SE512863C2 - Diagnostisk komposition innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt - Google Patents

Diagnostisk komposition innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt

Info

Publication number
SE512863C2
SE512863C2 SE9301557A SE9301557A SE512863C2 SE 512863 C2 SE512863 C2 SE 512863C2 SE 9301557 A SE9301557 A SE 9301557A SE 9301557 A SE9301557 A SE 9301557A SE 512863 C2 SE512863 C2 SE 512863C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
complex
acid
group
composition according
content
Prior art date
Application number
SE9301557A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9301557D0 (sv
SE9301557L (sv
Inventor
Heinz Gries
Douwe Rosenberg
Hanns-Joachim Weinmann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6189163&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE512863(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of SE9301557L publication Critical patent/SE9301557L/xx
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SE9301557D0 publication Critical patent/SE9301557D0/sv
Publication of SE512863C2 publication Critical patent/SE512863C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Forging (AREA)

Description

. i!! IW 10 15 20 25 30 35 512 ass 2 dysprosium(III)-, holmium(III)- och erbium(III)-jonen.
Om medlet enligt uppfinningen är avsett för användning inom röntgendiagnostiken så måste centraljonen avledas från ett element med högre ordningstal, för att uppnå en tillräcklig absorption av röntgenstrålarna. Det visade sig att för detta ändamål är diagnostiska medel lämpliga, som innehåller ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt med centraljoner från grundämnena med ordningstalen mellan 57 och 83. Detta är t.ex. lantan(III)-jonen, de ovan nämnda jonerna i lantanid- serien, guld(III)-jonen, bly(II)-jonen eller isynnerhet vismut(III)-jonen.
Både medlet enligt uppfinningen, som är avsedda för använd- ning inom NMR-diagnostiken, och även de, som är avsedda för användning inom röntgen-diagnostiken, är lämpliga för an- vändning inom ultraljud-diagnostiken.
Som komplexbildande syror är sådana lämpliga, som man van- ligen använder för komplexbildning av de ovan nämnda central- jonerna. Lämpliga komplexbildande syror är t.ex. sådana, som innehåller 3-12, företrädesvis 3-8 metylenfosfonsyra-grupper, metylkarbohydroxansyragrupper, karboxietylidengrupper eller isynnerhet karboximetylengrupper, av vilka en, två respek- tive tre är bundna till en kväveatom, som understödjer komplexbildningen. Är tre av de sura grupperna bundna till en kväveatom så föreligger de komplexbildande syrorna, som ligger till grund för komplexsalterna med den allmänna formeln II enligt krav 2. Är endast en respektive två av de sura grupperna bundna till en kväveatom så är kvävet bundet till ytterligare en kväveatom via en eventuellt substituerad etylen eller via upp till fyra etylenenheter, vardera separerade genom en kväve- eller syre- eller svavelatom, som understödjer komplexbildningen. Föredragna komplexbildande syror av detta slag är de med den allmänna formeln I enligt krav 2.
De komplexbildande syrorna kan vara kopplade som konjugat till biomolekyler, om vilka det är känt att de speciellt 10 15 20 25 30 35 |1|| 1 512 8633 anrikas i de organ eller organdelar som skall undersökas.
Sådana biomolekyler är t.ex. hormoner såsom insulin, prostaglandiner, steroidhormoner, aminosocker, peptider, proteiner eller lipider. Framhàllas skall isynnerhet kon- jugat med albuminer såsom humanserumalbumin, antikroppar såsom t.ex. monoklonala för tumörassocierade antigener specifika antikroppar eller antimyocin. De härur bildade diagnostiska medlen lämpar sig t.ex. för användning inom tumör- och infarkt-diagnostiken. För leverundersökningar lämpar sig t.ex. konjugat eller inneslutningsföreningar med liposomer, som satsas t.ex. som unilamellära eller multi- lamellära fosfatidylkolin-kolesterol-vesiklar. Konjugatbild- ningen sker antingen via en karboxylgrupp av den komplex- bildande syran eller när det gäller proteiner eller peptider även via en (CH2)p-C6H4-W- grupp, såsom den definieras i krav 2. Vid konjugatbildningen av de komplexbildande syrorna med proteiner, peptider eller lipider kan delvis flera syrarester vara bundna till den makromolekylära biomolekylen. I detta fall kan varje komplex- bildande syrarest bära en centraljon. Om de komplexbildande syrorna inte är bundna till biomolekyler bär de eventuellt två centraljoner isynnerhet en centraljon.
Lämpliga komplexsalter med den allmänna formeln I enligt krav 2 är t.ex. sådana med den allmänna formeln Ia X-CH ' CH -x 2\\ // 2 N-CHRZ-CHR3-N //I \\ V-CHR1 CHR1-V (Ia) vari X, V, R1, R2 och R3 har den i krav 2 angivna betydelsen.
För framställningen av komplexsalterna med den allmänna formeln Ia lämpar sig bl.a. följande komplexbildande syror: etylendiamintetraättiksyran,etylendiamintetraacethydroxam- syran, trans-1,2-cyklohexylendiamintetraättiksyran, Jia-uu.. 10 15 20 25 30 35 pl|| 512 863 4 Dl-2,3-butylendíamintetraättiksyran, DL-1,2-butylendiamin- tetraättiksyran, Dl-1,2-propylendiamintetraättiksyran, 1,2- -difenyletylendiamintetraättiksyran, etylendinitrilotetra- kis(metanfosfonsyran) och N-(2-hydroxietyl)-etylendiamin- -triättiksyran.
Andra lämpliga komplexsalter med den allmänna formeln I en- ligt krav 2 är t.ex. sådana med den allmänna formeln Ib x-CH C -x 2\\\ ,/ H2 N-CH -CH -(z-CH -CH ) -N (Ib) 2 2 2 2 m V-CHR1 CHR1-v vari X, V, Z, R1 och m har den i krav 2 angivna betydelsen.
Om Z betecknar en syreatom eller en svavelatom föredrages komplexsalter med m i betydelsen 1 eller 2.
För framställningen av komplexsalterna med den allmänna formeln Ib lämpar sig bl.a. följande komplexbildande syror: dietylentriaminpentaättiksyran, trietylentetraminhexaättik~ syran, tetraetylenpentaminheptaättiksyran, 13,23-dioxo-15, 18,21-tris(karboximetyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatri- akontandisyran, 3,9-bis-(1-karboxietyl)-3,6,9-triazaundekan- disyran, dietylentriaminpentakis(metylenfosfonsyran), 1,10- -diaza-4,7-dioxadekan-1,1,10,10-tetraättiksyran och 1,10-di- aza-4,7-ditiadekan-1,1,10,10-tetraättiksyran.
Lämpliga komplexsalter med den allmänna formeln I enligt krav 2 är vidare sådana med den allmänna formeln Ic X-CH CH -X 2\\ // 2 § CH2 CH2 § cflz ca (çH2)w (çfl / 2 2 2)w (IC) N-CH2-CH2-N\\\ X-CH CH -X 2 vari X och w har den i krav 2 angivna betydelsen. 10 15 20 25 30 35 yh' 1 512 863 s För framställningen av komplexsalterna med den allmänna formeln Ic lämpar sig bl.a. följande komplexbildande syror: 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekantetraättiksyran och isynner- het 1,4,7,10-tetraazacyklododekantetraättiksyran.
Ytterligare komplexbildande syror, som är lämpliga för fram- ställningen av komplexsalterna med den allmänna formeln I är t.ex.: 1,2,3-tris-¿_bis-(karboximetyl)-amino_7-propan och nitrilotris-(etylennitrilo)-hexaättiksyran. Som exempel på en komplexbildande syra för framställningen av komplexsalter med den allmänna formeln II nämnes nitrilotriättiksyran.
När inte alla sura väteatomer i den komplexbildande syran substitueras med centraljonen eller centraljonerna är det på grund av höjningen av komplexsaltets löslighet lämpligt att substituera de kvarvarande väteatomerna med fysiologiskt obetänkliga knjomer av oorganiska och/eller organiska baser eller aminosyror. Lämpliga oorganiska katjoner är t.ex. litiumjonen, kaliumjonen eller isynnerhet natriumjonen.
Lämpliga katjoner av organiska baser är bl.a. sådana av primära, sekundära eller tertiära aminer såsom t.ex. etanol- amin, dietanolamin, morfolin, glukamin, N,N-dimetylglukamin eller isynnerhet N-metylglukamin. Lämpliga katjoner av aminosyror är t.ex. de av lysin, arginin eller ornitin.
De för medlet enligt uppfinningen erforderliga komplex- bildande syrorna är kända eller kan framställas på i och för sig känt sätt.
Så sker t.ex. framställningen av 13,23-dioxo-15,18,21-tris- (karboximetyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriakontan-di- syran genom förbättring av det av R.A. Bulman et. al. i Naturwissenschaften 68, (1981) 483 föreslagna sättet: 17,85 g (= 50 mmol) -3-ättiksyra suspenderas i 400 ml torr dimetylformamid och efter tillsats av 20,13 g (= 100 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-azapentan- 11-aminoundekansyra värmes 6 timmar vid 70°C. Den klara lösningen indunstas i vakuum. Den gula oljiga återstoden röres med 500 ml vatten ÉÉ i Mii å! lkslßm 10 15 20 25 30 35 512 863 6 vid rumstemperatur. Därvid faller en nästan vit voluminös fast substans ut, som suges av och tvättas flera gånger med vatten. Den erhållna produkten satsas för ytterligare rening i 200 ml aceton och röres 30 minuter vid rumstemperatur.
Efter avsugning och torkning i vakuum vid SOOC erhåller man 36,9 g (= 97% av det teoretiska utbytet) av ett vitt pulver med smältpunkt 134-138°C.
Konjugationen av de komplexbildande syrorna med biomolekyler sker även med i och för sig kända metoder, t.ex. genom reak- tion av nukleofila-grupper i biomolekylen - såsom t.ex. amino-, hydroxi-, tio- eller imidazolgrupper med ett aktiverat derivat av den komplexbildande syran.
Som aktiverade derivat av de komplexbildande syrorna ifråga- kommer t.ex. syraklorider, syraanhydrider, aktiverade estrar, nitrener eller isotiocyanater. Omvänt är det även möjligt att omsätta en aktiverad biomolekyl med den komplexbildande syran.
För konjugation med proteiner lämpar sig även substituenter med strukturen -C6H4N2+ eller C6H4NHCOCH2halogen.
Framställningen av komplexsalterna är delvis även känd eller kan ske på i och för sig känt sätt genom att man löser eller suspenderar metalloxiden eller ett metallsalt (t.ex. nitratet, kloriden eller sulfatet) av grundämnct med ordningstalen 21-29, 42, 44 eller 57-83 i vatten och/eller en lägre alkohol (såsom metanol, etanol eller isopropanol) och försätter med lösningen eller suspensionen av den ekvivalenta mängden av den komplexbildande syran i vatten och/eller en lägre alkohol och rör, om så erfordras under värmning eller upphettning till kokpunkten, tills omsätt- ningen är avslutad. Om det bildade komplexsaltet är olösligt i det använda lösningsmedlet isoleras det genom frånfiltre- ring. Är det lösligt så kan det isoleras genom indunstning av lösningen till torrhet t.ex. med spraytorkning.
Om i det erhållna komplexsaltet ytterligare sura grupper 10 15 20 25 30 35 |I<' 512 ses , föreligger så är det ofta lämpligt att överföra det sura komplexsaltet med oorganiska och/eller organiska baser eller aminosyror, som bildar fysiologiskt obetänkliga katjoner, till neutrala komplexsalter och att isolera dessa. I många fall är detta till och med oundgängligt, eftersom dissocia- tionen av komplexsaltet genom förskjutningen av pH-värdet till neutralt tillbakahålles så mycket att härigenom över huvud taget först isoleringen av enhetliga produker eller åtminstone deras rening möjliggöres.
Lämpligen sker framställningen med hjälp av organiska baser eller basiska aminosyror. Det kan emellertid även vara för- delaktigt att genomföra neutralisationen med oorganiska baser (hydroxider, karbonater eller bikarbonater) av natrium, kalium eller litium.
För framställningen av neutralsalterna kan man t.ex. för- sätta de sura komplexsalterna i vattenlösning eller suspen- sion med så mycket av den önskade basen att den neutrala punkten uppnås. Den erhållna lösningen kan därefter in- dunstas i vakuum till torrhet. Ofta är det en fördel att fälla ut de bildade neutrala salterna genom tillsats av med vatten blandbara lösningsmedel såsom t.ex. lägre alko- holer (metanol, etanol, isopropanol etc.), lägre ketoner 1/2- -dimetoxietan etc.) och så erhålla kristallisat, som är lätt att isolera och renas bra. (aceton etc.), polära etrar (tetrahydrofuran, dioxan, Det har visat sig vara speciellt fördelaktigt att sätta den önskade basen till reaktions- blandningen redan under komplexbildningen och därigenom spara in ett förfaringssteg.
Om de sura komplexsalterna innehåller flera fria sura grup- per så är det ofta lämpligt att framställa neutrala bland- salter, som innehåller både oorganiska och organiska fysio- logiskt obetänkliga katjoner som motjoner. Detta kan t.ex. ske genom att man omsätter den komplexbildande syran i vattensuspension eller i lösning med oxid eller salt av det grundämne, som ger centraljonen, och hälften av den för neutralisationen erforderliga mängden av en organisk bas, isolerar det bildade komplexsaltet, renar det om så önskas lll 10 15 20 25 30 35 |l|| 512 863 s och sedan försätter med den erforderliga mängden oorganisk bas för fullständig neutralisation. Bastillsatsens följd kan även omvändas.
Framställningen av de diagnostiska medlen enligt uppfinningen sker även på i och för sig känt sätt genom att man suspen- derar eller löser komplexsalterna eventuellt under tillsats av de inom galeniken vanliga tillsatserna i vattenmedium och därefter steriliserar lösningen eller suspensionen. Lämpliga tillsatser är t.ex. fysiologiskt obetänkliga buffertar (så- som t.ex. trometaminhydroklorid), ringa tillsatser av komplexbildare (t.ex. dietylentriamin-pentaättiksyra) eller om så erfordras elektrolyter (t.ex. natriumklorid).
Principiellt är det även möjligt att framställa de diagnos- tiska medlen enligt uppfinningen utan isolering av komplex- salterna. l varje fall måste speciell omsorg beaktas så att kelatbildningen företages så att salterna och saltlösningar- na enligt uppfinningen praktiskt taget är fria från icke komplexbildade toxiskt verkande metalljoner.*Detta kan t.ex. åstadkommas med hjälp av färgindikatorer såsom xylenolorange genom kontrolltitrering under framställningsprocessen.
Uppfinningen avser därför även förfaranden för framställning av komplexföreningarna och deras salter. Som sista säkerhet kvarstår en rening av det isolerade komplexsaltet.
Om för den orala administreringen eller annat syfte suspen- sioner av komplexsalterna i vatten eller fysiologisk salt- lösning önskas blandas ett mindre lösligt komplexsalt med en eller flera inom galeniken vanliga hjälpsubstanser och/ eller tensider och/eller aromämnen för smakkorrektur.
De diagnostiska medlen enligt uppfinningen innehåller före- trädesvis 1/pmol till 1 mol per liter av komplexsaltet och doseras i regel i mängder om 0,001-5 mmol/kg. De är avsedda för oral och isynnerhet parenteral användning.
Medlen enligt uppfinningen uppfyller enligt krav 4 de många förutsättningarna för lämplighet som kontrastmedel för 10 15 20 25 30 35 512 863 9 kärnspintomografi. Sålunda är de utmärkt lämpliga till att efter oral eller parenteral administrering genom förhöjning av signalintensiteten förbättra den med hjälp av kärnspin- tomografer erhållna bildens återgivningsstyrka.fVidare har de den höga verkan som är erforderlig för att belasta kroppen med minsta möjliga mängder av främmande substanser, och den goda fördragbarhet, som är nödvändig för att upprätthålla den riskfria karaktären hos undersökningen (de i J.Comput. Tomography §,6:543-46 (1981), i Radiology 144, 343 (1982) och i det franska medicinpatentet nr 484 M (1960) angivna föreningarna är t.ex. alltför toxiska). Den goda vattenlösligheten hos medlen enligt uppfinningen tillåter framställning av högkoncentrerade lösningar så att volym- belastningen i blodomloppet hålles inom fördragbara gränser och utspädningen kan utjämnas med kroppsvätskan, dvs. NMR- -diagnostika måste vara 100-1000 gånger bättre vattenlösliga än för NMR-spektroskopi. Vidare har medlen enligt uppfin- ningen inte bara en hög stabilitet in vitro utan även en överraskande hög stabilitet in vivo så att en frigivning eller ett utbyte av de i komplexen icke kovalent bundna i och för sig giftiga jonerna endast sker mycket långsamt inom de 24 timmar inom vilka - såsom farmakologiska under- sökningar har visat - de nya kontrastmedlen fullständigt åter utsöndras. De t.ex. för tumördiagnostiken använda kon- jugaten med protein och antikroppar åstadkommer redan i så låg dosering en överraskande hög signalförstärkning att här lösningar med motsvarande lägre koncentration kan användas.
Medlen enligt uppfinningen är - enligt krav 5 - utmärkt lämpliga som röntgenkontrastmedel, varvid det isynnerhet skall framhållas att med dem visar sig ingen antydan tillåe med de jodhaltiga kontrastmedlen kända anafylaxiliknande reaktionerna vid biokemiskt-farmakologiska undersökningar.
Speciellt värdefulla är de på grund av de gynnsamma absorp- tionsegenskaperna i området för högre rörspänningar för digitala substraktionstekniker.
Medlen enligt uppfinningen är - enligt krav 3 - på grund av sina egenskaper, som gynnsamt påverkar ultraljudhastigheten, 10 15 20 25 30 |h| 512 863 10 lämpliga som ultraljuddiagnostika.
I motsats till den konventionella röntgendiagnostiken med skuggivande röntgenkontrastmedel föreligger i NMR-diagnostiken med paramagnetiska kontrastmedel inget linjärt beroende hos signalförstärkningen av den använda koncentrationen. Såsom kontrollundersökningar visar leder en förhöjning av den givna dosen inte obetingat till en signalförstärkning och vid en högre dos av paramagnetiska kontrastmedel kan till och med signalen utsläckas. Det var av detta skäl överraskan- de att några patologiska processer först blev synliga efter administrering av högre doser än de, som anges i EP 71564 (vilka doser kan utgöra från 0,001 mmol/kg upp till 5 mmol/kg) av ett starkt paramagnetiskt kontrastmedel enligt uppfin- ningen. Så kan t.ex. påvisandet av en defekt blod-hjärn- barriär i området för en kranieabscess först genomföras efter administrering av 0,05-2,5 mmol/kg, företrädesvis 0,1-0,5 mmol/kg av paramagnetiska komplexsalter såsom t.ex. gadolinium-dietylentriaminpentaättiksyra respektive mangan- -1,2-cyklohexylentriamin-tetraättiksyra i form av deras väl vattenlösliga salter. För en dos större än 0,1 mmol/kg är lösningar av högre koncentrationer upp till 1 mol/l, företrädesvis 0,25-0,75 mol/l erforderliga eftersom endast så volymbelastningen nedsättes och hanteringen av injektions- lösningen àstadkommes.
Speciellt lägre doseringar (under 1 mg/kg) och därmed lägre koncentrerade lösningar ( 1 Pmol/l till 5 mmol/l) än som anges i EP 71564, erfordras för den organspecifika NMR- diagnostiken t.ex. för påvisandet av tumörer och hjärt- infarkter.
Följande utföringsexempel belyser uppfinningen närmare. 30 35 10 15 20 25 512 863 |l|l 11 Exemgel 1' Framställning av di-natriumsaltet av gadolinium-III-komplexet av 13,23-dioxo-15,18,21-tris(karboximetyl)-12,15,18,21,24- -pentaazapentatriakontan-disyra, C H GdN 0 36 eo s 12 2 Na _ 15,2 g (= 20 mmol) 13,23-dioxo-15,18,21-tris(karboximety1)- -12,15,18,21,24-pentaazapentatriakontan-disyra suspenderas 1 400 ml vatten och värmas till 9s°c. 7,43 g (= 20 mmoi) gadolinium-III-klorid-hexahydrat löst i 60 ml vatten till- sättes långsamt droppvis. Man håller 2 timmar vid denna temperatur och därefter försättes för neutralisation den bildade saltsyran med 60 ml 1N-natronlut.
Efter fullständig omsättning (prövning med xylenolorange) filtreras den erhållna fällningen och tvättas med klorid- fritt vatten. Man erhåller 17,60 g (96% av det teoretiska utbytet) av ett vattenolösligt vitt pulver med smältpunkt 290-292°c.
Gadolinium-III-komplex av 13,23-dioxo-15,18,21-tris(karboxi- metyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriakontandisyra.
Analys: (Ber.) C 47,30 H 6,84 N 7,66 Gd 17,20 (Fun.) C 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06 14,6 9 (=16 mmol) av det så erhållna gadolinium-III-komplexet suspenderas i 200 ml vatten och försättes droppvis med 31,4 ml 1N natronlut. Efter 1 timme erhåller man en klar lösning, som filtreras och därefter indunstas i vakuum.
Efter torkning i vakuum vid 80°C erhåller man 13,2 g (87% av det teoretiska utbytet) av ett väl vattenlösligt vitt pulver med smältpunkt 279-285°C.
Relaxívítet (20Mz, 39°c) T1:s,72 T2: 6,84 (L/mno1.sek).
LDSO (i.v., råtta)>1,s Mmol/kg |1 mn ._ 1,l1|1|1 . 10 15 20 25 30 35 H11 1 512 86312 Analys: user.) c 45,13 H 6,31 N 7,31 Gd16,41 Na 4,80 (Furu) C 45,21) H 6,12 N 7,28 cd 16,26 Na 4,75 På samma sätt erhålles med N-metylglukamin istället för natronlut di-N-metylglukaminsaltet av gadolinium-III-komplexet av 13,23-dioxo-15,18,21-tris(karboximetyl)-12,15,18,21,24- -pentaazapentatriakontan-disyra, C50H96GdN O 7 22' som vitt pulver med en sönderfallspunkt över 300°C.
Analys beräknat på vattenfri substans: (Ber.) C 46,03 H 7,42 N 7,52 Gd 12,05 (Fun.) C 46,22 H 7,61 N 7,44 Gd 11,92 Exempel 2 Framställning av en lösning av di-natriumsaltet av gadolinium-III-komplexet av 13,23-dioxo-15,18,21-tris-(karb- oximetyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriakontandisyra 392,0 g (= 400 mmol) av det i exempel 1 beskrivna saltet uppslammas i 500 ml vatten för injektion och löses genom påfyllning med vatten för injektion till 1000 ml under lätt värmning. Lösningen påfylles i flaskor och värmesteriliseras.
Exempel 3 Framställning av en lösning av di-N-metylglukaminsalt av gadolinium-III-komplexet av 13,23-dioxo-15,18,21-tris(karb- oximetyl)-12,1S,18,21,241pentaazapentatriakontandisyra 130,4 g (= 100 mmol) av det i exempel 2 angivna saltet upp- slammas i 250 ml vatten för injektion och löses under värm- ning. Man fyller på med vatten för injektion till 500 ml, fyller lösningen i ampuller och värmesteriliserar. 10 15 20 25 30 35 40 H1' 512 86313 Exemggl 4 Framställning av en lösning av gadolinium-III-komplexet av konjugatet av dietylentriamin-pentaättiksyra med humanserum- albumin Till 20 ml av en lösning av 3 mg av proteinet i 0,05 molär natriumbikarbonatbuffert (pH 7-8) sättes 10 ml 1,5-bis(2,6- -dioxomorfolino)-3-azapentan-3-ättiksyra. Man rör om 30 minuter vid rumstemperatur och dialyserar därefter mot en 0,3 molär natriumfosfatbuffert. Därefter tillsätter man 50 mg gadolinium-III-acetat och renar genom gelkromatografi på en Sephadex G25-kolonn. Den erhållna fraktionen filtreras steril och påfylles i multivials. Genom frystorkning erhål- les ett torrpreparat, som kan lagras.
Efter fryatorkning erhålles konjugatet HSA (DTPA. Gd3*)3G som ett 1 vatten lättlöaligt vitt pulver med en smältpunkt på 240-245°c.
Analys: cd 6,60 'z H20 7.39 1.
Relaxivitet T1: (1/mmol.sek) 25°C, 20 HHZ, i vatten: Te: 15,32 : , 1 T2 17 06 På analogt sätt erhåller man med immunglobulin lösningen av det motsvarande komplex-konjugatet.
Exemggl S Framställning av en lösning av gadolinium-III-komplexet av konjugatet av dietvlentriamin-pentaättiksyra (DTPA) med monoklonal antikropp 0 TIll 20 fl av en lösning av 033 mg monoklonal antikropp i 0,05 molär natriumbikarbonatbuffert (pH 7-8) sättes 1 mg av en blandad DTPA-anhydrid (erhållen t.ex. från DTPA och iso- butylkloroformiat) och röres 30 minuter vid rumstemperatur.
Man dialyserar mot 0,3 Iolär natrimfosfatbuffert och för- sätter den erhållna antikroppsfraktionen med 2 mg av gadolinium-III-komplexet av etylendiamin-tetraättiksyra fn 10 15 20 25 30 35 4 o' |1|| 512 863 14 (EDTA). Efter rening genom gelkromatografi över Sephadex G25 påfylles den sterilfiltrerade lösningen i multivials och frystorkas.
Under användning av den blandade anhydriden av trans-1,2-di- aminocyklohexan-tetraättiksyra (CDTA) erhåller man på ana- logt sätt en lösning av det motsvarande gadolinium-III- -komplexet av CDTA-antikroppen.
Under användning av mangan-II-komplexet av etylendiamin- tetraättiksyra erhåller man analogt mangan-II-komplexet av den till DTPA eller CDTA kopplade antikroppen.
NI-diagnos ln vivo ned qadoliniun (III) koaplexet av konjuqa- tet av DTPA ned den nlkroklonala antlkroppen RA-96.
Djur: Nakna lösa Balb/c nu/nu med ett Hi Or kolonkarcinon (107 celler. företa paaeaqe) Dos: 1 nq konjuqat. 3.3 x 10'4 nnol Gd sekvens: SE 400/30 [l,S Tesla) Resultat: (relativ siqnallntensítet) före administrering. 0.37. ilh efter adniniatrerinq: 0.45 förstärkning av tumören: 21.4 \ Exempel 6 Framställning av en lösning av gadolinium-III-komplexet av konjugatet av 1-fenyl-etylendiamin-tetraättiksyra med immunglobulin ' Enligt det i J. Med. Chem. 1974, vol. 17, sid. 1307 beskriv- na förfaringssättet kyles en 2%-ig lösning av proteinet i en 0,12 molar natriumbikarbonatlösning, som innehåller 0,01 mol etylendiamin-tetraättiksyra till +4°C och försättes med den till proteinet ekvivalenta andelen av en nyberedd 10 15 20 25 30 35 pl|| 512 ses 15 iskall diazoniumlösning av 1-(p-aminofenyl)-etylendiamin- -tetraättiksyra droppvis. Man rör om över natt vid +4°C (pH 8,1) och dialyserar därefter mot en 0,1 molär natrium- citratlösning. Efter avslutad dialys försättes konjugatlös- ningen med ett överskott av gadolinium-III-klorid och ultra- filtreras för avlägsning av joner. Därefter fylles den sterilfiltrerade lösningen 1 multivials och frystorkas.
Det frystorkade konjugatet globulin (DTPA.Gd3)32 innehål- ler 6.25 t Gd och 8,5 t H20 och erhålles son ett i vatten lättlösligt vitt pulver ned en snältpunkt på 265-272 °C. nelaxivitàt (i/uoLsek) 2s°c, zo nnz. 'i vatten TI: 14,03 T2! 15,22 Exempel-7 Framställning av en kolloidal dispersion av ett Mn-CDTA- -lipid-konjugat 0,1 mmol distearoylfosfatidyletanolamin och 0,1 mmol bis- anhydrid av trans-1,2-diaminocyklohexan-tetraättiksyra röres i 50 ml vatten 24 timmar vid rumstemperatur. Han till- sätter 0,1 mmol mangan-II-karbonat och rör på nytt 6 timmar vid rumstemperatur. Efter rening över en Sephadex G50-kolonn fylles den sterilfiltrerade lösningen 1 multivials och frystorkas.
Analogt kan med gadolinium-III-oxid en kolloidal dispersion av gadolinium-DTPA-lipid-konjugatet erhållas.
Det frystorkade konjugatet innehåller 2,63 t Mn och 4,33 t H20. Materialet är lösligt i organiska lösningsmedel såsom etanol eller diklornetan. I tunnskiktsvâtskekronato- grafisysteset med kiselsyraplattor visar det en enda fläck, sol rör sig ned ett stort RR-värde on 0,5 son ett brett band (CHCI3/ch30H/H20/myrsyra = 5;25;4;2)_ HI I 10 15 20 25 pl|l 512 se: p, 'i Exemggl 8 Framställning av liposomer laddade med gadolinium-DTPA Med det i Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75, 4194 beskrivna förfaringssättet framställes en lipidblandning av 75 molt järn-fosfatidylkolin och 25 molt kolesterol som torrsubstans.
Härav löses 500 mg i 30 ml dietyleter och försättes i ultra- ljudbad droppvis med 3 ml av en 0,1 molär lösning av di-N- -metylglukaminsaltet av gadolinium-III-komplexet av di- etylentriamin-pentaättiksyra i vatten p.i.. Efter full- ständig tillsats av lösningen fortsätter man ultraljudet ytterligare 10 minuter och indunstar därefter i rullindunsta- re. Den lagrade återstoden suspenderas i 0,125 molär natriumkloridlösning och befrias vid 0°C genom centrifuge-~ ring (ZOOOO g/20 minuter) återigen från icke förkapslade kontrastmedelsandelar. Slutligen frystorkas de så erhållna liposomerna i multivial. Användningen sker som kolloidal dispersion i 0,9 vikt% koksaltlösning.
Liposomerna, som bår 4.3 t Gd visa: starka patamagnetiska relaxatlonseffekter efter ljudbehandlinq i vatten: Relaxívitet (1 nnol.aek) 25°C, 20 MZ T : 12,22 T 2 13,45 1 2

Claims (11)

i 512 ses 17 Patentkrav
1. Komposition innehållande minst ett fysiologiskt flirdragbart komplexsalt från anjonen av en komplex-bildande syra och en eller flera centraljoner av ett grund- ämne med ordningstalen 21-29, 42, 44 eller 58-70 varvid den komplexbildande syran är kopplad till en biomolekyl och eventuellt eller flera fysiologiskt godtagbara katjoner av en oorganisk och/eller organisk bas eller aminosyra eventuellt med de inom galeniken vanliga tillsatserna löst eller suspenderat i vattenmediurn för använd- ning som diagnostiskt medel.
2. Kniypnsinnn mv 1, unnetnnknna av nu den innehåller mins: nu I tbrdragbart. I ' komplexsalt med den allmänna formeln *'°“z\ /Cflfx i o 'in N“Å-N ï v-cim / cuaï -v vari _ x betecknar feswfnn coov, -Po3HY nun -coNHoY med Y i baydntsnnnv nn växeatom, en metalljonekvivalent och/eller en fysiologisk godtagbar katjon av en Oorganisk eller organisk bas eller aminosyra och vari RI betecknar väteatomer eller metylgrupper, och a)Abetecknar grupperna -cna2-caa3- , -ca2-cH2-tzCH2-CH2lm- - _ C CH -cfl -Ntcfl X) *fl H2Xl2 ' 2 2 2 2 -cnz-cu-caz- eller -caz-caz-N-cnz-cuz- i 512 ses 18 vari X har den ovan angivna betydelsen, Rz och R3 bildar tillsammans en trimetylen- grupp eller en tetrametylengrupp eller betecknar väteatomer, lägre alkylgrupper, fenylgrupper, bensylgrupper, m betecknar talen 1, 2 eller 3, Z betecknar en syreatom eller en svavelatom eller gruppen ,\ Ncazx eller >ucrx2ca20n¿ med X i den ovan angivna betydelsen och R4 i betydelsen av en lägre alkylgrupp och i vari V samma betydelse som X eller betecknar gmppema -CH2OH eller -COB med B i betydelsen av en protein- eller lipidrest eller en -NH(CH2)nX-rest, vari X har ovan angiven betydelse, och n i betydelsen av siflïorna I-12, varvid minst två av substituenterna Y betecknar metalljonekvivalenter av ett element med ordnings- _ talet 21-29, 42, 44 eller 58-70 och minst en substituent betecknar gruppen -COB eller b) A betecknar gruppen -CllRz-CHRy, variR2betecknarenväteatomochR3 engrupp 4~W-pf0lßifl 1"' 512 863 19 med p i betydelsen av 0 eller 1, W i betydelsen -NN- eller -NHCOCHZ- eller - NHCS- och -protein betecknar en proteinrest och V har samma betydelse som X eller betecknar gruppen -cnzoir varvid minst två av substituentema Y betecknar metalljonekvivalenter av ett element med ordningstalet 21-29, 42, 44 eller 58-70.
3. Komposition enligt krav 1, kännetecknad av en halt av di-N-metylglukaminsaltet av gadolininmGID-komplexet av 13,23-dioxo-15, l8,2l-uis-(karboximetyl)- 12, 15, 18,2 lßfbpentaazapentatrixkontandisyra
4. Komposition enligt kmv 1, kinneteeknad av enhalt av gadoliniumGID- _ komplexet av konjugatet av dietylentriarnin-pentaättikssyra med immunglobulin.
5. Komposition enligt krav 1, kñnnetecknad av en halt av gadolinium(IH)- komplexet av konjugatet av dietylentriamin-pentaättikssyra med humanserum- alburnin.
6. Komposition enligt krav 1, kinnetecknad av en halt av gadolinium(l1I)- komplexet av konjugatet av dietylentriamin-pentaåttikssyra med monoklonala antikroppar.
7. Komposition enligt krav 1, kinnetecknad av en halt av mangan(II)-komplexet g av konjugatet av trans- LZ-cyklohexylendiamin-tetraättikssyra med monoklonala antikroppar.
8. Komposition enligt krav 1, kinnetecknad av en halt av manganflD-komplexet av lipid-konjugatet av tmns- LZ-cyklohexylendiamin-tetraättikssyra. üi |||| 512 363 m
9. Komposition enligt krav 1, kännetecknad av en halt av gadolinium(III)- komplexet av dietylenniaminpentaättiksyra-laddade liposomer.
10. Komposition enligt krav 1, kännetecknad av en halt av di-natriumsaltet av gadoliniurnfllßkomplexet av 13,23 -dioxo- 15, 18,21-tn's-(karboximetyl)- 12, 15, 18,2 1 -pentaaza-pentatriakontandisyra.
11. Komplexsalter med den allmänna formeln I ca -x x-cu2\\ 2 N-A-N / CHR -V V"'CHR1 1 vari X, A och RI har den i krav 2 angivna betydelsen och V betecknar gruppen -COB, vari B betecknar en protein- eller lipidrest, varvid komplexsaltema innehåller 3- 12 substituenter Y, av vilka minst två är en metalljonekvivalcnt av ett grundämne med ordningstalen 21-29, 42, 44 eller 57-83 och dessutom minst en av substituen- tema Y är en fysiologiskt godtagbar katjon av en organisk bas eller aminosyra.
SE9301557A 1983-01-21 1993-05-06 Diagnostisk komposition innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt SE512863C2 (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3302410 1983-01-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9301557L SE9301557L (sv) 1900-01-01
SE9301557D0 SE9301557D0 (sv) 1993-05-06
SE512863C2 true SE512863C2 (sv) 2000-05-22

Family

ID=6189163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8400254A SE510582C2 (sv) 1983-01-21 1984-01-19 Diagnostiska medel innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt av anjonen av en komplexbildande syra
SE9301557A SE512863C2 (sv) 1983-01-21 1993-05-06 Diagnostisk komposition innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8400254A SE510582C2 (sv) 1983-01-21 1984-01-19 Diagnostiska medel innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt av anjonen av en komplexbildande syra

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPH0772162B2 (sv)
AT (1) AT397465B (sv)
AU (2) AU574658B2 (sv)
BE (1) BE898708A (sv)
CA (1) CA1256249A (sv)
CH (1) CH660183A5 (sv)
DE (1) DE3401052C2 (sv)
DK (2) DK170460B1 (sv)
ES (1) ES529020A0 (sv)
FI (1) FI79026C (sv)
FR (2) FR2539996B1 (sv)
GB (3) GB2137612A (sv)
GR (1) GR81653B (sv)
IE (2) IE56857B1 (sv)
IL (2) IL77761A (sv)
IT (1) IT1213128B (sv)
LU (1) LU85177A1 (sv)
NL (2) NL194579C (sv)
NO (1) NO169103C (sv)
NZ (2) NZ219079A (sv)
PT (1) PT77983B (sv)
SE (2) SE510582C2 (sv)
ZA (1) ZA84472B (sv)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US5618514A (en) * 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
US5720939A (en) * 1985-08-15 1998-02-24 Nycomed Imaging As Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles
GB8408127D0 (en) * 1984-03-29 1984-05-10 Nyegaard & Co As Contrast agents
ZA852979B (en) * 1984-04-27 1985-11-27 Vestar Research Inc Contrast agents for nmr imaging
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
EP0176288B1 (en) * 1984-09-21 1990-05-09 The Dow Chemical Company Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
CA1317937C (en) * 1984-10-18 1993-05-18 A. Dean Sherry Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents
US5188816A (en) * 1984-10-18 1993-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
DE3577185D1 (de) * 1984-11-01 1990-05-23 Nycomed As Paramagnetische kontrastmittel fuer die anwendung in "in vivo" nmr-diagnostischen methoden und die herstellung davon.
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
DE3508000A1 (de) * 1985-03-04 1986-09-04 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4675173A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
WO1987002893A1 (en) * 1985-11-18 1987-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
DE3684711D1 (de) * 1986-04-07 1992-05-07 Francois Dietlin In der tomo-densitometrie zu verwendende zusammensetzungen.
FR2596992B1 (fr) * 1986-04-11 1988-12-16 Guerbet Sa Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic
EP0250358A3 (en) * 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5252317A (en) * 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IT1224416B (it) * 1987-12-24 1990-10-04 Bracco Ind Chimica Spa Chelanti macrociclici e loro chelati
FI80801C (sv) * 1987-01-14 1990-07-10 Innofarm Oy Konjugat av en monoklonal antikropp eller ett fragment därav och ett k elaterande ämne, dess framställning och användning
GB8701054D0 (en) * 1987-01-16 1987-02-18 Amersham Int Plc Contrast agent for nmr scanning
FR2612400A1 (fr) * 1987-03-16 1988-09-23 Centre Nat Rech Scient Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
US5693309A (en) * 1987-03-31 1997-12-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
US5482700A (en) * 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
IE61448B1 (en) * 1987-06-23 1994-11-02 Hafslund Nycomed Innovation Improvements in and relating to magnetic resonance imaging
EP0466200B1 (en) * 1987-07-16 1996-04-24 Nycomed Imaging As Aminocarboxylic acids and derivatives thereof
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
JP2520262B2 (ja) * 1987-08-21 1996-07-31 春幸 川原 パツチテスト材料
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3825040A1 (de) 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4001655A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
JPH02140286A (ja) * 1988-08-08 1990-05-29 Biomira Inc キレート化グループ置換ポリ（アミノ）酸化合物、キレート化合物グループの生体分子への光化学的付加用組成物および付加方法
AU4317889A (en) * 1988-09-27 1990-05-01 Salutar, Inc. Chelate compositions
US4889931A (en) * 1988-09-27 1989-12-26 Salutar, Inc. Manganese (II) chelate manufacture
US5260050A (en) * 1988-09-29 1993-11-09 Ranney David F Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes
US5213788A (en) * 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
CA2065415A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-06 Raghavan Rajagopalan Magnetic resonance imaging agents
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
DE3938992A1 (de) * 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
WO1991010669A1 (en) * 1990-01-19 1991-07-25 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Chelating compounds
PT98000B (pt) * 1990-06-18 1998-11-30 Dow Chemical Co Metodo de utilizacao de complexos de acido aminofosfonico como agentes produtores de imagens
US5310539A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Melanin-based agents for image enhancement
WO1993003351A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 The Regents Of The University Of California Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri
US5464696A (en) * 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
TW319763B (sv) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19505960A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
JP2001527072A (ja) * 1997-12-23 2001-12-25 ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト 一酸化窒素を放出するキレート化剤およびその治療上の使用
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
IT1315263B1 (it) * 1999-12-21 2003-02-03 Bracco Spa Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
EP2491926B1 (en) 2005-03-22 2018-05-09 President and Fellows of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
WO2006124726A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 The General Hospital Corporation Novel biotinylated compositions
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
CA2654540C (en) 2006-05-03 2017-01-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
US20090208421A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
JP5397976B2 (ja) * 2008-05-07 2014-01-22 公立大学法人大阪府立大学 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質
WO2010011296A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
FR2945448B1 (fr) 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2338874A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of chelated compounds
RS60001B1 (sr) 2011-04-21 2020-04-30 Bayer Ip Gmbh Pripremanje gadobutrola visoke čistoće
EP3441467A3 (en) 2012-08-31 2019-04-24 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1070695A (en) * 1975-09-02 1980-01-29 Michael D. Loberg Iminodiacetic acid pharmaceutical
US4176173A (en) * 1977-07-18 1979-11-27 Medi-Physics, Inc. Radiographic compositions
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
DE3033651A1 (de) * 1980-09-06 1982-03-25 Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
US4385046A (en) * 1980-12-15 1983-05-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging

Also Published As

Publication number Publication date
JPS59139390A (ja) 1984-08-10
JPH0772162B2 (ja) 1995-08-02
GR81653B (sv) 1984-12-12
LU85177A1 (de) 1984-05-24
IE56857B1 (en) 1992-01-01
SE8400254D0 (sv) 1984-01-19
NL8400079A (nl) 1984-08-16
NZ206868A (en) 1988-08-30
FI79026C (sv) 1989-11-10
IL70711A (en) 1988-12-30
FI840226A0 (fi) 1984-01-19
DK89794A (da) 1994-08-01
DK25484A (da) 1984-07-22
GB2169598A (en) 1986-07-16
NO169103C (no) 1992-05-13
ATA19184A (de) 1993-09-15
IT8419241A0 (it) 1984-01-19
IE56855B1 (en) 1992-01-01
AT397465B (de) 1994-04-25
ES8504668A1 (es) 1985-05-16
AU2355984A (en) 1984-07-26
IE840126L (en) 1984-07-21
NZ219079A (en) 1988-08-30
CH660183A5 (de) 1987-03-31
GB2169598B (en) 1987-09-23
AU1018488A (en) 1988-04-28
AU574658B2 (en) 1988-07-14
SE510582C2 (sv) 1999-06-07
FR2590484B1 (fr) 1989-03-31
FR2539996B1 (fr) 1987-11-06
FI79026B (fi) 1989-07-31
IL77761A (en) 1988-12-30
AU607456B2 (en) 1991-03-07
FR2539996A1 (fr) 1984-08-03
DK170460B1 (da) 1995-09-11
NL195071C (nl) 2003-07-08
NL9900020A (nl) 2002-07-01
DE3401052C2 (de) 2001-05-23
NL194579C (nl) 2002-08-05
GB2169599B (en) 1987-09-09
ZA84472B (en) 1984-08-29
NL194579B (nl) 2002-04-02
PT77983B (de) 1986-04-10
GB8529901D0 (en) 1986-01-15
GB2169599A (en) 1986-07-16
ES529020A0 (es) 1985-05-16
GB2137612A (en) 1984-10-10
SE9301557D0 (sv) 1993-05-06
NO840223L (no) 1984-07-23
DK25484D0 (da) 1984-01-20
BE898708A (nl) 1984-05-16
JP2556627B2 (ja) 1996-11-20
DK170461B1 (da) 1995-09-11
GB8529903D0 (en) 1986-01-15
SE9301557L (sv) 1900-01-01
CA1256249A (en) 1989-06-20
DE3401052A1 (de) 1984-07-26
NO169103B (no) 1992-02-03
IE890169L (en) 1984-07-21
JPH04217927A (ja) 1992-08-07
FR2590484A1 (fr) 1987-05-29
SE8400254L (sv) 1984-07-22
FI840226A (fi) 1984-07-22
PT77983A (de) 1984-02-01
IT1213128B (it) 1989-12-14
GB8401486D0 (en) 1984-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE512863C2 (sv) Diagnostisk komposition innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt
US4647447A (en) Diagnostic media
US4957939A (en) Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
KR100428272B1 (ko) 캐스케이드중합체착체,그의제조방법및그를함유하는약제
US5648063A (en) Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging
JP3701678B2 (ja) カスケードポリマー錯体、その製造方法及びこれらを含有する医薬
JP2744920B2 (ja) マクロサイクリックキレート薬およびそのキレート
JPH03246234A (ja) 錯生成リガンドを含有するカスケードポリマー、その製造方法および該カスケードポリマーを含有する医薬
NO880179L (no) Polymerkomplekser, fremgangsmaate for fremstilling av disse og farmasoeytiske midler inneholdende disse.
JP2001518471A (ja) 梗塞および壊死の造影のための造影剤
US5560903A (en) Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI
WO1995020353A1 (en) Functionalized aza-bimacrocyclic ligands for imaging applications
IE904319A1 (en) 10-(2&#39;-Hydroxy-3&#39;POLYOXAALKYL)-1,4,7-TRISCARBOXYMETHYL-¹1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECANE
US5858329A (en) MRI diagnostic procedures using tripodal pyridinyl metal complexes
US5820851A (en) Tripodal pyridine ligands as MRI contrast agents
US5824288A (en) Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors
DE3448606C2 (de) Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JPH0656802A (ja) テトラアザシクロドデカン誘導体およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed