NL195071C - Diagnostisch middel. - Google Patents

Description

1 195071

Diagnostisch middel

De uitvinding heeft betrekking op het in de conclusies gekenmerkte onderwerp.

Complexen of de zouten daarvan worden sedert lang in de geneeskunde toegepast, bijvoorbeeld als 5 hulpmiddel voor de toediening van slecht oplosbare ionen (bijvoorbeeld ijzer) en als antidoten (hierbij verdienen calcium- of zink-complexen de voorkeur) om te ontgiften bij een per vergissing tot stand gekomen opneming van zware metalen of van de radioactieve isotopen daarvan. Gevonden werd nu, dat fysiologisch verdraaglijke complexe zouten, uit het anion van een complexvormend zuur en een of meer centrale ionen van een element met de atoomnummers 21 tot en met 29, 42,44 of 57 tot en met 83 en eventueel van een 10 of meer kationen van een anorganische en/of organische base of aminozuur, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, verrassenderwijze uitstekend geschikt zijn voor de bereiding van diagnostische middelen, die voor de toepassing bij de NMR- of röntgendiagnostiek of de ultrasone diagnostiek geschikt zijn.

Het element met het bovengenoemde atoomnummer, dat het centrale ion of de centrale ionen van het 15 fysiologisch verdraaglijke complexe zout vormt, mag voor het beoogde toepassingsdoel van het diagnostische middel volgens de uitvinding vanzelfsprekend niet radioactief zijn.

Indien het middel volgens de uitvinding bestemd is voor de toepassing bij de NMR-diagnostiek (zie de Europese octrooiaanvrage 71 564), dan moet het centrale ion van het complexe zout paramagnetisch zijn. Dit zijn in het bijzonder de 2- en 3-waardige ionen van de elementen met de atoomnummers 21 tot en met 20 29,42,44 en 58 tot en met 70. Geschikte ionen zijn bijvoorbeeld het chroom (III)-, mangaan (II)-, ijzer (III)·, ijzer (II)-, kobalt (II)-, nikkel (II)-, koper (II)·, praseodymium (III)-, neodymium (III)-, samarium (III)- en ytterbium (lll)-ion. Vanwege hun zeer sterk magnetische moment verdienen het gadolinium (III)·, terbium (III)-, dysprosium (III)-, holmlum (III)- en erbium (lll)-ion, bijzondere voorkeur.

Indien het middel volgens de uitvinding voor de toepassing bij de röntgendiagnostiek bestemd is, dan 25 moet, om een toereikende absorptie van de röntgenstralen te bereiken, het centrale ion afgeleid zijn van een element met een hoger atoomnummer. Gevonden werd, dat voor dit doel diagnostische middelen, die een fysiologisch verdraagbaar complex zout met centrale ionen van elementen met atoomnummers tussen 57 en 83 bevatten, geschikt zijn; dit zijn bijvoorbeeld het lanthaan (lll)-ion, de bovengenoemde ionen van de lanthaniden-reeks, het goud (lll)-ion, het lood (ll)-ion of in het bijzonder het bismuth (lll)-ion.

30 Zowel de middelen volgens de uitvinding, die voor de toepassing bij de NMR-diagnostiek bestemd zijn, alsook diegene, die bestemd zijn voor de toepassing bij de röntgendiagnostiek, zijn geschikt voor de toepassing bij de ultrasone diagnostiek.

Als complexvormende zuren zijn die vertegenwoordigers geschikt, die gewoonlijk voor de complex-vorming van de bovengenoemde centrale ionen worden toegepast. Geschikt complexvormende zuren zijn 35 bijvoorbeeld die, welke 3-12, bij voorkeur 3-8 methyleenfosfonzuur-groepen, methyleencarbohydroxam-zuurgroepen, carboxyethylideengroepen, of in het bijzonder carbomethyleengroepen bevatten, waarvan er telkens een, twee of drie aan een, de complexvorming ondersteunend stikstofatoom gebonden zijn. Indien drie van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan zijn de complexvormende zuren, die aan de complexe zouten met de algemene formule 2 volgens conclusie 2 ten grondslag liggen, 40 aanwezig. Indien telkens slechts een of twee van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan is de stikstof via een eventueel gesubstitueerd ethyleen of via ten hoogste vier, telkens door een de complexvorming ondersteunend stikstof- of zuurstof- of zwavelatoom gescheiden ethyleen-eenheden aan een ander stikstofatoom gebonden. Complexvormende zuren van dit type, welke de voorkeur verdienen, zijn die met de algemene formule 1 volgens conclusie 2.

45 De complexvormende zuren kunnen als conjugaten met biomoleculen verknoopt worden, waarvan bekend is, dat hun concentratie in het te onderzoeken orgaan of orgaangedeelte sterk toeneemt Dergelijke biomoleculen zijn bijvoorbeeld hormonen, zoals insuline, prostaglandine, steroïde-hormonen, aminosuikers, peptiden, eiwitten of lipiden. Bijzondere nadruk dient te worden gelegd op conjugaten met albuminen, zoals menselijk serumalbumine, antilichamen, zoals bijvoorbeeld monoclonale, voor met tumor geassocieerde 50 antigenen specifieke antilichamen of antimyosine. De hieruit gevormde diagnostische middelen zijn bijvoorbeeld geschikt voor toepassing bij de tumor- en infarctdiagnostiek. Voor leveronderzoek zijn bijvoorbeeld geschikt conjugaten of kooiverbindingen met liposomen, die bijvoorbeeld als unilamellaire of multilamellaire fosfatidylcholine-cholesterol-vesicula worden toegepast. De conjugaatvorming vindt plaats hetzij via een carboxylgroep van het complexvormende zuur, hetzij in het geval van de eiwitten of peptiden 195071 2 ook via een groep: (CH2)P-Ce4-W-, zoals deze in conclusie 2 gedefinieerd is. Bij de conjugaatvorming van de complexvormende zuren met eiwitten, peptiden of lipiden kunnen gedeeltelijk verscheidene zuurresten aan het macromoleculaire 5 biomolecuul worden gebonden. In dit geval kan elke complexvormende zuurrest een centraal ion dragen. Indien de complexvormende zuren niet aan biomoleculen gebonden zijn, dan dragen zij eventueel twee centrale ionen, in het bijzonder een centraal ion.

Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2, zijn bijvoorbeeld die vertegenwoordigers met de algemene formule 1a, waarin X, V, R„ R2 en R3 de in conclusie 2 genoemde 10 betekenis bezitten.

Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule 1a zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, ethyleendiamine-tetraaceethydroxamzuur, trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-2,3-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-1,2-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-1,2-15 propyleen-diamine-tetra-azijnzuur, 1,2-difenylethyleendiamine-tetra-azijnzuur, ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur) en N-(2-hydroxyethyl)-ethyleendiamine-tri-azijnzuur.

Andere geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2 zijn bijvoorbeeld die met de algemene formule 1b, waarin X, V, Z, R1 en m de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten.

Indien Z een zuurstofatoom of een zwavelatoom voorstelt, verdienen complexe zouten met m in de 20 betekenis van 1 of 2 de voorkeur.

Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule 1b zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt diëthyleentriamine-penta-azijnzuur, triëthyleen-tetramine-hexa-azijnzuur, tetra-ethyleen-pentamine-hepta-azijnzuur, 13,23-dixo-15,18,21 -tris (carboxymethyl)-l 2,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaandizuur, 25 3,9bis(1-carboxyethyl)-3,6,9-tri-aza-undecaandizuur, diëthyleentriaminepentakis-(methyleenfosfonzuur),1,10-diaza-4,7-dioxadecaan-1,1,10,10-tetra-azijnzuur en l,l0-diaza-4,7-dithiadecaan-1,1,10,10-tetra-azijnzuur.

Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2 zijn voorts die met de algemene formule 1c, waarin X en W de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten. Voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule 1c zijn onder andere de volgende complexvormende zuren 30 geschikt: 1,4,8,11-tetra-aza-cyclotetradecaan-tetra-azijnzuur en in het bijzonder 1,4,7,10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur.

Andere complexvormende zuren, die geschikt zijn voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule 1 zijn bijvoorbeeld: 1,2,3tris[bis(carboxymethyl)-amino]-propaan en nitrilotris-(ethyleennitrilo)hexaazijnzuur. Als voorbeeld van een complexvormend zuur voor de bereiding van complexe 35 zouten met de algemene formule 2 wordt nitrilo-tri-azijnzuur genoemd.

Wanneer niet alle azidische waterstofatomen van het complexvormende zuur door het centrale Ion of de centrale ionen gesubstitueerd worden, is het ter verhoging van de oplosbaarheid van het complexe zout doelmatig de overblijvende waterstofatomen door kationen van anorganische en/of organische basen of aminozuren, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, te substitueren. Geschikte anorganl-40 sche kationen zijn bijvoorbeeld het lithiumion, het kaliumion of in het bijzonder het natriumion. Geschikte kationen van organische basen zijn onder andere die van primaire, secundaire of tertiaire aminen, zoals bijvoorbeeld ethanolamine, diëthanolamine, morfoline, glucamine, Ν,Ν-dimethylglucamine of in het bijzonder N-methylglucamine. Geschikte kationen van aminozuren zijn bijvoorbeeld die van het lysine, arginine of ornithine.

45 De voor de middelen volgens de uitvinding benodigde complexvormende zuren zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende wijze worden bereid.

Zo vindt bijvoorbeeld de bereiding van 13,23-dioxo-15,18,21tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-a za-penta-triacontaan-dizuur plaats volgens de door R.A. Bulman et al in Naturwissenschaften 68, (1981) 483 voorgestelde verbeterde vorm: 50 In 400 ml droge dimethylformamide wordt 17,85 g (=50 mmol) 1,5bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-azapentaan- 3-azijnzuur gesuspendeerd en de suspensie na toevoeging van 20,13 g (=100 mmol) 11-amino-undecaanzuur 6 uur op 70°C verwarmd. De heldere oplossing wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Het gele olieachtige residu wordt met 500 ml water bij omgevingstemperatuur dooreengeroerd.

Daarbij slaat een bijna witte volumineuze vaste stof neer, die afgezogen en verscheidene malen met water 55 gewassen wordt. Het verkregen product wordt voor verdere zuivering in 200 ml aceton gebracht en 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Na afzuigen en drogen onder verminderde druk bij 50°C wordt 36,9 g (=97% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 134-138°C verkregen.

3 195071

De conjugatie van de complexvormende zuren met biomoleculen vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door reactie van nucleofiele groepen van het biomolecuul - zoals bijvoorbeeld amino-, hydroxyl-, thio- of imidazoolgroepen - met een geactiveerd derivaat van het complexvormende zuur.

5 Als geactiveerde derivaten van de complexvormende zuren komen bijvoorbeeld zuurchloriden, zuuranhy-driden, geactiveerde esters, nitrenen of isothiocyanaten in aanmerking. Omgekeerd is het ook mogelijk een geactiveerd biomolecuul met het complexvormende zuur om te zetten.

Voor de conjugatie met eiwitten zijn ook substituenten met de structuur -CeH4N2 + of CeH4NHCOCH2-ha logeen beschikbaar.

10 De bereiding van de complexe zouten is ten dele eveneens bekend of kan volgens op zichzelfbekende wijze plaatsvinden door het metaaloxide of een metaalzout (bijvoorbeeld het nitraat, chloride of sulfaat) van het element met de atoomgetallen 21 tot en met 29,42,44 of 57 tot en met 83 in water en/of een lage alcohol, (zoals methanol, ethanol of isopropanol) op te lossen of te suspenderen en aan de oplossing of suspensie de equivalente hoeveelheid van het complexvormende zuur in water en/of een lage alcohol toe te 15 voegen en te roeren, zonodig onder verwarmen of verhitten tot het kookpunt, tot de omzetting beëindigd is. Wanneer het gevormde complexe zout in het toegepaste oplosmiddel onoplosbaar is, wordt het door affiltreren geïsoleerd. Wanneer het oplosbaar is, kan het door droogdampen van de oplossing bijvoorbeeld door middel van verstuivingsdroging geïsoleerd worden.

Wanneer in het verkregen complexe zout nog azide-groepen aanwezig zijn, dan is het veelal doelmatig 20 het zure complexe zout door middel van anorganische en/of organische basen of aminozuren, die kationen vormen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, in neutrale complexe zouten om te zetten en deze te isoleren. In veel gevallen is dit zelfs onvermijdelijk, daar de dissociatie van het complexe zout door de verschuiving van de pH-waarde tot neutraal zo ver wordt teruggedrongen, dat eigenlijk pas hierdoor de isolering van uniforme producten of ten minste de zuivering daarvan mogelijk wordt gemaakt.

25 Het is doelmatig de bereiding te doen plaatsvinden met behulp van organische basen of basische aminozuren. Het kan echter ook voordelig zijn de neutralisatie door middel van anorganische basen (hydroxiden, carbonaten of waterstofcarbonaten) van natrium, kalium of lithium uit te voeren.

Om de neutrale zouten te bereiden, kan bijvoorbeeld aan de zure complexe zouten, opgelost of gesuspendeerd in water, zoveel van de gewenste base worden toegevoegd, dat het neutrale punt wordt 30 bereikt. De verkregen oplossing kan vervolgens onder verminderde druk drooggedampt worden. Vaak is het voordelig, de gevormde neutrale zouten door toevoeging van met water mengbare oplosmiddelen, zoals bijvoorbeeld lage alcoholen (methanol, ethanol, isopropanol, enz.), lage ketonen (aceton, enz.), polaire ethers (tetrahydrofuran, dioxaan, 1,2-dimethoxyethaan, enz.) neer te slaan en op die wijze gemakkelijk te isoleren en goed te zuiveren kristallisatieproducten te verkrijgen. Gebleken is, dat het bijzonder voordelig is 35 de gewenste base reeds tijdens de complexvorming aan het reactiemengsel toe te voegen en daardoor een werkwijzestap te besparen.

Wanneer de zure complexe zouten verscheidene vrije azide-groepen bevatten, dan is het veelal doelmatig neutrale gemengde zouten te bereiden, die zowel anorganische als organische kationen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, als tegenionen bevatten. Dit kan bijvoorbeeld plaatsvinden 40 door het complexvormende zuur in een suspensie of oplossing in water, met het oxide of het zout van het element, dat het centrale ion levert, en met de helft van de voor de neutralisatie benodigde hoeveelheid van een organische base om te zetten, het gevormde complexe zout te isoleren, het desgewenst te zuiveren en vervolgens, om het volledig te neutraliseren, daaraan de benodigde hoeveelheid anorganische base toe te voegen. De volgorde vain toevoeging van de basen kan ook omgekeerd worden.

45 De bereiding van de diagnostische middelen volgens de uitvinding vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende wijze door de complexe zouten, eventueel onder toevoeging van de in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels in een waterhoudend medium te suspenderen of op te lossen en vervolgens de oplossing of suspensie te steriliseren. Geschikte toevoegsels zijn bijvoorbeeld buffers, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat (zoals bijvoorbeeld trimethaminehydrochloride), geringe 50 toevoegingen van complexvormers (zoals bijvoorbeeld dieethyleentriaminepenta-azijnzuur) of indien noodzakelijk electrolyten (zoals bijvoorbeeld natriumchloride).

In principe is het ook mogelijk de diagnostische middelen volgens de uitvinding zonder isolering van de complexe zouten te bereiden. In ieder geval moet daarbij bijzondere zorgvuldigheid in acht worden genomen om de chelaatvorming zodanig uit te voeren, dat de zouten en zoutoplossingen volgens de 55 uitvinding praktisch vrij zijn van niet-gecomplexeerde, toxisch werkende metaalionen. Dit kan bijvoorbeeld met behulp van kleurindicatoren, zoals xylenoloranje door controle-titraties tijdens de bereidingswerkwijze gegarandeerd worden. De uitvinding betreft derhalve ook werkwijzen voor de bereiding van de complexe 195071 4 verbinding en de zouten daarvan. Als laatste veiligheid blijft een zuivering van het geïsoleerde complexe zout.

Wanneer voor de orale toediening of andere doeleinden suspensies van de complexe zouten in water of in een fysiologische zoutoplossing gewenst zijn, wordt een weinig oplosbaar complex zout met een of meer 5 in de galenische farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of tensiden en/of aromastoffen voor de verbetering van de smaak gemengd.

De diagnostische middelen volgens de uitvinding omvatten bij voorkeur 1 pmol tot 1 mol per liter van het complexe zout en worden in de regel in hoeveelheden van 0,001 tot 5 mmol/kg gedoseerd. Zij zijn voor orale en in het bijzonder parenterale toediening bestemd.

10 De middelen volgens de uitvinding voldoen - overeenkomstig conclusie 4 - de veelvoudige voorwaarden voor het geschikt zijn als contrastmiddel voor de kemspin-tomografie. Zo zijn zij uitstekend geschikt om, na orale of parenterale toediening, door verhoging van de signaalintensiteit het met behulp van de kemspin-tomograaf verkregen beeld, wat zijn uitdrukkingskracht betreft, te verbeteren. Voorts vertonen zij de sterke werking, die noodzakelïjk is om de lichamen met zo gering mogelijke hoeveelheden aan vreemde stoffen te 15 belasten en de goede verdraaglijkheid, die noodzakelijk is om het niet-invasieve karakter van het onderzoek te handhaven (de in J. Comput. Tomography, 5,6:543-46 (1981), in Radiology, 144 343 (1982) en in Brevet Special de medicament Nr. 484 M (1960) aangegeven verbindingen zijn bijvoorbeeld te toxisch). De goede oplosbaarheid in water van de middelen volgens de uitvinding maakt het mogelijk sterk geconcentreerde oplossingen te bereiden, daarmee de volumebelasting van de kringloop binnen verdedigbare grenzen te 20 houden en de verdunning door de lichaamsvloeistof te vereffenen, dat wil zeggen NMR-diagnostica moeten 100 - 1000 maal beter in water oplosbaar zijn dan de verbindingen voor de NMR-spectroscopie. Voorts vertonen de middelen volgens de uitvinding niet slechts een grote stabiliteit in vitro, doch ook een verrassend grote stabiliteit in vivo, zodat een in vrijheidsstelling of een uitwisseling van de in de complexen niet covalent gebonden, op zichzelf giftige ionen binnen de 24 uur, waarin - zoals farmacologisch onderzoek 25 getoond heeft - de nieuwe contrastmiddelen volledig weer worden uitgescheiden, slechts uiterst langzaam plaatsvindt. De bijvoorbeeld voor de tumor-diagnostiek toegepaste conjugaten met eiwitten en antilichamen bewerkstelligen reeds in een zodanig geringe dosering een verrassend grote signaalversterking, dat hier oplossingen met overeenkomstig lagere concentratie, kunnen worden toegepast.

De middelen volgens de uitvinding zijn - overeenkomstig conclusie 5 - uitstekend geschikt als röntgen-30 contrastmiddelen, waarbij er in het bijzonder de nadruk op moet worden gelegd, dat daarmee geen aanwijzingen kunnen worden gezien voor de bij de joodhoudende contrastmiddelen bekende anafylaxle-achtlge reacties bij blochemisch-farmacologisch onderzoek. Bijzonder waardevol zijn zij vanwege de gunstige absorptie-eigenschappen in gebieden van hogere buisspanningen voor digitale substractie-technieken.

35 De middelen volgens de uitvinding zijn - overeenkomstig conclusie 3 - op grond van hun eigenschap de ultrasone snelheid gunstig te beïnvloeden ook geschikt als ultrasone diagnostica.

In tegenstelling tot de conventionele röntgendiagnostiek met schaduw gevende contrastmiddelen bestaat bij de NMR-diagnostiek met paramagnetische contrastmiddelen geen lineaire afhankelijkheid van de signaalversterking door de toegepaste concentratie. Zoals controle onderzoek aantoont, leidt een verhoging 40 van de toegediende dosis niet onvoorwaardelijk tot een signaalversterking, en het kan bij een grote dosis aan paramagnetisch contrastmiddel zelfs tot een doving van het signaal komen. Het was op grond hiervan verrassend, dat enige pathologische processen pas na de toediening van grotere doses dan de in het Britse octrooischrift 71 564 aangegeven doses (die 0,001 mmol/kg tot 5 mmol/kg kunnen bedragen) van een sterk paramagnetisch contrastmiddel volgens de uitvinding zichtbaar worden. Zo kan bijvoorbeeld het bewijs van 45 een defecte bloed-hersen-barrière in het gebied van een craniaal absces pas na toediening van 0,05 - 2,5 mmol/kg, bij voorkeur 0,1 - 0,5 mmol/kg, van paramagnetische complexe zouten, zoals bijvoorbeeld gadoliniumdiëthyleen-triamine-penta-azijnzuur of mangaan-1,2-cyclohexyleendiaminotetra-azijnzuur in de vorm van hun in water goed oplosbare zouten geleverd worden. Voor een dosis van meer dan 0,1 mmol/kg zijn oplossingen van hogere concentraties tot 1 mol/liter, bij voorkeur 0,25 - 0,75 mol/liter, vereist, daar 50 slechts op deze wijze de volumebelasting verlaagd en de hantering van de injectie-oplossing gegarandeerd wordt.

Bijzonder geringe doseringen (geringer dan 1 mg/kg) en daarmee lager geconcentreerde oplossingen (1 pmol/liter tot 5 mmol/liter) dan aangegeven worden in het Britse octrooischrift 71.564, zijn voor de orgaanspecifieke NMR-diagnostiek bijvoorbeeld voor het aantonen van tumoren en van hartinfarcten nodig. 55 De volgende uitvoeringsvoorbeelden dienen om de uitvinding nader toe te lichten.

5 195071

Voorbeeld I

Bereiding van het gadolinium-ill-complex van nitrilo-N,N,N-tri-azijnzuur, C6H6GdN0e

Een suspensie van 36,2 g (= 100 mmol) gadoliniumoxide (GdjjOa) en 38,2 g (= 200 mmol) nitrilo-tri-azijnzuur in 1,2 liter water werd onder roeren op 90eC tot 100°C verwarmd en bij deze temperatuur 48 uur 5 geroerd. Dan werd de onopgeloste stof over actieve kool afgefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het amorfe residu werd verpoederd.

Opbrengst: 60 g (87% van de theorie);

Smeltpunt: 300°C;

Gadolinium: berekend 45,5%, gevonden 44,9% 10 Het ijzer-lll-complex van het nitrilo-N,N,N-tri-azijnzuur werd met behulp van ijzer-lll-chloride, FeCI3, verkregen.

Voorbeeld II

Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-lll-complex van 13,23-dioxo-15,18,21 -tris 15 (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur, CgeH^GdNgO^. 2Na

In 400 ml water werd 15,2 g (+ 20 mmol) 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl) -12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur gesuspendeerd en op 95°C verwarmd. Vervolgens werd 7,43 g (= 20 mmol) gadolinium-lll-chloride-hexahydraat, opgelost in 60 ml water, langzaam toegedruppeld. Het mengsel werd 2 uur op deze temperatuur gehouden,waarna om het gevormde zoutzuur te neutraliseren 60 ml 1 n 20 natronloog werd toegevoegd.

Na volledige omzetting (toetsing met xylenoloranje) werd het verkregen neerslag gefiltreerd en met waterchloride-vrij gewassen. Verkregen werd 17,60 g (96% van de theorie) van een in water onoplosbaar wit poeder met een smeltpunt van 290 - 292°C. Gadolinium-lll-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)12,15,18,21,24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur.

25 Analyse: _ (Berekend) C 47,30, H 6,84, N 7,66 Gd 17,20 (Gevonden) C 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06

Van het aldus verkregen gadolinium-lll-complex werd 14,6 g (=16 mmol) in 200 ml water gesuspendeerd, waarna 13,4 ml 1 n natronloog druppelsgewijze werd toegevoegd. Na 1 uur werd een heldere oplossing 30 verkregen, die gefiltreerd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd werd. Na drogen onder verminderde druk bij 80°C werd 13, g (87% van de theorie) verkregen van een goed in water oplosbaar wit poeder met een smeltpunt van 279-285°C.

Analyse: (Berekend) 0 45,13, H6.31, N 7,31, Gd 16,41, Na 4,80 35 (Gevonden) 0 45,20, H 6,12, N 7,28, Gd 16,26, Na 4,75

Op dezelfde wijze werd met N-methylglucamine in plaats van natronloog het di-N-methylglucaminezöut van het gadolinium-lll-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-l 2,15,18,21,24-penta-azapenta-triacontaan-dizuur, CsoHgeGdrvO^, verkregen. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 2

Voorbeeld III

3

Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-lll-complex van 3,9bis (1 -carboxyethyl)-6- 4 carboxvmethyl-3,6,9-triaza-undecaandizuur, CieH22GdN3O10.2Na 5

In 250 ml water werd 36,2 g (= 0,1 mol) gadollnium-lll-oxide en 84,2 g (= 0,2 mol) 3,9-bis 6 (1-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-triazaundecaandizuur gesuspendeerd en 1 uur onder terugvloel· 7 koeling gekookt. De geringe hoeveelheid niet opgeloste stof werd afgefiltreerd en de oplossing onder 8

verminderde druk drooggedampt. Het residu werd verpoederd en onder verminderde druk bij 60°C

9 gedroogd. Verkregen werd 112,8 g (= 98% van de theorie) van het chelaat als wit poeder.

10

Analyse: CieH24GdN3O10 11 (Berekend) C 33,39, H 4,20, Gd 27,32, N7,30 12 (Gevonden) C 33,25, H4.49, Gd 27,42, N 7,21 13

Van het chelaat werd 57,6 g (= 0,1 mol) in een oplossing van 0,1 mol natriumhydroxide in 100 ml water 14 gebracht. Door toevoeging van nogmaals 0,1 mol natriumhydroxide-poeder werd de pH van de oplossing 15 ingesteld op een pH van 7,5, waarna de oplossing werd gekookt en ethanol werd toegevoegd tot blijvende 16 troebeling. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het kristallisatieproduct afgezogen, gewassen met ethanol en gedroogd onder verminderde druk. Het di-natriumzout werd in quantitatieve opbrengst 195071 6 verkregen als een wit poeder.

Analyse: (Berekend) C31.Q2, H 3,58, Gd 25,38, N 6,78 (Gevonden) C 31,10, H3.71, Gd 25,50, N6.61.

5

Voorbeeld IV

Bereiding van het di-morfolinezout van het gadolinium-lll-complex van 3,9bis (1-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-triaza-undecaan-dizuur, C24H42GdN5012

In 50 ml water werd 17,4 g (= 0,2 mol) mprfoline opgelost. Vervolgens werd 42,1 g (= 0,1 mol) 3,9-bis 10 (1-carboxyethyl)-6-carboxymethyl3,6,9-tria!za-undecaandizuur en daarna 18,2 g (= 0,05 mol) gadolinium-lll-oxide toegevoegd en werd zo lang onder terugvloeikoeling gekookt tot een heldere oplossing was gevormd.

Vervolgens werd aceton toegedruppeld tot blijvende troebeling. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het kristallisatleproduct afgezogen, gewassen met aceton en onder verminderde druk gedroogd. Het dimorfoline-zout werd in quantitative opbrengst verkregen als een wit poeder.

15 Analyse: (Berekend) C38.44, H 5,65, Gd 20,97, N 9,34 (Gevonden) 038,31, H 5,72, Gd 20,76, N 9,32.

Voorbeeld V

20 Bereiding van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van diêthyleentriamine-Ν,Ν,Ν’· N”,N"-penta-azijnzuur, CaaH^GdNgOao

In 200 ml water werd 39,3 g (= 100 mmol) diëthyltriamine,N,N,N\N”,N”-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 19,5 g (= 100 mmol) N-methylglucamine werd toegevoegd. Vervolgens werd 18,12 g (= 50 mmol) gadolinium-lll-oxide, Gd203, portiesgewijze toegevoegd en de verkregen suspensie op 95°C verwarmd. Na 25 ongeveer 1 uur werd nogmaals 19,5 g (= 100 mmol) N-methylglucamine toegevoegd en werd na 2 uur verwarmen een heldere oplossing verkregen. Na volledige omzetting (controle met xylenoloranje) werd de geringe hoeveelheid niet opgeloste stof afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk drooggedampt.

Het residu werd opnieuw in 100 ml water opgelost en onder roeren in 250 ml ethanol gebracht Na verscheidene uren koelen werd het kristallisatleproduct afgezogen, gewassen met koude ethanol en onder 30 verminderde druk bij 60°C gedroogd. Verkregen werd 92,7 g (99% van de theorie) van een wit poeder met een niet-karakteristiek smeltpunt.

Analyse: (Berekend) C 35,85, H5.80, N 7,47, Gd 16,77 (Gevonden) C 35,50, H5,72, N7.20, Gd 16,54.

35 Om het complexe zout te zuiveren kon in plaats van ethanol ook aceton, propanol of isopropanol worden toegepast

Op overeenkomstige wijze werden verkregen met dysprosium-lll-oxide, Dy203: het di-N-methylglucaminezout van het dysprosium-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N’,N”,N”-penta-azijnzuur, CgeH^DyNsO»; 40 met lanthaan-lll-oxide, La^: het di-N-methylglucaminezout van het lanthaan-lll-complex van diëthyleen-triamine-N,N,N’,N”,N”-penta-azijnzuur, C2eH54LaN502o; met ytterbium-lll-oxide, Yn203: het di-N-methylglucaminezout van het ytterbium-lll-complex van diëthyleen-triamine-N,N,N’,N”,N”-penta-45 azijnzuur, CaeH^YbNgOao; met samarium-lll-oxide, Sm^: het di-N-methylglucaminezout van het samarium-lll-complex van diëthyleen-triarnine-N,N,N’,N”,N,,-penta-azijnzuur, Ο^Η^ιηΝ^^; met holmium-lll-oxide, Ho203: 50 het di-N-methylglucaminezout van het holmium-lll-complex van diëthyleen triamine-N,N,N,,N",N"-penta-azijnzuur, Ο^Η^ΗοΝ,ρ*,; met bismuth-lll-oxide, Bi203: het di-N-methylglucaminezout van het bismuth-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N',N”,N”-penta-azijnzuur, CaeH^BiNgOao; 55 met gadolinium-lll-oxide, Gd203: het tri-N-methylglucaminezout van het galodinium-lll-complex van triêthyleen-tetramίnθ-N,N,N’,N,,,N,”,N”,- 7 195071 hexa-azijnzuur, C39H7eGdN7027;

Voorts werden verkregen met holmium-lll-oxide, Ho203 en ethanolamine in plaats van N-methylglucamine: het di-ethanolaminezout van het holmium-lll-complex van diëthyleentetramine-N,N,N’,N”,N”-penta-azijnzuur1 CieH34HoNs012; 5 met gadolinium-lll-oxide, Gd203, en lysine in plaats van nmethylglucamine: het di-lysinezout van het gadolinium-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N’,N”,N”-penta-azijnzuur, ^26^4β^^^7θΐ4·

Onder toepassing van diethanolamine werd verkregen werd verkregen het di-ethanolaminezout van het holmium-lll-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur, C^H^HoNgO^.

10 De zouten werden verkregen als witte poeders met een niet-karakteristiek smeltpunt. Zij waren in water zeer goed oplosbaar.

Voorbeeld VI

Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-lll-complex van diethyleentriamine-N,N,N’,N”,N"-penta-15 azijnzuur, C14H1BGdN3O10.2Na

In 110 ml water werden 18,2 g (= 0,05 mol) gadolinium-lll-oxide en 39,3 g (= 0,1 mol) diëthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 1 uur onder terugvloeikoeling werd gekookt. De heldere oplossing werd afgekoeld en door toevoeging van ongeveer 80 ml 5 n natronloog op een pH van 7,5 gebracht Vervolgens werd opnieuw gekookt, waarna 250 ml ethanol werd toegedruppeld. Na verscheidene uren 20 roeren in een ijsbad, werd het kristallisatieproduct afgezogen, gewassen met ijskoude ethanol en onder verminderde druk 60°C gedroogd. In quantitatieve opbrengst werd een wit poeder verkregen, dat tot 300°C niet smolt Analyse: (Berekend) C 28,43, H 3,07, N 7,10, Gd 26,58 25 (Gevonden) C 28,35, H 2,95, N 7,05, Gd 26,37

Op overeenkomstige wijze werden verkregen met dysprosium-lil-oxide, Dy203: het di-natriumzout van het dysprosium-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N’,N”,N”-penta-azijnzuur C14H18DyN3O10. 2Na: met lanthaan-lll-oxide, La^: 30 het di-natriumzout van het lanthaan-lll-complex van diêthyleentriamihe-N,N,N’,N”,N”-penta-azijnzuur C14H18LaN3010. 2Na; met holmium-lll-oxide, Ho203: het di-natriumzout van het holmium-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N’,N",N”-penta-azijnzuur C14H18HoN3010. 2Na; 33 met ytterblum-lll-oxide, Yb203: het di-natriumzout van het ytterbium-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N’,N”,N”-penta-azijnzuur

Ci4H18YbN3O10.2Na; met samarium-lll-oxide, Sm203: het di-natriumzout van het samarium-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N’,N”,N”-penta-azijnzuur C 40 14H18SmN3O10. 2Na; met erbium-lll-oxide, Eb203: het di-natriumzout van het erbium-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N,,N",N"-penta-azijnzuur C14H18EbN3O10.2Na; met gadolinium-lll-oxide, GdgOg! 45 het natriumzout van het di-gadolinium-lll-complex van tetraêthyleenpentamine-N,N,N,,N",N,”,Nlv,Nlv-hepta-azijnzuur C^H^GdzNgoO^. Na.

Deze zouten werden verkregen als witte poeders met een niet-karakteristiek smeltpunt en waren zeer goed in water oplosbaar. 1 2 3 4 5 6 2

Voorbeeld VII

3

Bereiding van het N-methylglucaminezout van het ijzer-lll-complex van diethyleentriamine-penta-azijnzuur, 4 C2iH37FeN4015 5

In 100 ml water werd 35,40 g (= 90 mmol) diëthyleentriaminepenta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 6 24,3 g (= 90 mmol) ijzer-lll-chloride-hexahydraat (FeCI3.6 H20), opgelost in 100 ml water, werd toegevoegd. De aanvankelijk donkerbruine suspensie werd op 95°C verwarmd. Na ongeveer 1 uur veranderde de kleur in lichtgeel. Om het gevormde zoutzuur te neutraliseren werd 270 ml 1 n natronloog toegevoegd en werd 195071 8 vervolgens nog 3 uur op 95°C verwarmd. Het verkregen lichtgele neerslag werd afgezogen, met water chloride-vrij gewassen en onder verminderde druk bij 60°C gedroogd. Verkregen werd 17,85 g (45% van de theorie) van een lichtgeel poeder, waarvan het smeltpunt boven 300°C lag.

Van het verkregen ijzer-lll-complex werd 17,85 g (=40 mmol) in 200 ml water gesuspendeerd, waarna 5 portiesgewijze 7,8 g (= 40 mmol) N-methylglucamine in vaste toestand werd toegevoegd. Vervolgens werd ongeveer 3 uur op 50°C verwarmd, waarna een bijna heldere, roodbruine oplossing werd verkregen, die gefiltreerd en daarna onder verminderde druk drooggedampt werd. Het residu werd bij 50eC onder verminderde druk gedroogd. Verkregen werd 24,3 g (95% van de theorie) van een roodbruin poeder met een smeltpunt van 131-133°C.

10

Analyse: (Berekend) C 39,82, H 5,89, N 8,85, Fe 8,81 (Gevonden) C 39,70, H 6,00, N 8,65, Fe 9,01.

Met behulp van natronloog in plaats van de organische base werden verkregen: het natriumzout van het ijzer-lll-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, C10H12FeN2O8. Na; het natriumzout van het ijzer-lll-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C14H18FeN2Oe. Na; het di-natriumzout van het ijzer-lll-complex van diëthyleentrinitrilo-penta (methaanfosfonzuur), C9H23FeN30,5P5. 2Na; 20 het natriumzout van het ijzer-lll-complex van 1,10-diaza-4,7-dioxadecaan1,1,10,10-tetra-azijnzuur, C^HaoFeN-Ao. Na; het natriumzout van het ijzer-lll-complex van ethyleendiamine-tetra-aceet hydroxaamzuur, C10HieFeNeOe. Na.

Op overeenkomstige wijze werden met N-methylglucamine verkregen: 2$ het di-N-methylglucaminezout van het ijzer-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N’,N”,N”-penta-azijnzuur, C28H54FeN602o; het N-methylglucaminezout van het ijzer-lll-complex van trans-1,2cyclohexyleendiamine-N,N,N’,N’-tetra-azijnzuur, C^HgeFeNgO^; het N-methylglucaminezout van het ijzer-lll-complex van ethyleendiamine Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetra-azijnzuur, ^ C17H30FeN3O13; het tri-N-methylglucaminezout van het ijzer-lll-complex van triëthyleentetramine-N,N,N’,N”,N”,,N”,-hexa-azijnzuur, ^HyeFeNjOp.

Onder toepassing van diethanolamine in plaats van N-methylglucamine werd het di-diêthanolaminezout van het ijzer-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N”,N”,N”-penta-azijnzuur, C22H42FeNs014 verkregen.

35

Voorbeeld VIII

Bereiding van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-compiex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-N.N.N’.N’-tetra-azijnzuur, C21H38GdNg013 40 In 150 ml water werd 20,78 g (= 60 mmol) trans-1,2cyclohexyleendiamine-N,N,N’,N’-tetra-azijnzuur gesuspendeerd. Na toevoeging van 11,7 g (=60 mmol) N-methylglucamine werd een bijna heldere oplossing verkregen, waaraan 10,88 g (= 30 mmol) gadoliniumoxide (Gd.,03) werd toegevoegd. De opnieuw verkregen suspensie werd 6 uur op 95°C verwarmd. De kleine hoeveelheid onopgeloste stof werd afgefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het residu werd onder verminderde druk bij 60°C gedroogd en verpoederd. Verkre-45 gen werd 38,6 g (92% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 258 - 261°C.

Analyse: (Berekend) C 36,25, H 5,22, N 6,04, Gd 22,60 (Gevonden) C 36,40, H 5,50 N 5,98, Gd 22,52

Op dezelfde wijze werd met natronloog in plaats van N-methylglucamine het natriumzout van het 50 gadolinium-lll-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-N,N,N’,N’-tetra-azijnzuur, C14H18GdN208.Na, verkregen.

Met vers neergeslagen chroom-lll-hydroxide, Cr (OH)3, werd het natriumzout van het chroom-lll-complex van ethyleendiamine-N.N.N’.N’tetra-azijnzuur, C10H12CrN2O8.Na verkregen.

9 195071

Voorbeeld IX

Bereiding van het di-natriumzout van het mangaan-ll-complex van trans1,2-cyclohexyleendiamine-N,N,N’,N’-tetra-azijnzuur, C14H18MnN208.2Na

In 100 ml water werd 34,6 g (= 100 mmol) trans-1 ^-cyclohexyleendiamine-N.N.N’.N’-tetra-azijnzuur onder 5 stikstof gesuspendeerd, waarna 11,5 g (= 100 mmol) mangaan-ll-carbonaat, Mn C03, werd toegevoegd. Vervolgens werd op 95°C verwarmd en werd 200 ml 1 n natronloog druppelsgewijze toegevoegd. Oe heldere oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu bij 60°C onder verminderde druk gedroogd. Verkregen werd 40,8 g (92% van de theorie) van een rose poeder.

Analyse: 10 (Berekend) C 37,94, H 4,09, N 6,32, Mn 12,40 (Gevonden) C 37,78, H4.12, N 6,20, Mn 12,31.

Op overeenkomstige wijze werden verkregen: 15 uit koper-ll-carbonaat het di-natriumzout van het koper-ll-complex van trans- 1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur,C14H1eCuN208.2Na; uit kobalt-ll-carbonaat het di-natriumzout van het kobalt-ll-complex van trans-1,2-cydohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C14H18CoN2Oe.2Na; uit nikkel-ll-carbonaat het di-natriumzoutvan het nikkel-ll-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-20 azijnzuur, C14H18NiN208.2Na.

Met N-methylglucamine in plaats van natronloog werden verkregen: het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-ll-complex van trans-1,2 cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C28H54MnN4018; het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-1l-complex van DL-2,3butyleendiamine-tetra-azijnzuur, 25 ΟμΗκοΜπΝιΟ, η, het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-ll-complex van ethyleendiamlne-N.N.N’.N’-tetra-azijnzuur, ^24^4βΜπΝ40ι8: het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-ll-complex van DL-1,2butyleendiamine-N,N,N’,N’-tetra-azijnzuur, Ο^Η^Μη^Ο^; 30 het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-ll-complex van DL-1,2propyleendiamine-N,N,N’,N’-tetra-azijnzuur, ^Η^ΜηΝ,,Ο^; het tri-N-methylglucaminezout van het mangaan-ll-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur, ^35^72^θΝ8025ί met nikkel-ll-carbonaat, NiC03 het di-N-methylglucaminezout van het nikkel-ll-complex van ethyleendiamine-35 Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetra-azijnzuur, Ο^Η^Νΐ^Ο,β; met kobalt-ll-carbonaat, CoC03 en ethanolamine het di-ethanolaminezout van het kobalt-ll-complex van ethyleendiamine-N,N,N’,N’-tetra-azijnzuur, C14H28CoN4010; met koper-ll-carbonaat, CuC03 en ethanolamine het di-ethanolaminezout van het koper-ll-complex van ethyleendiamine-N.N.N’.N’-tetra-azijnzuur, Ci4H28CuN40 10· 40 met mangaan-ll-carbonaat, MnC03 en diëthanolamine het tri-diêthanolaminezout van het mangaan-ll-complex van diêthyleentriamine-N,N,N’,N”,N”-penta-azijnzuur, C^H^MnNaO^; met mangaan-ll-carbonaat, MnC03 en morfoline het di-morfolinezout van het mangaan-ll-complex van ethyleendiamine-N,NlN",N"-tetra-azijnzuurl C18H32MnN4O10.

45 Voorbeeld X

N-Methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van ethyleendiamine-N.N.N’.N’-tetra-azijnzuur,

In 100 ml water werd 29,2 g (= 100 mmol) ethyleendiamine-N.N.N’.N’-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en met 18,1 g (= 50 mmol) gadolinium-lll-oxide, Gd203, op 95°C verwarmd. Tijdens het opwarmen werd 50 portiesgewijze 19,5 g (s 100 mmol) N-methylglucamine toegevoegd. Na ongeveer 3 uur werd een heldere oplossing verkregen, die gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt werd. Het residu werd onder verminderde druk bij 60°C gedroogd. Verkregen werd 61,3 g (95% van de theorie) van een wit poeder met een niet-karakteristiek smeltpunt Analyse: 55 (Berekend) C31.82, H4.71, N 6,55, Gd 24,51 (Gevonden) C31.65, H 4,59, N 6,52, Gd 24,56 195071 10

Op analoge wijze werden verkregen: met dysprosium-lll-oxlde, Dy203: het N-methylglucaminezout van het dysprosium-lll-complex van ethyleendiamine-N,N,N’,N’-tetra-azljnzuur,

Cl 7^30^y^30l 3! 5 het N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van 1,10-diaza4,7-dioxadecaan-1,1,10,10-tetra-azijnzuur, C21H38GdN301s; het N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van 1,2-difenylethyleendiamino-tetra-azijnzuur, C29H38N30i3Gd; met lood-ll-oxide, PbO en natriumhydrochloride het di-natriumzout van het lood-ll-complex van 10 ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, C10H12N208Pb.2Na; met vers neergeslagen chroom-lll-hydroxide, Cr(OH)3 het natriumzout van het chroom-lll-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, C10H12CrN208.Na; en op analoge wijze het natriumzout vein het gadolinium- lll-complex van ethyleendiamine-tetraaceethydroxaamzuur, C10H16GdN608.Na; het natriumzout van het gadolinium-lll-complex van ethyleendiamine-N.N.N’.N’-tetra-azijnzuur, 15 C10H12GdN2Oe.Na.

Voorbeeld XI

Bereiding van het natriumzout van het gadolinium-lll-complex van 1,4,7,10-tetra-azacyciododecaan-Ν,Ν’,Ν’’,Ν’’’-tetra-azijnzuur, CieH24GdN4Oe.Na 20 In 20 ml water werd 4,0 g (= 10 mmol) 1,4,7I10-tetra-azacyclododecaan-NfN’lN",N”,-tetra-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 10 ml 1 n natronloog werd toegevoegd. Vervolgens wérd 1,8 g (= 5 mmol) gadolinium-lll-oxide, Gd203, toegevoegd en de suspensie 2 uur op 50°C verwarmd. De heldere oplossing werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gedroogd en verpoederd. Verkregen werd 5,5 g (95% van de theorie) van een wit poeder.

25 Analyse: (Berekend) 0 33,10, H 4,17, N 9,65, Gd 27,08 (Gevonden) 0 33,01, H4.20, N 9,57, Gd 27,16

Op dezelfde wijze werden verkregen: het N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van 1,4,7,10tetra-azacydododecaan-N,N,,N",Nm-30 tetra-azijnzuur, C23H42GdN6013: het natriumzout van het gadolinium-lll-complex van 1,4,8,11 -tetra-azacyclotetradecaan-Ν,Ν’,Ν”,^’-tetra-azijnzuur, CieH28GdN4Oe.Na.

35 Voorbeeld XH

Bereiding van het tetra-N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur), C34H85GdNe032P4

In 150 ml water werd 9,11 g (= 20 mmol) ethyleendinintrilotetrakis (methaanfosfonzuur) gesuspendeerd en de suspensie met de passende hoeveelheid N-methylglucamine op een pH-waarde van 5 ingesteld.

40 Vervolgens werd 3,6 g (= 10 mmol) gadolinium-lll-oxide, Gd2Oa, toegevoegd en werd op 70°C verwarmd.

Na ongeveer 1 uur werd een heldere oplossing verkregen waaraan het resterende gedeelte aan N-methylglucamine werd toegevoegd. In totaal werd 15,6 g (= 80 mmol) N-methylglucamine verbruikt De oplossing werd onder verminderde druk drooggedampt en het achterblijvende gel-achtige residu in 200 ml acetonitril gebracht. Daarna werd ongeveer 20 uur bij 30°C geroerd en het verkregen fijne neerslag 45 afgezogen. Na drogen onder verminderde druk bij 40°C werd 23,4 g (85% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 115 -118°C verkregen.

Analyse: (Berekend) C 29,78, H6.25, N6.13, P 9,04, Gd 11,47 (Gevonden) C 29,85, H6,57, N5.98, P 8,78, Gd 11,26 50

Op dezelfde wijze werden verkregen: het hepta-N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van diëthyleentriamine-N,N,N’,N”,N”-penta (methaanfosfonuur), CseH^GdN^OgoPg! 55 en onder toepassing van natronloog in plaats van N-methylglucamine: het di-natriumzout van het gadolinium-lll-complex van diëthyleentrinitrilo-penta (methaanfosfonzuur), C8H23GdN3015P5.2Na.

11 195071

Voorbeeld XIII

Bereiding van het di-natriumzout van het mangaan-ll-complex van ethvleen-dinitrilo-tetra (aceethydroxaam-zuur), C10HieMnN6O8.2Na

In 18 ml water werden 2,30 g mangaan-ll-carbonaat en 7,05 g ethyleendinitrilo-tetra (aceethydroxaamzuur) 5 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd de pH door toevoeging van verdunde natronloog ingesteld op 7 en werd 40 ml aceton druppelsgewijze toegevoegd. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het afgescheiden kristallisatieproduct afgezogen, gewassen met aceton en onder verminderde druk gedroogd bij 50°C. In een quantitatieve opbrengst werd als een wit poeder een dihydraat verkregen met een boven 300°C liggend smeltpunt 10 Mn: (berekend) 11,30 (gevonden) 11,12

Voorbeeld XIV

Bereiding van een oplossing van een mengzout ("Mischsalz") van het natrium- en het 15 N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur a) .Bereiding van het mono-N-methylglucaminezout van het complex, C21H37Gd-N-401s

In 7 liter water werd 195,2 g (1 mol) N-methylglucamine opgelost. Daarna werden 393,3 g (1 mol) diëthyleentriamine-penta-azijnzuur en 181,3 g (0,5 mol) gadoliniumoxide, Gd203, toegevoegd en werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De gefiltreerde heldere oplossing werd aan verstuivingsdroging onderwor-20 pen. Verkregen werd een wit kristallijn poeder met een watergehalte van 2,6%, dat bij 133°C sintert en bij 190°C onder schuimvorming smelt Gd (Berekend) 21,17 (Gevonden) 21,34 b) Bereiding van de neutrale oplossing van het “mengzout” 25 in 630 ml water p.l. (p.l. = pro injectione) werd 730,8 g (= 1 mol) van het volgens a) verkregen zout gesuspendeerd, waarna portiesgewijze 40 g (= 1 mol) natriumhydroxide-poeder werd toegevoegd. De neutrale oplossing werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, via een pyrogeen filter in flessen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd. Deze 1 molaire oplossing bevatte 753,8 g van het ’'mengzout” per liter.

30

Voorbeeld XV

Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 500 ml water p.i. werd 535,0 g (= 730 mmol) van het in voorbeeld V beschreven zout opgeslibt en 35 door toevoeging van 142,4 g (= 730 mmol) N-methylglucamine bij een pH van 7,2 in oplossing gebracht. Vervolgens werd met water p.i. aangevuld tot 1000 ml, de oplossing in ampullen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd.

Voorbeeld XVI

40 Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadolinium-lll-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 500 ml water p.i. werd 485,1 g (= 820 mmol) van het volgens voorbeeld VI verkregen di-natriumzout opgeslibd. Vervolgens werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd.

45

Voorbeeld XVII

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadolinium-lll-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-12,15,18,21,24penta-aza-pentatriacontaan-dizuur

In 500 ml water p.i. werd 392,0 g (= 400 mmol) van het in voorbeeld II beschreven zout opgeslibd en 50 door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XVIII

Bereiding van een oplossing van het N-methyl-glucaminezout van het gadolinium-ll-complex van 1,4,7,10-55 tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur

In 500 ml water p.i. werd 370,9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld XI genoemde zout opgeslibd en 195071 12 door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XIX

5 Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-ll-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur

In 500 ml water p.i werd 395,9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout gesuspendeerd. Vervolgens werd 1,3 g ascorbinezuur toegevoegd en werd door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml oplossing tot stand gebracht. De oplossing werd steriel gefiltreerd en In ampullen gebracht 10

Voorbeeld XX

Bereiding van een oplossing van het tri-N-methylglucaminezout van het mangaan-ll-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 600 ml water p.i. werd 514,4 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout gesuspendeerd. 15 Vervolgens werd 1,3 g ascorbinezuur toegevoegd en werd door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml oplossing tot stand gebracht. De steriel gefiltreerde oplossing werd in ampullen gebracht.

Voorbeeld XXI

Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het ijzer-lll-complex van 20 diëthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 40 ml water p.i. werd 44,6 g (= 0,1 mol) van het volgens voorbeeld VII verkregen ijzer-lll-complex van diëthyleentriaminepenta-azijnzuur gesuspendeerd. Na toevoeging van 0,18 g tromethaminehydrochloride en 39,1 g (= 0,2 mol) N-methylglucamine werd neutraal opgelost, waarna de oplossing met water p.i. tot 100 ml werd aangevuld, in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.

25

Voorbeeld XXII

Bereiding van een oplossing van het gadolinium-lll-complex van nitrilo-triazijnzuur

In 100 ml water p.i. werden 1,9 g (= 10 mmol) nitrilo-tri-azijnzuur en 1,8 g (- 5 mmol) gadolinium-IH-oxide onder verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

30

Voorbeeld XXIII

Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van ethyleendlamlne-tetra-azijnzuur

In 70 ml water p.i. werd 38,62 g (= 60 mmol) van de in voorbeeld X beschreven stof opgelost. Na 35 toevoeging van 0,12 g tromethamine werd met water p.i. tot 100 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXIV

Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucamlnezout van het dysprosium-lll-complex van 40 diëthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 70 ml water p.i. werd 35,7 g (= 60 mmol) van het dysprosium-lll complex vein diëthyleentriamine-penta-azijnzuur (watergehalte 8,0%) gesuspendeerd, en door toevoeging van 21,2 g (= 120 mmol) N-methylglucamine bij een pH van 7,5 in oplossing gebracht. Daarna werd met water p.i. tot 100 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

45

Voorbeeld XXV

Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van trans-1,2-cyclohexyleen-diamine-tetra-azijnzuur

Van het in voorbeeld VIII beschreven zout werd 555,8 g (= 0,8 mol) in water p.i. onder aanvullen tot 1000 50 ml opgelost. Na filtratie over een pyrogeen filter werd de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXVI

Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het ruthenium-JII-complex van 1,10-diaza-55 4,7-dithiadecaan-1,1,10,10-tetra-azijnzuur

In 50 ml water p.i. werd 15,6 g (= 0,03 mol) van het ruthenium-lll-complex van 1,10-diaza-4,7-dithiadecaan-1,1,10,l0-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door toevoeging van 5,9 g (= 0,03 mol) « 13 195071 N-methylglucamine bij een pH van 7,5 in oplossing gebracht. Vervolgens werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXVII

5 Bereiding van een oplossing van het di-lysinezout van het gadolinium-lll-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 500 ml water p.i. werd 273,8 g (= 0,5 mol) van het gadolinium-lll-complex van diëthyleen-triamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd.

Vervolgens werd 292,4 g (= 1 mol) lysine toegevoegd, waarna verscheidene uren onder zacht verwar-10 men werd geroerd en vervolgens met water p.i. tot 1000 ml werd aangevuld. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXVIII

Bereiding van een oplossing van het trl-N-methyleenglucaminezout van het molybdeen-VI-complex van 15 diêthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 50 ml water p.i. werd 18,8 g (= 0,28 mol) van het complex H3[Mo202(OH)4.C14H23N 3O10] gesuspendeerd en door toevoeging van 16,4 g (= 0,84 mol) N-methylglucamine neutraal opgelost. Vervolgens werd 0,15 g tromethamine toegevoegd, werd met water pj. aangevuld tot 100 ml, waarna de oplossing aan een steriele filtratie werd onderworpen en in ampullen werd gebracht 20

Voorbeeld XXIX

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het mangaan-ll-complex van ethyleendlamine-tetra-azljnzuur

In 500 ml water p.i. werd 343,2 g (=1 mol) van het mangaan-ll-complex van ethyleendiamine-tetra-25 azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 80 g (= 2 mol) natriumhydroxide neutraal opgelost. Na toevoeging van 1,5 g tromethamine werd de oplossing met water pXtötiÖOOml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXX

30 Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het ijzer-lll-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur

In 500 ml water p.i. werd 345,7 g (= 1 mol) van het ijzer-lll-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 40 g (= 1 mol) natriumhydroxide neutraal opgelost Na toevoeging van 1,5 g tromethamine werd de oplossing met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen 35 gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXI

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het ijzer-lll-complex van dlêthyleentriamine-penta-azijnzuur 40 In 500 ml water p.i. werd 334,6 g (= 0,75 mol) van het ijzer-lll-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 60 g (= 1,5 mol) natriumhydroxide neutraal opgelost De oplossing werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Voorbeeld XXXII

2

Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het gadolinium-lll-compiex van trans-1,2- 3 cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur 4

In water p.i. werd 558,6 g (= 1 mol) van het in voorbeeld VIII genoemde zout onder aanvulling tot 1000 5

ml opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd. Voorbeeld XXXIII

6 7

Voorbeeld XXXIII

8

Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van 1,2- 9 difenylethyleendiamine-tetra-azijnzuur 10

In 600 ml water p.i. werd 396,9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld X beschreven zout opgeslibd en door 11 aanvullen tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

195071 14

Voorbeeld XXXIV

Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het ijzer-lll-complex van ethyleendlamine-tetra-azijnzuur

In 500 ml water p.i. werd 183,5 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VII genoemde zout opgeslibd.

5 Vervolgens werd 1,0 g tromethamine toegevoegd, werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, en werd de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXV

Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het lanthaan-lll-complex van 10 diëthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 650 ml water p.i. werd 459,8 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml in oplossing gebracht. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

15 Voorbeeld XXXVI

Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het bismuth-lll-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 600 ml water p.i. werd 692,8 g (= 700 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,8 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen 20 opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXVII

Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het holmium-lll-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur 25 In 600 ml water p.i. werd 662,0 g (= 700 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,8 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XXXVIII

30 Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het ytterbium-lll-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 650 ml water p.i. werd 476,9 g (= 400 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,5 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

35

Voorbeeld XXXIX

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het lanthaan-lll-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 650 ml water p.i. werd 573,2 g (= 1000 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en 40 door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XL

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het dysprosium-lll complex van diëthyleentriamine-45 penta-azijnzuur

In 600 ml water p.i. werd 477,4 g (= 800 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost, De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd. 1 2 3 4 5 6

Voorbeeld XU

2

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het holmium-lll-complex van diêthyleentriamine- 3 penta-azljnzuur 4

In 500 ml water p.i. werd 299,6 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VI vermelde zout opgeslibd en door 5 aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte 6 gesteriliseerd.

15 195071

Voorbeeld XUI

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het ytterbium-lll-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 500 ml water p.i. werd 303,5 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en 5 door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XUU

Bereiding van een oplossing van het tetra-N-methylglucaminezout van het gadollnium-lll-complex van 10 ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur)

In 500 ml water p.i. werd 137,1 g (=100 mmol) van het in voorbeeld XII genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 0,8 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd . in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

15 Voorbeeld XLIV

Bereiding van-een-oplossing van het gadolinium-lll-complex van N’-(2hydroxyethyl) ethyleendiamine-Ν,Ν,Ν’-tri-azijnzuur

In 6 ml water p.i. werden 1,9 g (= 6,7 mmol) N,-(2-hydroxyethyl)ethyleendiamine-N,N,N’-tri-azijnzuur en 1,2 g (= 3,35 mol)gadolinium-lll-oxide onder verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht 20 en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XLV

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het mangaan-ll-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur 25 Onder bescherming door stikstof werd in 60 ml water p.i. 44,3 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 100 ml in oplossing gebracht De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

Voorbeeld XLVI

30 Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het gadolinium-lll-complex van 1,4,8,11-tetra-aza-cyclotetradecaan-N,N’,N”,N’”-tetra-azijnzuur

In water p.i. werd onder aanvullen tot 1000 ml 552,6 g (= 1 mol) van het in voorbeeld XI genoemde zout opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

35 Voorbeeld XLVII

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het bismuth-lll-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 50 ml water p.i. werd 23,4 g (= 50 mmol) blsmuth-lll-oxide gesuspendeerd. Na toevoeging van 39,3 g (= 100 mmol) diëthyleentriaminepenta-azijnzuur en 4,0 g (= 50 mmol) natriumhydroxide, werd onder 40 terugvloeikoeling gekookt tot een heldere oplossing was verkregen. De tot omgevingstemperatuur afgekoelde oplossing werd door toevoeging van 4,0 g natriumhydroxide geneutraliseerd en met water p.i. tot 100 ml aangevuld.

De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

45 Voorbeeld XLVIII

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het samarium-lll-complex van diëthyleentriaminei-penta-azijnzuur

In 65 ml water p.i. werd 58,5 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout onder verwarmen opgelost. Vervolgens werd met water p.i. aangevuld tot een totaal volume van 100 ml, waarna de oplossing 50 in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.

Voorbeeld XUX

Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxvmethvl)12,15,18,21,24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur 55 In 250 ml water p.i.werd 130,4 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld II genoemde zout opgeslibd en onder verwarmen opgelost. Vervolgens werd met water p.i. aangevuld tot 500 ml, waarna de oplossing in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.

195071 16

Voorbeeld L

Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-ll-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur

In 70 ml water p.i. werd 3,68 g (= 5 mmol) van de in voorbeeld IX beschreven stof opgelost en aan de 5 oplossing 0,4 g natriumchloride toegevoegd. Vervolgens werd met water p.i. tot 100 ml aangevuld en de oplossing door een steriel filter in ampullen gebracht. De oplossing is met 280 mOsm. bloedisotonisch.

Voorbeeld U

Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadolinium-lll-complex vandiëthyleentrinitrilo-10 penta (methaanfosfonzuur)

In 50 ml water p.i. werd 38,57 g (= 50 mmol) van de in voorbeeld XII beschreven stof opgeslibd. Door toevoeging van natrium-hydroxidepoeder werd de pH ingesteld op 7,2, waarna met water p.i. werd aangevuld tot 100 ml. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.

15 Voorbeeld UI

Bereiding van een oplossing van het tri-natriumzout van het mangaan-ll-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur

In 100 ml water p.i. werd 39,3 g (= 100 mmol) diêthyleentriaminepenta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 11,5 g mangaan-l l-carbonaat werd toegevoegd. Vervolgens werd op 95°C verwarmd en werd druppelsge-20 wijze 300 ml1 n natronloog toegevoegd. De neutrale oplossing werd steriel gefiltreerd en in ampullen gebracht

Voorbeeld Uil

Samenstelling van een poeder voor de bereiding van een suspensie 4,000 g gadolinium-lll- complot van 25 diëthyleentriamine-penta-azijnzuur (watergehalte 8,0%) 3,895 g saccharose _____ _____________ 0,100 g polyoxyethyleenpolyoxypropyleen-polymeeer 0,005 g aromastoffen 8,000 g 30

Voorbeeld LIV

Bereiding van een oplossing van het gadolinium-lll-complex van het conjugaat van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur met menselijk serumalbumine

Aan 20 ml van een oplossing van 3 mg van het eiwit in 0,05 molaire natriumwaterstofcarbonaatbuffer (pH 35 7-8) werd 10 mg 1,5-bis (2,6dioxomorfolino)-3-aza-pentaan-3-azijnzuur toegevoegd. Vervolgens werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd en werd daarna gedialyseerd tegen een 0,3 molaire natriumfosfaat-buffer. Daarna werd 50 mg gadolinium-lll-acetaat toegevoegd en werd door gel-chromatografie gezuiverd over een Sephadex G 25-kolom. De verkregen fractie werd steriel gefiltreerd en in multivials gebracht. Door vriesdroging werd een droog preparaat verkregen, dat kon worden opgeslagen.

40 Op analoge wijze werd met immunoglobuline een oplossing van het overeenkomstige complex-conjugaat verkregen.

Voorbeeld LV

Bereiding van een oplossing van het gadolinium-lll-complex van het conjugaat van diëthyleentriamine-penta-45 azijnzuur (DTPA) met een monoclonaat antilichaam

Aan 20 pi van een oplossing van 0,3 mg van een monoclonaal antilichaam in 0,05 molaire natriumwaterstofcarbonaat-buffer (pH 7-8) werd 1 mg van een gemengd DTPA-anhydride (verkregen bijvoorbeeld uit DTPA en isobutylchloorformiaat) toegevoegd en werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd tegen 0,3 molaire natriumfosfaatbuffer gedialyseerd en werd aan de verkregen 50 antilichaamfractie 2 mg van het gadolinium-lll-complex van het ethyleendiamine-tetra-azijnzuur (EDTA) toegevoegd. Na zuivering door gelchromatografie over Sephadex G 25 werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd.

Onder toepassing van het gemengde anhydride van trans-1,2diaminocyclohexaan-tetra-azijnzuur (CDTA) werd op analoge wijze een oplossing van het overeenkomstige gadolinium-lll-complex van het CDTA-55 antilichaam verkregen.

Onder toepassing van het mangaan-ll-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur werden op analoge wijze de mangaan-ll-complexen van de met DTPA of CDTA gekoppelde antilichamen verkregen.

Claims (3)

17 195071 Voorbeeld LVI • Bereiding van een oplossing van het gadolinium-lll-complex van het conjugaat van 1-fenyl-ethyleendiamine- tetra-azijnzuur met immunoglobuline Volgens de in J. Med. Chem. 1974, vol. 17, blz. 1307 beschreven werkwijze werd een 2%’s oplossing 5 van het eiwit in een 0,12 molaire natriumwaterstofcarbonaatoplossing, die 0,01 mol ethyleendiamine-tetra-azijnzuur bevatte, tot +4°C afgekoeld en daaraan een aan het eiwit equivalente hoeveelheid van een vers bereide, ijskoude diazoniumzoutoplossing van 1-(p-aminofenyl)-ethyleendiamine-tetra-azijnzuur druppelsgewijze toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij +4°C geroerd (pH 8,1), waarna gedialyseerd werd tegen een 0,1 molaire natriumcitraatoplossing. Na beëindiging van de dialyse werd aan de oplossing van het 10 conjugaat een overmaat gadolinium-lll-chloride toegevoegd en werd het mengsel ter verwijdering van ionen aan een ultrafiltratie onderworpen. Tenslotte werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd. Voorbeeld LVII

15 Bereiding van een colloïdale dispersie van een Mn-CDTA-lipide-conjugaat In 50 ml water werden 0,1 mmol distearoylfosfatidyl-ethanolamine en 0,1 mmol bisanhydride van trans-1,2-diamino-cyclohexaan-tetra-azijnzuur 24 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd 0,1 mmol mangaan-ll-carbonaat toegevoegd en bij omgevingstemperatuur nog eens 6 uur geroerd. Na zuivering over een Sephadex G 50-kolom werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en 20 gevriesdroogd. Op analoge wijze kon met gadolinium-lll-oxide een colloïdale dispersie van het gadolinium-DTPA-lipide-conjugaat worden verkregen. Voorbeeld LVIII Bereiding van met gadolinium-DTPA-beladen Hposomen 25 Volgens de in Proc. Nat!., Acad. Sci. U.S.A. 75, 4194 beschreven handelwijze werd een lipide-mengsel van 75 mol% ei-fosfatidylcholine en 25 mol% cholesterol als droge stof bereid. Hiervan werd 500 mg in 30 ml diëthylether opgelost en hieraan in een ultrazonoor bad druppelsgewijze 3 ml van een 0,1 molaire oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-lll-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur in water p.i. toegevoegd. Na volledige toevoeging van de oplossing wordt de ultrasonore behandeling nog 10 30 minuten voortgezet en wordt vervolgens in een Rotavapor geconcentreerd. Het gelachtige residu werd in 0,125 molaire natriumchloride-oplossing gesuspendeerd en bij 0°C herhaaldelijk door centrifugeren (20.000 g/20 minuten) van niet ingekapseldë contrastmiddelen bevrijd. Vervolgens werden de aldus verkregen lyposomen in multivials gevriesdroogd. De toediening vond plaats als colloïdale dispersie in een 0,9 gew.%'s keukenzoutoplossing. 35 Diagnostisch middel voor toepassing in in-vivo-NMR diagnostiek, welk middel ten minste een fysiologisch 40 acceptabel complex zout met de formule XCHZ CHaX \ / N—A—N / \

45 VCHR1 CHR^ bevat, met in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels, opgelost of gesuspendeerd in een waterhoudend medium, in welke formule X de betekenis heeft van -COOY, -P03HY of -CONHOY; Y de betekenis heeft van H, een metaalionenequivalent van een element met de atoomnummers 21 tot en met 29, 42,44 of 58 tot en met 70 of een kation van een anorganische of organische base of aminozuur, 50 tegen welk kation fysiologisch geen bezwaar bestaat, met het kenmerk, dat verder in deze formule V de betekenis heeft van X, CH20H of COB, waarin B een eiwit- of lipiderest of NH(CH2)nX is, waarbij n een geheel getal van 1-12 voorstelt; dat ten minste twee van de groepen Y metaalionenequivalenten voorstellen; en dat verder A wordt voorgesteld door de algemene formule CH2-CH2(ZCH2-C l-ym, waarin m 1, 2 of 3 is, 55 waarin Z de betekenis heeft van NCH2X; onder voorwaarde dat ten minste één substituent V de groep COB voorstelt