SE510582C2 - Diagnostiska medel innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt av anjonen av en komplexbildande syra - Google Patents

Diagnostiska medel innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt av anjonen av en komplexbildande syra

Info

Publication number
SE510582C2
SE510582C2 SE8400254A SE8400254A SE510582C2 SE 510582 C2 SE510582 C2 SE 510582C2 SE 8400254 A SE8400254 A SE 8400254A SE 8400254 A SE8400254 A SE 8400254A SE 510582 C2 SE510582 C2 SE 510582C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
complex
salt
acid
tetraacetic acid
complex salt
Prior art date
Application number
SE8400254A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8400254L (sv
SE8400254D0 (sv
Inventor
Heinz Gries
Douwe Rosenberg
Hanns-Joachim Weinmann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6189163&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE510582(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SE8400254D0 publication Critical patent/SE8400254D0/sv
Publication of SE8400254L publication Critical patent/SE8400254L/sv
Publication of SE510582C2 publication Critical patent/SE510582C2/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
  • Forging (AREA)

Description

gsm ssz 2 Som komplexbildande syror är sådana lämpliga, som man vanligen använder for komplexbildning av de ovan nämnda centraljonema. Lämpliga komplexbildande sy- ror är t ex metylkarbohydroxansyragmpper, eller isynnerhet karboximetylengrupper, av vilka en och två är bundna till en kväveatom, som understödjer komplexbild- ningen.
Lämpliga komplexsalter med den allmänna formeln I enligt krav 1 är t ex sådana med den allmänna formeln Ia CH -X X“CH 2 2 _ _ _ (Ia) N CHR2 CHR3 N / / \cHR -v V-CHR1 1 vari X, V, RI, R; och R; har den i krav l angivna betydelsen.
För framställning av komplexsaltema med den allmänna formeln la lämpar sig bl.a följande komplexbildande syror: trans- l,2-cyklohexylendiamintetraättiksyran och 1,2-difenyletylendiarnintetraättiksyran.
Lämpliga komplexsalter med den allmänna formeln I enligt krav 1 är vidare sådana med den allmänna formeln Ib X”CH CH “X 2\ N en / 2 ' 2”CH2-v çHZ çflz (Ib) (cnziw (cnzlw // X-CH CH *X 2 2 3 510 582 vari X och w har den i krav l angivna betydelsen.
För framställningen av komplexsaltema med den allmänna formeln Ib lämpar sig bl.a. följande komplexbildande syror: 1,4,8,11-tetraazacyklotetradekantetraättik- syran och isyrmerhet l,4,7,10-tetraazacyklododekantetraättiksyran.
När inte alla sura väteatomer i den komplexbildande syran substitueras med cent- raljonen eller centraljonerna är det på grund av höjningen av komplexsaltets löslig- het lämpligt att substituera de kvarvarande väteatomema med fysiologiskt godtag- bara katjoner av oorganiska och/eller organiska baser eller aminosyror. Lämpliga oorganiska katjoner är t ex litiumjonen, kaliumjonen eller isynnerhet naniumjonen.
Lämpliga katjoner av organiska baser är bla. sådana av primära, sekundära eller tertiära aminer såsom t ex etanolamin, dietanolamin, morfolin, glukamin, N,N- dimetylglukamin eller isynnerhet N-metylglukarnin. Lämpliga katjoner av amino- syror är t ex de av lysin, arginin eller ornitin.
De för medlet enligt uppfinningen erforderliga komplexbildande syroma är kända eller kan framställas på i och för sig känt sätt.
Framställningen av komplexsaltema är delvis även känd eller kan ske på i och för sig känt sätt genom att man löser eller suspenderar metalloxiden eller ett metallsalt (t ex nitratet, kloriden eller sulfatet) av grundämnet med ordningstalen 21-29, 42, 44 eller 58-70 i vatten och/eller en lägre alkohol (såsom metanol, etanol eller isopropa- nol) och försätter med lösningen eller suspensionen av den ekvivalenta mängden av den komplexbildande syran i vatten och/eller en lägre alkohol och rör, om så erford- ras under värmning eller upphettning till kokpunkten, tills omsättningen är avslutad.
Om det bildade komplexsaltet är olösligt i det använda lösningsmedlet isoleras det genom frånñltrering. Är det lösligt så kan det isoleras genom indunstning avlös- ningen till torrhet t ex med spraytorkning. 510 582 4 Om i det erhållna komplexsaltet ytterligare sura grupper föreligger så är det ofta lämpligt att överföra det sura komplexsaltet med oorganiska och/eller organiska baser eller aminosyror, som bildar fysiologiskt godtagbara katjoner, till neutrala komplexsalter och att isolera dessa. I många fall är detta till och med oundgängligt, eftersom dissociationen av komplexsaltet genom förskjutningen av pH-värdet till neutralt tillbakahålles så mycket att härigenom över huvud taget först isoleringen av enhetliga produkter eller åtminstone deras rening möjliggöres.
Lämpligen sker framställningen med hjälp av organiska baser eller basiska arnino- syror. Det kan emellertid även vara fördelaktigt att genomföra neutralisationen med oorganiska baser (hydroxider, karbonater eller bikarbonater) av natrium, kalium eller litium.
För framställningen av neutralsaltema kan man t ex försätta de sura komplexsaltema i en vattenlösnirig eller suspension med så mycket av den önskade basen att den neutrala punkten uppnås. Den erhållna lösningen kan därefter indunstas i vakuum till torrhet. Ofta är det en fördel att fälla ut de bildade neutrala salterna genom till- sats av med vatten blandbara lösningsmedel såsom t ex lägre alkoholer (metanol, etanol, isopropanol etc), lägre ketoner (aceton etc), polära etrar (tetrahydrofuran, di- oxan, l,2-dimetoxietan etc) och så erhålla kristallisat, som är lätt att isolera och re- nas bra. Det har visat sig vara speciellt fördelaktigt att sätta den önskade basen till reaktionsblandningen redan under komplexbildningen och därigenom spara in ett förfaringssteg.
Om de sura komplexsaltema innehåller flera fria sura grupper så är det ofta lämpligt att framställa neutrala blandsalter, som innehåller både oorganiska och organiska fysiologiskt godtagbara katjoner som motjoner. Detta kan t ex ske genom att man omsätter den komplexbildande syran i vattensuspensionen eller i lösning med oxid eller salt av det gnmdämne, som ger centraljonen, och hälften av den för neutralisa- tionen erforderliga mängden av en organisk bas, isolerar det bildade komplexsaltet, 510 582 renar det om så önskas och sedan försätter med den erforderliga mängden oorganisk bas för fullständig neutralisation. Bastillsatsens följd kan även omvändas.
Framställningen av de diagnostiska medlen enligt uppfinningen sker även på i och för sig känt sätt genom att man suspenderar eller löser komplexsaltema eventuellt under tillsats av de inom galeniken vanliga tillsatsema i vattenmedium och därefter steriliserar lösningen eller suspensionen. Lämpliga tillsatser är t ex fysiologiskt godtagbara bufïertar (såsom t ex trometaminhydroklorid), ringa tillsatser av komp- lexbildare (t ex dietylentriarnin-pentaättiksyra) eller om så erfordras elektrolyter (t ex natrium-klorid).
Principiellt är det även möjligt att framställa de diagnostiska medlen enligt uppfin- ningen utan isolering av komplexsalterna. I varje fall måste speciell omsorg beaktas så att kelatbildningen företages så att saltema och saltlösningama enligt uppfmning- en praktiskt taget är fria från icke komplexbildande toxiskt verkande metalljoner.
Detta kan t ex åstadkommas med hjälp av fargindikatorer såsom xylenolorange ge- nom kontrolltitrering under framställningsprocessen. Uppfinningen avser därför även förfaranden för fiamstälhiing av komplexföreningama och deras salter. Som sista säkerhet kvarstår en rening av det isolerade komplexsaltet.
Om för den orala administreringen eller annat syfte suspensioner av komplexsalter- na i vatten eller fysiologisk saltlösning önskas blandas ett mindre lösligt komplexsalt med en eller flera inom galeniken vanliga hjälpsubstanser och/eller tensider och/eller aromärnnen för smakkorrektur.
De diagnostiska medlen enligt uppfinningen innehåller företrädesvis l umol till 1 mol per liter av komplexsaltet och doseras i regel i mängder om 0,001-5 mmol/kg.
De är avsedda för oral och isyrmerhet parenteral användning. 510 582 i 6 Medlen enligt uppfinningen uppfyller de många förutsätmingama för lärnplighet som kontrastmedel för kärnspintomografi. Sålunda är de utmärkt lärnpliga till att efter oral eller parenteral administrering genom förhöjning av signal-intensiteten förbättra den med hjälp av kärnspintomografer erhållna bildens återgivningsstyrka.
Vidare har de den höga verkan som är erforderlig för att belasta kroppen med minsta möjliga mängder av främmande substanser, och den goda fördrag-barhet, som är nödvändig för att upprätthålla den riskfria karaktären hos undersök-ningen (de i J.Comput. Tomography 261543-46 (1981), i Radiology _l_4_4, 343 (1982) och i det franska medicinpatentet nr 484 M ( 1960) angivna föreningarna är t ex alltför toxiska). Den goda vattenlösligheten hos medlen enligt uppfinningen till- låter framställning av högkoncentrerade lösningar så att volymbelasmingen i blod- omloppet hålles inom fördragbara gränser och utspädningen kan utjämnas med lcroppsvätskan, dvs. NMR-diagnostika måste vara 100-1000 gånger bättre vattenlös- liga än för NMR-spektroskopi. Vidare har medlen enligt uppfimiingen inte bara en hög stabilitet in vitro utan även en överraskande hög stabilitet in vivo så att en fii- givning eller ett utbyte av de i komplexen icke kovalent bundna i och för sig giftiga jonerna endast sker mycket långsamt inom 24 timmar inom vilka - såsom farmako- logiska undersökningar har visat - de nya kontrastrnedlen fullständigt åter utsöndras.
I motsats till den konventionella röntgendiagnostiken med skuggivande röntgenkon- trastmedel föreligger i NMR-diagnostiken med paramagnetiska kontrastmedel inget linjärt beroende hos signalförstärkningen av den använda koncentrationen. Såsom kontrollundersöknjngar visar leder en förhöjning av den givna dosen inte obetingat till en signalförstärlming och vid en högre dos av paramagnetiska kontrasunedel kan till och med signalen utsläckas. Det var av detta skäl överraskande att några patolo- giska processer först blev synliga efter administrering av högre doser än de, som an- ges i EP 71564 (vilka doser kan utgöra från 0,001 mmol/kg upp till 5 mmol/kg) av ett starkt paramagnetiskt kontrastmedel enligt uppfinningen. Så kan t ex påvisandet av en defekt blod-hjärnbarriär i området för en kranieabscess först genomföras efter administrering av 0,05-2,5 mmol/kg, företrädesvis 0, l-0,5 mmol/kg av para- 7 510 582 magnetiska komplexsalter såsom t ex gadolinium-dietylentriarninpentaättiksyra respektive mangan-1,2-cyklohexylentriamin-tetraättiksyra i fonn av deras väl vat- tenlösliga salter. För en dos större än 0,1 mmol/kg är lösningar av högre koncentra- tioner upp till 1 mol/1, företrädesvis O,25-0,75 mol/1 erforderliga eftersom endast så volymbelastningen nedsättes och hanteringen av injektionslösningen âstadkommes.
Speciellt lägre doseringar (under 1 mg/kg) och därmed lägre koncentrerade lösning- ar (l umol/l till 5 mmol/l) än som anges i EP 71564, erfordras för den organ- specifika NMR-diagnostiken t ex för påvisandet av tumörer och hjärtinfarkter.
Följande utföringsexempel belyser uppfinningen närmare.
Exempel 1 Natriumsalt av jårn-III-komplexet av trans- 1,2-cyklohexylen-dianiin-tetraättiksyra, C14H1 gFCNQOg . Na Denna förening framställes analogt med följande recept: ,40 g (= 90 mmol) dietylentñaxninpentaättiksyra suspenderas i 100 ml vatten och försattes med 24,3 g (= 90 mmol) jäm-III-klorid-hexahydrat (FeCl3 ° 6 H20) löst i 100 ml vatten. Den först mörkbnma suspensionen värmes till 95 °C. Efter ca 1 tim- me förvandlas fargen till ljusgul. Man tillsätter 270 ml IN natronlut för neutralisa- tion av den bildade saltsyran och värmer ytterligare 3 timmar vid 95°C. Den erhåll- na ljusgula fállningen suges av, tvättas kloridfñ med vatten och torkas i vakuum vid 60°C. Man erhåller 17,85 g (45% av det teoretiska utbytet) av ett ljusgult pulver, vars smältpunkt ligger vid >300°C. 17,85 g (= 40 mmol) av det erhållna järn-lIl-komplexet suspenderas i 200 rnl vatten och försättes portionsvis med 7,8 g (= 40 mmol) N-metylglukamin, fast. Man vär- 510 582 i 8 mer ca 3 timmar vid 50°C och erhåller en nästan klar, rödbrun lösning, som filtreras och sedan indunstas i vakuum till torrhet. Återstoden torkas i vakuum vid 50°C.
Man erhåller 24,3 g (95% av teorin) av ett rödbrunt pulver med smältpunkt 131- 133°C.
N-metylglukaminsalt av jäm-III-komplexet av trans-LZ-cyklohexylendiarnin- N,N,N,,N,-tCtfaätÜkS§/fa, C21H36FCN3O13 Exempel 2 Framställning av N-metylglukaminsaltet av gadolinium-lIl-komplexet av trans- 1,2- cyklohexylendiarnin-N,N,N',N'-tetraättiksyra, C21H36GdN3O13 ,78 g (= 60 mmol) trans-1,2-cyklohexylendiamin-N,N,N°,Nïtetraättiksyra sus- penderas i 150 ml vatten. Efter tillsats av 1 1,7 g (=60 mmol) N-metylglukamin er- håller man en nästan klar lösning, till vilken sättes 10,88 g (= 30 mmol) gadolinium- oxid (Gd2O3). Den på nytt erhållna suspensionen värmes 6 timmar till 95°C. Man filtrerar av något olöst och indunstar filtratet till torrhet. Återstoden torkas i vakuum vid 60°C och pulveriseras. Man erhåller 38,6 g (92% av det teoretiska utbytet) av ett vitt pulver med smältpunkt 258-26l°C.
Analys: (Ben) C 36,25 H 5,22 N 6,04 Gd 22,60 (Fun) C 36,40 H 5,50 N 5,98 Gd 22,52 Relaxivitet (20 MHz, 39°C) T, = 6,13 T; = 7,13 (L/mMol. sek) LDSÛ (i.v., råtta); ca 2 mMol/kg 9 510 582 På samma sätt erhålles med natronlut istället för N-metyl-glukamin natriumsaltet av gadolinimn-III-komplexet av trans- 1 ,2-cyklohexylendiarnin-N,N,N',N”-tetraättik- Syfa, cmHlgGdNgøg . Na.
Exempel 3 Framställning av di-natriumsaltet av mangan-lI-komplexet av trans-1,2- cyklohexylendianiin-N,N,N',Nïtetraättiksyra, C mHlglvlnNzOg ' 2 Na 34,6 g (= 100 mmol) trans-1,2-cyklohexylendiamin-N,N,N°,N”-tetraättiksyra sus- penderas under kväve i 100 ml vatten och försättes med 11,5 g (= 100 mmol) man- gan-II-karbonat MnCO3. Man värmer till 95°C och tillsätter droppvis 200 ml lN natronlut. Den klara lösningen indunstas i vakuum, och återstoden torkas vid 60°C i vakuum. Man erhåller 40,8 g (92% av det teoretiska utbytet) av ett rosafargat pul- ver.
Analys: (Ber.) C 37,94 H 4,09 N 6,32 Mn 12,40 (Fun) C 37,78 H4,12 N 6,20 Mnl2,3l Relaxivitet (20 mHz, 39°C) T; = 2,94 T; = 5,03 (L/mMol.sek) LD50 (i.v., råtta): ca 8 mMol/kg På motsvarande sätt erhålles: ur koppaI-II-karbonat di-natriumsaltet av koppar-II-komplexet av trans-l,2- cyklohexylendiarnin-tetraättiksyra, cmHlgcllNgog . 2 Na, 510 582 i 10 ur kobolt-II-karbonat di-natriumsaltet av kobolt-II-komplexet av trans-1,2- cyklohexylendiarnin-tetraättiksyra, C14H|gCON2O3 _ 2 ur nickel-Il-karbonat di-natriumsaltet av nickel-II-komplexet av Irans- 1,2- cyklohexylendiarriin-tetraättiksyra, cmHlgNlNgøg . 2 Na.
Med metylglukamin istället för natronlut erhålles: di-N-metylglukarninsaltet av mangan-ll-komplexet av trans-LZ-cyklohexylen- diamin-tetraättiksyra, C2sHs4MDN4Û1s; Analys (beräknat på vattenfri substans) (Ber) C 42,59 H 6,89 N 7,09 Mn 6,96 (Fun.) C 42,40 H 6,95 N 7,20 Mn 7,18 Relaxivitet (20 MHx, 39°C) T, = 2,63 T; = 4,00 (L/mMol.sek) LDSO (i.v. råtta): ca 15 mMol/kg Exempel 4 N-metylglukaminsaltet av gadolinium-Ill-komplexet av l,2-difenylenetylendiamin-tetraättiksyra, C29H3gN3OßGd Denna förening framställes analogt med följande recept: 29,2 g (= 100 mmol) etylendiarnin-N,N,N',N'-tetraättiksyra suspenderas i 100 ml vatten och värmes med 18,1 g (= 50 mmol) gadolinium-Ill-oxid, Gd2O3 till 95°C.
Under uppvärmningen tillsättes portionsvis 19,5 g (= 100 mmol) N-metylglukamin.
Man erhåller efter ca 3 timmar en klar lösning, som filtreras och indunstas i vakuurn H 510 582 till torrhet. Återstoden torkas i vakuum vid 60°C. Man erhåller 61,3 g (95 % av det teoretiska) av ett vitt pulver med okarakteriserad smältpunkt.
Exempel 5 Framställning av natiiumsaltet av gadolixiiurn-Ill-komplexet av 1,4,7, 10- tetraazacyklododekan-NN”,N”,N'°ïtetraättiksyra, C16H24GdN4O3 ' Na 4,0 g (= 10 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-NN”,N”,N”°ïtetraättiksyra sus- penderas i 20 ml vatten och fiñrsättes med 10 ml IN natronlut. Man tillsätter 1,8 g (= 5 mmol) gadolinium-lII-oxid, Gd2O3, och suspensionen värmes 2 timmar vid 50°C. Den klara lösningen filtreras och indunstas i vakuum. Återstoden torkas och pulveriseras. Man erhåller ,5 g (95 % av det teoretiska utbytet) av ett vitt pulver.
Analys: (Ber.) C 33,10 H 4,17 N 9,65 Gd 27,08 (Fun.) C 33,01 H 4,20 N 9,57 Gd 27,16 Relaxivite: (20 MHz, 39°c) T, = 1,73 T, = 2,16 (L/mMoisek) LDSO (i.v., mus): ca 7,5 mMol/kg På samma sätt erhålles: N-metylglukaminsalt av gadolinimn-IIl-komplexet av 1,4,7,10- tetraazacyklododekan-NN” ,N”,N ° ' ° -tetraättiksyra, C23H42GÖNSÛ13 510 582 12 Analys (beräknat på vattenfri substans) (Ber) c 36,64 H 5,62 N 9,29 (Fun.) C 36,58 H 5,70 N 9,11 Gd 20,86 Gd 20,95 natriumsalt av gadolinium-III-komplexet av 1,4, 8, 1 1 -tetraazacyklotetradekan-NN ' ,N”,N ' ° ïtetraättiksyra, C1gH2gGdN40g . Na.
Analys (beräknat på vattenfii substans) (Ber.) C 35,52 H 4,64 N 9,20 Gd 25,89 (Fun) C 35,66 H 4,83 N 9,41 Gd 25,71 Exempel 6 Framställning av en lösning av N-metylglukarninsaltet av gadoliriiurn-III-komplexet av 1,4, 7, 10-tetraazacyklododekantetraättiksyra 370,9 g (= 500 mmol) av det i exemplet ll angivna saltet uppslammas i 500 ml vatten för injektion och löses genom påfyllning med vatten för injektion till 1000 m1. Lösningen påfylles i ampuller och vännesteriliseras.
Exempel 7 Framställning av en lösning av di-N-metylglukaminsaltet av mangan-Il-komplexet av trans- 1,2-cyklohexylendiamintetraättiksyra 395,9 g (= 500 mmol) av det i exempel 9 angivna saltet suspenderas i 500 rnl vatten för injektion. Man försätter med 1,3 g askorbinsyra och bringar i lösning genom på- fyllning med vatten för injektion till 1000 ml. Lösningen sterilfiltreras och fylles i ampuller. 13 510 582 Exempel 8 Framställning av en lösning av N-metylglukaminsaltet av gadoliriimn-III-komplexet av trans- 1 ,2-cyklohexylendiamintetraättiksyra 555,8 g (= 0,8 mol) av det i exempel 8 beskrivna saltet löses i vatten för injektion till 1000 ml. Efter filtrering över ett pyrogenfilter påfylles lösningen i ampuller och värmesteriliseras.
Exempel 9 Framställning av en lösning av natriumsaltet av gadolinium-III-komplexet av trans- I,2-cyklohexylendiainin-tetraättiksyra 558,6 (= 1 mol) av det i exempel 8 nämnda saltet löses i vatten för injektion till 1000 ml, Lösningen påfylles i flaskor och värmesteriliseras.
Exempel 10 Framställning av en lösning av N-metylglukaminsaltet av gadolinium-III-komplexet av 1,2-difenyletylendiamintetraättiksyra 396,9 g (= 500 mmol) av det i exempel 10 beskrivna saltet uppslamrnas i 600 rnl vatten för injektion och löses genom påfyllning till 1000 ml. Lösningen fylles i am- puller och väimesteriliseras. 510 582 14 Exempel 1 I Framställning av en lösning av di-natriumsaltet av mangan-II-komplexet av trans- 1,2-cyklohexylendiamin-tetraättiksyra 44,3 g (= 100 mmol) av det i exempel 9 nämnda saltet uppslammas under kväve- skydd i 60 m1 vatten för injektion och bringas i lösning genom påfyllning med vat- ten för injektion till 100 ml. Lösningen fylles i ampuller och värmesteriliseras.
Exempel 12 Framställning av en lösning av natiiumsaltet av gadolinium-III-komplexet av 1,4,8,1 1-tetraazacyklotetradekan-N,N N ” ” ïtetraättik syra 552,6 g (= 1 mol) av det i exempel 5 nämnda saltet löses i vatten för injektion till 1000 rnl. Lösningen påfylles i flaskor och värmesteriliseras.

Claims (8)

10 20 15 510 582 Nya patentkrav
1. Användning av minst ett fysiologiskt godtagbart komplexsalt med den allmärma formeln X-CH CH -X 2\ /2 N-A-N v-crm1/ cnR -v vari X betecknar resterna -COOY, -PO3HY eller -CONHOY med Y i betydelsen av en väteatom, en metalljonekvivalent och/eller en fysiologiskt godtagbar katjon av en Oorganisk eller organisk bas eller aminosyra och vari A betecknar gruppen -CHRz-CHRg- vari R, betecknar väteatomer eller metylgrupper, R; och R; bildar tillsammans en trime- tylengrupp eller en tetrametylengrupp eller betecknar fenylgrupper, bensylgrupper, och V har samma betydelse som X, eller om Rl, R; och R; betecknar väteatomer är båda V gemensamt gruppen CHZX çH2X I - (cuz lw-N-cnz-cnz-N- (cH2)w- med X i den ovan angivna betydelsen och w i betydelsen av talen 1, 2 och 3, varvid minst två av substituentema Y betecknar metalljonekvivalenter av ett element med ordningstalet 21-29, 42, 44 eller 58-70 och eventuellt en eller flera fysiologiskt 10 15 20 25 510 582 16 ellt med de inom galeniken vanliga tillsatsema löst eller suspenderat i vatten- medium, för framställning av ett medel för NMR-diagnostik in vivo.
2. Användning enligt patentkrav 1, varvid komplexsaltet utgöres av di-N- metylglukamin-saltet av mangan(II)-komplexet av trans- l,2-cyklohexylendiarnin- tetraättikssyra.
3. Användning enligt patentkrav 1, varvid komplexsaltet utgöres av N- metylglukaminsaltet av gadoliniumUID-komplexet av l,4,7,10- tetraazacyklododekan-tetraättikssyra.
4. Användning enligt patentkrav l, varvid komplexsaltet utgöres av dinatriumsaltet av manganUD-komplexet av trans-l,Z-cyklohexylen-diarnintetraättikssyra.
5. Användning enligt patentkrav l, varvid komplexsaltet utgöres av natriumsaltet av gadoliniumGID-komplexet av l,4,7, 10-tetraazacyklododekan-tetraättikssyra.
6. Komplexsalter med den allmänna fonneln 2\ / 2 N-'A-N V-CHR1/ vari X, A, V, Rl och Y har den i krav 1 angivna betydelsen och minst två Y är en metalljonekvivalent av ett grundämne med ordningstalen 21-29, 42, 44 eller 58-70 och dessutom minst en av substituentema Y är den fysiologiskt godtagbara katjonen av en organisk bas eller aminosyra. 17 510 582
7. Komplexsalt enligt krav 6, kännetecknat av att det utgöres av di-N- metylglukaminsalt av mangan(II)-komplexet av tIans- 1,2-cyklohexy1en- tetraättiksyra.
8. Komplexsalt enligt krav 6, kännetecknat av att det utgöres av N- metylglukarninsalt av gadoliniumUID-komplexet av 1,4,7,10- tetraazacyklododekan-tetraättikssyra.
SE8400254A 1983-01-21 1984-01-19 Diagnostiska medel innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt av anjonen av en komplexbildande syra SE510582C2 (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3302410 1983-01-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8400254D0 SE8400254D0 (sv) 1984-01-19
SE8400254L SE8400254L (sv) 1984-07-22
SE510582C2 true SE510582C2 (sv) 1999-06-07

Family

ID=6189163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8400254A SE510582C2 (sv) 1983-01-21 1984-01-19 Diagnostiska medel innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt av anjonen av en komplexbildande syra
SE9301557A SE512863C2 (sv) 1983-01-21 1993-05-06 Diagnostisk komposition innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9301557A SE512863C2 (sv) 1983-01-21 1993-05-06 Diagnostisk komposition innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPH0772162B2 (sv)
AT (1) AT397465B (sv)
AU (2) AU574658B2 (sv)
BE (1) BE898708A (sv)
CA (1) CA1256249A (sv)
CH (1) CH660183A5 (sv)
DE (1) DE3401052C2 (sv)
DK (2) DK170460B1 (sv)
ES (1) ES8504668A1 (sv)
FI (1) FI79026C (sv)
FR (2) FR2539996B1 (sv)
GB (3) GB2137612A (sv)
GR (1) GR81653B (sv)
IE (2) IE56857B1 (sv)
IL (2) IL70711A (sv)
IT (1) IT1213128B (sv)
LU (1) LU85177A1 (sv)
NL (2) NL194579C (sv)
NO (1) NO169103C (sv)
NZ (2) NZ206868A (sv)
PT (1) PT77983B (sv)
SE (2) SE510582C2 (sv)
ZA (1) ZA84472B (sv)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US5720939A (en) * 1985-08-15 1998-02-24 Nycomed Imaging As Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles
US5618514A (en) 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
GB8408127D0 (en) * 1984-03-29 1984-05-10 Nyegaard & Co As Contrast agents
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
ZA852979B (en) * 1984-04-27 1985-11-27 Vestar Research Inc Contrast agents for nmr imaging
EP0176288B1 (en) * 1984-09-21 1990-05-09 The Dow Chemical Company Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
CA1317937C (en) * 1984-10-18 1993-05-18 A. Dean Sherry Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
US5188816A (en) * 1984-10-18 1993-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
EP0184899B1 (en) * 1984-11-01 1990-04-18 Nycomed As Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation
DE3508000A1 (de) * 1985-03-04 1986-09-04 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4675173A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
AU6621586A (en) * 1985-11-18 1987-06-02 University Of Texas System, The Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
WO1987006139A1 (fr) * 1986-04-07 1987-10-22 Dietlin Francois Nouvelles compositions utilisables en tomo-densitometrie
FR2596992B1 (fr) * 1986-04-11 1988-12-16 Guerbet Sa Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic
EP0250358A3 (en) * 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5252317A (en) * 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IT1224416B (it) * 1987-12-24 1990-10-04 Bracco Ind Chimica Spa Chelanti macrociclici e loro chelati
FI80801C (sv) * 1987-01-14 1990-07-10 Innofarm Oy Konjugat av en monoklonal antikropp eller ett fragment därav och ett k elaterande ämne, dess framställning och användning
GB8701054D0 (en) * 1987-01-16 1987-02-18 Amersham Int Plc Contrast agent for nmr scanning
FR2612400A1 (fr) * 1987-03-16 1988-09-23 Centre Nat Rech Scient Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
US5693309A (en) * 1987-03-31 1997-12-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5482700A (en) * 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
WO1988010419A1 (en) * 1987-06-23 1988-12-29 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Improvements in and relating to magnetic resonance imaging
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
DE3855239T2 (de) * 1987-07-16 1996-10-31 Nycomed Imaging As Aminocarbonsäure und Derivate
JP2520262B2 (ja) * 1987-08-21 1996-07-31 春幸 川原 パツチテスト材料
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4001655A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3825040A1 (de) * 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0354543B1 (en) * 1988-08-08 1992-11-11 Biomira, Inc. Photochemical attachment of chelating groups to biomolecules
AU4317889A (en) * 1988-09-27 1990-05-01 Salutar, Inc. Chelate compositions
US4889931A (en) * 1988-09-27 1989-12-26 Salutar, Inc. Manganese (II) chelate manufacture
US5213788A (en) * 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
US5260050A (en) * 1988-09-29 1993-11-09 Ranney David F Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
AU646393B2 (en) * 1989-09-05 1994-02-24 Mallinckrodt, Inc. Novel magnetic resonance imaging agents
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
DE3938992A1 (de) 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
CA2072080A1 (en) * 1990-01-19 1991-07-20 Jo Klaveness Chelating compounds
HU211735B (en) * 1990-06-18 1995-12-28 Dow Chemical Co Method for obtaining macrocyclic amino-phosphonic acid complexes
US5310539A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Melanin-based agents for image enhancement
WO1993003351A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 The Regents Of The University Of California Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri
US5464696A (en) * 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
TW319763B (sv) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19505960A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
EP1060174B1 (en) * 1997-12-23 2004-09-22 Amersham Health AS Nitric oxide releasing chelating agents and their therapeutic use
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
IT1315263B1 (it) * 1999-12-21 2003-02-03 Bracco Spa Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
WO2006102557A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 The President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
US8669236B2 (en) 2005-05-12 2014-03-11 The General Hospital Corporation Biotinylated compositions
JP5441416B2 (ja) * 2006-02-14 2014-03-12 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター
AU2007248656B2 (en) 2006-05-03 2013-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
US20090208421A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
JP5397976B2 (ja) * 2008-05-07 2014-01-22 公立大学法人大阪府立大学 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質
US8440716B2 (en) 2008-07-23 2013-05-14 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
FR2945448B1 (fr) 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2338874A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of chelated compounds
LT2896405T (lt) 2011-04-21 2020-03-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Didelio grynumo gadobutrolio gamyba
WO2014036427A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1070695A (en) * 1975-09-02 1980-01-29 Michael D. Loberg Iminodiacetic acid pharmaceutical
US4176173A (en) * 1977-07-18 1979-11-27 Medi-Physics, Inc. Radiographic compositions
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
DE3033651A1 (de) * 1980-09-06 1982-03-25 Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
US4385046A (en) * 1980-12-15 1983-05-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging

Also Published As

Publication number Publication date
GB2169599B (en) 1987-09-09
GB8401486D0 (en) 1984-02-22
FR2539996B1 (fr) 1987-11-06
SE512863C2 (sv) 2000-05-22
DE3401052A1 (de) 1984-07-26
JPS59139390A (ja) 1984-08-10
NL9900020A (nl) 2002-07-01
IE56857B1 (en) 1992-01-01
NL194579C (nl) 2002-08-05
FI840226A (fi) 1984-07-22
ZA84472B (en) 1984-08-29
AT397465B (de) 1994-04-25
AU2355984A (en) 1984-07-26
NL194579B (nl) 2002-04-02
AU607456B2 (en) 1991-03-07
BE898708A (nl) 1984-05-16
NL8400079A (nl) 1984-08-16
NO169103C (no) 1992-05-13
ES529020A0 (es) 1985-05-16
GB2169598B (en) 1987-09-23
DK25484D0 (da) 1984-01-20
AU1018488A (en) 1988-04-28
ATA19184A (de) 1993-09-15
GB2137612A (en) 1984-10-10
PT77983A (de) 1984-02-01
IL70711A (en) 1988-12-30
NZ206868A (en) 1988-08-30
FR2590484A1 (fr) 1987-05-29
NO169103B (no) 1992-02-03
DE3401052C2 (de) 2001-05-23
SE8400254L (sv) 1984-07-22
FI79026B (fi) 1989-07-31
IL77761A (en) 1988-12-30
LU85177A1 (de) 1984-05-24
JPH0772162B2 (ja) 1995-08-02
FR2590484B1 (fr) 1989-03-31
IT1213128B (it) 1989-12-14
SE9301557D0 (sv) 1993-05-06
FI79026C (sv) 1989-11-10
GB8529903D0 (en) 1986-01-15
DK89794A (da) 1994-08-01
IT8419241A0 (it) 1984-01-19
FI840226A0 (fi) 1984-01-19
IE56855B1 (en) 1992-01-01
FR2539996A1 (fr) 1984-08-03
SE8400254D0 (sv) 1984-01-19
JPH04217927A (ja) 1992-08-07
NZ219079A (en) 1988-08-30
DK170461B1 (da) 1995-09-11
NL195071C (nl) 2003-07-08
GB2169598A (en) 1986-07-16
DK25484A (da) 1984-07-22
DK170460B1 (da) 1995-09-11
SE9301557L (sv) 1900-01-01
AU574658B2 (en) 1988-07-14
ES8504668A1 (es) 1985-05-16
GR81653B (sv) 1984-12-12
JP2556627B2 (ja) 1996-11-20
CA1256249A (en) 1989-06-20
PT77983B (de) 1986-04-10
GB2169599A (en) 1986-07-16
IE890169L (en) 1984-07-21
IE840126L (en) 1984-07-21
GB8529901D0 (en) 1986-01-15
CH660183A5 (de) 1987-03-31
NO840223L (no) 1984-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE510582C2 (sv) Diagnostiska medel innehållande minst ett fysiologiskt fördragbart komplexsalt av anjonen av en komplexbildande syra
AU627451B2 (en) Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them
DK171352B1 (da) Metalkomplekser og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser samt diagnostiske midler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
EP0485045B1 (de) Mono-N-substituierte 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0466200B1 (en) Aminocarboxylic acids and derivatives thereof
US6951639B2 (en) 1,4,7,10-tetraazacyclododecane butyltriols, processes for their production and pharmaceutical agents containing them
JP2603357B2 (ja) 誘導化されたｄｔｐａ―錯体、これを含有する製薬学的薬剤、これを含有するｎｍｒ―及びレントゲン―診断剤及び放射線療法剤、この化合物の製法及び製薬学的薬剤の製法
EP0394394B1 (en) Manganese(ii) chelates
DE4305523A1 (de) Meso-Tetraphenylporphyrin-Komplexverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0452392B1 (en) Heterocyclic chelating agents
IL91046A (en) Pharmaceutical and diagnostic compositions containing metal complexes of poly(carboxymethyl)-poly [azabicyclo (x,3,1) alkane] derivatives some new such derivatives and their preparation
EP1017684B1 (de) Kontrastmittel für das infarkt- und nekroseimaging
EP3442949A1 (en) Contrast agents
IE904319A1 (en) 10-(2'-Hydroxy-3'POLYOXAALKYL)-1,4,7-TRISCARBOXYMETHYL-¹1,4,7,10-TETRAAZACYCLODODECANE
JPH06502858A (ja) 磁気共鳴イメージング用錯体および組成物，並びにこれらの使用法
EP1102770A1 (de) Paramagnetische 3-,8-substituierte deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung für das nekrose- und infarkt-mr-imaging
DE3448606C2 (de) Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed