli)-3,6,9-triatsaundekaanidihappo, diety-25 leenitriamiinipentakis(metyleenifosfonihappo), 1,10-diat-sa-4,7-dioksadekaani-l,1,10,10-tetraetikkahappo ja 1,10-diatsa-4,7-ditiadekaani-l,1,10,10-tetraetikkahappo.
Sopivia patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä komp-leksisuoloja, joilla on yleinen kaava I, ovat edelleen 30 kompleksisuolat, joilla on yleinen kaava Ie
X-CH0 CH--X
\ / 2 n-ch9-ch~-n
I ^ ^ I
35 ?H2 fH2 (Ic), ";H2>w <?H2»w
N-CH--CH--N
X-CH^ "^CH2-X
6 79026 jossa X ja w tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on esitetty.
Yleisen kaavan Ie mukaisten kompleksisuolojen valmistukseen sopivat muiden muassa seuraavat kompleksin muo-5 dostavat hapot: 1,4,8,11-tetra-atsasyklotetradekaanitet-raetikkahappo ja varsinkin 1,4,7,10-tetra-atsasyklodode-kaanitetraetikkahappo.
Muita kompleksin muodostavia happoja, jotka sopivat yleisen kaavan I mukaisten kompleksisuolojen valmis-10 tukseen, ovat esimerkiksi: 1,2,3-tris/bis(karboksimetyy-li)amino/propaani ja nitrilotris/etyleeninitrilo)heksa-etikkahappo. Esimerkkinä yleisen kaavan II mukaisten komp-leksisuolojen valmistukseen käytettävistä hapoista mainittakoon nitrilotrietiikahappo.
15 Jos keskusioni tai keskusionit eivät korvaa komp leksin muodostavan hapon kaikkia happamia vetyatomeja, on kompleksisuolan liukoisuuden parantamiseksi tarkoituksenmukaista korvata jäljelle jäävät vetyatomi fysiologisesti vaarattomilla alkalimetalli- tai maa-alkalimetalli-20 kationiella ja/tai orgaanisten emästen tai aminohappojen kationeilla. Sopivia epäorgaanisia kationeja ovat esimerkiksi litiumioni, kaliumioni tai varsinkin natriumioni. Sopivia orgaanisten emästen kationeja ovat muiden muassa primaaristen, sekundaaristen tai tertiaaristen amiinien 25 kationit kuten esim. etanoliamiinin,dietanoliamiinin, mor-foliinin, glukamiinin, Ν,Ν-dimetyyliglukamiinin tai varsinkin N-metyyliglukamiinin kationit. Sopivia aminohappojen kationeja ovat esimerkiksi lysiinin, arginiinin tai ornitiinin kationit.
30 Keksinnön mukaisiin aineisiin tarvittavat komplek sin muodostavat hapot ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Siten esimerkiksi 13,23-diokso-15,18,21-tris(karboksimetyyli)-12,15,18,21, 24-penta-atsapentatriakontaanidihappoa valmistetaan pa-35 rannetulla R. A. Bulmanin ynnä muiden julkaisussa
Naturwissenschaften 68 (1981) 483 esittämällä tavalla: 7 79026 17,85 g (= 50 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioksomorfolino)- 3-atsapentaani-3-etikkahappoa suspendoidaan 400 ml:aan kuiva dimetyyliformamidia ja kun on lisätty 20,13 g (= 100 mmol) 11-aminoundekaanihappoa kuumennetaan 6 tun-5 nin ajan 70°C:ssa Kirkas liuos haihdutetaan tyhjössä. Keltaista öljymäistä jäännöstä sekoitetaan huoneen lämmössä 500 ml:an kanssa vettä. Tällöin saostuu kiinteä valkoinen suuritilavuuksinen kiinteä aine, joka erotetaan imusuoda-tuksella ja pestään useita kertoja vedellä. Saatu tuote 10 siirretään jatkopuhdistusta varten 200 ml:aan asetonia ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneen lämmössä. Imusuoda-tuksen ja tyhjökuivauksen jälkeen 50°C:ssa saadaan 36,9 g (= 97 % teoreettisesta) valkoista jauhetta, jonka sulamispiste on 134-138°C.
15 Kompleksin muodostavien happojen konjugointi bio- molekyylien kanssa tapahtuu samoin sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi biomolekyylin nukleofiilisten ryhmien - kuten esimerkiksi amino-, hydroksi-, tio- tai imidatsoliryhmien - reaktiolla kompleksin muodostavan ha-20 pon aktivoidun johdannaisen kanssa.
Kompleksin muodostavien happojen aktivoituina johdannaisina tulevat kyseeseen esim. happokloridit, happo-anhydridit, aktivoidut esterit, nitreenit tai isotiosya-naatit. Kääntäen on myös mahdollista saattaa aktivoitu 25 biomolekyyli reagoimaan kompleksin muodostavan hapon kanssa.
Konjugaatioon proteiinien kanssa ovat käytettävissä myös rakennetta tai CgH^NHCOCt^-halogeeni olevat substituentit.
Myös kompleksisuolojen valmistus on osaksi tunnet-30 tua tai se voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että liuotetaan tai suspendoidaan alkuaineen, jonka järjestysluku on 21-29, 42, 44 gai 57-83, metallioksi-di tai metallisuola (esimerkiksi nitraatti, kloridi tai tai sulfaatti) veteen ja/tai alempaan alkoholiin (kuten 35 metanoliin, etanoliin tai isopropanoliin) ja lisätään liuos tai suspensio, jossa on ekvivalentti määrä komplek- ___ -· 8 79026 sin muodostavaa happoa vedessä ja/tai alemmassa alkoholissa, ja sekoitetaan samalla kun tarpeen vaatiessa lämmitetään tai kuumennetaan kiehumispisteeseen, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Jos muodostunut kompleksisuola on 5 liukenematon käytettyyn liuottimeen, se erotetaan suodattamalla. Jos se on liukoinen, niin se voidaan eristää haihduttamalla liuos kuiviin esimerkiksi suihkukuivaamalla.
Jos saaduissa kompleksisuoloissa on vielä jäljellä happamia ryhmiä, niin on usein tarpeen muuttaa hapan 10 kompleksisuola fysiologisesti vaarattomia kationeja muodostavien epäorgaanisten ja/tai orgaanisten emästen tai aminohappojen avulla neutraaleiksi kompleksisuoloiksi ja eristää nämä. Useissa tapauksissa tämä on jopa välttämätöntä, koska pH-arvon siirtyminen neutraaliin vähentää 15 kompleksisuolan dissosioitumista niin paljon, että vasta täten on ylipäänsä mahdollista yhtenäisten tuotteiden eristäminen tai ainakin niiden puhdistaminen.
Tarkoituksenmukaisesti valmistus tapahtuu orgaanisten emästen tai emäksisten aminohappojen avulla. Voi 20 olla kuitenkin myös edullista suorittaa neutralointi epäorgaanisilla natriumin, kaliumin tai litiumin emäksillä (hydroksideilla, karbonaateilla tai bikarbonaateilla).
Neutraalisuolojen valmistamiseksi voidaan esim. lisätä happamiin kompleksisuoloihin vesipitoisessa liuok-25 sessa tai suspensiossa haluttua emästä niin paljon, että ; neutraalipiste saavutetaan. Saatu liuos voidaan sen jäl keen haihduttaa tyhjössä kuiviin. Usein on eduksi saostaa muodostuneet neutraalisuolat lisäämällä veteen sekoittuvia liuottimia kuten esimerkiksi alempia alkoholeja (rae-30 tanolia, etanolia, isopropanolia jne.), alempia ketoneja (asetonia jne.), polaarisia eettereitä (tetrahydrofuraania, dioksaania, 1,2-dimetoksietaania jne) ja siten saada helposti eristettäviä ja hyvin puhdistettavissa olevia kiteitä. Erityisen edulliseksi on osoittautunut halutun emäk-35 sen lisääminen jo kompleksinmuodostuksen aikana reaktio-seokseen ja siten yhden menetelmävaiheen vähentäminen.
9 79026
Mikäli happamissa kompleksisuoloissa on useampia vapaita happamia ryhmiä, on usein tarkoituksenmukaista valmistaa neutraaleja sekasuoloja, jotka sisältävät vas-taioneina sekä epäorgaanisia että myös orgaanisia fysio-5 logisesti vaarattomia kationeja. Tämä voi tapahtua esim. siten, että kompleksinmuodostava happo saatetaan reagoimaan vesiliuoksessa tai -suspensiossa keskusionin muodostavan alkuaineen oksidin tai suolan kanssa ja lisätään puolet neutralointiin tarvittavasta määrästä orgaanista 10 emästä, eristetään muodostunut kompleksisuola, puhdistetaan se haluttaessa ja sitten lisätään täydelliseen neutralointiin tarvittava määrä epäorgaanista emästä. Emäslisäysten järjestys voi olla myös päinvastainen.
Keksinnön kohteena on myös edellä mainittujen diag-15 nostisten aineiden valmistus. Tämä tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla siten, että kompleksisuolat suspendoidaan tai liuotetaan vesipitoiseen väliaineeseen mahdollisesti lisäten samalla tavanomaisia galeenisia lisäaineita ja sen jälkeen steriloidaan liuos tai suspensio. Sopivia li-20 säaineita ovat esim. fysiologisesti vaarattomat puskurit (kuten esim. trometamiinihydrokloridi), vähäiset lisäykset kompleksinmuodostajia (kuten esim. dietyleenitriamii-nipentaetikkahappoa) tai elektrolyyttejä (kuten esim. nat-riumkloridia), mikäli tämä on tarpeen.
25 Periaatteessa on mahdollista valmistaa keksinnön mukaisia diagnostisia aineita myös kompleksisuoloja eristämättä. Joka tapauksessa täytyy erityisesti huolehtia siitä, että kelaatinmuodostus suoritetaan siten, että keksinnön mukaiset suolat ja suolaliuokset ovat käytän-30 nöllisesti katsoen puhtaita kompleksiin sitoutumattomista toksisesti vaikuttavista metalli-ioneista. Tämä voidaan toteuttaa esim. väri-indikaattorien kuten ksylenoliorans-sin avulla kontrollititrauksilla valmistusprosessin aikana. Keksintö koskee siksi myös menetelmää kompleksiyh-35 disteen ja sen suolojen valmistamiseksi. Viimeiseksi varmistukseksi jää eristetyn kompleksisuolan puhdistus.
10 79026
Mikäli halutaan oraaliseen antoon tai muihin tarkoituksiin tarkoitettuja kompleksisuolojen suspensioita vedessä tai fysiologisessa suolaliuoksessa, sekoitetaan niuk-kaliukoinen kompleksisuola yhteen tai useampaan tavanomai-5 seen galeeniseen apuaineeseen ja/tai tensidiin ja/tai aromiaineeseen maun korjaamiseksi.
Keksinnön mukaiset diagnostiset aineet sisältävät edullisesti litraa kohti 1 pmol - 1 mol kompleksisuolaa ja niitä annostellaan yleensä määrinä 0,001-5 mmol/kg. Ne 10 ovat tarkoitettuja oraaliseen ja varsinkin parenteraaliseen antoon.
Keksinnön mukaiset aineet täyttävät - patenttivaatimusta 3 vastaten - monipuoliset edellytykset soveltuak-seen varjoaineeksi ydinspinnitomografiässä. Siten ne ovat 15 erityisen hyvin sopivia parantamaan oraalisen tai paren-teraalisen annon jälkeen ydinspinnitomografiän avulla saadun kuvan tulkittavuutta signaali-intensiteetin voimistumisen kautta. Edelleen niillä on suuri teho, joka on tarpeen kehon kuormittamiseksi mahdollisimman vähäisillä mää-20 rillä vieraita aineita, ja hyvä siedettävyys, joka on tarpeen tutkimuksen vaarattoman luonteen säilyttämiseksi (julkaisuissa J. Comput. Tomography 5,6:543-46 (1981), Radiology 144, 343 (1982) ja Brevet Special de Medicament Nr. 484M 81960) esitetyt yhdisteet ovat esimerkiksi liian myr-25 kyllisiä). Keksinnön mukaisten aineiden hyvä vesiliuokoi-suus mahdollistaa suuripitoisuuksisten liuosten valmistamisen, minkä vuoksi verenkierron tilavuuskuormitus voidaan pitää puolustettavissa olevissa rajoissa ja kehon-nesteiden laimentuminen voidaan tasoittaa, so. NMR-diag-30 nostikoiden täytyy olla 100-1000 kertaa vesiliukoisempia kuin NMR-spektroskopiassa käytettävien aineiden. Edelleen keksinnön mukaiset aineet eivät omaa ainoastaan korkeaa in vitro-stabiilisuutta vaan myös yllättävän korkean in vitro-stabiilisuuden, niin että komplekseihin ei-kova-35 lenttisesti sitoutuneiden, sinänsä myrkyllisten ionien 11 79026 vapautuminen tai vaihtuminen tapahtuu vain äärimmäisen hitaasti niiden 24 tunnin aikana, joiden kuluessa -kuten farmakologiset tutkimukset ovat osoittaneet - uudet varjoaineet erittyvät täydellisesti elimistöstä. Esimerkiksi 5 kasvaindiagnostiikassa käytettävät konjugaatit proteiinien ja vasta-aineiden kanssa aiheuttavat jo niin pieninä annostuksina yllättävän suuren signaalivoimistumisen, että tällöin voidaan käyttää liuoksia, joiden pitoisuus on vastaavasti pieni.
10 Keksinnön mukaiset aineet ovat - patenttivaatimus ten 4 vastaten - erityisen hyvin sopivia röntgenvarjoaineiksi, jolloin on erikoisesti korostettava, että niitä käytettäessä ei biokemiallisfarmakologisissa tutkimuksissa voida havaita lainkaan merkkejä anafylaksiatyyppisis-15 tä reaktioista, jotka ovat tunnettuja jodipitoisia varjoaineita käytettäessä. Erityisen arvokkaita ne ovat edullisten absorptio-ominaisuuksiensa vuoksi digitaalisissa subtraktiotekniikoissa käytettävien korkeahkojen putki-jänniteiden alueilla.
20 Keksinnön mukaiset aineet ovat - vaatimusta 2 vas taten - sopivia myös ultraäänidiagnostikoina sen ominai-suutensa vuoksi, että ne vaikuttavat edullisesti ultra-ääninopeuteen.
Toisin kuin tavanomaisessa röntgendiagnostiikassa, 25 jossa käytetään varjon antavia röntgenkontrastiaineita, ei NMR-diagnostiikassa paramagneettisten varjoaineiden avulla ole lainkaan signaalin voimistumisen lineaarista riippuvuutta käytetystä pitoisuudesta. Kuten tarkistus-tutkimukset osoittavat, ei annetun annoksen suurentaminen 30 välttämättä johda signaalin voimistumiseen, ja käytettäessä paramagneettisen varjoaineen suurta annostusta voi seurauksena olla jopa signaalin häviäminen. Tästä syystä oli yllättävää, että joitakin patologisia prosesseja voidaan havaita vasta kun keksinnön mukaista, voimakkaasti para-35 magneettista varjoainetta on annettu suurempia annoksia 12 79026 kuin julkaisussa EP 71564 ilmoitetut annokset (jotka voivat olla määrästä 0,001 mmol/kg määrään 5 mmol/kg). Siten esim. puutteellinen aivojen ja veren välinen rajaus kallo-absessin alueella voidaan osoittaa vasta kun on annettu 5 0,05-2,5 mmol/kg, edullisesti 0,1-0,5 mmol/kg paramagneet- tisia kompleksisuoloja kuten esim. gadoliniumdietyleeni-triamiinipentaetikkahappoa tai vastaavasti mangaani-1,2-syk-loheksyleenidiaminotetraetikkahappoa niiden hyvin vesiliukoisina suoloina. Suurempia kuin 0,1 mmol/kg annoksia 10 varten tarvitaan väkevämpiä liuoksia, pitoisuuksiltaan jopa 1 mol/1, edullisesti 0,25-0,75 mol/, koska vain siten voidaan vähentää tilavuusrasitusta ja saada aikaan injektioliuos.
Erityisen pieniä annostuksia (alle 1 mg/kg) ja 15 siten pitoisuuksiltaan alempia liuoksia (1 pmol/1-5 mmol/1) kuin julkaisussa EP 71564 esitetyt käytetään organospesi-fisessä NMR-diagnostiikassa esim. kasvainten ja sydäninfarktien toteamisessa.
Seuraavat sovellutusesimerkit valaisevat keksintöä 20 edelleen.
Esimerkki 1
Nitrilo-N,N,N-trietikkahapon gadolinium(III)kompleksin, CgHgGdNOg, valmistus
Suspensio, jonka muodostaa 36,2 g (= 100 mmol) ga-25 doliniumoksidia (Cd202) ja 38,2 g (= 200 mmol) nitrilo-etikkahappoa 1,2 litrassa vettä, kuumennetaan sekoittaen lämpötilaan 90-100°C ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 48 tunnin ajan. Sitten erotetaan liuos liukenemattomasta aineksesta suodattamalla aktiivihiilellä ja haihdutetaan 30 suodos kuiviin. Amorfinen jäännös jauhetaan.
Saanto: 60 g (87 % teoreettisesta);
Sp.: 3 0 0°C
Gadoliniumia: laskettu 45,5 %, toteutettu 44,9 %.
Nitrilo-N,N,N-trietikkahapon rauta(III)kompleksi 35 saadaan rauta(III)kloridin, FeCl^» avulla.
13 79026
Esimerkki 2 13.23- diokso-15,18,21-tris(karboksimetyyli)-12,15,18,21,24-penta-atsapentatriakontaanidihapon gadolinium(III)kompleksin dinatriumsuolan, 5 ^36^60^^5^12 * 2 Na, valmistus 15,2 g (= 20 mmol) 13,23-diokso-15,18,21-tris(karboksimetyyli) -12,15,18,21,24-penta-atsapentatriakontaanidi-happoa suspendoidaan 400 ml:aan vettä ja lämmitetään 95°C:seen. Suspensioon lisätään hitaasti tipoittain 7,43 g 10 (= 20 mmol) gadolinium(III)kloridiheksahydraattia liuotet tuna 60 ml:aan vettä. Pidetään tässä lämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen lisätään muodostuneen suolahapon neutraloi-miseksi 60 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta.
Kun reaktio on täydellinen (todetaan ksylenoliorans-15 silla) suodatetaan saatu sakka ja pestään kloridittomaksi vedellä. Saadaan 17,60 g (96 % teoreettisesta) veteen liukenematonta, valkoista jauhetta, jonka sulamispiste on 290-292°C.
13.23- diokso-15,18,21-tris(karboksimetyyli)- 20 12,15,18,21,24-penta-atsapentatriakontaanidihapon gado linium (III) kompleksi.
Analyysi: (laskettu) C 47,30 H 6,84 N 7,66 Gd 17,20 (todettu) C 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06.
25 14,6 g (= 16 mmol) näin saatua gadolinium(III)- kompleksia suspendoidaan 200 ml:aan vettä ja lisätään tipoittain 31,4 ml 1-norraaalista natriumhydroksidiliuosta. Tunnin kuluttua saadaan kirkas liuos, joka suodatetaan ja sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä. Kun on kuivattu tyh-30 jössä 80°C:ssa saadaan 13,2 g (87 % teoreettisesta) hyvin vesiliukoista, valkoista jauhetta, jonka sulamispiste on 279-285°C.
Analyysi: (laskettu) C 45,13 H 6,31 N 7,31 Gd 16,41 Na 4,80 35 (todettu) C 45,20 H 6,12 N 7,28 Gd 16,26 Na 4,75.
i4 79026
Samalla tavalla saadaan käyttäen natriumhydroksi-din sijasta N-metyyliglukamiinia 13,23-diokso-15,18,21-tris(karboksimetyyli)-12,15,18,21,24-penta-atsapentratriakontaanidihapon gadolinium(III)komp-5 leksin di-N-metyyliglukamiinisuola, ^50^96^^^2 * Esimerkki 3 3,9-bis(1-karboksietyyli)-6-karboksimetyyli-3,6,9-triatsaundekaanidihapon gadolinium(II)kompleksin dinat- riumsuolan, ci6H22G<^N3°10 ’ ^ Na, valmistus 10 36,2 g (= 0,1 mol) gadolinium(III) oksidia ja 84,2 g (= 0,2 mol) 3,9-bis(1-karboksietyyli)-6-karboksimetyyli- 3,6,9-triatsaundekaanidihappoa suspendoidaan 250 ml:aan vettä ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Erotetaan pienestä liukenemattoman aineksen määrästä ja 15 haihdutetaan liuos kuiviin tyhjössä. Jäännös jauheistetaan ja kuivataan tyhjössä 60°C:ssa. Saadaan 112,8 g (= 98 % teoreettisesta) Kelaattia valkoisena jauheena.
Analyysi: ci6H24Gc^N30 (laskettu) C 33,39 H 4,20 Gd 27,32 N 7,30 20 (todettu) C 33,25 H 4,49 Gd 27,42 N 7,21.
57,6 g (=0,1 mol) kelaattia viedään liuokseen, : jonka muodostaa 0,1 mol natronlipeää 100 ml:ssa vettä.
Lisäämällä vielä 0,1 mol natronlipeäjauhetta säädetään liuokseen pH arvoon 7,5, kuumennetaan liuos kiehuvaksi 25 ja lisätään tipoittain etanolia, kunnes muodostuu pysyvä samennus. Kun seosta on sekoitettu useita tunteja jää-hauteessa, erotetaan kiteytynyt aine imusuodatuksella, pestään etanolilla ja kuivataan tyhjössä. Saadaan kvantitatiivisin saannoin dinatriumsuola valkoisena jauheena.
30 Analyysi: (laskettu) C 31,02 H 3,58 Gd 25,38 N 6,78 (todettu): C 31,10 H 3,71 Gd 25,50 N 6,61.
15 79026
Esimerkki 4 3.9- bis(1-karboksietyyli)-6-karboksimetyyli- 3.6.9- triatsaundekaanidihapon gadolinium(III)-kompleksin dimorfoliinisuolan, C24H42GdN5°i2, 5 valmistus 17,4 g (= 0,2 mol) morfoliinia liuotetaan 50 ml:aan vettä. Lisätään 42,1 g (= 0,1 mol) 3,9-bis(1-karboksietyyli) -6-karboksimetyyli-3,6,9-triatsaundekaanidihappoa ja sen jälkeen 18,2 g (= 0,5 mol) gadolinium(III)oksi-10 dia ja pidetään niin kauan palautustislauslämpötilassa, että muodostuu kirkas liuos. Sitten lisätään tipoittain asetonia, kunnes muodostuu pysyvä samennus. Kun on sekoitettu useita tunteja jäähauteessa erotetaan kiteytynyt tuote imusuodatuksella, pestään se asetonilla ja kuiva-15 taan se tyhjössä. Saadaan kvantitatiivisin saannoin di-morfoliinisuola valkoisena jauheena.
Analyysi: (laskettu) C 38,44 H 5,65 Gd 20,97 N 9,34 (todettu) C 38,31 H 5,72 Gd 20,76 N 9,32.
20 Esimerkki 5
Dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon gadolinium(III)-kompleksin di-N-metyyliglukamiini-suolan, C28H54GdN5°20, valmistus 39,3 g (= 100 mmol) dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N", 25 N"-pentaetikkahappo suspendoidaan 200 ml:aan vettä ja lisätään 19,5 g (= 100 mmol) N-metyyliglukamiinia. Sen jälkeen lisätään annoksittain 18,12 g (= 50 mmol) gadoli-nium(III)oksidia, Gd2Og, ja saatu suspensio kuumennetaan 95 C:seen. Noin tunnin kuluttua lisätään vielä 19,5 g 30 (= 100 mmol) N-metyyliglukamiinia ja saadaan kahden tun nin lisäkuumennuksen jälkeen kirkas liuos. Kun reaktio on täydellinen (tarkistus ksylenolioranssilla) erotetaan vähäinen liukenematon aines suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotetaan uudelleen 35 100 ml:aan vettä ja lisätään sekoittaen 250 ml:aan eta- 16 79026 nolia. Useampituntisen jäähdyttämisen jälkeen erotetaan kiteytynyt tuote imusuodatuksella, pestään kylmällä etanolilla ja kuivataan 60°C: ssa tyhjössä. Saadaan 92,7 g (99 % teoreettisesta) valkoista jauhetta, jolla ei ole 5 karakteristista sulamispistettä.
Analyysi: (laskettu) C 35,85 H 5,80 N 7,47 Gd 16,77 (todettu) C 35,50 H 5,72 N 7,20 Gd 16,54.
Kompleksisuolan puhdistamiseksi voidaan etanolin 10 sijasta käyttää samoin asetonia, propanolia tai isopropanolia.
Vastaavasti saadaan: dysprosium(III) oksidin, DY2°3' kanssa dietyleenitriamiini-,Ν,Ν,Ν’,N",N"-pentaetikkahapon dyspro-15 sium(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, C28H54DyN5°20; lantaani (III) oksidin, I^O-j, kanssa dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N”,N”-pentaetikkahapon lantaani (III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, 2° C28H54LaN502(,; ytterbium(III)oksidin, Yb202, kanssa dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon ytterbium(III)kompleksin di-N-glukamiinisuola, C28H54YbN5°20; 25 samarium(III) oksidin, Sm202, kanssa dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon samariumini) kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, C28H54SmN5°20; holmium(III) oksidin, Ho2C>2, kanssa 30 dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon holmium(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, C28H54HoN5°20; ’ vismutti (III) oksidin, B^O^, kanssa : dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon vis- 35 mutti(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, 17 79026 C28H54BlN5°20; gadolinium (III) oksidin, kanssa trietyleenitetramiini-Ν,Ν,Ν',N",N"',N'"-heksaetikkahapon gadolinium(III)kompleksin tri-N-metyyliglukamiinisuola, 5 C39H78GdN7°27’
Edelleen saadaan: holmium(lll)oksidin kanssa ja käyttäen etanoliamiinia N-metyyliglukamiinin sijasta dietyleenitriamiini-N,N,N' ,N" ,N"-pentaetikkahapon 10 holmium(III)kompleksia dietanoliamiinisuola, C^gH^HoN^O·^» gadolinium(III)oksidin kanssa ja käyttäen lysiiniä N-metyyliglukamiinin sijasta dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon gadolinium (III) kompleksin dilysiinisuola, C26H48GdN7°14.
15 Käytettäessä dietanoliamiinia dietyleenitriamiini- pentaetikkahapon holmium(III)kompleksin di-dietanoliamii-nisuola.
Suolat esiintyvät valkoisina jauheina, joilla ei ole täsmällistä sulamispistettä, ne ovat erittäin hyvin 20 vesiliukoisia.
Esimerkki 6
Dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon gadolinium(III)kompleksin dinatriumsuolan, C, .H.oGdNo0.n · 2 Na, valmistus 14 18 3 10 25 18,2 g (= 0,05 mol) gadolinium(III)oksidia ja 39,3 g (= 0,1 mol) dietyleenitriamiinipentaetikkahappoa suspendoidaan 110 ml:aan vettä ja kuumennetaan tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Kirkas liuos jäähdytetään ja sen pH säädetään arvoon 7,5 lisäämällä noin 80 ml 5-normaalista 30 natriumhydroksidia. Kuumennetaan uudelleen kiehumaan ja lisätään tipoittain 250 ml etanolia. Kun on sekoitettu useita tunteja jäähauteessa, erotetaan kiteytynyt tuote imusuodatuksella, pestään se jääkylmällä etanolilla ja kuivataan se 60°C:ssa tyhjössä. Saadaan kvantitatiivisin 35 saannoin valkoista jauhetta, joka ei sula 300°C:seen mennessä.
18 79026
Analyysi: (laskettu) C 28,43 H 3,07 N 7,10 Gd 26,58 (todettu: C 28,35 H 2,95 N 7,05 Gd 26,37.
Vastaavalla tavalla saadaan: 5 dysprosium(III)oksidin, DY2°3' kanssa dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon dysprosium(III)kompleksin dinatriumsuola, C14H18DyN3°10 · 2 Na! lantaani (III) oksidin, La^^, kanssa 10 dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon lantaani ( III) kompleksin dinatriumsuola, c^4HigLaN3°^0 ’ ^ Na? holmium(III)oksidin, Ηθ2°3' kanssa dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon holmium(III)kompleksin dinatriumsuola, C-j^H^qHON^P^q. 2 Na; 15 ytterbium(III) oksidin, Yb2°3' kanssa dietyleenitriamiini-N,N,N',N",N"-pentaetikkahapon ytterbium(III)kompleksin dinatriumsuola, C14H18YbN3°10 ' 2 Na! samarium(III)oksidin, Sn^O^, kanssa 20 dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν1,N",N"-pentaetikkahapon samarium(III)kompleksin dinatriumsuola, C14H18SmN3°10 ’ 2 Na; ! erbium(III)oksidin, Eb2C>2, kanssa dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon 25 erbium (III) kompleksin dinatrisumsuola, C^H^EbN^O^g · 2 Na; gadolinium(III) oksidin, Gd20.j, kanssa tetraetyleenipentamiini-Ν,Ν,Ν’,N",N"',NN-heptaetik-kahapon digadolinium(III)kompleksin natriumsuola, C22H30Gd2N5°14 * Na* 30 Nämä suolat esiintyvät valkoisina jauheina, joil la ei ole täsmällistä sulamispistettä ja ne ovat erittäin hyvin veteen liukenevia.
19 79026
Esimerkki 7
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon rauta(III)— kompleksin N-metyyliglukamiinisuolan, C~, H0-,FeN .0, c , valmistus 21 37 4 15 5 35,40 g (= 90 mmol) dietyleenitriamiinipentaetik- kahappoa suspendoidaan 100 ml:aan vettä ja suspensioon lisätään 24,3 g (= 90 mmol) rauta (III)kloridiheksahyd-raattia (FeCl^ · 6 1^0) liuotettuna 100 mitään vettä. Aluksi tummanruskea suspensio kuumennetaan 95°C:seen.
10 Noin tunnin kuluttua väri muuttuu vaaleankeltaiseksi.
Lisätään 270 ml 1 N natriumhydroksidia muodostuvan suolahapon neutraloimiseksi ja kuumennetaan vielä 3 tunnin ajan 95°C:ssa. Saatu vaaleankeltainen sakka erotetaan imusuodatuksella, pestään vedellä kloridittomaksi ja kui-15 vataan tyhjössä 60°C:ssa. Saadaan 17,85 g (45 % teoreet-tiesta) vaaleankeltaista jauhetta, jonka sulamispiste on >300°C.
17,85 g (= 40 mmol) saatua rauta(III)kompleksia suspendoidaan 200 ml:aan vettä ja siihen lisätään annok-20 sittain 7,8 g (= 40 mmol) N-metyyliglukamiinia kiinteänä. Lämmitetään noin kolmen tunnin ajan 50°C:ssa ja saadaan melkein kirkas punaruskea liuos, joka suodatetaan ja haihdutetaan sitten kuiviin tyhjössä. Jäännös kuivataan tyhjössä 50°C:ssa. Saadaan 24,3 g (95 % teoreetti-25 sesta) punaruskeaa jauhetta, jonka sulamispiste on 133-133°C.
Analyysi: (laskettu) C 39,82 H 5,89 N 8,85 Fe 8,81 (todettu) C 39,70 H 6,00 N 8,65 Fe 9,01.
30 Käytettäessä natriumhydroksidia orgaanisen emäk sen sijasta saadaan:
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon rauta(III)kompleksin natriumsuola, C10H12FeN2°8 * Na
Trans-1,2-sykloheksyleenidiamiinitetraetikkahapon rau-35 ta (III) kompleksin natriumsuola, C-^H^gFeN20g · Na, 20 79026
Dietyleenitrinitrilopenta(metafosfonihapon) rauta(III)-kompleksin dinatriumsuola, C9H23FeN3^15P5 ' ^ Na 1,10-diatsa-4,7-dioksadekaani-l,1,10,10-tetraetikkahapon rauta (III) kompleksin natriumsuola, ci4H20FeN2°10 * Na 5 Etyleenidiamiinitetra-asetohydroksaamihapon rauta(III)-kompleksin natriumsuola, C]_oHi6FeN6°8 * Na*
Vastaavalla tavalla saadaan N-metyyliglukamiinin kanssa:
Dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaetikkahapon 10 rauta(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, C28H54FeN5°20
Trans-1,2-sykloheksyleenidiamiini-N,N,N',N'-tetraetikka-hapon rauta(III)kompleksin N-metyyliglukamiinisuola, C21H36FeN3°13 15 Etyleenidiamiini-N,N,N',N'-tetraetikkahapon rauta(III)-kompleksin N-metyyliglukamiinisuola, C]_7H3QFeN3°]_3 Trietyleenitetramiini-N,N,N',N",N"',N"'-heksaetikkahapon rauta(III)kompleksin tri-N-metyyliglukamiinisuola, C39H78FeN7°27' 20 Käytettäessä dietanoliamiinia N-metyyliglukamiinin sijasta saadaan dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν",N"-pentaetik-kahapon rauta(III)kompleksin di(dietanoliamiini)suola, C22H42FeN5°14*
Esimerkki 8 25 Trans-1,2-sykloheksyleenidiamiini-N,N,Ν’,N’-tetra etikkahapon gadolinium(III)kompleksin N-metyyli-glukamiinisuolan, C2iH36G(^N30i3, valmistus 20,78 g (= 60 mmol) trans-1,2-sykloheksyleenidiamiini-N, N, Ν' , N’ -tetraetikkahappoa suspendoidaan 150 ml: 30 aan vettä. Kun on lisätty 11,7 g (= 60 mmol) N-metyyli-glukamiinia, saadaan melkein kirkas liuos, johon lisätään 10,88 g (= 30 mmol) gadoliniumoksidia (Gd20^)· Uudelleen saatua suspensiota lämmitetään 6 tuntia 95°C:ssa. Suodatetaan eroon vähäisestä liukenemattomasta aineksesta 35 ja haihdutetaan suodos kuiviin. Jäännös kuivataan tyhjös- 2i 79026 sä 60°C:ssa ja jauheutetaan. Saadaan 38,6 g (92 % teoreettisesta) valkoista jauhetta, jonka sulamispiste on 258-261°C.
Analyysi: 5 (laskettu) C 36,25 H 5,22 N 6,04 Gd 22,60 (saatu) C 36,40 H 5,50 N 5,93 Gd 22,52.
Samalla tavalla saadaan käytettäessä natriumhyd-roksidia N-metyyliglukamiinin sijasta trans-1,2-syklo-heksyleenidiamiini-Ν,Ν,Ν',N1-tetraetikkahapon gadoli-10 nium(III) kompleksin natriumsuola, C^H^gGd^Og · Na.
Juuri saostetun kromi(III)hydroksidin, Cr(OH)g, avulla saadaan etyleenidiamiini-Ν,Ν,Ν',N1-tetraetikkahapon kromi(III)kompleksin natriumsuola, C10H12CrN2°8 ’ Na* 15 Esimerkki 9
Trans-1,2-sykloheksyleenidiamiini-N,N,N',N'-tetraetikkahapon mangaani(II)kompleksin dinatriumsuo-lan, C^H^gMn^Og · Na, valmistus 34,6 g (= 100 mmol) trans-1,2-sykloheksyleenidi-20 amiini-Ν,Ν,Ν',N'-tetraetikkahappoa suspendoidaan typessä 100 ml:aan vettä ja lisätään 11,5 g (= 100 mmol) mangaani ( II ) karbonaattia , MnCOg. Kuumennetaan 95°C:ssa ja lisätään tipoittain 200 ml 1 N natriumhydroksidia. Kirkas liuos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kuivataan 60°C:ssa 25 tyhjössä. Saadaan 40,8 g (92 % teoreettisesta) roosanvä-ristä jauhetta.
Analyysi: (laskettu) C 37,94 H 4,09 N 6,32 Mn 12,40 (todettu) C 37,78 H 4,12 N 6,20 Mn 12,31.
30 Vastaavalla tavalla saadaan:
Kupari(II)karbonaatista trans-1,2-sykloheksyleeni-diamiinitetraetikkahapon kupari(II)kompleksin dinatrium-suola, ci4Hi8CuN2°8 · 2 Na; koboltti(II)karbonaatista trans-1,2-sykloheksyleenidi- 22 79026 amiinitetraetikkahapon koboltti(II)kompleksin dinatrium-suola, C^H^gCo^Og · 2 Na; nikkeli(II)karbonaatista trans-1,2-sykloheksyleenidi-amiinitetraetikkahapon nikkeli(II)kompleksin dinatrium- 5 suola, ci4Hi8NiN2^8. 2 Na.
Käyttäen N-metyyliglukamiinia natriumhydroksidin sijasta saadaan:
Trans-1,2-sykloheksyleenidiamiinitetraetikkahapon mangaani(II)kompleksin di-N-metvyliglukamiinisuola, 10 C28H54MnN4°18'
Dl-2,3-butyleenidiamiinitetraetikkahapon mangaani(II)— kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, ; etyleenidiamiini-N,N,N',N'-tetraetikkahapon mangaani- (II)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, 15 C24G48MnN4°18;
Dl-1,2-butyleenidiamiini-N,N,N',N1-tetraetikkahapon mangaani (II)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, C26H52MnN4°18; DL-1,2-propyleenidiamiini-N,N,N',N'-tetraetikkahapon man-20 gaani(II)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, C25H50MnN4°18; dietyleenitriamiinipentaetikkahapon mangaani (II)kompleksin tri-N-metyyliglukamiinisuola, C 35H72MnN6°25; käyttäen nikkeli(Il)karbonaattia, NiCO^, 25 etyleenidiamiini-N,N,N',N1-tetraetikkahapon nikkeli(II)- kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, C24H48NlN4°18' käyttäen koboltti(II)karbonaattia, CoCOg, ja etanoliamii-nia etyleenidiamiini-N,N,N',N'-tetraetikkahapon koboltti-30 (II)kompleksin dietanoliamiinisuola, ci4H28CoN4^10' käyttäen kupari (II)karbonaattia, CuCO^, ja etanoliamiinia etyleenidiamiini-N,N,N’,N’-tetraetikkahapon kupari(II)-kompleksin dietanoliamiinisuola, C^^H^gCuN^O^g; käyttäen mangaani(II)karbonaattia, MnCOg, ja dietanoli-35 amiinia dietyleenitriamiini-N,N,N',N",N"-pentaetikkahapon
II
23 79026 mangaani{II)kompleksin tri(dietanoliamiini)suola, C26H54MnN6°16; käyttäen mangaani(II)karbonaattia, MnCO^, ja morfoliinia etyleenidiamiini-Ν,Ν,N",N"-tetraetikkahapon mangaani-5 (II)kompleksin morfoliinisuola, C18H32^nN4°10’
Esimerkki 10
Etyleenidiamiini-Ν,Ν,N’,N’-tetraetikkahapon gadolinium (III)kompleksin N-metyyliglukamiinisuola, C17H30GdN3°13 10 29,2 g (= 100 mmol) etyleenidiamiini-Ν,Ν,N',N'- tetraetikkahappoa suspendoidaan 100 mlraan vettä ja kuumennetaan yhdessä 18,1 g:n (= 50 mmol) kanssa gadoli-nium(III)oksidia 95°C:seen. Kuumentamisen aikana lisätään annoksittain 19,5 g (= 100 mmol) N-metyyliglukamii-15 nia. Noin kolmen tunnin kuluttua saadaan kirkas liuos, joka suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Jäännös kuivataan tyhjössä 60°C:ssa. Saadaan 61,3 g (95 % teoreettisesta) valkoista jauhetta, jonka sulamispiste on epämääräinen.
20 Analyysi: (laskettu) C 31,82 H 4,71 N 6,55 Gd 24,51 (todettu C 31,65 H 4,59 N 6,52 Gd 24,56.
Analogisella tavalla saadaan: käyttäen dysprosium(III)oksidia, Dy20^, 25 etyleenidiamiini-Ν,Ν,N',N1-tetraetikkahapon dysprosium- (III)kompleksin N-metyyliglukamiinisuola, C-^H^QDyN^O.,3; 1,10-diatsa-4,7-dioksadekaani-l,1,10,10-tetraetikkahapon gadolinium(III)kompleksin N-metyyliglukamiinisuola, C21H38GdN3°15? 30 1,2-difenyylietyleenidiaminotetraetikkahapon gadoli nium ( III ) kompleksin N-metyyliglukamiinisuola, C29H38N3°13Gd; käyttäen lyijy(II)oksidia, PbO, ja natriumhydrokloridia etyleenidiamiinitetraetikkahapon lyijy (II)kompleksin 35 dinatriumsuola, cioH12N2°8Pt) " 2 Na; ___ - 24 79026 käyttäen juuri saostettua kromi(III)hydroksidia, Cr(0H)g, etyleenidiamiinitetraetikkahapon kromi(III)kompleksin natriumsuola, cioHl2CrN2^8 * Na; -*a anal09;*-sest:‘-etyleenidiamiinitetra-asetohydroksaamihapon gadolinium- 5 (III) kompleksin natriumsuola, c;loh16G<^N6^8 · Na; etyleenidiamiini-Ν,Ν,N',N'-tetraetikkahapon gadolinium (Ill)kompleksin natriumsuola, c^qH12G<^N2^8 " Na * Esimerkki 11 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-N,N',N”,N”1 -10 tetraetikkahapon gadolinium (III)kompleksin nat- riumsuolan, ci6H24G<^N4°8 * Na, valmistus 4,0 g (= 10 mmol) 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaa-ni-N,N',N",N"'-tetraetikkahappoa suspendoidaan 20 ml:aan vettä ja lisätään 10 ml 1 N natriumhydroksidia. Lisä-15 tään 1,8 g (= 5 mmol) gadolinium(III)oksidia, Gd20g, ja suspensiota lämmitetään 2 tuntia 50°C:ssa. Kirkas liuos suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kuivataan ja jauheutetaan, saadaan 5,5 g (95 % teoreettisesta) valkoista jauhetta.
20 Analyysi: (laskettu) C 33,10 H 4,17 N 9,65 Gd 27,08 (todettu) C 33,01 H 4,20 N 9,57 Gd 27,16.
Samalla tavalla saadaan: 1.4.7.10- tetra-atsasyklododekaani-Ν,Ν’,N",N"'-tetraetik- 25 kahapon gadolinium(III)kompleksin N-metyyliglukamiini- suola, C~,H.„GdNc0.0 23 42 5 13 1.4.8.11- tetra-atsasyklotetradekaani-N,N',N",N"'-tetraetikkahapon gadolium(III)kompleksin natriumsuola, C18H28GdN4°8 * Na* 30 Esimerkki 12
Etyleenidinitrilotetrakis(metafosfonihapon) gadolinium(III)kompleksin tetra-N-metyyligluka- miinisuolan, C34H85G<iN6^32P4' valmistus 9,11 g (= 20 mmol) etyleenidinitrilotetrakis(meta-35 fosfonihappoa) suspendoidaan 150 mlraan vettä ja säädetään 25 79026 vastaavalla määrällä N-metyyliglukamiinia pH-arvoon 5. Lisätään 3,6 g (= 10 mmol) gadolinium(III)oksidia,
Gd203, ja lämmitetään 70°C:seen. Noin tunnin kuluttua saadaan kirkas liuos, johon lisätään N-metyyliglukamii-5 nin loppumäärä. Kaikkiaan käytetään 15,6 g (= 80 mmol) N-metyyliglukamiinia. Liuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja jäljelle jäävä geelimäinen jäännös otetaan 200 ml:aan asetonitriiliä. Sekoitetaan noin 20 tuntia 30°C:ssa ja saatu hieno sakka erotetaan imusuodatuksella. 10 Kun on kuivattu tyhjössä 40°C:ssa saadaan 23,4 g (85 % teoreettisesta) valkoista jauhetta, jonka sulamispiste on 115-118°C.
Analyysi: (laskettu) C 29,78 H 6,25 N 6,13 P 9,04 Gd 11,47 15 (todettu) C 29,85 H 6,57 N 5,98 P 8,78 Gd 11,26.
Samalla tavalla saadaan: dietyleenitriamiini-Ν,Ν,Ν',N",Ν'-penta(metaanitosfoni-hapon) gadolinium(III)kompleksin hepta-N-metyyligluka- miinisuola, C58H144GdN10°50P5; 20 ja käyttäen natriumhydroksidia N-metyyliglukamiinin si jasta dietyleenitrinitrilopenta(metaanitosfonihapon) gadolinium(III)kompleksin dinatriumsuola, C9H23GdN3015P5 · 2 Na.
Esimerkki 13 25 Etyleenitrinitrilotetra(asetohydroksaamihapon) mangaani (II)kompleksin dinatriumsuolan, ^10^16^^6^8 * ^ Na' valmistus 2,30 g mangaani(II)karbonaattia ja 7,05 g etyleenitrinitrilotetra (asetohydroksaamihappoa) kuumennetaan 18 30 ml:ssa vettä 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten säädetään laimeata natriumhydroksidiliuosta lisäämällä pH arvoon 7 ja lisätään tipoittain 40 ml asetonia. Kun on sekoitettu useita tunteja jäähauteessa, erotetaan rottunut kiteinen tuote imusuodatuksella, pestään se 35 asetonilla ja kuivataan se 50°C:ssa tyhjössä. Saadaan kvantitatiivisin saannoin dihydraatti valkoisena jauheena, 26 79026 jonka sulamispiste on yli 300°C.
Mn: (laskettu) 11,30 (todettu) 11,12.
Esimerkki 14 5 Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon gadolinium- (III)kompleksin natrium- ja N-metyyliglukamiini-suolojen sekasuolaliuoksen valmistus a) Kompleksin mono-N-metyyliglukamiinisuolan, C21H37G<^N4°15' va^istus 10 195,2 g (1 mol) N-metyyliglukamiinia liuotetaan 7 litraan vettä. Sitten lisätään 393,3 g (1 mol) diety-leenitriamiinipentaetikkahappoa ja 181,3 g (0,5 mol) gadoliniumoksidia, Gd20^> ja kuumennetaan 2 tuntia palautus jäähdyttäen. Suodatettu kirkas liuos suihkukuivataan.
15 Saadaan valkoinen kiteinen jauhe, jonka kosteus on 2,6 % ja joka sintrautuu 133°C:ssa. ja sulaa 190°C:ssa vaahdo-ten.
Gd: (laskettu) 21,17 (todettu) 21,34.
20 b) Neutraalin sekasuolaliuoksen valmistus 730,8 g (= 1 mol) kohdassa a) saatua suolaa sus- * pendoidaan 630 ml:aan vettä p.i. ja lisätään annoksittain 40 g (=1 mol) natriumhydroksidijauhetta. Neutraali liuos täydennetään vedellä p.i. 1000 ml:aan, sillä täy-25 tetään pyrogeenisuotimen läpi pullot ja kuumasteriloi- daan. Tämä 1-molaarinen liuos sisältää 753,8 g sekasuo-laa litrassa.
Esimerkki 15
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon gadolinium-30 (III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaliuok- sen valmistus 535,0 g (= 730 mmol) esimerkissä 5 kuvattua suolaa lietetään 500 ml:aan vettä p.i. ja lisäämällä 142,4 g (= 730 mmol) N-metyyliglukamiinia saatetaan liuokseksi 35 pH-arvossa 7,2. Täydennetään vedellä p.i. tilavuuteen 1000 ml, liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan. * p.i. = pro injectione 27 7 9 0 2 6
Esimerkki 16
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon gadolinium- (III)kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 485,1 g (= 820 mmol) esimerkissä 6 saatua dinat-5 riumsuolaa lietetään 500 ml:aan vettä p.i. Sitten täy dennetään tilavuus vedellä p.i. 1000 ml:ksi, liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 17 13,23-diokso-15,18,21-tris(karboksimetyyli)-10 12,15,18,21,24-penta-atsapentatriakontaanihapon gadolinium(III)kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 392,0 g (= 400 mmol) esimerkissä 2 kuvattua suolaa lietetään 500 ml:aan vettä p.i. ja liuotetaan täydentä-15 mällä vedellä p.i. tilavuuteen 1000 ml lievästi lämmit täen. Liuoksella täytetään pullot ja kuumasteriloidaan. Esimerkki 18 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaanitetraetikkahapon gadolinium(III)kompleksin N-metyyliglukamiini-20 suolaliuoksen valmistus 370.9 g (= 500 mmol) esimerkissä 11 esitettyä suolaa lietetään 500 ml:aan vettä p.i. ja liuotetaan lisäämällä vettä p.i. tilavuuteen 1000 ml: liuos siirretään ampulleihin ja kuumasteriloidaan.
25 Esimerkki 19
Trans-1,2-sykloheksyleenidiamiinitetraetikkahapon mangaani(II)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuo-laliuoksen valmistus 395.9 g (= 500 mmol) esimerkissä 9 esitettyä suo- 30 laa suspendoidaan 500 ml:aan vettä p.i. Lisätään 1,3 g askorbiinihappoa ja saatetaan liuokseksi täydentämällä vedellä p.i. tilavuuteen 1000 ml. Liuos steriilisuodate-taan ja sillä täytetään ampullit.
Esimerkki 20 35 Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon mangaani(II)- kompleksin tri-N-metyyliglukamiinisuolaliuoksen vaImistus 514,4 g (= 500 mmol) esimerkissä 9 esitettyä suolaa 28 79026 suspendoidaan 600 ml:aan vettä p.i. Lisätään 1,3 g askorbiinihappoa ja liuotetaan täydentämällä vedellä p.i. tilavuuteen 1000 ml. Steriilisuodatetulla liuoksella täytetään ampullit.
5 Esimerkki 21
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon rauta(III) -kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaliuoksen valmistus 44,6 g (= 0,1 mol) esimerkissä 7 saatua diety-10 leenitriamiinipentaetikkahapon rauta (III)kompleksia suspendoidaan 40 ml:aan vettä p.i. Kun on lisätty 0,18 g trometamiinihydrokloridia ja 39,1 g (= 0,2 mol) N-metyy-liglukamiinia liuotetaan neutraalina, täydennetään vedellä p.i. tilavuuteen 100 ml, siirretään ampulleihin ja 15 kuumasteriloidaan.
Esimerkki 22
Nitrilotrietikkahapon gadolinium(III)kompleksi-liuoksen valmistus 1,9 g (= 10 mmol) nitrilotrietikkahappoa ja 1,8 g 20 (= 5 mmol) gadolinium (III)oksidia liuotetaan 100 mlraan vettä p.i. lämmittäen. Liuos siirretään ampulleihin ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 23
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon gadolium(III)-25 kompleksin N-metyyliglukamiinisuolaliuoksen valmistus 38,52 g (= 60 mmol) esimerkissä 10 kuvattua ainetta liuotetaan 70 ml:aan vettä p.i. Kun on lisätty 0,12 g trometamiinia täydennetään 100 ml:ksi vedellä p.i., siir-30 retään liuos ampulleihin ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 24
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon dysprosium- (III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaliuoksen valmistus 35 35,7 g (= 60 mmol) dietyleenitriamiinipenta- etikkahapon dysprosium(III)kompleksia (kosteus 8,0 %) sus- 29 79026 pendoidaan 70 ml:aan vettä p.i. ja saatetaan liuokseksi pH:ssa 7,5 lisäämällä 21,2 g ( = 120 mmol) N-metyyliglu-kamiinia. Sitten täydennetään vedellä p.i. tilavuuteen 100 ml, siirretään liuos ampulleihin ja kuumasteri-5 loidaan.
Esimerkki 25
Trans-1,2-sykloheksyleenidiamiinitetraetikkahapon gadolinium(III)kompleksin N-metyyliglukamiinisuo-laliuoksen valmistus 10 555,8 g (= 0,8 mol) esimerkissä 8 kuvattua suolaa liuotetaan 1000 ml:aan vettä p.i. Kun liuos on suodatettu pyrogeenisuotimen läpi, sillä täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 26 15 1,10-diatsa-4,7-ditiadekaani-l,1,10,10-tetraetik- kahapon rutenium(III)kompleksin N-metyyligluka-miinisuolaliuoksen valmistus 15,6 g (= 0,03 mol) 1,10-diatsa-4,7-ditiadekaani- 1,1,10,10-tetraetikkahapon rutenium(III)kompleksia sus- 20 pendoidaan 50 ml:aan vettä p.i. ja saatetaan liuokseksi pH:ssa 7,5 lisäämällä 5,9 g (= 0,03 mol) N-metyyligluka-miinia. Täydennetään vedellä p.i. tilavuuteen 1000 ml, täytetään liuoksella ampullit ja kuumasteriloidaan. Esimerkki 27 25 Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon gadolinium- (III)kompleksin dilysiinisuolaliuoksen valmistus 273,8 g (=0,5 mol) dietyleenitriamiinipentaetik-kahapon gadolinium(III)kompleksia suspendoidaan 500 ml:aan vettä p.i. Lisätään 292,4 g (= 1 mol) lysiiniä, sekoite- 30 taan useita tunteja lievästi lämmittäen ja täydennetään sitten vedellä p.i. 1000 ml:ksi. Liuoksella täytetään pullot ja kuumasteriloidaan.
30 79026
Esimerkki 28
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon molybdeeni-(VI)kompleksin tri-N-metyyliglukamiinisuolaliuok-sen valmistus 5 18,8 g (= 0,28 mol) kompleksia (OH) ^ · “ <314H23N3<^lo7 susPen<äoidaan 50 ml:aan vettä p.i. ja liuotetaan neutraaliin liuokseen lisäämällä 16,4 g (= 0,84 mol) N-metyyliglukamiinia. Lisätään 0,15 g trometamiinia, täydennetään vedellä p.i. tilavuuteen 100 ml, suoritetaan 10 liuokselle steriilisuodatus ja täytetään sillä ampullit.
Esimerkki 29
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon mangaani(II) -kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 343,2 g (= 1 mol) etyleenidiamiinitetraetikkahapon 15 mangaani(II)kompleksia suspendoidaan 500 ml:aan vettä p.i. ja liuotetaan neutraaliin liuokseen lisäämällä annoksittain 80 g (=2 mol) natriumhydroksidia. Kun on lisätty 1,5 g trometamiinia täydennetään liuos vedellä p.i. tilavuuteen 1000 ml, sillä täytetään pullot ja 20 kuumasteriloidaan.
Esimerkki 30
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon rauta (III)kompleksin natriumsuolaliuoksen valmistus 345,7 g (= 1 mol) etyleenidiamiinitetraetikkahapon 25 rauta(III)kompleksia suspendoidaan 500 ml:aan vettä p.i.
ja liuotetaan neutraaliin liuokseen lisäämällä 40 g (= 1 mol) natriumhydroksidia. Kun on lisätty 1,5 g trometamiinia täydennetään tilavuus vedellä p.i. 1000 ml: ksi, siirretään pulloihin ja kuumasteriloidaan.
30 Esimerkki 31
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon rauta(III)-kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 334,6 g (= 0,75 mol) dietyleenitriamiinipenta-etikkahapon rauta(III)kompleksia suspendoidaan 500 ml:aan 35 vettä p.i. ja liuotetaan neutraaliin liuokseen lisäämäl- 3i 79026 lä 60 g (= 1,5 mol) natriumhydroksidia. Liuoksen tilavuus täydennetään vedellä p.i. 1000 ml:ksi, siirretään pulloihin ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 32 5 Trans-1,2-sykloheksyleenidiamiinitetraetikkaha- pon gadolinium(III)kompleksin natriumsuolaliuok-sen valmistus 558,6 (= 1 mol) esimerkissä 8 mainittua suolaa liuotetaan veteen p.i. täydennettynä 1000 ml:ksi. Liuok- 10 sella täytetään pullot ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 33 1,2-difenyylietyleenidiamiinitetraetikkahapon gadolinium(III)kompleksin N-metyyliglukamiini-suolaliuoksen valmistus 15 396,9 g (= 500 mmol) esimerkissä 10 kuvattua suo laa lietetään 600 mitään vettä p.i. ja liuotetaan täydentämällä 1000 mltksi. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 34 20 Etyleenidiamiinitetraetikkahapon rauta(III)komp leksin natriumsuolaliuoksen valmistus 183,5 g (= 500 mmol) esimerkissä 7 mainittua suolaa lietetään 500 mitään vettä p.i. Lisätään 1,0 g trometamiinia, täydennetään vedellä p.i. 1000 mltksi, 25 täytetään liuoksella ampullit ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 35
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon lantaani- (III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaliuoksen valmistus 30 459,8 g (= 500 mmol) esimerkissä 5 esitettyä suolaa lietetään 650 mitään vettä p.i. ja saatetaan liuokseksi täydentämällä tilavuus 1000 mltksi vedellä p.i. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
32 7 9 0 2 6
Esimerkki 36
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon vismutti(III)-kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaliuoksen valmistus 5 692,8 g (= 700 mmol) esimerkissä 5 esitettyä suo laa lietetään 600 ml:aan vettä p.i. ja kun on lisätty 1,8 g trometamiinia liuotetaan täydentämällä tilavuus vedellä p.i. 1000 ml:ksi lievästi lämmittäen. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
10 Esimerkki 37
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon holmium(III)-kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaliuoksen valmistus 662,0 g (= 700 mmol) esimerkissä 5 esitettyä suo-15 laa lietetään 600 ml:aan vettä p.i. ja kun on lisät ty 1,8 g trometamiinia liuotetaan täydentämällä tilavuus 1000 ml:ksi vedellä p.i. lievästi lämmittäen. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan. Esimerkki 38 20 Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon ytterbium- (III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaliuok-sen valmistus 476,9 g (= 500 mmol) esimerkissä 5 esitettyä suolaa lietetään 650 mlraan vettä p.i. ja kun on lisät-25 ty 1,5 g trometamiinia liuotetaan täydentämällä tilavuus vedellä p.i. 1000 ml:ksi. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 39
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon lantaani(III)-30 kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 573,2 g (= 1000 mmol) esimerkissä 6 kuvattua suo-. . laa lietetään 650 ml:aan vettä ja liuotetaan täydentä mällä tilavuuteen 1000 ml vedellä p.i. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
33 7 9 0 2 6
Esimerkki 40
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon dysprosium- (III)kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 477.4 g (= 800 mmol) esimerkissä 6 esitettyä suo- 5 laa lietetään 600 ml jaan vettä p.i. ja liuotetaan täyden tämällä vedellä p.i. tilavuuteen 1000 ml. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 41
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon holmium(III)-10 kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 299,6 g (= 500 mmol) esimerkissä 6 esitettyä suolaa lietetään 500 ml:aan vettä p.i. ja liuotetaan täydentämällä tilavuus vedellä p.i. 1000 mljksi. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
15 Esimerkki 42
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon ytterbium(III)-kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 303.5 g (= 500 mmol) esimerkissä 6 esitettyä suolaa lietetään 500 ml jaan vettä p.i. ja liuotetaan täy- 20 dentämällä tilavuus 1000 mljksi vedellä p.i. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 43
Etyleenitrinitrilotetrakis(metaanitosfonihapon) gadolinium(III)kompleksin tetra-N-metyyliglukamii-25 nisuolaliuoksen valmistus 137,1 g (= 100 mmol) esimerkissä 12 esitettyä suolaa suspendoidaan 500 ml:aan vettä ja kun on lisätty 0,8 g trometamiinia liuotetaan täydentämällä 1000 ml:ksi vedellä p.i. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteri-30 loidaan.
Esimerkki 44 N'-(2-hydroksietyyli)etyleenidiamiini-Ν,Ν,Ν1-tri-etikkahapon gadolinium(III)kompleksiliuoksen valmistus 35 1,9 g (= 6,7 mmol) N'-(2-hydroksietyyli)etyleeni- diamiini-N,N,N'-trietikkahappoa ja 1,2 g (= 3,35 mol) 34 79026 gadolinium(III)oksidia liuotetaan 6 ml:aan vettä p.i. lämmittäen. Liuos siirretään apulleihin ja kuumasteri-loidaan.
Esimerkki 45 5 Trans-1,2-sykloheksyleenidiamiinitetraetikkahapon mangaani(II)kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 44.3 g (= 100 mmol) esimerkissä g esitettyä suolaa lietetään typpisuojassa 60 ml:aan vettä p.i. ja saa- 10 tetaan liuokseksi täydentämällä 100 ml:ksi vedellä p.i.
Liuos siirretään ampulleihin ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 46 1,4,8,ll-tetra-atsasyklotetradekaani-Ν,Ν',N",N"'-tetraetikkahapon gadolinium(III)kompleksin nat-15 riumsuolaliuoksen valmistus 552,6 g (= 1 mol) esimerkissä 11 mainittua suolaa liuotetaan veteen täydentäen tilavuus 1000 ml:ksi. Liuoksella täytetään pullot ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 47 20 Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon vismuutti(III)- kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 23.4 g (= 50 mmol) vismuutti(III)oksidia suspen-doidaan 50 ml:aan vettä p.i. Kun on lisätty 39,3 g (= 100 mmol) dietyleenitriamiinipentaetikkahappoa ja 4,0 g 25 (=50 mmol) natriumhydroksidia kuumennetaan palautusjääh dyttäen, kunnes muodostuu kirkas liuos. Huoneen lämpötilaan jäähdytetty liuos neutraloidaan lisäämällä 4,0 g natriumhydroksidia ja täydennetään vedellä p.i. 100 ml:ksi. Liuoksella täytetään ampullit ja kuumasteriloidaan.
30 Esimerkki 48
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon samarium (III)-kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 58.5 g (= 100 mmol) esimerkissä 6 esitettyä suolaa liuotetaan 65 ml:aan vettä p.i. lämmittäen. Täytetään li 35 79026 vedellä p.i. 100 ml:n kokonaistilavuuteen, siirretään ampulleihin ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 49 13,23-diokso-15,18,21-tris(karboksimetyyli)-5 12,15,18,21,24-penta-atsapentatriakontraanidihapon gadolinium(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiini-suolaliuoksen valmistus 130,4 g (= 100 mmol) esimerkissä 2 esitettyä suolaa lietetään 250 ml:aan vettä p.i. ja liuotetaan lämmit-10 täen. Täydennetään vedellä p.i. 500 ml:ksi, siirretään liuos ampulleihin ja kuumasteriloidaan.
Esimerkki 50
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon mangaani(II)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaliuoksen valmistus 15 3,68 g (= 5 mmol) esimerkissä 9 kuvattua ainetta liuotetaan 70 ml:aan vettä p.i. ja liuokseen lisätään 0,4 g natriumkloridia. Sen jälkeen täydennetään vedellä 100 ml:ksi ja liuoksella täytetään steriilisuodatuksen kautta ampullit. 280 mOsmrn liuos on veren kanssa isoto-20 ninen.
Esimerkki 51
Dietyleenitrinitrilopenta(metaanitosfonihapon)-gadolinium(III)kompleksin dinatriumsuolaliuoksen valmistus 25 38,57 g (= 50 mmol) esimerkissä 12 kuvattua ainet ta lietetään 50 ml:aan vettä p.i. Lisäämällä natriumhydrok-sidijauhetta säädetään pH arvoon 7,2 ja täydennetään vedellä p.i. tilavuuteen 100 ml. Liuos siirretään ampulleihin ja kuumasteriloidaan.
30 Esimerkki 52
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon mangaani(II)-kompleksin trinatriumsuolaliuoksen valmistus 39,3 g (= 100 mmol) dietyleenitriamiinipentaetik-kahappoa suspendoidaan typessä 100 ml:aan vettä p.i. ja 35 lisätään 11,5 g mangaani(Il)karbonaattia. Kuumenne- 36 79026 taan 95°C:seen ja lisätään tipoittain 300 ml IN natrium-hydroksidi liuosta . Neutraali liuos steriilisuodatetaan ja sillä täytetään ampullit.
Esimerkki 53 5 Jauhekoostumus suspension valmistusta varten 4.000 g dietyleenitriamiinipentaetikkahapon gadolinium- (III)kompleksia (kosteus 8,0 %) 3,895 g sakkaroosia 0,100 g polyoksietvleenipolyoksipropyleenipolymeeriä 10 0,005 g aromiaineita 8.000 g
Esimerkki 54
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon ja ihmissee-15 rumin konjugaatin gadolinium(III)kompleksiliuoksen valmis tus 20 ml:aan liuosta, jonka muodostaa 3 mg proteiinia 0,05-molaarisessa natriumbikarbonaattipuskurissa (pH 7-8), lisätään 10 mg 1,5-bis(2,6-dioksomorfolino)-3-20 atsapentaani-3-etikkahappoa. Sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämmössä ja dialysoidaan sen jälkeen 0,3-molaa-rista natriumfosfaattipuskuria vastaan. Sitten lisätään 50 mg gadolinium(III)asetaattia ja puhdistetaan geelikromatografiällä Sephadex G25 -pylväässä. Saatu frak-25 tio steriilisuodatetaan ja siirretään multiviaaleihin.
Jäähdytyskuivaamalla saadaan varastointia kestävä kuiva-valmiste .
Analogisella tavalla saadaan immunoglobuliinin kanssa vastaavan kompleksi-konjugaatin liuos.
30 Esimerkki 55
Dietyleenitriamiinipentaetikkahapon (DTPA) ja monoklonaalisen vasta-aineen konjugaatin gadolinium (III)kompleksisuolaliuoksen valmistus 20 ^ul:aan liuosta, jonka muodostaa 0,3 mg mono-35 klonaalista vasta-ainetta 0,05-molaarisessa natriumbi karbonaattipuskurissa (pH 7-8), lisätään 1 mg DTPA:n seka-
II
37 79026 anhydridiä (valmistettu esim. DTPArsta ja isobutyyli-klooriformiaatista) ja sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämmössä. Dialysoidaan 0,3-molaarista natriumfosfaat-tipuskuria vastaan ja lisätään saatuun vasta-ainefrak-5 tioon 2 mg etyleenidiamiinitetraetikkahapon (EDTA) gadolinium(III)-kompleksia. Kun on puhdistettu geelikroma-tografiällä Sephadex (G25:lla, siirretään steriilisuoda-tettu liuos multiviaaleihin ja jäähdytyskuivataan.
Käyttäen trans-1,2-diaminosykloheksaanitetraetik-10 kahapon (CDTA) seka-anhydridiä saadaan analogisella ta valla vastaava CDTA-vasta-aineen gadolinium(III)komp-leksiliuos.
Käytettäessä etyleenidiamiinitetraetikkahapon mangaani(II)kompleksia saadaan analogisesti DTPA:n tai 15 CDTA:n kanssa yhteen liittyneiden vasta-aineiden mangaa ni (II)kompleksit.
Esimerkki 56 1-fenyylietyleenidiamiinitetraetikkahapon ja immunoglobuliinin muodostaman konjugaatin 20 gadolinium(III)kompleksiliuoksen valmistus
Julkaisussa J. Med. Chem. 1974, Voi. 17, s. 1307 kuvatun menettelytavan mukaisesti valmistetaan proteiinin 2-prosenttinen liuos 0,12-molaarisessa natrium-bikarbonaattiliuoksessa, joka sisältää 0,01 mol etylee-25 nidiamiinitetraetikkahappoa, jäähdytetään +4°C:seen ja lisätään proteiiniin nähden ekvivalenttinen määrä juuri valmistettua jääkylmää 1-(p-aminofenyyli)etyleenidiamii-nitetraetikkahapon diatsoniumsuolaliuosta tipoittain. Sekoitetaan yli yön +4°C:ssa (pH 8,1) ja dialysoidaan 30 sen jälkeen 0,1-molaarista natriumsitraattiliuosta vas taan. Dialyysin päätyttyä lisätään konjugaattiliuokseen ylimäärin gadolinium(III)kloridia ja ionien poistamiseksi uitrasuodatetaan. Sen jälkeen täytetään steriilisuodate-tulla liuoksella multiviaalit ja jäädytyskuivataan.
38 79026
Esimerkki 57
Mn-CDTA-lipidi-konjugaatin kolloidisen dispersion valmistus 0,1 mmol distearoyylifosfatidyylietanoliamiinia 5 ja 0,1 mmol trans-1,2-diaminosykloheksaanitetraetikkahapon bisanhydridiä sekoitetaan 50 ml:ssa vettä 24 tuntia huoneen lämmössä. Lisätään 0,1 mmol mangaani(II)karbonaattia ja sekoitetaan uudelleen huoneenlämmössä 6 tunnin ajan. Kun on puhdistettu Sephadex G50 -pylväällä, täyte-10 tään steriilisuodatetulla liuoksella multiviaalit ja jääh dy tyskuivataan .
Analogisesti saadaan gadolinium(III)oksidin avulla gadolinium-DTPA-lipidikonjugaatin kolloidinen dispersio.
Esimerkki 58 15 Gadolinium-DTPA:11a leimattujen liposomien valmistus
Julkaisussa Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 75, 4194 kuvatun menettelytavan mukaisesti valmistetaan lipidiseos 75 mooliprosentista munan fosfatidyylikoliinia ja 25 moo-20 liprosentista kolesterolia kuiva-aineena. Tästä liuote taan 500 mg 30 ml:aan dietyylieetteriä ja lisätään ultra-äänihauteessa tipoittain 3 ml dietyleenitriamiinipenta-etikkahapon gadolinium(III)kompleksin di-N-metyyligluka-miinisuolan 0,1-molaarista liuosta vedessä p.i. Kun koko 25 lisäys on tehty, jatketaan ultraäänikäsittelyä vielä 10 minuuttia ja haihdutetaan sitten kiertohaihduttimessa. Geelimäinen jäännös suspendoidaan 0,125-molaariseen nat-riumkloridiliuokseen ja puhdistetaan 0°C:ssa uudelleen sentrifugoimalla (2000 g/20 minuuttia) kapseloitumatto-30 mistä varjoaineosista. Sen jälkeen jäädytyskuivataan näin saadut liposomit multiviaaleissa. Anto tapahtuu kolloidisena dispersiona 0,9-painoprosenttisessa keittosuola-liuoksessa.
Claims (12)
1. Diagnostinen aine, joka sisältää vähintään yhtä kompleksisuolaa, jolla on yleinen kaava I tai II 5 X-CH~ CH--X 2\ / 2 N-A-N (I), / \ V-CHRj^ CH^-V 10 tai n(ch2x)3 (II), 15 joissa X tarkoittaa ryhmää -COOY, -PO3HY tai -CONHOY, joissa Y tarkoittaa vetyatomia, metalli-ioniekvivalenttia ja/tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikationia tai orgaanisen emäksen tai aminohapon kationia, ja A tarkoittaa ryhmää 20 -CHR.-CHR--, -CH -CH -(ZCH -CH ) -2 3 2 2 2 2 m n(ch2x)2 ch2-ch2-n(ch2x)2 -ch2-ch-ch2- tai -ch2-ch2-n-ch2-ch2-25 joissa X tarkoittaa samaa kuin edellä on esitetty, symbolit R^ tarkoittavat vetyatomeja tai metyyliryhmiä, R2 ja R3 yhdessä tarkoittavat trimetyleeniryhmää tai tet-30 rametyleeniryhmää tai ne tarkoittavat vetyatomeja, alempia alkyyliryhmiä, fenyyliryhmiä tai bentsyyliryhmiä, tai R2 tarkoittaa vetyatomia ja R3 tarkoittaa ryhmää -(CH„) -C-H.-W-proteiini 2 p 6 4 jolloin p on 0 tai 1, W on -NN-, -NHCOCH2~ tai -NHCS- 3a 35 40 79026 -proteiini tarkoittaa porteiinitähdettä, ja m tarkoittaa lukua 1, 2 tai 3, Z tarkoittaa happiatomia tai rikkiatomia tai ryhmää >NCH2X tai >NCH2CH2OR4 5 jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä on esitetty ja tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, ja jossa V tarkoittaa samaa kuin X tai ryhmää -CH2OH, -CONH(CH) X tai -COB 10 joissa X tarkoittaa samaa kuin edellä on esitetty, B tarkoittaa proteiini- tai lipiditähdettä ja n tarkoittaa lukua välillä 1-12, tai mikäli R^, R2 ja R^ ovat vetyatomeja tarkoittaa kumpikin V yhdessä ryhmää
15 CH0X CH0X l Δ | *· -(CH-) -N-CH--CH--N-(CH0) -2 w 2 2 2 w jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä on esitetty ja w tarkoittaa lukua 1, 2 tai 3, sillä edellytyksellä, että vähintään kaksi substituenteista Y tarkoittaa järjestysluvut 20 taan 21 - 29, 42, 44 tai 57 - 83 olevan alkuaineen metal-li-ioniekvivalenttia, jolloin yleinen kaava I ei kuitenkaan tarkoita etyleenidiamiinitetrametyleenifosfonihappoa eikä dietyleenipentametyleenifosfonihappoa, mahdollisesti yhdessä tavanomaisten galeenisten lisäaineiden kanssa 25 liuotettuna tai suspendoituna vesipitoiseen väliaineeseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen diagnostinen aine käytettäväksi ultraäänidiagnostiikassa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen diagnostinen aine, joka sisältää alkuainetta, jonka järjestysluku on 30 21 - 29, 42, 44 tai 58 - 70 käytettäväksi NMR-diagnostii- kassa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen diagnostinen aine, joka sisältää alkuainetta, jonka järjestysluku on 57 - 83 käytettäväksi röntgendiagnostiikassa. 41 79026
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen diagnostinen aine, tunnettu siitä, että se sisältää etyleenidiamii-nitetraetikkahapon mangaani(II)kompleksin di-N-metyyli-glukamiinisuolaa, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon ga-5 dolinium(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaa, di-etyleenitriamiinipentaetikkahapon dysprosium(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaa, dietyleenitriamiinipen-taetikkahapon gadolinium(III)kompleksin mono-natrium/mo-no-N-metyyliglukamiinisekasuolaa, dietyleenitriamiinipen-10 taetikkahapon gadolinium(III)kompleksin di-lysiinisuolaa, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon gadolinium(III)kompleksin dinatriumsuolaa, dietyleenitriamiinipentaetikkaha-pon rauta(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaa, di-etyleenitriamiinipentaetikkahapon rauta (III)kompleksin di-15 natriumsuolaa, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon mangaani (II) kompleksin di-natriumsuolaa, dietyleenitriamiinipen-taetikkahapon holmium(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaa, etyleenidiamiinitetraetikkahapon mangaani(II)-kompleksin di-natriumsuolaa, dietyleenitriamiinipentaetik-20 kahapon vismutti(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuo-laa, trans-1,2-sykloheksyleenidiamiinitetraetikkahapon mangaani(II)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuolaa, di-etyleenitriamiinipentaetikkahapon ytterbium(III)kompleksin di-natriumsuolaa, 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaani-25 tetraetikkahapon gadolinium(III)kompleksin N-metyyliglu-kamiinisuolaa, trans-1,2-sykloheksyleenidiamiinitetra-etikkahapon mangaani(II)kompleksin di-natriumsuolaa, di-etyleenitriamiinipentaetikkahapon vismutti(III)kompleksin di-natriumsuolaa, 13,23-diokso-15,18,21-tris(karbok-30 simetyyli)-12,15,18,21,24-penta-atsapentatriakontaani-dihapon gadolinium(III)kompleksin di-N-metyyliglukamii-nisuolaa, 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaanitetraetikka-hapon gadolinium(III)kompleksin natriumsuolaa, dietyleeni-triamiinipentaetikkahapon immunoglobuliinin kanssa muo-35 dostaman konjugaatin gadolinium(III)kompleksia, dietylee-nitriamiinipentaetikkahapon ihmisseerumialbumiinin kans- 42 79026 sa muodostaman konjugaatin gadolinium(III)kompleksia, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon monoklonaalisen vasta-aineen kanssa muodostaman konjugaatin gadolinium(III)-kompleksia, trans-1,2-sykloheksyleenidiamiinitetraetik-5 kahapon monoklonaalisen vasta-aineen kanssa muodostaman konjugaatin mangaani(II)kompleksia, trans-1,2-syklohek-syleenidiamiinitetraetikkahapon lipidikonjugaatin mangaani (II)kompleksia, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon ga-dolinium(III)kompleksia kantavia liposomeja, dietyleenitri-10 amiinipentaetikkahapon holmium(III)kompleksin dinatrium- suolaa, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon lantaani (III)-kompleksin dinatriumsuolaa, dietyleenitriamiinipentaetik-kahapon ytterbium(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiini-suolaa, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon samarium(III)-15 kompleksin dinatriumsuolaa tai 13,23-diokso-15,18,21- tris(karboksimetyyli)-12,15,18,21,24-penta-atsapentatria-kontaanidihapon gadolinium(III)kompleksin dinatriumsuolaa.
6. Patenttivaatimuksen 1-5 mukainen diagnostinen aine, tunnettu siitä, että se sisältää 1 jamol-l mol 20 kompleksisuolaa litrassa.
7. Menetelmä patenttivaatimuksen 1-5 mukaisen diagnostisen aineen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että veteen tai fysiologiseen suolaliuokseen liuotettu tai suspendoitu kompleksisuola saatetaan yhdessä tavan-25 omaisten galeenisten lisäaineiden kanssa intravasaaliseen tai oraaliseen antoon sopivaan muotoon.
8. Kompleksisuolat, joilla on yleinen kaava I X-CH^ CH_—X
30 Ya-/ (I) / \ V-CHR^ CHR^-V jossa X, A, V ja R^ tarkoittavat samaa kuin patenttivaa- 35 timuksessa 1 on esitetty, sillä edellytyksellä, että niis- 43 79026 sä on 3-12 substituenttia Y, joista vähintään kaksi on järjestysluvultaan 21-29, 42, 44 tai 57-83 olevan alku aineen metalli-ioniekvivalentteja ja lisäksi vähintään yksi substituenteista Y on orgaanisen emäksen tai amino-5 hapon kationi, jolloin mahdollisesti jäljelle jääneet Y-substituentit ovat vetyjä tai epäorgaanisen emäksen kationeja, lukuunottamatta etyleenidiamiinitetraetikka-hapon lantanidikompleksien ammoniumsuoloja.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen kompleksisuola, 10 tunnettu siitä, että se on etyleenidiamiinitet- raetikkahapon gadolinium(III)kompleksin N-metyyligluka-miinisuola, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon gadolinium(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, 15 dietyleenitriamiinipentaetikkahapon rauta(m) kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, etyleenidiamiinitetraetikkahapon mangaani(II)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon mangaani(II)komplek-20 sin tri-N-metyyliglukamiinisuola, etyleenidiamiinitetraetikkahapon dysprosium. (III) kompleksin N-metyyliglukamiinisuola, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon holmium(III)kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, 25 dietyleenitriamiinipentaetikkahapon gadolinium(III)kompleksin dilysiinisuola, trans-1,2-sykloheksyleenitetraetikkahapon mangaani(II) -kompleksin di-N-metyyliglukamiinisuola, dietyleenitriamiinipentaetikkahapon vismutti(III)komplek-30 sin di-N-metyyliglukamiinisuola, tai 1,4,7,10-tetra-atsasyklododekaanitetraetikkahapon gadolinium (III) kompleksin N-metyyliglukamiinisuola.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen kompleksisuola, tunnettu siitä, että se on dietyleenitriamiini- 35 pentaetikkahapon gadolinium(III)kompleksin N-metyyliglu-kamiininatrium-sekasuola. 44 79026
11. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn, kaavan I mukaisen kompleksisuolan käyttö NMR- tai ultraäänidiag-nostiikassa käytettävän aineen valmistamiseksi.
12. Patenttivaatimuksessa 1 määritellyn, kaavan 5 II mukaisen kompleksisuolan käyttö NMR- tai ultraääni- diagnostiikassa käytettävän aineen valmistamiseksi. 45 79026
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3302410 | 1983-01-21 | ||
| DE3302410 | 1983-01-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840226A0 FI840226A0 (fi) | 1984-01-19 |
| FI840226A FI840226A (fi) | 1984-07-22 |
| FI79026B true FI79026B (fi) | 1989-07-31 |
| FI79026C FI79026C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=6189163
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840226A FI79026C (fi) | 1983-01-21 | 1984-01-19 | Diagnostiska medel foer anvaendning i ultraljud-, nmr- och roentgendiagnostik, foerfarande foer deras framstaellning, komplexsalter som innehaolls i dessa och deras anvaendning foer framstaellning av diagnostiska medel. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPH0772162B2 (fi) |
| AT (1) | AT397465B (fi) |
| AU (2) | AU574658B2 (fi) |
| BE (1) | BE898708A (fi) |
| CA (1) | CA1256249A (fi) |
| CH (1) | CH660183A5 (fi) |
| DE (1) | DE3401052C2 (fi) |
| DK (2) | DK170460B1 (fi) |
| ES (1) | ES529020A0 (fi) |
| FI (1) | FI79026C (fi) |
| FR (2) | FR2539996B1 (fi) |
| GB (3) | GB2137612A (fi) |
| GR (1) | GR81653B (fi) |
| IE (2) | IE56855B1 (fi) |
| IL (2) | IL77761A (fi) |
| IT (1) | IT1213128B (fi) |
| LU (1) | LU85177A1 (fi) |
| NL (2) | NL194579C (fi) |
| NO (1) | NO169103C (fi) |
| NZ (2) | NZ219079A (fi) |
| PT (1) | PT77983B (fi) |
| SE (2) | SE510582C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA84472B (fi) |
Families Citing this family (117)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| US5720939A (en) * | 1985-08-15 | 1998-02-24 | Nycomed Imaging As | Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles |
| US5618514A (en) | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
| GB8408127D0 (en) * | 1984-03-29 | 1984-05-10 | Nyegaard & Co As | Contrast agents |
| ZA852979B (en) * | 1984-04-27 | 1985-11-27 | Vestar Research Inc | Contrast agents for nmr imaging |
| US4728575A (en) * | 1984-04-27 | 1988-03-01 | Vestar, Inc. | Contrast agents for NMR imaging |
| DE3577550D1 (de) * | 1984-09-21 | 1990-06-13 | Dow Chemical Co | Aminocarbonsaeurekomplexe zur behandlung von knochentumoren. |
| US4859451A (en) * | 1984-10-04 | 1989-08-22 | Salutar, Inc. | Paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US4687659A (en) * | 1984-11-13 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
| US5342606A (en) * | 1984-10-18 | 1994-08-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions |
| CA1317937C (en) * | 1984-10-18 | 1993-05-18 | A. Dean Sherry | Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents |
| US5188816A (en) * | 1984-10-18 | 1993-02-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS |
| US5316757A (en) * | 1984-10-18 | 1994-05-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups |
| US4639365A (en) * | 1984-10-18 | 1987-01-27 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Gadolinium chelates as NMR contrast agents |
| DE3577185D1 (de) * | 1984-11-01 | 1990-05-23 | Nycomed As | Paramagnetische kontrastmittel fuer die anwendung in "in vivo" nmr-diagnostischen methoden und die herstellung davon. |
| SE465907B (sv) * | 1984-11-01 | 1991-11-18 | Nyegaard & Co As | Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall |
| DE3443252A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik |
| DE3443251C2 (de) * | 1984-11-23 | 1998-03-12 | Schering Ag | Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE3508000A1 (de) * | 1985-03-04 | 1986-09-04 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik |
| US4758422A (en) * | 1985-01-04 | 1988-07-19 | Salutar Inc. | Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US4980148A (en) * | 1985-02-06 | 1990-12-25 | Mallinckrodt, Inc. | Methods for enhancing magnetic resonance imaging |
| US4675173A (en) * | 1985-05-08 | 1987-06-23 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen |
| GB8518300D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Amersham Int Plc | Contrast agent |
| US5336762A (en) * | 1985-11-18 | 1994-08-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| JPH07110815B2 (ja) * | 1985-11-18 | 1995-11-29 | ボ−ド・オブ・リ−ジェンツ、ザ・ユニバ−シティ−・オブ・テキサス・システム | 画像及びスペクトル向上（およびスペクトルシフト）のためのポリキレ−ト剤 |
| US4885363A (en) * | 1987-04-24 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs |
| MX174467B (es) * | 1986-01-23 | 1994-05-17 | Squibb & Sons Inc | 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos |
| AU605461B2 (en) * | 1986-04-07 | 1991-01-17 | Francois Dietlin | New compositions usable in tomo-densitometry |
| FR2596992B1 (fr) * | 1986-04-11 | 1988-12-16 | Guerbet Sa | Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic |
| EP0250358A3 (en) * | 1986-06-20 | 1988-10-05 | Schering Aktiengesellschaft | Novel complex compounds |
| US4951675A (en) * | 1986-07-03 | 1990-08-28 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging |
| DE3625417C2 (de) * | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| AU608759B2 (en) * | 1986-08-04 | 1991-04-18 | Amersham Health Salutar Inc | NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes |
| IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| US5135737A (en) * | 1986-11-10 | 1992-08-04 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy |
| US5567411A (en) * | 1986-11-10 | 1996-10-22 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group |
| US4863717A (en) * | 1986-11-10 | 1989-09-05 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging |
| US5252317A (en) * | 1986-11-10 | 1993-10-12 | The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon | Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid |
| US5707604A (en) * | 1986-11-18 | 1998-01-13 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles |
| DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| IT1224416B (it) * | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Bracco Ind Chimica Spa | Chelanti macrociclici e loro chelati |
| FI80801C (fi) * | 1987-01-14 | 1990-07-10 | Innofarm Oy | Konjugat av en monoklonal antikropp och anvaendning. eller ett fragment daerav och ett kelaterande aemne, dess framstaellning |
| GB8701054D0 (en) * | 1987-01-16 | 1987-02-18 | Amersham Int Plc | Contrast agent for nmr scanning |
| FR2612400A1 (fr) * | 1987-03-16 | 1988-09-23 | Centre Nat Rech Scient | Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale |
| DE3709851A1 (de) * | 1987-03-24 | 1988-10-06 | Silica Gel Gmbh Adsorptions Te | Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen |
| US5482700A (en) * | 1987-03-31 | 1996-01-09 | Schering Aktiengesellschaft | Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast |
| US5693309A (en) * | 1987-03-31 | 1997-12-02 | Schering Aktiengesellschaft | Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same |
| US5223538A (en) * | 1987-03-31 | 1993-06-29 | Duke University | Superoxide dismutase mimic |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| FR2614020B1 (fr) * | 1987-04-14 | 1989-07-28 | Guerbet Sa | Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands. |
| DE3713842A1 (de) * | 1987-04-22 | 1988-11-17 | Schering Ag | Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| ES2026257T3 (es) * | 1987-06-23 | 1992-04-16 | Hafslund Nycomed Innovation Ab | Mejoras introducidas en la presentacion de imagenes por resonancia magnetica nuclear. |
| AU617338B2 (en) * | 1987-07-16 | 1991-11-28 | Nycomed As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| US5198208A (en) * | 1987-07-16 | 1993-03-30 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| US5531978A (en) * | 1987-07-16 | 1996-07-02 | Nycomed Imaging As | Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof |
| JP2520262B2 (ja) * | 1987-08-21 | 1996-07-31 | 春幸 川原 | パツチテスト材料 |
| DE3728525A1 (de) * | 1987-08-24 | 1989-03-16 | Schering Ag | Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE3927444A1 (de) * | 1989-08-16 | 1991-02-28 | Schering Ag | Verwendung von amid-komplexverbindungen |
| GB8801646D0 (en) * | 1988-01-26 | 1988-02-24 | Nycomed As | Chemical compounds |
| DE3806795A1 (de) * | 1988-02-29 | 1989-09-07 | Schering Ag | Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE3809671A1 (de) * | 1988-03-18 | 1989-09-28 | Schering Ag | Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE4001655A1 (de) | 1990-01-18 | 1991-07-25 | Schering Ag | 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| DE3825040A1 (de) | 1988-07-20 | 1990-01-25 | Schering Ag, 13353 Berlin | 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| JPH02140286A (ja) * | 1988-08-08 | 1990-05-29 | Biomira Inc | キレート化グループ置換ポリ（アミノ）酸化合物、キレート化合物グループの生体分子への光化学的付加用組成物および付加方法 |
| JP2854905B2 (ja) * | 1988-09-27 | 1999-02-10 | サリユーター・インコーポレイテツド | キレート組成物 |
| US4889931A (en) * | 1988-09-27 | 1989-12-26 | Salutar, Inc. | Manganese (II) chelate manufacture |
| US5260050A (en) * | 1988-09-29 | 1993-11-09 | Ranney David F | Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes |
| US5213788A (en) * | 1988-09-29 | 1993-05-25 | Ranney David F | Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement |
| GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
| US6139603A (en) * | 1989-02-22 | 2000-10-31 | L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude | Process for recovering oxygen |
| US5011925A (en) * | 1989-03-09 | 1991-04-30 | Mallinckrodt, Inc. | Morpholinoamido EDTA derivatives |
| US5364613A (en) * | 1989-04-07 | 1994-11-15 | Sieving Paul F | Polychelants containing macrocyclic chelant moieties |
| US5384108A (en) * | 1989-04-24 | 1995-01-24 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Magnetic resonance imaging agents |
| DE3922005A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Schering Ag | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
| JPH04507401A (ja) * | 1989-09-05 | 1992-12-24 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 新規磁気共鳴造影剤 |
| US5516503A (en) * | 1989-11-16 | 1996-05-14 | Guerbet S.A. | Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging |
| FR2654344B1 (fr) * | 1989-11-16 | 1994-09-23 | Cis Bio Int | Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm. |
| DE3938992A1 (de) | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| EP0511275A1 (en) * | 1990-01-19 | 1992-11-04 | Nycomed Imaging As | Chelating compounds |
| BR9102490A (pt) * | 1990-06-18 | 1992-01-21 | Dow Chemical Co | Metodo para uso diagnostico na formacao de imagens e composicao |
| US5310539A (en) * | 1991-04-15 | 1994-05-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Melanin-based agents for image enhancement |
| CA2115275A1 (en) * | 1991-08-09 | 1993-02-18 | David L. White | Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri |
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
| US5405601A (en) * | 1993-07-02 | 1995-04-11 | Mallinckrodt Medical Inc. | Functionalized tripodal ligands for imaging applications |
| DE4340809C2 (de) * | 1993-11-24 | 2000-08-03 | Schering Ag | 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| DE19500665A1 (de) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Axel Prof Dr Haase | Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel |
| TW319763B (fi) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19505960A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Deutsches Krebsforsch | Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln |
| DE19507819A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19507822B4 (de) * | 1995-02-21 | 2006-07-20 | Schering Ag | Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| US6106866A (en) * | 1995-07-31 | 2000-08-22 | Access Pharmaceuticals, Inc. | In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites |
| US6777217B1 (en) | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
| DE69826528T2 (de) * | 1997-12-23 | 2006-02-23 | Amersham Health As | Stickstoffoxid freisetzende chelatbildner und ihre therapeutische verwendung |
| IT1297035B1 (it) | 1997-12-30 | 1999-08-03 | Bracco Spa | Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico |
| IT1315263B1 (it) | 1999-12-21 | 2003-02-03 | Bracco Spa | Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso |
| US20030129724A1 (en) | 2000-03-03 | 2003-07-10 | Grozinger Christina M. | Class II human histone deacetylases, and uses related thereto |
| US7244853B2 (en) | 2001-05-09 | 2007-07-17 | President And Fellows Of Harvard College | Dioxanes and uses thereof |
| WO2006102557A2 (en) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | The President And Fellows Of Harvard College | Treatment of protein degradation disorders |
| WO2006124726A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | The General Hospital Corporation | Novel biotinylated compositions |
| CN101400362B (zh) * | 2006-02-14 | 2016-10-12 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 双官能组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
| CA2654540C (en) | 2006-05-03 | 2017-01-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors |
| DE102007002726A1 (de) | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| US20090208421A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Dominique Meyer | Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents |
| JP5397976B2 (ja) * | 2008-05-07 | 2014-01-22 | 公立大学法人大阪府立大学 | 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質 |
| CA2731730C (en) | 2008-07-23 | 2017-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | Deacetylase inhibitors and uses thereof |
| FR2945448B1 (fr) | 2009-05-13 | 2012-08-31 | Guerbet Sa | Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre. |
| WO2011019393A2 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof |
| EP2338874A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-29 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of chelated compounds |
| PE20141325A1 (es) | 2011-04-21 | 2014-10-08 | Bayer Ip Gmbh | Preparacion de gadobutrol de alta pureza |
| EP3441467A3 (en) | 2012-08-31 | 2019-04-24 | The General Hospital Corporation | Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1070695A (en) * | 1975-09-02 | 1980-01-29 | Michael D. Loberg | Iminodiacetic acid pharmaceutical |
| US4176173A (en) * | 1977-07-18 | 1979-11-27 | Medi-Physics, Inc. | Radiographic compositions |
| US4352751A (en) * | 1979-09-10 | 1982-10-05 | Analytical Radiation Corporation | Species-linked diamine triacetic acids and their chelates |
| DE3033651A1 (de) * | 1980-09-06 | 1982-03-25 | Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen | Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| US4385046A (en) * | 1980-12-15 | 1983-05-24 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives |
| DE3129906C3 (de) * | 1981-07-24 | 1996-12-19 | Schering Ag | Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik |
| CA1242643A (en) * | 1983-08-12 | 1988-10-04 | Eric T. Fossel | Nmr imaging utilizing chemical shift reagents |
| US4687658A (en) * | 1984-10-04 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging |
-
1984
- 1984-01-10 NL NL8400079A patent/NL194579C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 DE DE3401052A patent/DE3401052C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-18 NZ NZ219079A patent/NZ219079A/xx unknown
- 1984-01-18 AU AU23559/84A patent/AU574658B2/en not_active Expired
- 1984-01-18 NZ NZ206868A patent/NZ206868A/xx unknown
- 1984-01-18 IL IL77761A patent/IL77761A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 IL IL70711A patent/IL70711A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-01-18 JP JP59005849A patent/JPH0772162B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-19 FR FR8400812A patent/FR2539996B1/fr not_active Expired
- 1984-01-19 ES ES529020A patent/ES529020A0/es active Granted
- 1984-01-19 FI FI840226A patent/FI79026C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-19 SE SE8400254A patent/SE510582C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-19 GR GR73552A patent/GR81653B/el unknown
- 1984-01-19 BE BE2/60318A patent/BE898708A/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-01-19 IT IT8419241A patent/IT1213128B/it active
- 1984-01-20 GB GB08401486A patent/GB2137612A/en not_active Withdrawn
- 1984-01-20 PT PT77983A patent/PT77983B/pt unknown
- 1984-01-20 CH CH266/84A patent/CH660183A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 AT AT0019184A patent/AT397465B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 DK DK025484A patent/DK170460B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 CA CA000445771A patent/CA1256249A/en not_active Expired
- 1984-01-20 IE IE126/84A patent/IE56855B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 NO NO840223A patent/NO169103C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-01-20 ZA ZA84472A patent/ZA84472B/xx unknown
- 1984-01-20 LU LU85177A patent/LU85177A1/de unknown
- 1984-01-20 IE IE169/89A patent/IE56857B1/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-04 GB GB08529901A patent/GB2169598B/en not_active Expired
- 1985-12-04 GB GB08529903A patent/GB2169599B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-08-04 FR FR868611256A patent/FR2590484B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-01-11 AU AU10184/88A patent/AU607456B2/en not_active Expired
-
1991
- 1991-03-14 JP JP3073718A patent/JP2556627B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-06 SE SE9301557A patent/SE512863C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-08-01 DK DK089794A patent/DK170461B1/da not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-13 NL NL9900020A patent/NL195071C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79026B (fi) | Diagnostiska medel foer anvaendning i ultraljud-, nmr- och roentgendiagnostik, foerfarande foer deras framstaellning, komplexsalter som innehaolls i dessa och deras anvaendning foer framstaellning av diagnostiska medel. | |
| US4647447A (en) | Diagnostic media | |
| US5362475A (en) | Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging | |
| US5648063A (en) | Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging | |
| RU2743167C2 (ru) | Контрастные агенты | |
| EP0325762B1 (en) | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof | |
| JPH0768193B2 (ja) | 生理学的に認容性のｎｍｒ―造影剤用錯塩 | |
| US5132409A (en) | Macrocyclic chelating agents and chelates thereof | |
| US5560903A (en) | Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI | |
| US20190167819A1 (en) | Contrast agents | |
| NO880179L (no) | Polymerkomplekser, fremgangsmaate for fremstilling av disse og farmasoeytiske midler inneholdende disse. | |
| US5858329A (en) | MRI diagnostic procedures using tripodal pyridinyl metal complexes | |
| US5820851A (en) | Tripodal pyridine ligands as MRI contrast agents | |
| US5824288A (en) | Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors | |
| RU2059642C1 (ru) | Хелаты гадолиния и способ их получения | |
| WO1998022148A1 (en) | Mri contrast agents and ligands | |
| EP1061957B1 (en) | Manganese (ii) chelates with high relaxivity in serum | |
| DE3448606C2 (de) | Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |