CH660183A5 - Diagnostisches mittel. - Google Patents

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CH660183A5
CH660183A5 CH266/84A CH26684A CH660183A5 CH 660183 A5 CH660183 A5 CH 660183A5 CH 266/84 A CH266/84 A CH 266/84A CH 26684 A CH26684 A CH 26684A CH 660183 A5 CH660183 A5 CH 660183A5
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CH
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complex
salt
iii
acid
diagnostic agent
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CH266/84A
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Heinz Gries
Douwe Rosenberg
Hans-Joachim Weinmann
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Schering Ag
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Description

Die Erfindung betrifft ein diagnostisches Mittel, das für die Ultraschall-, NMR- oder Röntgendiagnostik geeignet ist, ein Verfahren zur Herstellung des diagnostischen Mittels sowie die in dem erfindungsgemässen Mittel enthaltenen physiologisch verträglichen Komplexsalze.
Komplexe bzw. deren Salze werden seit längerem in der Medizin benutzt, so z.B. als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z.B. Eisen) und als Antidots (hierbei werden Calcium- oder Zink-Komplexe bevorzugt) zur Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren radioaktiven Isotopen. Es wurde nun gefunden, dass physiologisch verträgliche Komplexsalze, aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralionen eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kationen einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure überraschenderweise hervorragend zur Herstellung diagnostischer Mittel geeignet sind, die sich zur Anwendung in der NMR-, Röntgen- oder Ultraschall-Diagnostik eignen.
Das Element der obengenannten Ordnungszahl, welches das oder die Zentralionen des physiologisch verträglichen Komplexsalzes bildet, darf für den angestrebten Verwendungszweck des erfindungsgemässen diagnostischen Mittels selbstverständlich nicht radioaktiv sein.
Ist das erfindungsgemässe Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt (siehe die Europäische Patentanmeldung 71 564), so muss das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei-und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42,44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neo-dym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosi-um(III)-, Holmium(III)- und Erbium(III)-ion.
Ist das erfindungsgemässe Mittel zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt, so muss das Zentralion sich von einem Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, dass zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 57 und
83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispielsweise das Lan-than(III)-ion, die obengenannten Ionen der Lanthanidenrei-he, das Gold(III)-ion, das Blei(II)-ion oder insbesondere das Wismut(III)-ion.
5 Sowohl die erfindungsgemässen Mittel, die zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt sind, als auch jene, die zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt sind, eignen sich zur Anwendung in der Ultraschall-Diagno-stik.
10 Das erfindungsgemässe diagnostische Mittel, das sich insbesondere für die Ultraschall- NMR- oder Röntgendiagnostik eignet, enthält mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Ele-15 ments der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42,44 oder 57 bis 83 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure in wässrigem Medium gelöst oder suspendiert.
20 Bevorzugte physiologisch verträgliche Komplexsalze weisen die folgenden Formeln auf
X-CH ^C'ri 9- X
25 N-A-N ~ (I),
V - C H R1 C H R 1 - V
oder n(ch2x)3 (II),
worin die Substituenten in Anspruch 2 definiert sind. 35 Ein bevorzugtes Mittel enthält mindestens eines der folgenden physiologisch verträglichen Komplexsalze: Ein neutrales N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes, Nickel(II)-Komplexes, Gadolinium(III)-Komplexes, Dys-prosium(III)-Komplexes oder Holmium(III)-Komplexes der 40 Ethylendiamin-tetraessigsäure oder Diethylen-triaminpenta-essigsäure, oder ein neutrales Lysinsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, oder ein neutrales Natrium- oder Morpholinsalz des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, oder ein neu-45 traies Diethanolaminsalz des Kupfer(II)-Komplexes oder Kobalt(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure.
Falls dieses bevorzugte Mittel für die Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt ist, so beträgt dessen Konzentrationsbereich < 5 mMol/Liter und > 250 mMol/Liter. so Der Bereich von 5-250 mMol/Liter ist hier ausgeschlossen, da in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 71 564 ein Mittel für die NMR-Diagnostik beschrieben ist, welches das physiologisch verträgliche Komplexsalz im Bereich von 5-250 mMol/Liter enthält.
55 Als komplexbildende Säuren sind solche geeignet, die man üblicherweise zur Komplexbildung der obengenannten Zentralionen verwendet. Geeignete komplexbildende Säuren sind beispielsweise solche, die 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 7 Methylenphosphonsäure-Gruppen, Methylencarbohydro-60 xamsäure-Gruppen, Carboxyethylidengruppen oder insbesondere Carboxymethylengruppen enthalten, von denen jeweils eine, zwei oder drei an ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoffatom gebunden sind. Sind z.B. drei der aziden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, dann lie-65 gen die den Komplexsalzen der allgemeinen Formel II gemäss Patentanspruch 2 zugrundeliegenden komplexbildenden Säuren vor. Sind z.B. jeweils nur eine oder zwei der aziden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, so ist der
5
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Stickstoff über ein gegebenenfalls substituiertes Ethylen oder über bis zu vier, jeweils durch ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoff- oder Sauerstoff- oder Schwefelatom getrennte Ethyleneinheiten an ein weiteres Stickstoffatom gebunden. Bevorzugte komplexbildende Säuren dieses Typus sind solche der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 2.
Die komplexbildenden Säuren können als Konjugate mit Biomolekülen verknüpft werden, von denen bekannt ist,
dass sie sich in dem zu untersuchenden Organ oder Organteil besonders anreichern. Solche Biomoleküle sind beispielsweise Hormone wie Insulin, Prostaglandine, Steroidhormone, Aminozucker, Peptide, Proteine oder Lipide. Besonders hervorzuheben sind Konjugate mit Albuminen, wie Humanserumalbumin, Antikörpern, wie zum Beispiel monoklonale für tumorassoziierte Antigene spezifische Antikörper oder Antimyosin. Die hieraus gebildeten diagnostischen Mittel eignen sich beispielsweise zur Anwendung in der Tumor-und Infarkt-Diagnostik. Für Leberuntersuchungen eignen sich beispielsweise Konjugate oder Einschlussverbindungen mit Liposomen, die beispielsweise als unilamellare oder mul-tilamellare Phosphatidylcholin-Cholesterol-Vesikel eingesetzt werden. Die Konjugatbildung erfolgt entweder über eine Carboxylgruppe der komplexbildenden Säure oder im Falle der Proteine oder Peptide auch über eine
(CH2)p-C6H4-W-
Gruppe, wie sie im Patentanspruch 2 definiert ist. Es können bei der Konjugatbildung der komplexbildenden Säuren mit Proteinen, Peptiden oder Lipiden teilweise mehrere Säurereste an das makromolekulare Biomolekül gebunden werden.
In diesem Fall kann jeder komplexbildende Säurerest ein Zentraiion tragen. Sind die komplexbildenden Säuren nicht an Biomoleküle gebunden, tragen sie gegebenenfalls zwei Zentralionen, insbesondere ein Zentralion.
5 Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 2 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel Ia
10
X-CH2 /CH2~X
^ N-CHR 0-CHR,-N ^ L * \ (Ia),
V-CHR, CHR,-V
15 1 J-
worin X, V, R], R2, und R3 die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.
20 Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ia eignen sich unter anderem folgende komplexbildenden Säuren: die Ethylendiamintetraessigsäure, die Ethylen-diamintetraacethydroxamsäure, die trans-1,2-Cyclohexylen-diamintetraessigsäure, die Dl-2,3-Butylendiamintetraessig-
25 säure, die DL-1,2-Butylendiamintetraessigsäure, die Dl-1,2-Propylendiamintetraessigsäure, die 1,2-Diphenylethylendi-amintetraessigsäure, die Ethylendinitrilotetrakis(methan-phosphonsäure) und die N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin-triessigsäure.
30 Weitere geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 2 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel Ib
X-CH
2 v
V-CHR
/
N-CH2-CH2-(Z-CH2-CH2)mV
CH.-X y 2
(Ib),
CHR^-V
worin X, V, Z, Ri und m die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen. Falls Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, sind Komplexsalze mit m in der Bedeutung von 1 oder 2 bevorzugt.
Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ib eignen sich unter anderem folgende komplexbildenden Säuren: die Diethylentriaminpentaessigsäure, die Tri-ethylentetraminhexaessigsäure, die Tetraethylenpentamin-heptaessigsäure, die 13,23-Dioxo-15,18,21-tris (carboxyme-thyl)- 12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontandisäure, die
3.9-Bis-(l-carboxyethyl)- 3,6,9-triazaundecandisäure, die Diethylentriaminpentakis- (methylenphosphonsäure), die
1.10-Diaza-4,7-dioxadecan- 1,1,10,10-tetraessigsäure und die 1,10-Diaza-4,7-dithiadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure.
Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 2 sind ferner solche der allgemeinen Formel Ic
40
45
50
55
X-CH.
>• CH 2
X-CH,
n-ch
2
-ch2
-n
V
ch, > t-
ch„
1 L
ch2)
\11
(CH2
n-ch
2
-ch2
-n
\
60
(Ic),
65
CH2-X
worin X und w die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.
Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ic eignen sich unter anderem folgende komplexbildende Säuren: die 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecantetraessigsäure und insbesondere die 1,4,7,10-Tetraazacyclododecantetraes-sigsäure.
Weitere komplexbildende Säuren, die sich zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel I eignen,
sind zum Beispiel: das 1,2,3-Tris- [bis-(carboxymethyl)- ami-no]-propan und die Nitrilotris- (ethylennitrilo)- hexaessig-säure. Als Beispiel einer komplexbildenden Säure zur Herstellung von Komplexsalzen der allgemeinen Formel II sei die Nitrilotriessigsäure genannt.
Wenn nicht alle aziden Wasserstoffatome der komplex-bildenden Säure durch das Zentralion oder die Zentralionen substituiert werden, ist es zwecks Erhöhung der Löslichkeit des Komplexsalzes zweckmässig, die verbleibenden Wasserstoffatome durch physiologisch unbedenkliche Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren zu substituieren. Geeignete anorganische Kationen sind beispielsweise das Lithiumion, das Kaliumion oder insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanol-amin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin oder insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, Arginins oder Ornithins.
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6
Die für das erfindungsgemässe Mittel benötigten komplexbildenden Säuren sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So erfolgt beispielsweise die Herstellung der 13,23-Di-oxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)- 12,15,18,21,24-pentaaza-pentatriacontan-disäure in Verbesserung der von R.A. Bul-man et al. in Naturwissenschaften 68, (1981) 483 vorgeschlagenen Weise:
17,85 g (= 50 mMol) 1,5-Bis- (2,6-dioxomorpholinò)-3-azapentan-3-essigsäure werden in 400 ml trockenem Di-methylformamid suspendiert und nach Zugabe von 20,13 g (= 100 mMol) 11-Aminoundecansäure 6 Stunden lang auf 70 °C erwärmt. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand wird mit 500 ml Wasser bei Raumtemperatur verrührt. Dabei fällt ein fast weisser voluminöser Feststoff aus, der abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Das erhaltene Produkt wird zur weiteren Reinigung in 200 ml Aceton eingetragen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum bei 50 °C erhält man 36,9 g (= 97% der Theorie) eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 134-138 °C.
Die Konjugation der komplexbildenden Säuren mit Biomolekülen kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Reaktion nucleophiler Gruppen des Biomoleküls - wie zum Beispiel Amino-, Hydroxy-, Thio- oder Imidazolgruppen mit einem aktivierten Derivat der komplexbildenden Säure.
Als aktivierte Derivate der komplexbildenden Säuren kommen beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride, aktivierte Ester, Nitrene oder Isothiocyanate in Betracht. Umgekehrt ist es ebenso möglich, ein aktiviertes Biomolekül mit der komplexbildenden Säure umzusetzen.
Zur Konjugation mit Proteinen bieten sich auch Substituenten der Struktur -C6H4N2+ oder C6H4NHCOCH2 Halogen an.
Die Herstellung der Komplexsalze ist zum Teil ebenfalls bekannt oder kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise das Nitrat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42,44 oder 57 bis 83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Iso-propanol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure in Wasser und/oder einem niederen Alkohol versetzt und rührt, erforderlichenfalls unter Erwärmen oder Erhitzen bis zum Siedepunkt, bis die Umsetzung beendet ist. Wenn das gebildete Komplexsalz im verwendeten Lösungsmittel unlöslich ist, wird es gewöhnlich durch Abfiltrieren isoliert. Ist es löslich, so kann es durch Eindampfen der Lösung zur Trockne beispielsweise mittels Sprühtrocknung isoliert werden.
Sind in dem erhaltenen Komplexsalz noch azide Gruppen vorhanden, so ist es oft zweckmässig, das saure Komplexsalz mittels anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren, die physiologisch unbedenkliche Kationen bilden, in neutrale Komplexsalze zu überführen und diese zu isolieren. In vielen Fällen ist dies sogar unumgänglich, da die Dissoziation des Komplexsalzes durch die Verschiebung des pH-Wertes zum Neutralen soweit zurückgedrängt wird, dass hierdurch überhaupt erst die Isolierung einheitlicher Produkte oder zumindest ihre Reinigung ermöglicht wird.
Zweckmässigerweise erfolgt die Herstellung mit Hilfe organischer Basen oder basischer Aminosäuren. Es kann aber auch vorteilhaft sein, die Neutralisation mittels anorganischer Basen (Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von Natrium, Kalium oder Lithium vorzunehmen.
Zur Herstellung der Neutralsalze kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wässriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Base zusetzen, dass der Neutralpunkt erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann an-s schliessend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopro-panol etc.), niederen Ketonen (Aceton etc.) polaren Ethern io (Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan etc.) auszufällen und so leicht zu isolierende und gut zu reinigende Kri-stallisate zu erhalten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch ei-15 nen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexsalze mehrere freie azide Gruppen, so ist es oft zweckmässig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische physiologische unbedenkliche Kationen als Gegenionen ent-20 halten. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wässriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer organischen Base umsetzt, das gebildete Kom-25 plexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigten Menge anorganischer Base versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
Das Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Mit-30 tels ist dadurch gekennzeichnet, dass man das in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexsalz mit Zusätzen in eine für die intravasale oder orale Applikation geeignete Form bringt.
Gewöhnlich verwendet man die in der Galenik üblichen 35 Zusätze, wie z.B. unbedenkliche Puffer, Tromethaninhydro-chlorid, geringe Zusätze von Komplexbildnern, Diethylen-triamin-pentaessigsäure, oder falls erforderlich, Elektrolyte, wie Natriumchlorid.
Ganz allgemein kann das erfindungsgemässe Mittel nach 4o bekannten Methoden hergestellt werden.
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemässen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muss besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, 45 dass die im erfindungsgemässen Mittel enthaltenen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährst) leistet werden.
Sind für die orale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Komplexsalze in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, so kann ein wenig lösliches Komplexsalz mit einem oder mehreren in der Galenik übli-55 chen Hilfsstoffen und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur gemischt werden.
Die erfindungsgemässen diagnostischen Mittel enthalten vorzugsweise 1 |iMol bis 1 Mol pro Liter des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001 bis 5 mMol/ so kg dosiert. Sie sind zur oralen und insbesondere parenteralen Applikation bestimmt.
Die erfindungsgemässen Mittel erfüllen die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie hervorragend dazu geeig-65 net, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist,
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um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht-invasiven Charakter der Untersuchung aufrechtzuerhalten (die in J. Comput. Tomography 5, 6: 543-46(1981), in Radiology 144, 343 (1982) und in Brevet Special de Medicament Nr. 484 M(1960) angegebenen Verbindungen sind beispielsweise zu toxisch). Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemässen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in,vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, d.h. NMR-Diagnostika müssen 100 bis 1000-fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-Spektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemässen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vivo auf, sodass eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht kovalent gebundenen an sich giftigen Ionen innerhalb der 24 Stunden, in denen - wie pharmakologische Untersuchungen gezeigt haben - die neuen Kontrastmittel vollständig wieder ausgeschieden werden, nur äusserst langsam erfolgt. Die beispielsweise für die Tumordiagnostik verwendeten Konjugate mit Proteinen und Antikörpern bewirken bereits in so niedriger Dosierung eine überraschend hohe Signalverstärkung, dass hier Lösungen entsprechend niedriger Konzentration zur Anwendung gebracht werden können.
Die erfindungsgemässen Mittel sind hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, dass sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Subtraktionstechniken.
Die erfindungsgemässen Mittel sind, auf Grund ihrer Eigenschaft die Ultraschallgeschwindigkeit günstig zu beeinflussen, auch als Ultraschalldiagnostika geeignet.
Im Gegensatz zur konventionellen Röntgendiagnostik mit schattengebenden Röntgenkontrastmitteln besteht bei der NMR-Diagnostik mit paramagnetischen Kontrastmitteln keine lineare Abhängigkeit der Signalverstärkung von der angewendeten Konzentration. Wie Kontrolluntersuchungen zeigen, führt eine Erhöhung der applizierten Dosis nicht unbedingt zu einer Signalverstärkung, und es kann bei einer hohen Dosis an paramagnetischem Kontrastmittel sogar zu einer Auslöschung des Signals kommen. Es war aus diesem Grunde überraschend, dass einige pathologische Prozesse erst nach der Applikation höherer als den in der EP 71 564 angegebenen Dosen (die von 0,001 mMol/kg bis zu 5 mMol/kg betragen können) eines stark paramagnetischen erfindungsgemässen Kontrastmittels sichtbar werden. So kann z.B. der Nachweis einer defekten Blut-Hirn-Schranke im Bereich eines cranialen Abzesses erst nach Gabe von 0,05-2,5 mMol/kg, vorzugsweise 0,1-0,5 mMol/kg von paramagnetischen Komplexsalzen wie z.B. Gadolinium-Di-ethylentriaminpentaessigsäure bzw. Mangan- 1,2-Cyclohexy-lendiamino-tetraessigsäure in Form ihrer gut wasserlöslichen Salze geführt werden. Für eine Dosis grösser als 0,1 mMol/ kg sind Lösungen höherer Konzentrationen bis zu 1 Mol/1, vorzugsweise 0,25 bis 0,75 Mol/1 erforderlich, da nur so die Volumenbelastung herabgesetzt und die Handhabung der Injektionslösung gewährleistet wird.
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1 mg/kg) und damit niedriger konzentrierte Lösungen (1 |iMol/l bis 5 mMol/1) als in der EP 71 564 angegeben, werden vor allem für die organspezifische NMR-Diagnostik z.B. zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkten benötigt.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung des Gadolìnìum-III-Komplexes der Nitrilo-N,N,N-triessigsäure, C6H6GdN06
Die Suspension von 36,2 g ( = 100 mMol) Gadolinium-5 oxid (Gd203) und 38,2 g (= 200 mMol) Nitrilotriessigsäure in 1,2 Liter Wasser wird unter Rühren auf 90 C bis 100 C erwärmt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann filtriert man über Aktivkohle vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand 10 wird pulverisiert.
Ausbeute: 60 g; (87% der Theorie)
Fp.: 300 C
Gadolinium: berechnet 45,5%, gefunden 44,9%.
Der Eisen-III-Komplex der Nitrilo-N,N,N-triessigsäure is wird mit Hilfe von Eisen-III-chlorid, FeCl3, erhalten.
Beispiel 2
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-Ill-Kom-plexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-2o 12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure, C36H60GdN5O,2 ■ 2Na
15,2 g ( = 20 mMol) 13,23-Dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)- 12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure werden in 400 ml Wasser suspendiert und auf 95 :C er-25 wärmt. 7,43 g (= 20 mMol) Gadolinium-III-chlorid-Hexa-hydrat, gelöst in 60 ml Wasser, werden langsam zugetropft. Es wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und anschliessend zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure mit 60 ml ln-Natronlauge versetzt.
3o Nach vollständiger Umsetzung (Prüfung mit Xylenol-orange) wird der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Wasser chloridfrei gewaschen. Man erhält 17,60 g (96% der Theorie) eines wasserunlöslichen, weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 290-292 °C.
35 Gadolinium-III-Komplex der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)- 12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure.
Analyse:
(Ber.) C 47,30 H 6,84 N 7,66 Gd 17,20 4o(Gef.) C 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06
14,6 g (= 16 mMol) des so erhaltenen Gadolinium-III-Komplexes werden in 200 ml Wasser suspendiert und tropfenweise mit 31,4 ml ln-Natronlauge versetzt. Nach 1 Stunde erhält man eine klare Lösung, die filtriert und anschlies-45 send im Vakuum eingeengt wird. Nach Trocknen im Vakuum bei 80 °C erhält man 13,2 g (87% der Theorie) eines gut wasserlöslichen, weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 279-285 °C.
Analyse:
so (Ber.) C 45,13 H 6,31 N7,31 Gd 16,41 Na 4,80 (Gef.) C 45,20 H 6,12 N 7,28 Gd 16,26 Na 4,75 In gleicher Weise wird mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge das
Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komple-55 xes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)- 12,15,18, 21,24-pentaazapentatriacontan-disäure, C5oH96GdN7022 erhalten.
Beispiel 3
6o Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-1II-Komplexes der 3,9-Bis ( 1-carboxyethylj- 6-carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure, Ci6H22GdN3Ow ■ 2 Na
36,2 g (= 0,1 Mol) Gadolinium-III-oxid und 84,2 g ( = 0,2 Mol) 3,9-Bis (1-carboxyethyl)- 6-carboxymethyl-65 3,6,9- triazaundecandisäure werden in 250 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird pulverisiert und im
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Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 112,8 g (=98% der Theorie) des Chelats als weisses Pulver.
Analyse: C16H24GdN3O10 (Ber.) C 33,39 H 4,20 Gd 27,32 N7,30 (Gef.) C 33,25 H 4,49 Gd 27,42 N7,21
57,6 g (= 0,1 Mol) des Chelats werden in eine Lösung von 0,1 Mol Ätznatron in 100 ml Wasser eingetragen. Durch Zugabe von weiteren 0,1 Mol Ätznatron-Pulver stellt man in der Lösung einen pH 7,5 ein, erhitzt die Lösung zum Sieden und tropft bis zur bleibenden Trübung Äthanol zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das Kristalli-sat ab, wäscht es mit Ethanol und trocknet es im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Di-Natriumsalz als weisses Pulver.
Analyse:
(Ber.) C 31,02 H 3,58 Gd 25,38 N 6,78 (Gef.) C 31,10 H 3,71 Gd 25,50 N6,61
Beispiel 4
Herstellung des Di-Morpholinsalzes des Gadolinium-III-Kom-plexes der 3,9-Bis- ( 1-carboxyethyl)- 6-carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure, C24H42GdN5OI2
17,4 g (= 0,2 Mol) Morpholin werden in 50 ml Wasser gelöst. Man gibt 42,1 g (= 0,1 Mol) 3,9-Bis (1-carboxy-ethyl)- 6-carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure und darauf 18,2 g (= 0,05 Mol) Gadolinium-III-oxid zu und hält solange am Rückfluss, bis klare Lösung eingetreten ist.
Dann tropft man bis zur bleibenden Trübung Aceton zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das Kri-stallisat ab, wäscht es mit Aceton und trocknet es im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Di-Mor-pholinsalz als weisses Pulver.
Analyse:
(Ber.) C 38,44 H 5,65 Gd 20,97 N9,34 (Gef.) C 38,31 H 5,72 Gd 20,76 N 9,32
Beispiel 5
Herstellung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N"-penta-essigsäure, C2SHS4GdN5O20
39,3 g (= 100 mMol) Diethylentriamin-N,N,N',N",N"-pentaessigsäure werden in 200 ml Wasser suspendiert und mit 19,5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin versetzt. Anschliessend werden 18,12 g (= 50 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd203, portionsweise zugegeben und die erhaltene Suspension auf 95 °C erhitzt. Nach ca. 1 Stunde versetzt man mit weiteren 19,5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin und erhält nach weiteren 2 Stunden Erhitzen eine klare Lösung. Nach vollständiger Umsetzung (Kontrolle mit Xylenoloran-ge) wird von wenig Ungelöstem filtriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird erneut in 100 ml Wasser gelöst und in 250 ml Ethanol eingerührt. Nach mehrstündigem Kühlen saugt man das Kristalli-sat ab, wäscht mit kaltem Ethanol und trocknet es bei 60 °C im Vakuum. Man erhält 92,7 g (99% der Theorie) eines weissen Pulvers mit uncharakteristischem Schmelzpunkt.
Analyse:
(Ber.) C 35,85 H 5,80 N7,47 Gd 16,77 (Gef.) C 35,50 H 5,72 N 7,20 Gd 16,54
Zur Reinigung des Komplexsalzes kann anstelle von Ethanol ebenso Aceton, Propanol oder Isopropanol verwendet werden.
Entsprechend werden erhalten:
Mit Dysprosium-III-oxid, Dy203 Di-N-Methylglucaminsalz des Dysprosium-III-Komple-xes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N"-pentaessigsäure C28Hs4DyN502o;
mit Lanthan-III-oxid, La203
Di-N-Methylglucaminsalz des Lanthan-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N" -pentaessigsäure C28H54LaN 5O20;
mit Ytterbium-III-oxid, Yb203
Di-N-Methylglucaminsalz des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N" -pentaessigsäure C28H54YbN502o mit Samarium-III-oxid, Sm203
Di-N-Methylglucaminsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N',N",N"-pentaessigsäure C28H54SmN502o;
mit Holmium-III-oxid, Ho203 Di-N-Methylglucaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N',N",N"-pentaessigsäure, C28H54HoN5O20;
mit Wismut-III-oxid, Bi203
Di-N-Methylglucaminsalz des Wismut-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N"- pentaessigsäure, C28H54BiN5C)2o;
mit Gadolinium-III-oxid, Gd203 Tri-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komple-xes der Triethylentetramin-N,N,N',N",N"',N'"-hexaessig-säure, C^H/gGdNvO^
Ferner erhält man:
mit Holmium-III-oxid, Ho203 und Ethanolamin anstelle von N-Methylglucamin
Di-Ethanolaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N',N",N"- pentaessigsäure, C|8H34HoN50|2;
mit Gadolinium-III-oxid, Gd203 und Lysin anstelle von N-Methylglucamin
Di-Lysinsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Di-ethylentriamin-N,N,N',N",N"- pentaessigsäure, C26H4gGdN7014.
Unter Verwendung von Diethanolamin das Di-Dietha-nolaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentri-amin-pentaessigsäure, C22H42HoN50 ]4.
Die Salze fallen als weisse Pulver mit uncharakteristischem Schmelzpunkt an. Sie sind sehr gut wasserlöslich.
Beispiel 6
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N^,N",N"- pentaessigsäure, CI4H,gGdN30 ,n ' 2 Na
18,2 g (= 0,05 Mol) Gadolinium-III-oxid und 39,3 g ( = 0,1 Mol) Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 110 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die klare Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe von ca. 80 ml 5 N Natronlauge auf pH 7,5 gebracht. Man erhitzt erneut zum Sieden und tropft 250 ml Äthanol zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das Kristallisat ab, wäscht es mit eiskaltem Äthanol und trocknet es bei 60 °C im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute ein weisses Pulver, das bis 300 °C nicht schmilzt.
Analyse:
(Ber.) C 28,43 H 3,07 N7,10 Gd 26,58 (Gef.) C 28,35 H 2,95 N 7,05 Gd 26,37 In entsprechender Weise werden erhalten: mit Dysprosium-III-oxid, Dy203 Di-Natriumsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N',N",N"-pentaessigsäure Q4Hi8DyN30|o ' 2 Na;
mit Lanthan-III-oxid, La203
Di-Natriumsalz des Lanthan-III-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N',N",N"-pentaessigsäure C,4H18LaN3O10 • 2 Na;
mit Holmium-III-oxid, Ho203
8
5
10
35
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
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Di-Natriumsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N',N",N"-pentaessigsäure C,4H18HoN3O10 • 2 Na;
mit Ytterbium-III-oxid, Yb203 Di-Natriumsalz des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N',N",N"-pentaessigsäure C14H18YbN3O10 • 2 Na;
mit Samarium-III-oxid, Sm203 Di-Natriumsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylentriamin* N,N,N',N",N"-pentaessigsäure Ci4H18SmN3O10 • 2 Na;
mit Erbium-III-oxid, Eb203
Di-Natriumsalz des Erbium-III-Komplexes der Diethy-lentriamin-N,N,N',N",N"- pentaessigsäure C14H18EbN3O10 • 2 Na;
mit Gadolinium-III-oxid, Gd203 Natriumsalz des Di-Gadolinium-III-Komplexes der Te-traethylenpentamin- N,N,N',N"!N",,N"",N""- heptaessig-säure C22H30Gd2N4Oi4 • Na.
Diese Salze fallen als weisse Pulver mit uncharakteristischem Schmelzpunkt an und sind sehr gut wasserlöslich.
Beispiel 7
Herstellung des N-Methylglucaminsalzes des Eisen-III-Kom-plexes der Diethylentriaminpentaessigsäure, C2IH37FeN40IS 35,40 g (= 90 mMol) Diethylentriaminpentaessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 24,3 g ( = 90 mMol) Eisen-III-Chlorid-Hexahydrat (FeCl3 • 6 H20), gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Die zunächst dunkelbraune Suspension wird auf 95 °C erhitzt. Nach ca. 1 Stunde wandelt sich die Farbe in hellgelb um. Man gibt 270 ml ln-Natronlauge zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure zu und erhitzt weitere 3 Stunden auf 95 °C. Der erhaltene hellgelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 17,85 g (45% der Theorie) eines hellgelben Pulvers, dessen Schmelzpunkt > 300 °C liegt.
17,85 g (= 40 mMol) des erhaltenen Eisen-III-Komple-xes werden in 200 ml Wasser suspendiert und portionsweise mit 7,8 g ( = 40 mMol) N-Methylglucamin, fest, versetzt. Man erwärmt ca. 3 Stunden auf 50 °C und erhält eine fast klare, rotbraune Lösung, die filtriert und dann im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 24,3 g (95% der Theorie) eines rot-braunen Pulvers vom Schmelzpunkt 131-133 °C.
Analyse:
(Ber.) C 39,82 H 5,89 N 8,85 Fe 8,81 (Gef.) C 39,70 H 6,00 N8,65 Fe 9,01
Mit Natronlauge anstelle der organischen Base werden erhalten:
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, C10H12FeN2O8 • Na
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der trans-1,2-Cy-clohexylen-diamin- tetraessigsäure, C14HI8FeN208 • Na
Di-Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylen-trinitrilo-penta (methanphosphonsäure, C9H23FeN3015P5 • 2 Na
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der 1,10-Diaza-4,7-dioxadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure, Ci4H2oFeN2Oio ' Na
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendi-amintetraacethydroxamsäure, C10H16FeN6O8 • Na.
In entsprechender Weise werden mit N-Methylglucamin erhalten:
Di-N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N',N",N"-pentaessigsäure, C28H54FeN5O20
N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin- N,N,N',N'-tetraessigsäure, C2,H36FeN3Ol3
N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Eth-sylendiamin- N,N,N',N'-tetraessigsäure, C|7H3oFeN30|3 Tri-N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Triethylentetramin- N,N,N',N",N'",N"'- hexaessigsäure, C39H78FeN7027.
Unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von N-io Methylglucamin wird das
Di-Diethanolaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N",N",N"-pentaessigsäure, C22H42FeN5014 erhalten.
i5 Beispiel 8
Herstellung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-1Ii-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin- N,N,N',N'- tetraessigsäure, C2IH36GdN3Oi3
20,78 g (= 60 mMol) trans-1,2-Cyclohexylendiamin-2oN,N,N',N'- tetraessigsäure werden in 150 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 11,7 g (= 60 mMol) N-Methylglucamin erhält man eine fast klare Lösung, zu der 10,88 g ( = 30 mMol) Gadoliniumoxid (Gd203) gegeben werden. Die erneut erhaltene Suspension wird 6 Stunden auf 95 C er-25 wärmt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und engt das Filtrat bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60 °C getrocknet und pulverisiert. Man erhält 38,6 g (92% der Theorie) eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 258-261°C.
30 Analyse:
(Ber.) C 36,25 H 5,22 N 6,04 Gd 22,60 (Gef.) C 36,40 H 5,50 N 5,98 Gd 22,52
Auf gleiche Weise wird mit Natronlauge anstelle von N-Methylglucamin das Natriumsalz des Gadolinium-III-Kom-35 plexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin- N,N,N',N'- tetraessigsäure, C)4Hl8GdN208 • Na, erhalten.
Mit frisch gefälltem Chrom-III-hydroxid, Cr (OH)3 wird das Natriumsalz des Chrom-III-Komplexes der Ethylendi-amin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C|0H12CrN2Os ■ Na erhal-40 ten.
Beispiel 9
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin- N,N,N',N'- tetraessigsäure, 45 (' ijII /^ /V/}iA 2().y • 2 Na
34,6 g (= 100 mMol) trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'- tetraessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml Wasser suspendiert und mit 11,5 g (= 100 mMol) Mangan-II-Carbonat MnC03, versetzt. Man erhitzt auf 95 °C und so gibt tropfenweise 200 ml ln-Natronlauge zu. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand bei 60 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 40,8 g (92% der Theorie) eines rosafarbenen Pulvers.
Analyse:
55 (Ber.) C 37,94 H 4,09 N 6,32 Mn 12,40 (Gef.) C 37,78 H 4,12 N 6,20 Mn 12,31 In entsprechender Weise werden erhalten: Aus Kupfer-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Kupfer-Ii-Komplexes der trans- 1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessig-60 säure, Ci4H,8CuN208 • 2 Na;
aus Kobalt-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Kobalt-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin- tetraessigsäure, C14H18CoN208 • 2 Na;
aus Nickel-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Nickel-65 II-Komplexes der trans- 1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessig-säure, C)4H18NiN208 • 2 Na.
Mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge werden erhalten:
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10
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2- Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure, C28H54M11N401 g;
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-2,3-Butylendiamin-tetraessigsäure, C26H52MnN4Oi8;
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure,
C24H48MnN4018;
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-1,2-Butylendiamin- N,N,N',N'- tetraessigsäure, C26H52MnN40 1 g;
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-l,2-Propylendiamin- N,N,N',N'- tetraessigsäure, CytlsoMnNtO 1 g;
Tri-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, Css^MnNgO^; mit Nickel-II-carbonat, NiC03 Di-N-Methylglucaminsalz des Nickel-II-Komplexes der Ethylendiamin- N,N,N',N'- tetraessigsäure, C24H48NiN4Oi8; mit Cobalt-II-carbonat, c0co3 und Ethanolamin Di-Ethanolaminsalz des Cobalt-II-Komplexes der Ethylendiamin- N,N,N',N'- tetraessigsäure, CI4H28CoN4Oio; mit Kupfer-II-carbonat, CuC03 und Ethanolamin Di-Ethanolaminsalz des Kupfer-II-Komplexes der Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, Ci4H2gCuN4Oio; mit Mangan-II-carbonat, MnC03 und Diethanolamin Tri-Diethanolaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N',N",N" -pentaessigsäure, C26H54MnN öO 1 &
mit Mangan-II-carbonat, MnC03 und Morpholin Di-Morpholinsalz des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin- N,N,N",N"- tetraessigsäure, CigH32MnN4Oi0.
Beispiel 10
N-Methylglucaminsalz des Gadolimium-III-Komplexes der Ethylendiamin- N,N,N',N'- tetraessigsäure, CI7H30GdN3O i3
29,2 g (= 100 mMol) Ethylendiamin- N,N,N',N'- tetraessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 18,1 g (—50 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd203, auf 95 °C erhitzt. Während des Aufheizens werden portionsweise 19,5 g (=100 mMol) N-Methylglucamin zugegeben. Man erhält nach ca. 3 Stunden eine klare Lösung, die filtriert und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 61,3 g (95% der Theorie) eines weissen Pulvers mit uncharakteristischem Schmelzpunkt.
Analyse:
(Ber.) C 31,82 H 4,71 N 6,55 Gd 24,51 (Gef.) C 31,65 H 4,59 N 6,52 Gd 24,56 In analoger Weise werden erhalten: Mit Dysprosium-III-oxid, Dy203 N-Methylglucaminsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Ethylendiamin- N,N,N',N'- tetraessigsäure, Ci7H3oDyN3Oi3;
N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der l,10-Diaza-4,7-dioxadecan-1,1,10,10- tetraessigsäure, C2iH3gGdN3Oi5;
N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,2-Diphenylethylendiamino-tetraessigsäure, C29H3gN30]3Gd;
mit Blei-II-oxid, PbO und Natriumhydrochlorid Di-Natriumsalz des Blei-II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure, Ci0H|2N2O8Pb • 2 Na;
mit frisch gefälltem Chrom-III-hydroxid, Cr(OH)3 Natriumsalz des Chrom-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure, CioH]2CrN2Og • Na; und analog
Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethy-lendiamin-tetraacethydroxamsäure, C10H16GdN6O8 ■ Na;
Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethy-lendiamin-N,N,N',N'- tetraessigsäure, C10Hi2GdN2O8 • Na.
s
Beispiel 11
Herstellung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan- N,N',N",N"'tetraessigsäure, CI6H24GdN408 • Na 10 4,0 g (= 10 mMol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N.N'jN'^N"'- tetraessigsäure werden in 20 ml Wasser suspendiert und mit 10 ml ln-Natronlauge versetzt. Es werden 1,8 g (= 4 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd203, zugegeben und die Suspension 2 Stunden auf 50 °C erwärmt. Die klare 15 Lösung wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird getrocknet und pulverisiert. Man erhält 5,5 g (95% der Theorie) eines weissen Pulvers.
Analyse:
(Ber.) C 33,10 H 4,17 N9,65 Gd 27,08 20 (Gef.) C 33,01 H 4,20 N9,57 Gd 27,16 In gleicher Weise wird erhalten:
N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan- N,N',N",N'"- tetraessigsäure, C23H42GdN5Oi3 25 Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der
1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan- N,N',N",N"'- tetraessigsäure, Ci8H28GdN408 • Na.
Beispiel 12
30 Herstellung des Tetra-N-Methylglucaminsalzes des Gadolini-um-III-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetrakis (methanphos-phonsäure), C34H85GdN6032P4
9,11 (= 20 mMol) Ethylendinitrilo-tetrakis (methan-phosphonsäure) werden in 150 ml Wasser suspendiert und 35 mit der entsprechenden Menge an N-Methylglucamin ein pH-Wert von 5 eingestellt. Man gibt 3,6 g (= 10 mMol) Ga-dolinium-III-oxid, Gd203, zu und erwärmt auf 70 °C. Nach ca. 1 Stunde erhält man eine klare Lösung, die mit dem restlichen Anteil an N-Methylglucamin versetzt wird. Insgesamt 40 werden 15,6 g (= 80 mMol) N-Methylglucamin verbraucht. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der verbleibende gelartige Rückstand in 200 ml Acetonitril eingetragen. Es wird ca. 20 Stunden bei 30 °C gerührt und der erhaltene feine Niederschlag abgesaugt. Nach Trocknen 45 im Vakuum bei 40 °C erhält man 23,4 g (85% der Theorie) eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 115-118 °C. Analyse:
(Ber.) C 29,78 H 6,25 N6,13 P9,04 Gd 11,47 (Gef.) C 29,85 H 6,57 N5,98 P 8,78 Gd 11,26 so In gleicher Weise werden erhalten:
Hepta-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin- N,N,N',N",N"- penta(methan-phosphonsäure), C58H j44GdN 10O50P5;
und unter Verwendung von Natronlauge anstelle von N-55 Methyglucamin
Di-Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentrinitrilo-penta (methanphosphonsäure), C9H23GdN3015P5 ■ 2 Na.
60 Beispiel 13
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Mangan-II-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetra (acethydroxamsäure), CI0HI6MnN6O8-2Na
2,30 g Mangan-II-carbonat und 7,05 g Ethylendinitrilo-85 tetra (acethydroxamsäure) werden in 18 ml Wasser 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann stellt man durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf pH 7 und setzt tropfenweise 40 ml Aceton zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad
11
660 183
saugt man das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht es mit Aceton und trocknet es bei 50 °C im Vakuum. Man erhält in quantiativer Ausbeute ein Dihydrat als weisses Pulver mit einem oberhalb 300 C liegenden Schmelzpunkt.
Mn: (Ber.) 11,30
(Gef.) 11,12
Beispiel 14
Herstellung einer Mischsalzlösung aus dem Natrium- und dem N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure a) Herstellung vom Mono-N-methylglucaminsalz des Komplexes, C2iH37GdN40IS
195,2 g (1 Mol) N-Methylglucamin werden in 7 1 Wasser gelöst. Dann setzt man 393,3 g (1 Mol) Diethylentriamin-pentaessigsäure und 181,3 g (0,5 Mol) Gadoliniumoxid, Gd203, zu und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluss. Die filtrierte klare Lösung wird sprühgetrocknet. Man erhält ein weisses kristallines Pulver mit einem Wassergehalt von 2,6%, das bei 133 C sintert und bei 190 °C unter Aufschäumen schmilzt.
Gd: (Ber.) 21,17
(Gef.) 21,34
b) Herstellung der neutralen Mischsalzlösung
730,8 g ( = 1 Mol) des unter a) erhaltenen Salzes werden in 630 ml Wasser p.i.* suspendiert und portionsweise 40 g ( = 1 Mol) Ätznatron-Pulver zugefügt. Die neutrale Lösung wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, über ein Pyro-genfilter in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert. Diese 1 molare Lösung enthält 753,8 g Mischsalz pro Liter. *p.i. = pro injectione
Beispiel 15
Herstellung einer Lösung des Di-N-methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessig-säure
535.0 g (= 730 mMol) des im Beispiel 5 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Zugabe von 142,4 g (= 730 mMol) N-Methylgluc-amin bei pH 7,2 in Lösung gebracht. Dann wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 16
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Gadolini-um-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure
485.1 g (= 820 mMol) des in Beispiel 6 erhaltenen Di-Natriumsalzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Dann wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 17
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Gadolini-um-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris- (carboxymethyl)- 12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontandisäure
392,0 g (= 400 mMol) des in Beispiel 2 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 18
Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclodode-can-tetraessigsäure
370,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 11 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 19
s Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-Te-traessigsäure
395,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 9 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert. Man versetzt io mit 1,3 g Ascorbinsäure und bringt durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml in Lösung. Die Lösung wird sterilfiltriert und in Ampullen abgefüllt.
13 Beispiel 20
Herstellung einer Lösung des Tri-N-Methylglucaminsalzes des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure
514,4 g (= 500 mMol) des in Beispiel 9 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. suspendiert. Man versetzt 20mit 1,3 g Ascorbinsäure und löst durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml. Die sterilfiltrierte Lösung wird in Ampullen angefüllt.
Beispiel 21
25 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure
44.6 g (= 0,1 Mol) des in Beispiel 7 erhaltenen Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 40 ml Wasser p.i. suspendiert. Nach Zugabe von 0,18 g Tro-
30 methamin-Hydrochlorid und 39,1 g (= 0,2 Mol) N-Methylglucamin wird neutral gelöst, die Lösung mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt, in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
35 Beispiel 22
Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes der Nitrilotriessigsäure
1,9 g (= 10 mMol) Nitrilotriessigsäure und 1,8 g ( = 5 mMol) Gadolinium-III-oxid werden in 100 ml Wasser p.i. 40 unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 23
Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des 45 Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 38,52 g (= 60 mMol) der in Beispiel 10 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser p.i. gelöst. Nach Zugabe von 0,12 g Tromethamin wird mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterili-50 siert.
Beispiel 24
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessig-55 säure
35.7 g (= 60 mMol) des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure (Wassergehalt 8,0%) werden in 70 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zusatz von 21,2 g (= 120 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 in Lö-
60 sung gebracht. Dann wird mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt, die Lösung ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 25
Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des 65 Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure
555,8 g (= 0,8 Mol) des in Beispiel 8 beschriebenen Salzes werden in Wasser p.i. zu 1000 ml gelöst. Nach Filtration
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12
über ein Pyrogenfilter wird die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 26
Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Ruthenium-III-Komplexes der l,10-Diaza-4,7-dithiadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure
15,6 g (= 0,03 Mol) des Ruthenium-III-Komplexes der l,10-Diaza-4,7-dithiadecan-l,l,10,10- tetraessigsäure werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zugabe von 5,9 g ( = 0,03 Mol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 in Lösung gebracht. Man füllt mit Wasser p.i.auf 1000 ml auf, füllt die Lösung in Ampullen und hitzesterilisiert sie.
Beispiel 27
Herstellung einer Lösung des Di-Lysinsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure
273,8 g (= 0,5 Mol) des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert. Man gibt 292,4 g (= 1 Mol) Lysin zu, lässt mehrere Stunden unter schwachem Erwärmen Rühren und füllt dann mit Wasser p.i. ad 1000 ml auf. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 28
Herstellung einer Lösung des Tri-N-Methylglucaminsalzes des Molybdän-VI-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessig-säure
18,8 g (= 0,28 Mol) des Komplexes H3[M0202(0H)4 ■ C14H23N3O10] werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zugabe von 16,4 g (= 0,84 Mol) N-Methylglucamin neutral gelöst. Man gibt 0,15 g Tromethamin zu, füllt mit Wasser p.i. auf 100 ml auf, unterwirft die Lösung einer Sterilfiltration und füllt sie in Ampullen ab.
Beispiel 29
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure
343,2 g (= 1 Mol) des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 80 g (= 2 Mol) Ätznatron neutral gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p.i. ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 30
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure
345,7 g (= 1 Mol) des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 40 g (= 1 Mol) Ätznatron neutral gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p.i. ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 31
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure
334,6 g (= 0,75 Mol) des Eisen-III-Komplexes der Di-ethylentriamin-pentaessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 60 g (= 1,5 Mol) Ätznatron neutral gelöst. Die Lösung wird mit Wasser p.i. ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 32
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium-
III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure
558,6 g (= 1 Mol) des in Beispiel 8 genannten Salzes werden in Wasser p.i. ad 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in 5 Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 33
Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,2-Diphenylethylendiamin-10 tetraessigsäure
396,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 10 beschriebenen Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
15
Beispiel 34
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure
183,5 g (= 500 mMol) des in Beispiel 7 genannten Salzes 20 werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Man setzt 1,0 g Tromethamin zu, füllt mit Wasser p.i. auf 1000 ml auf, füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
Beispiel 35
25 Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Lanthan-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 459,8 g ( = 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml in Lösung gebracht. 30 Man füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
Beispiel 36
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Wismut-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 35 692,8 g (= 700 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
40
Beispiel 37
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessig-säure
45 662,0 g ( = 700 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 38
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessig-55 säure
476,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abge-60 füllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 39
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Lanthan-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure • 65 573,2 g (= 1000 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
13
660 183
Beispiel 40
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure
All,A g (= 800 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 41
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure
299,6 g (= 500 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 42
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Ytterbi-um-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure
303.5 g ( = 500 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 43
Herstellung einer Lösung des Tetra-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetrakis ( methanphosphonsäure)
137,1 g (= 100 mMol) des in Beispiel 12 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 0,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 44
Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes der iV-(2-Hydroxyethyl) ethylendiamin-N,N,N'- triessigsäure
1,9 g (= 6,7 mMol) N'-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin-N,N,N'- triessigsäure und 1,2 g (= 3,35 Mol) Gadolinium-III-oxid werden in 6 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 45
Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin- tetraessigsäure
44.3 g (= 100 mMol) des in Beispiel 9 angeführten Salzes werden unter Stickstoffschutz in 60 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 100 ml in Lösung gebracht. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 46
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N,N' ,N" ,N"'-tetraessigsäure
552.6 g (= 1 Mol) des in Beispiel 11 genannten Salzes werden in Wasser p.i. zu 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 47
Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Wismut-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure
23.4 g (= 50 mMol) Wismut-III-oxid werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert. Nach Zugabe von 39,3 g (= 100 mMol) Diethylentriamin-pentaessigsäure und 4,0 g ( = 5 mMol) Ätznatron erhitzt man bis zur klaren Lösung zum Rückfluss. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird durch Zugabe von 4,0 g Ätznatron neutralisiert und mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 48
5 Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure
58,5 g (= 100 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 65 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst. Man füllt mit Wasser p.i. auf 100 ml Gesamtvolumen auf, ampul-io liert und hitzesterilisiert.
Beispiel 49
Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris i5 (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontandi-säure
130,4 g (= 100 mMol) des in Beispiel 2 aufgeführten Salzes werden in 250 ml Wasser p.i. angeschlämmt und unter Erwärmen gelöst. Man füllt mit Wasser p.i. auf 500 ml auf, 20 füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
Beispiel 50
Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 25 3,68 g (= 5 mMol) der in Beispiel 9 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser p.i. gelöst und die Lösung mit 0,4 g Natriumchlorid versetzt. Anschliessend wird auf 100 ml mit Wasser p.i. aufgefüllt und die Lösung durch ein Sterilfilter in Ampullen abgefüllt. Die Lösung ist mit 30 2 80 mOsm. blutisoton.
Beispiel 51
Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Gadolini-um-III-Komplexes der Diethylentrinitrilo-pentafmethanphos-35 phonsäure)
38,57 g (= 50 mMol) der in Beispiel 12 beschriebenen Substanz werden in 50 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Man stellt durch Zugabe von Ätznatron-Pulver auf pH 7,2 ein und füllt mit Wasser p.i. auf 100 ml auf. Die Lösung wird 40 ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 52
Herstellung einer Lösung vom Tri-Natriumsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 45 39,3 g (= 100 mMol) Diethylentriamin-pentaessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml Wasser p.i. suspendiert und mit 11,5 g Mangan-II-carbonat versetzt. Man erhitzt auf 95 °C und gibt tropfenweise 300 ml lN-Natronlauge zu. Die neutrale Lösung wird steril filtriert und in Ampullen abge-50 füllt.
Beispiel 53
Zusammensetzung eines Pulvers zur Herstellung einer Suspension
55 4,000 g Gadolinium-III-Komplex der Diethylentri-
amin-pentaessigsäure (Wassergehalt 8,0%) 3,895 g Saccharose
0,100 g Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymeres
0,005 g Aromastoffe sOOO ]
Beispiel 54
65 Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugal der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit Humanserumalbumin
Zu 20 ml einer Lösung von 3 mg des Proteins in 0,05 mo-
660 183
14
larem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 10 mg l,5-Bis(2,6-dioxomorpholino)- 3-azapentan-3-essigsäure zugegeben. Man lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und dialysiert anschliessend gegen einen 0,3 molaren Natriumphosphatpuffer. Dann setzt man 50 mg Gadolinium-III-acetat zu und reinigt durch Gelchromatographie an einer Se-phadex G25-Säule. Die erhaltene Fraktion wird steril filtriert und in Multivials abgefüllt. Durch Gefriertrocknung wird ein lagerfähiges Trockenpräparat erhalten.
In analoger Weise erhält man mit Immunglobulin die Lösung des entsprechenden Komplex-konjugates,
Beispiel 55
Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugat der Diethylentriamin-pentaessigsäure (DTPA) mit monoklonalem Antikörper
Zu 20 (il einer Lösung von 0,3 mg monoklonalem Antikörper in 0,05 molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 1 mg eines gemischten DTPA-Anhydrids (erhalten z.B. aus DTPA und Isobutylchloroformiat) zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man dialysiert gegen 0,3 molaren Natriumphosphatpuffer und versetzt die erhaltene Antikörperfraktion mit 2 mg des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure (EDTA).
Nach Reinigung durch Gelchromatographie über Sephadex G25 wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
Unter Verwendung des gemischten Anhydrids der trans-1,2-Diaminocyclohexan-tetraessigsäure (CDTA) erhält man auf analoge Weise eine Lösung des entsprechenden Gadolinium-III-Komplexes des CDTA-Antikörpers.
Unter Verwendung des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure erhält man analog die Mangan-II-Komplexe der mit DTPA oder CDTA gekoppelten Antikörper.
Beispiel 56
Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugat der 1-Phenyl-ethylendiamin-tetraessigsäure mit Immunglobulin
Nach der im J. Med. Chem. 1974, Vol. 17, S. 1307 beschriebenen Verfahrensweise wird eine 2%ige Lösung des Proteins in einer 0,12 molaren Natriumbicarbonatlösung, die 0,01 Mol Ethylendiamin-tetraessigsäure enthält, auf +4 °C abgekühlt und mit dem zum Protein äquivalenten
Anteil einer frisch hergestellten eiskalten Diazoniumsalzlö-sung von l-(p-Aminophenyl)-ethylendiamin-tetraessigsäure tropfenweise versetzt. Man lässt über Nacht bei +4 C rühren (pH 8,1) und dialysiert anschliessend gegen eine 0,1 mo-5 lare Natriumzitratlösung. Nach Abschluss der Dialyse wird die Lösung des Konjugats mit einem Überschuss von Gado-linium-III-chlorid versetzt und zur Entfernung von Ionen ultrafiltriert. Abschliessend wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
10
Beispiel 57
Herstellung einer kolloidalen Dispersion eines Mn-CDTA-Li-pid-Konjugats
0,1 mMol Distearoylphosphatidylethanolamin und 15 0,1 mMol Bisanhydrid der trans-1,2-Diaminocyclohexan-te-traessigsäure werden in 50 ml Wasser 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 0,1 mMol Mangan-II-carbo-nat zu und rührt erneut 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Reinigung über eine Sephadex G50-Säule wird die ste-20 rilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
Analog lässt sich mit Gadolinium-III-oxid eine kolloidale Dispersion des Gadolinium-DTPA-Lipid-Konjugats erhalten.
Beispiel 58
Herstellung von mit Gadolinium-DTPA-beladenen Liposomen Nach der in Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 75, 4194 be-30 schriebenen Vorgehensweise wird ein Lipid-Gemisch aus 750 Mol% Ei-Phosphatidylcholin und 25 Mol% Cholesterol als Trockensubstanz hergestellt. Hiervon werden 500 mg in 30 ml Diethylether gelöst und im Ultraschall-Bad tropfenweise mit 3 ml einer 0,1 molaren Lösung des Di-N-Methyl-35 glucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethy-lentriamin-pentaessigsäure in Wasser p.i. versetzt. Nach vollständiger Zugabe der Lösung setzt man die Ultrabeschallung noch 10 Minuten fort und engt dann im Rotavapor ein. Der gelartige Rückstand wird in 0,125 molarer Natriumchlorid-40 lösung suspendiert und bei 0 °C wiederholt durch Zentrifu-gieren (20 000 g/20 Minuten) von nichtverkapselten Kontrastmittelanteilen befreit. Abschliessend werden die so erhaltenen Liposomen im Multivial gefriergetrocknet. Die Applikation erfolgt als kolloidale Dispersion in 0,9 gewichts-45 prozentiger Kochsalzlösung.
C

Claims (48)

  1. 660 183
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Diagnostisches Mittel, insbesonders für die Ultraschall", NMR- oder Röntgendiagnostik, enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29,42,44 oder 57 bis 83 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure in wässrigem Medium gelöst oder suspendiert.
  2. 2. Diagnostisches Mittel gemäss Patentanspruch 1 enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I oder II
    X-CH /CH„-X
    L N-A-N V-CHR 1'' V CHR 1 -V
    oder
    N(CH2X)3
    (I),
    (II),
    25
    worin
    X die Reste -COOY, -P03HY oder -CONHOY mit Y in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms eines Metallionenäquivalentes eines Elementes der Ordnungszahlen 21-29,42, 44 oder 57 bis 83 und/oder eines physiologisch unbedenklichen Kations einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure bedeutet und worin A die Gruppe
    -CHR2-CHR3-,-CH2-CH2-(ZCH2-CH2)m-
    N(CH2X)2_
    I
    -CH2-CH-CH2- oder
    CH2-CH2-N(CH2X)2
    1
    -CH2-CHj-N-CH2-CH2-
    darstellt, worin
    X die obengenannte Bedeutung besitzt, Ri Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, R2 und R3 gemeinsam eine Trimethylengruppe oder eine Tetramethylengruppe darstellen oder Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen, Phenylgruppen oder Benzylgruppen, R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Gruppe
    -(CH2)p-C6H4-W-protein mit p in der Bedeutung von 0 oder 1, W in der Bedeutung von -NN-, -NHCOCH2- oder -NHCS- und -protein in der Bedeutung eines Proteinrestes und m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten,
    Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder die Gruppe
    NCH2X, oder NCH2CH2OR4
    mit X in der oben angegebenen Bedeutung und R4 in der Bedeutung einer niederen Alkylgruppe darstellt und worin V die gleiche Bedeutung wie X besitzt, oder die Gruppe
    -CH2OH, -CONH(CH2)„X, oder -COB
    mit x in der oben angegebenen Bedeutung, B in der Bedeutung eines Protein- oder Lipidrestes und n in der Bedeutung der Ziffern 1 bis 12, darstellen, oder falls R1; R2 und R3 Wasserstoffatome sind beide V gemeinsam die Gruppe
    5 ch2x ch2x
    I I
    -(ch2)w-N-CH2-ch2-N-(ch2)w-
    mit x in der oben angegebenen Bedeutung und w in der Bedeutung der Zahlen 1, 2 oder 3, bedeutet, mit der Massgabe, dass mindestens zwei der Substituenten Y Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42,44 oder 57 bis 83 darstellen.
  3. 3. Diagnostisches Mittel gemäss Patentanspruch 2, ent-
    15 haltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I, dessen Konzentrationsbereich für die NMR-Diagnostik ausserhalb des Bereiches von 5 bis 250 mMol pro Liter liegt, wobei das genannte Komplexsalz ein neutrales N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Kom-
    20 plexes, Nickel(II)-Komplexes, Gadolinium (III)-Komplexes, Dysprosium (III)-Komplexes oder Holmium(III)-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure oder Diethylentriamin-pentaessigsäure, oder ein neutrales Lysinsalz des Gadolini-um(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, oder ein neutrales Natrium- oder Morpholinsalz des Man-gan(II)-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, oder ein neutrales Diethanolaminsalz des Kupfer(II)-Komplexes oder Kobalt(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessig-säure ist.
  4. 4. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 58 bis 70 für die NMR-Diagnostik.
  5. 5. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 57 bis 83 für die Röntgendiagnostik.
  6. 6. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methyl-gluc-aminsalz des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamin-te-traessigsäure.
  7. 7. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methylgluc-aminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentri-amin-pentaessigsäure.
  8. 8. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methylgluc-aminsalz des Dysprosium(III)-Komplexes der Diethylentri-amin-pentaessigsäure.
  9. 9. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mono-Natrium/ Mono-N-Methylglucamin-Mischsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
  10. 10. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Lysinsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriaminpenta-essigsäure.
  11. 11. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-
    60 pentaessigsäure.
  12. 12. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl-glucaminsalz des Eisen(III)-Komplexes der Diethylentri-amin-pentaessigsäure.
    65 13. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natrium-salz des Eisen(III)-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure.
    35
    40
    45
    50
    55
    3
    660 183
  13. 14. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure.
  14. 15. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl-glucaminsalz des Holmium(III)-Komplexes der Diethylen-triamin-pentaessigsäure.
  15. 16. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan (II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraes-sigsäure.
  16. 17. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl-glucaminsalz des Wismut(lII)-Komplexes der Diethylentri-amin-pentaessigsäure.
  17. 18. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehatl an Di-N-Methyl-glucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-1,2-Cy-clohexylendiamin-tetraessigsäure.
  18. 19. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natrium-salz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
  19. 20. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methylgluc-aminsalz des Gadolinium(llI)-Komplexes der 1,4,7,10-Te-traazacyclododecan-tetraessigsäure.
  20. 21. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natrium-salz des Mangan(II)-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylen-diamintetraessigsäure.
  21. 22. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natrium-salz des Wismut(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pen-taessigsäure.
  22. 23. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl-glucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris- (carboxymethyl)- 12,15,18,21,24-penta-azapentatriacontandisäure.
  23. 24. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natriumsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclo-dodecan-tetraessigsäure.
  24. 25. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium-(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaes-sigsäure mit Immunglobulin.
  25. 26. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium-(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaes-sigsäure mit Humanserumalbumin.
  26. 27. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium-(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-pentaes-sigsäure mit monoklonalem Antikörper.
  27. 28. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II)-Komplex des Konjugates der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure mit monoklonalem Antikörper.
  28. 29. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II)-Komplex des Lipid-Konjugats der trans-l,2-Cyclohexylen-diamin-tetraessigsäure.
  29. 30. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mit dem Gadolinium(III)-Komplex der Diethylentriamin-pentaessigsäure beladenen Liposomen.
  30. 31. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natrium-
    5 salz des Holmium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pen-taessigsäure.
  31. 32. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Lanthan(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pen-
    lo taessigsäure.
  32. 33. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl-glucaminsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylen-triamin-pentaessigsäure.
    i5 34. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natrium-salz des Samarium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
  33. 35. Diagnostisches Mittel gemäss Patentansprüchen 1
    20 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natrium-
    salz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21 -tris-(carboxymethyl)- 12,15,18,21,24-pentaazapen-ta- triacontandisäure.
  34. 36. Diagnostisches Mittel gemäss einem der Patentan-
    25 spräche 1-2 und 4 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass es pro Liter 1 uMol bis 1 Mol Komplexsalz enthält.
  35. 37. Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Mittels gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 2 und 4 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass man das in Wasser oder phy-
    30 siologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte Komplexsalz mit Zusätzen in eine für die intravasale oder orale Applikation geeignete Form bringt.
  36. 38. Komplexsalze der allgemeinen Formel I
    35
    40
    X-CH CH -X
    "^N-A-N L \1-CHR£ ^ CHR -V
    worin X, A, V und Ri die im Patentanspruch 2 genannte Bedeutung besitzen, mit der Massgabe, dass sie 3 bis 7 Substituenten Y enthalten, von denen wenigstens zwei ein Metallionenäquivalent eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 45 29, 42, 44 oder 57 bis 83 und zusätzlich mindestens einer der Substituenten Y das physiologisch unbedenkliche Kation einer organischen Base oder Aminosäure ist, wobei die gegebenenfalls verbleibenden Substituenten Y Wasserstoffatome oder Kationen einer anorganischen Base darstellen, so 39. N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komple-xes der Ethylendiamin-tetraessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
  37. 40. Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure gemäss Pa-
    55 tentanspruch 38.
  38. 41. Di-N-Methylglucaminsalz des Eisen(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
  39. 42. Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komple-60 xes der Ethylendiamin-tetraessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
  40. 43. Tri-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komple-xes der Diethylentriamin-pentaessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
    65 44. N-Methylglucaminsalz des Dysprosium(III)-Komple-xes der Ethylendiamin-tetraessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
  41. 45. Di-N-Methylglucaminsalz des Holmium(III)-Kom-
    660183
    plexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
  42. 46. Di-Lysinsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
  43. 47. Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komple-xes des trans-1,2-Cyclohexylen-tetraessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
  44. 48. Di-N-Methylglucaminsalz des Wismut(III)-Komple-xes der Diethylentriaminpentaessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
  45. 49. N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komple-xes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan- tetraessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
  46. 50. N-Methylglucamin-Natrium-Mischsalz des Gadolini-um(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure gemäss Patentanspruch 38.
  47. 51. Di-Natriumsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
  48. 52. Di-Natriumsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
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