DK170460B1 - Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i detdiagnostike middel - Google Patents

Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i detdiagnostike middel Download PDF

Info

Publication number
DK170460B1
DK170460B1 DK025484A DK25484A DK170460B1 DK 170460 B1 DK170460 B1 DK 170460B1 DK 025484 A DK025484 A DK 025484A DK 25484 A DK25484 A DK 25484A DK 170460 B1 DK170460 B1 DK 170460B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
complex
acid
group
iii
gadolinium
Prior art date
Application number
DK025484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK25484D0 (da
DK25484A (da
Inventor
Heinz Gries
Douwe Rosenberg
Hans-Joachim Weinmann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6189163&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK170460(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK25484D0 publication Critical patent/DK25484D0/da
Publication of DK25484A publication Critical patent/DK25484A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170460B1 publication Critical patent/DK170460B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
  • Forging (AREA)

Description

DK 170460 B1 i
Opfindelsen angår det i patentkravene omhandlede.
Man har i længere tid i medicinen anvendt komplekser eller deres salte, således f.eks. som hjælpemidler til indgift af tungt opløselige ioner (f.eks. jern) og som modgifte (her-5 ved foretrækkes calcium- eller zink-komplekser) til afgiftning ved inkorporering af vanvare af tungmetaller eller deres radioaktive isotoper.
GB-A-2001969 omhandler komplekser bestående af hafnium (atom-nr. 72) og tantal (atom-nr. 73) , hvilke grundstoffer ikke er 10 indeholdt i nærværende diagnostiske midler, og kompleksdannere i form af organiske syrer, aminosyrer og phosphonsyrer, jf. side 2, linie 4-28 i skriftet, hvilke kompleksdannere heller ikke er omhandlet i nærværende opfindelse. Komplekserne finder anvendelse ved radiografisk undersøgelse af mave-tarmkanalen, 15 jf. krav 15 og side 3 i skriftet, hvilken anvendelse ikke 'er genstand for den foreliggende opfindelse.
PR-offentliggørelsesskrift nr. 2322586 omhandler radiodiag-nostika af metalchelater med en substitueret iminodieddi-kesyre. Hverken disse radiodiagnostiske midler eller deres 20 anvendelse.er genstand for den foreliggende opfindelse.
Radiology, 91, side 1191-1203 (1968) omhandler radiodiag nostiske undersøgelser med forbindelser, som ikke er genstand for den foreliggende opfindelse. Således beskrives bl.a. ytterbium-169 diethylentriaminpentaeddikesyrekompleks til 25 anvendelse ved hjernescanning.
Ingen af de i disse ovennævnte skrifter omhandlede forbindelser er bundet til biomolekyler.
GB-A-2060623 omhandler metalchelater af · diamintrieddike-syrederivater, som er bundet til biomolekyler, og som finder 30 anvendelse til fluorescensundersøgelser ("fluorescent assay techniques", jf. side 1, linie 6 i skriftet).
2 DK 170460 B1 I skriftet hverken foreslås eller antydes anvendelse af forbindelserne til in vivo NMR-diagnostik.
Det har nu vist sig, at fysiologisk acceptable komplekse salte af anionen af en kompleksdannende syre og en eller flere cen-5 tralioner af et grundstof med atomnumrene (ordenstallene) 21-29, 42, 44 eller 58-70 og eventuelt en eller flere fysiologisk acceptable kationer af en uorganisk og/eller organisk base eller aminosyre, overraskende er særdeles fremragende til fremstillingen af diagnostiske midler, der egner sig til an-10 vendelse ved in vivo NMR-diagnostik.
Den foreliggende opfindelse angår således et diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, hvilket middel er ejendommeligt ved, at det pr. liter indeholder 1 μιηοΐ - 1 mol af mindst ét fysiologisk acceptabelt komplekst salt méd 15 den almene formel I
X-CH2 ,CH2'X
^Jn-a-n^ (i)
V-CHR1 CKPfV
hvori X betegner gruppen -COOY, -PO-jHY eller -CONHOY med Y i betydningen et hydrogenatom, et metalionækvivalent og/eller en fysiologisk acceptabel kation af en uorganisk eller organisk base eller aminosyre, og hvori R1 betegner hydrogenatomer 20 eller methylgrupper, og hvori a) A betegner gruppen -CHR2-CHR3-, -CH2-CH2-(ZCH2-CH2)m-, N(CH2X)2 CH2-CH2-N(CH2X)2 -CH2-CH-CH2- eller -CH2-CH2-N-CH2-CH2- hvori X har ovennævnte betydning, R2 og R3 sammen betegner en trimethylengruppe eller en tetramethylengruppe eller hydrogenatomer, lavere alkylgrupper, phenylgrupper, benzylgrupper, m betegner tallene 1, 2 eller 3, Z betegner et oxygenatom eller 25 et svovlatom eller gruppen NCH2X eller NCH2CH2OR4 DK 170460 B1 3 med X i den ovenfor anførte betydning, og R4 i betydningen en lavere alkylgruppe, og hvori V har samme betydning som X, eller grupperne
-CH20H eller -COS
5 med B i betydningen en protein- eller lipidrest eller en -NH(CH2)nX-rest med X i den ovennævnte betydning, og n i betydningen cifrene 1-12, med det forbehold, at mindst én substituent står for gruppen -C0B, og mindst to af substituenter-ne Y betegner metalionækvivalenter af et grundstof med atom-10 numrene 21-29, 42, 44 eller 58-70 eller b) hvori A betegner gruppen -CHR2-CHR3-, hvor R2 betegner et hydrogenatom, og R3 betegner en gruppe *· -(CH2)p-CgH4-W-protein med p i betydningen 0 eller l, W i betydningen -NN-, -NHCOCH2~ 15 eller -NHCS- og -protein i betydningen en proteinrest, og hvori V har samme betydning som X, eller gruppen -ch2oh med den forudsætning, at mindst to af substituenterne Y betegner metalionækvivalenter af et grundstof med atomnumrene 21-20 29, 42, 44 eller 58-70, eventuelt med de i den galeniske far maci sædvanlige tilsætninger, opløst eller suspenderet i vandigt medium.
Det grundstof med det ovennævnte atomnummer, som danner centralionen eller centralionerne af det fysiologisk acceptable komplekse salt, bør til de påtænkte anvendelsesformål for 25 det diagnostiske middel ifølge opfindelsen naturligvis ikke være radioaktivt.
DK 170460 B1 4
Da midlet ifølge opfindelsen er bestemt til anvendelse i NMR-diagnostikken (se europæisk patentansøgning 71 564), skal centralionen af det komplekse salt være paramagnetisk. Dette er specielt de di- og trivalente ioner af grundstoffer-5 ne med atomnumrene 21-29, 42, 44 og 58-70. Egnede ioner er f.eks. chrom(III)-, mangan(II)-, jern(III)-, jern(II)-, ko-bolt(II)-, nikkel(II)-, kobber(II)-, praseodym(III)-, neodym (III)-, samarium(III)- og ytterbium(III)-ionen. På grund af deres meget kraftige magnetiske moment foretrækkes især gado-10 linium(III)-, terbium(III)-, dysprosium(III)-, holmium(III)-og erbium(III)-ionen.
Midlerne ifølge opfindelsen egner sig endvidere til anvendelse i røntgen- og ultralyddiagnostikken.
Som kompleksdannende syrer egner sig sådanne, som man sædvan-15 ligvis anvender til kompleksdannelsen af de ovennævnte centralioner. Egnede kompleksdannende syrer er f.eks. sådanne, som indeholder 3-12, fortrinsvis 3-8 methylenphosphonsyregrup-per, methylencarbohydroxamsyregrupper, carboxyethylidengrupper eller specielt carboxymethylengrupper, hvoraf til enhver tid 20 en, to eller tre er bundet til et nitrogenatom, som understøtter kompleksdannelsen. Såfremt kun en eller to af azidgrup-perne er bundet til et nitrogenatom, så er nitrogenet bundet til et yderligere nitrogenatom via et eventuelt substitueret ethylen eller via indtil fire ethylenenheder, der til enhver 25 tid er adskilt af et nitrogen- eller oxygen- eller svovlatom, som understøtter kompleksdannelsen.
De kompleksdannende syrer kan som konjugater forbindes med biomolekyler, hvorom man ved, at indholdet heraf specielt stiger i det organ eller den organdel, der skal undersøges.
30 Sådanne biomolekyler er f.eks. hormoner som insulin, prosta-glandiner, steroidhormoner, aminosukker, peptider, proteiner eller lipider. Især skal fremhæves konjugater med albuminer, såsom human serumalbumin, antistoffer, som f.eks. monoklone DK 170460 B1 5 antistoffer, der er specifikke for tumorassocierede antigener, eller antimyosin. De heraf dannede diagnostiske midler egner sig f.eks. til anvendelse i tumor- og infarkt-diagnostikken.
Til leverundersøgelser egner sig f.eks. konjugater eller inklu-5 sionsforbindelser med liposomer, som f.eks. bliver anvendt som unilamellare eller multilamellare phosphatidylcholin-chole-sterol-vesikel. Konjugatdannelsen sker enten via en carboxyl- gruppe af den kompleksdannende syre eller i tilfældet med proteiner eller peptider også via en gruppe (ch2)p-c6h4-w- 10 således som den er defineret i krav 1. Ved konjugatdannelsen af de kompleksdannende syrer med proteiner, peptider eller lipider kan der delvis bindes flere syrerester til det makro-molekylære biomolekyle. I dette tilfælde kan hver kompleksdannende syrerest bære en centralion. Såfremt de kompleksdan-25 nende syrer ikke er bundet til biomolekylet, bærer de eventuelt to centralioner, især en centralion.
Egnede komplekse salte med den almene formel I ifølge krav ~ 1 er f.eks. sådanne med den almene formel la
X-CH0v CH0-X
>N-CHR2-CHR3-N^ (la)
V-CHR^ NsCHR1-V
hvori X, V, R^, R2 og R^ har den i krav l anførte betydning.
20 fremstillingen af de komplekse salte med den almene for mel la egner sig blandt andet følgende kompleksdannende syrer: ethylendiamintetraeddikesyre, ethylendiamintetraacethydroxam-syre, trans-1,2-cyklohexylendiamintetraeddikesyre, DL-2,3-butylendiamintetraeddikesyre, DL-1,2-butylendiamintetraeddike-25 syre, DL-1,2-propylendiamintetraeddikesyre, 1,2-diphenylethy-lendiamintetraeddikesyre, ethylendinitriltetrakis(methanphos-phonsyre) og N-(2-hydroxyethyl)-ethylendiamintrieddikesyre.
DK 170460 B1 6
Yderligere egnede .komplekse salte med den almene formel I ifølge krav 1, er f.eks. sådanne med den almene formel Ib
X-CH2 ^CH2"X
^ N-CH2-CH2- ( Z-CH2-CH2 )mNv (Ib)'
V-CHR1 CHR^”V
hvori X, V, Z, ^ og m har den i krav 1 anførte betydning.
Såfremt Z betyder et oxygenatom eller et svovlatom, foretræk-5 kes komplekse salte med m i betydningen 1 eller 2.
Til fremstillingen af de komplekse salte med den almene formel Ib egner sig blandt andet følgende kompleksdannende syrer: Diethylentriaminpentaeddikesyre, triethylentetraminhexaeddike-syre, tetraethylenpentaminheptaeddikesyre, 13,23-dioxo-15,18,21-10 tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontandi-syre, 3,9-bis-(1-carboxyethyl)-3,6,9-triazaundecandisyre, diethylentriaminpentakis(methylenphosphonsyre), 1,10-diaza- 4,7-dioxadecan-l,l,10,10-tetraeddikesyre og l,10-diaza-4,7-dithiadecan-1,1,10,1O-tetraeddikesyre.
15 Yderligere kompleksdannende syrer, der egner sig til fremstillingen af komplekssaltene med den almene formel I, er f.eks.: 1,2,3-tris-[bis-(carboxymethyl)-amino]-propan og nitrilotris- · (ethylennitrilo)-hexaeddikesyre.
‘Når ikke alle azide hydrogenatomer af den kompleksdannende 20 syre bliver substitueret med centralionen eller centralionerne, er det til forhøjelse af opløseligheden af det komplekse salt hensigtsmæssigt at substituere de tilbageblevne hydrogenatomer med fysiologisk acceptable kationer af uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer. Egnede uorganiske 25 * kationer er f.eks. lithiumionen, kaliumionen eller især natriumionen. Egnede kationer af organiske baser er blandt andet sådanne af primære, sekundære eller tertiære aminer, som f.eks. ethanolamin, diethanolamin, morfolin, glucamin, N,N- DK 170460 B1 7 dimethylglucamin eller især N-methylglucamin. Egnede kationer af aminosyrer er f.eks. kationer af lysiner, argininer og ornithiner.
De til midlet ifølge opfindelsen nødvendige kompleksdannende 5 syrer kendes eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde.
Opfindelsen angår således også hidtil nkendte komplekse salte, som er ejendommelige ved den almene formel I
2>N-A-MCr 2 U) V-CHR1 CHSj-v hvori X, A, V og R1 har den i krav 1 anførte betydning med den 10 forudsætning, at de indeholder 3-7 substituenter Y, hvcraj. -mindst to er et metalionækvivalent af et grundstof med atomnumrene 21-29, 42, 44 eller 58-70 og yderligere mindst én'af substituenterne Y er den fysiologisk acceptable kation af en organisk base eller aminosyre, hvorhos de i givet fald til-15 bageblevne substituenter Y -betegner hydrogenatomer eller kationer af en uorganisk base.
Således sker f.eks. fremstillingen af 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disyre til forbedring af den af R. A. Bulman et. al. i Natur-20 wissenschaften 68 (1981) 483 foreslåede måde: 17,85 g (= 50 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioxomorfolin)-3-azapentan- 3-eddikesyre suspenderes i 400 ml tørt dimethylformamid or efter tilsætning af 20,13 g (= 100 mmol) 11-aminoundecansyre opvarmes i 6 timer til 70°C. Den klare opløsning inddampes 2 5 i vakuum. Den gule olieagtige rest omrøres ved stuetemperatur med 500 ml vand. Derved udfældes et fast hvidt voluminøst fast stof, som suges fra og vaskes flere gange med vand. Det opnåede produkt overføres til yderligere rensning i 200 ml acetone og omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter 30 0 frasugning og tørring i vakuum ved 50 C fås 36,9 g (= 97% af det teoretiske udbytte) af et hvidt pulver med smeltepunkt 134-138°C.
i DK 170460 B1 8
Konjugationen af de kompleksdannende syrer med biomolekyler sker ligeledes ved hjælp af i og for sig kendte metoder, f.eks. ved reaktion af nukleofile grupper af biomolekylet, som f.eks. amino-, hydroxy-, thio- eller imidazolgrupper, med et 5 aktiveret derivat af den kompleksdannende syre.
v
Som aktiverede derivater af kompleksdannende syrer kommer f.eks. syrechlorider, syreanhydrider, aktiverede estere, nitrener eller isothiocyanater i betragtning. Omvendt er det ligeledes muligt at omsætte et aktiveret biomolekyle med den 10 kompleksdannende syre.
Til konjugationen med proteiner tilbyder sig også substituen-ter af strukturen eller CgH'^NHCOCE^halogen.
Fremstillingen af de komplekse salte kendes ligeledes delvis eller kan ske på i og for sig kendt måde, idet man opløser 15 metaloxidet eller et metalsalt (f.eks. nitratet, chloridet eller sulfatet) af grundstoffet med atomnumrene 21-29, 42, 44 eller 58-70 i vand og/eller en lavere alkohol (såsom methanol, ethanol eller isopropanol) suspenderer og behandler med opløsningen eller suspensionen af den ækvivalente mængde af den 20 kompleksdannende syre i vand og/eller en lavere alkohol og omrører, om nødvendigt under opvarmning til kogepunktet, indtil omsætningen er afsluttet. Når det dannede komplekse salt er uopløseligt i det anvendte opløsningsmiddel, isoleres det ved frafiltrering. Såfremt det er opløseligt, kan det f.eks.
25 isoleres ved inddampning af opløsningen til tørhed, f.eks. ved hjælp af sprøjtetørring.
Såfremt der i det opnåede komplekse salt endnu findes azide grupper, er det ofte hensigtsmæssigt ved hjælp af uorganiske og/eller organiske baser eller aminosyrer, som danner fysio-30 logisk acceptable kationer, at overføre det sure komplekse 9 DK 170460 B1 salt i neutrale komplekse salte for at isolere disse. I mange tilfælde er det endog uomgængeligt, at dissociationen af det komplekse salt ved forskydningen af pH-værdien til det neutrale bliver trængt så meget tilbage, at der først herved 5 muliggøres isoleringen af homogene produkter eller i det mindste deres rensning.
Fremstillingen sker hensigtsmæssigt ved hjælp af organiske' baser eller basiske aminosyrer. Det kan imidlertid også være fordelagtigt at foretage neutralisationen ved hjælp af uor-^ ganiske baser (hydroxider, carbonater eller bicarbonater) af natrium, kalium eller lithium.
Til fremstillingen af de neutrale salte kan man f.eks. til de sure komplekse salte i vandig opløsning eller suspension tilsætte så meget af den ønskede base, at man når neulyralpunk-15 tet. Den opnåede opløsning kan derpå inddampes til tørhed i vakuum. Hyppigt er det fordelagtigt at udfælde de dannede neutrale salte ved tilsætning af med vand blandbare opløsningsmidler, som f.eks. lavere alkoholer (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), lavere ketoner (acetone, etc.), polære 20 ethere (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, etc.) og således opnå krystallisater, som let kan isoleres og er gode at rense. Det har vist sig særligt fordelagtigt allerede at tilsætte den ønskede base under kompleksdannelsen af reaktionsblandingen og derved spare et fremstillingstrin.
25 Såfremt de sure komplekse salte indeholder flere frie azid-grupper, er det ofte hensigtsmæssigt at fremstille neutrale blandingssalte, der såvel indeholder uorganiske som organiske fysiologisk acceptable kationer som modioner. Dette kan f.eks. ske ved, at man omsætter den kompleksdannende syre i vandig 30 suspension eller opløsning med oxidet eller saltet af det grundstof, som giver centralionen, og halvdelen af den til neutralisationen nødvendige mængde af en organisk base, iso-lerer det dannede komplekse salt, om ønsket renser'det og 10 DK 170460 B1 derpå til fuldstændig neutralisation behandler med den nødvendige mængde uorganisk base. Basetilsætningen kan ske i omvendt rækkefølge.
Fremstillingen af diagnostiske midler ifølge opfindelsen sker * 5 ligeledes på i og for sig kendt måde, idet man suspenderer eller opløser de komplekse salte i vandigt medium, eventuelt under tilsætning af de i den galeniske farmaci sædvanlige tilsætningsstoffer og derpå steriliserer opløsningen eller suspensionen. Egnede tilsætninger er f.eks. fysiologisk ac-10 ceptable puffere (som f.eks. tromethaminhydrochlorid), ringe tilsætninger af kompleksdannende stoffer (som f.eks. diethy-lentriamin-pentaeddikesyre) eller om nødvendigt elektrolytter (som f.eks. natriumchlorid).
15 Principielt er det også muligt at fremstille de diagnostiske midler ifølge opfindelsen uden isolering af de komplekse salte.
I hvert tilfælde må man drage særlig omsorg for, at chelat-dannelsen sker således, at saltene og saltopløsningerne ifølge opfindelsen praktisk taget er fri for ikke kompleksdannede 20 toksisk virkende metalioner. Dette kan f.eks. sikres ved hjælp af farveindikatorer som xylenolorange ved kontroltitreringer under fremstillingsprocessen. Som en sidste sikkerhed udføres en rensning af det isolerede komplekse salt.
Såfremt der til den orale indgift eller andre formål ønskes suspensioner af de komplekse salte i vand eller fysiologisk saltopløsning, blandes en ringe mængde opløseligt komplekst salt med et eller flere af de i den galeniske farmaci sædvanlige hjælpestoffer og/eller tensider og/eller aromastoffer til smagskorrektion.
De diagnostiske midler ifølge opfindelsen indeholder *, 1 μιηοΐ - 1 mol pr. liter af komplekst salt og doseres i reglen i mængder på 0,001-5 mmol/kg. De er bestemt til oral og specielt parenteral applikation.
3 5 11 DK 170460 B1
Midlerne ifølge opfindelsen opfylder de mange forudsætninger for egnet-heden som kontrastmiddel til kernespintomografien. Således er de særdeles velegnede til,efter oral eller parenteral applikation,ved forhøjelse af signalintensiteten at forbedre det ved hjælp af kernespintomografen opnåede billede i dets udsagnskraft.
5 Yderligere viser de den høje virkning, som er nødvendig for at belaste legemet med den mindst mulige mængde fremmedstoffer, og den gode tålelighed, som er nødvendig for at opretholde den ikke-invasive karakter af undersøgelsen (de i J. Comput. Tomography 5,6:543-46(1981), i Radiology 144, 343 10 (1982) og i Brevet Special de Medicament nr. 484 M(1960) an førte forbindelser er f.eks. for giftige). Den gode vandop-løselighed af midlerne ifølge opfindelsen gør det muligt at fremstille højkoncentrerede opløsninger, for således at holde volumenbelastningen af kredsløbet inden for forsvarlige græn-15 ' ser og udjævne fortyndingen med legemsvæskerne, dvs.#NMR-diag- nostika skal være 100-1000 gange mere vandopløseligt end til NMR-spektroskopi. Yderligere udviser midlerne ifølge opfindelsen ikke blot en høj stabilitet in vitro, men også en overraskende høj stabilitet in vivo, således at en frigørelse 20 eller en ombytning af de i komplekserne ikke kovalent bundne - i og for sig giftige ioner i løbet af 24 timer, i hvilke, således som farmakologiske undersøgelser har vist, de nye kontrastmidler fuldstændigt bliver udskilt igen, kun sker yderst langsomt. De f.eks. til tumcrdiagnostikken anvendte 25 konjugater med proteiner og antistoffer bevirker allerede i så lav dosering en overraskende høj signalforstærkning, at der her kan bringes opløsninger med tilsvarende lav koncentration i anvendelse.
30 Midlerne ifølge opfindelsen er desuden egnede som røntgenkon- trastmidler, hvorhos det særligt skal fremhæves, at der hermed ikke kan ses de med de jodholdige kontrastmidler kendte ana-phy1aksiagtige reaktioner i biokemisk-farmakologiske undersøgelser. Særligt værdifulde er de på grund af de gunstige 35 DK 170460 B1 12 absorptionsegenskaber inden for områder med højere rørspændin- · ger til digitale subtraktionsteknikker. i
Midlerne ifølge opfindelsen er også egnede som ultralydsdiag- .
nostika.
5 I modsætning til den konventionelle røntgendiagnostik med skyggegivende røntgenkontrastmidler findes der ved NMR-diag-nostik med paramagnetiske kontrastmidler ingen lineær afhængighed af signalforstærkningen af den anvendte koncentration.
10 Som kontrolundersøgelser viser, fører en forhøjelse af den tilførte dosis ikke ubetinget til en signalforstærkning, og det kan ved en høj dosis af paramagnetisk kontrastmiddel endog føre til en opløsning af signalet. Det var af denne grund overraskende, at nogle pathologiske processer først efter 15 applikationen af højere doser af et kraftigt paramagnetisk kontrastmiddel ifølge opfindelsen end de i EP 71564 angivne doser (som kan udgøre fra 0,001 mmol/kg til 5 mmol/kg) blev synlige. Således kan f.eks. påvisningen af en defekt blod-hjerne-grænse i et kranialt absesområde først gennemføres 20 efter indgivelse af 0,05-2,5 mmol/kg, fortrinsvis 0,1-0,5 mmol/kg af paramagnetiske komplekssalte, som f.eks. gadoli-nium-diethylentriaminpentaeddikesyre eller mangan-1,2-cyklo-hexylendiaminotetraeddikesyre i form af deres i vand letopløselige salte. Til en dosis på over 0,1 mmol/kg behøves op-25 løsninger af højere koncentrationer indtil 1 mol/1, fortrins vis 0,25-0,75 mol/1, da volumenbelastningen kun således redu- ceres og håndteringen af injektionsopløsningen sikres.
Særligt lave doseringer (under 1 mg/kg) og dermed mindre kon-30 centrerede opløsninger (lpmol/l-5 mmol/1) end den i EP 71564 angivne, kræves til den organspecifikke NMR-diagnostik, f.eks. ^ til påvisning af tumorer og hjerteinfarkter.
De følgende udførelseseksempler tjener til yderligere at be-35 lyse opfindelsen.
13 DK 170460 B1
Eksempel 2.
Fremstilling af di-natriumsaltet af gadolinium-III-kornpiekset af 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disyre, * 2 Na 5 15,2 g (= 20 mmol) 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disyre suspenderes i 400 ml vand og opvarmes til 95°C. 7,43 g (= 20 mmol) gado-linium-III-chlorid-hexahydrat, der er opløst i 60 ml vand, tildryppes langsomt. Denne temperatur holdes i 2 timer, hvorpå der til neutralisation af den dannede saltsyre behandles med 60 ml IN natriumhydroxid.
Efter fuldstændig omsætning (undersøges med xylenolorange) '"frafiltreres det opnåede bundfald og vaskes chloridfrit med vand. Der fås 17,60 g (96% af det teoretiske udbytte) af et 15 q i vand uopløseligt hvidt pulver med smeltetpunktet 290-292 C.
Gadolinium-III-kompleks af 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxy-methyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontandisyre.
Analyse: 20 (beregnet) C 47,30, H 6,84, N 7,66, Gd 17,20 (fundet) C 47,13, H 6,83, N 7,60, Gd 17,06 14,6 g (= 16 mmol) af det således opnåede gadolinium-III-kompleks suspenderes i 200 ml vand og behandles dråbevis med 31,4 ml IN natriumhydroxid. Efter 1 times forløb fås en klar 25 opløsning, som filtreres og derpå inddampes i vakuum. Efter tørring i vakuum ved 80°C fås 13,2 g (87% af det teoretiske udbytte) af et i vand letopløseligt hvidt pulver med smeltepunkt 279-285°C.
14 DK 170460 B1
Analyse: (beregnet) C 45,13, H 6,31, N 7,31, Gd 16,41, Na 4,80 (fundet) C 45,20, H 6,12, N 7,28, Gd 16,26, Na 4,75 På samme måde fås med N-methylglucamin i stedet for natrium-5 hydroxid > di-N-methylglucaminsaltet af gadolinium-III-komplekset af 13,2 3-dioxo-l5,18,21-tris(carboxymethy1)-12,15,18,21,2 4-pen-taazapentatriacontandisyre, c50H96GdN7°22*
Eksempel 17.
Fremstilling af en opløsning af di-natriumsaltet af gadoli-nium-III-komplekset af 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxyme-thyl)-12,15, L8,21,24-pentaazapentatriacontandisyre.____ 392,0 g (= 400 mmol) af det i eksempel 2 beskrevne salt op- slæmmes i 500 ml vand p.i., og ved efter fyldning med vand 15 p.i. til 1000 ml opløses under svag opvarmning. Opløsningen fyldes i flasker og varmesteriliseres.
Eksempel 45.
Fremstilling af en opløsning af di-N-methylglucaminsaltet 20 gadolinium-III-komplekset af 13,23-dioxc-15,18,21-tris- (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontandisyre.
130,4 g (=100 mmol) af det i eksempel 2 anførte salt opslem-mes i 250 ml vand p.i. og opløses under opvarmning. Der efter-fyldes’med vand p.i. til 500 ml, hvorpå oplosningen fyldes 5 i ampuller og varmesteriliseres.
DK 170460 B1 15
Eksempel 50.
Fremstilling af en opløsning af gadolinium-III-komplekset af konjugatet af diethylentriamin-pentaeddikesyre med human-serumalbumin.________ 5 Til 20 ml af en opløsning af 3 mg af proteinet i 0,05 molært natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) sættes 10 g l,5-bis(2,6-dioxomorfolin)-3-azapentan-3-eddikesyre. Der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og dialyseres derpå mod en 0,3 molær natriumphosphatpuffer. Derpå tilsættes 50 mg gadolinium-ΙΙΙ-acetat og renses ved gelkromatografi på en Sephadex G25-søjle. Den opnåede fraktion filtreres sterilt og fyldes i multivials. Ved frysetørring fås et lagringsdygtigt tørt præparat.
* ^ På tilsvarende måde fås med immunoglobulin opløsningen af det tilsvarende komplekse konjugat.
Eksempel 51.
Fremstilling af en opløsning af gadolinium-III-komplekset af konjugatet af diethylentriamin-pentaeddikesyre (DTPA) med monoklone antistoffer.___________ 20
Til 20 μΐ af en opløsning af 0,3 mg monoklone antistoffer i 0,05 molær natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) sættes 1 mg af et blandet DTPA-anhydrid (opnået f.eks. af DTPA og iso-butylchlorformiat), og der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Der dialyseres mod 0,3 molær natriumphosphatpuf-25 fer, og den opnåede antistoffraktion behandles med 2 mg af gadolinium-III-komplekset af ethylendiamin-tetraeddikesyre (EDTA). Efter rensning ved gelkromatografi over Sephadex G25 fyldes den sterilt filtrerede opløsning i multivials og frysetørres .
DK 170460 B1 16
Under anvendelse af det blandede anhydrid af trans-1,2-di-aminocyklohexan-tetraeddikesyre (CDTA) fås på tilsvarende måde en opløsning af det tilsvarende gadolinium-III-kompleks af CDTA-antistoffet. ' 5 Under anvendelse af mangan-II-komplekset af ethylendiamin-tetraeddikesyre fås på tilsvarende måde af mangan-II-komplekset af de . med DTPA eller CDTA koblede antistoffer.
Eksempel 52.
Fremstilling af en opløsning af gadolinium-III-komplekset af konjugatet af 1-phenylethylendiamin-tetraeddikesyre med' immunoglobulin.___________
Ved hjælp af den i J. Med. Chem. 1974, bind 17, s. 1307 beskrevne fremgangsmåde afkøles en 2%'ig opløsning af proteinet i 0,12 molsr natriumbicarbonatopløsning, som indeholder 0,01 mol ethylendiamin-tetraeddikesyre til 4 C og behandles derpå dråbevis med den til proteinet ækvivalente mængde af en frisk fremstillet iskold diazoniumsaltopløsning af l-(p-aminophenyl)-ethylendiamin-tetraeddikesyre. Der omrøres natten over ved 4°C (pH 8,1) og dialyseres derpå med en 0,1 molær natriumci-tratopløsning. Efter dialysens afslutning behandles opløsningen af konjugatet med et overskud af gadolinium-III-chlorid og ultrafiltreres til fjernelse af ioner. Derpå fyldes den sterilt filtrerede opløsning i multivials og frysetørres.
Eksempel 53.
Fremstilling af en kolloid dispersion af et Mn-CDTA-lipid-konjugat.___________ .25 17 DK 170460 B1 0,1 mmol distearoylphosphatidylethanolamin og 0,1 mmol bis-anhydrid af trans-l,2-diaminocyklohexan-tetraeddikesyre omrøres i 50 ml vand i 24 timer ved stuetemperatur. Der tilsæt- -tes 0,1 mmol mangan-II-carbonat og omrøres på ny i 6 timer 5 ved stuetemperatur. Efter rensning over en Sephadex G50-søjle fyldes den sterilt filtrerede opløsning i multivials og frysetørres.
På tilsvarende måde kan der med gadolinium-III-oxid opnås en kolloid dispersion af gadolinium-DTPA-lipid-konjugatet.
Eksempel .54, 10
Fremstilling af med gadolinium-DTPA-belastede liposomer.
Ved hjælp af den i Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75, 4194 beskrevne fremgangsmåde fremstilles en lipid-blanding af 75 mol% Ei-phosphatidylcholin og 25 mol% cholesterol som tørstof. ^ Heraf opløses 500 mg i 30 ml diethylether og behandles i ultralydbad dråbevis med 3 ml af en 0,1 molær opløsning af di— - N-methylglucaminsaltet af gadolinium-III-komplekset af diethy- lentriamin-pentaeddikesyre i vand p.i.. Efter fuldstændig tilsætning af opløsningen fortsættes ultralydbehandlingen i endnu 10 minutter, og derpå inddampes i en rotavapor. Den gelagtige rest suspenderes i 0,125 molær natriumchloridop-løsning og ved 0°C befries for ikke-indkapslede kontrastmid-delandele ved gentagne centrifugeringer (20.000 g/20 minutter). Derpå frysetørres de således opnåede liposomer i multivialen.
2^. Applikationen sker som kolloid dispersion i 0,9 vægt% kog- · saltopløsning.

Claims (5)

1. Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagno-stik, kendetegnet ved, at det pr. liter indeholder $ 5 1 μτηοΐ - 1 mol af mindst ét fysiologisk acceptabelt komplekst salt med den almene formel I X-CH0 CH0-X 2\ / 2 ^N-A-N^ (I) V-CEP1 XHP-j-V hvori X betegner gruppen -C00Y, -PO-HY eller -C0NH0Y med Y i betydningen et hydrogenatom, et metalionækvivalent og/eller en fysiologisk acceptabel kation af en uorganisk eller organisk 10 base eller aminosyre, og hvori ^ betegner hydrogenatomer eller methylgrupper, og hvori a) A betegner gruppen · -CHR2-CHR3-/ -CH2-CH2-(ZCH2-CH2)m-, n(ch2x)2 ch2-ch2-n(ch2x)2 -CH2-CH-CH2~ eller -CH2-CH2-N-CH2-CH2- hvori X har ovennævnte betydning, R2 og R3 sammen betegner en trimethylengruppe eller en tetramethylengruppe eller hydrogenatomer, lavere alkylgrupper, phenylgrupper, benzylgrupper, m 15 betegner tallene 1, 2 eller 3, Z betegner et oxygenatom eller et svovlatom eller gruppen NCH2X eller NCH2CH20R4 med X i den ovenfor anførte betydning, og R4 i betydningen en lavere alkylgruppe, og hvori V har samme betydning som X, 20 eller grupperne -CH20H eller -COB DK 170460 B1 med B i betydningen en protein- eller lipidrest eller en -NH(CH2)nX-rest med X i den ovennævnte betydning, og n i betydningen cifrene 1-12, med det forbehold, at mindst én substituent står for gruppen -C0B, og mindst to af substituenter-5 ne Y betegner metalionækvivalenter af et grundstof med atomnumrene 21-29, 42, 44 eller 58-70 eller b) hvori A betegner gruppen -CHR2-CKR3-, hvor R2 betegner et hydrogenatom, og R3 betegner en gruppe -(CH2)p-C6H4-W-protein 10 med p i betydningen 0 eller 1, W i betydningen -NN-, -NHCOCH2-eller -NHCS- og -protein i betydningen en proteinrest, og hvori V har samme betydning som X, eller gruppen -ch2oh med den forudsætning, at mindst to af substituenterne Y beteg-» 15 ner metalionækvivalenter af et grundstof med atomnumrene 21- 29, 42, 44 eller 58-70, eventuelt med de i den galeniske farmaci sædvanlige tilsætninger, opløst eller suspenderet i vandigt medium.
2. Diagnostisk middel ifølge krav l, kendetegnet' 20 ved et indhold af di-N-methylglucaminsalt af gadolinium(III)-komplekset af 13,23-dioxo-15,18,21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pen-taazapentatriacontandisyre; gadolinium (III)-kompleks af konjugatet af diethylentriaminpen-25 . taeddikesyre med immunoglobulin; gadolinium(III)-kompleks af konjugatet af diethylentriaminpen-taeddikesyre med humanserumalbumin; DK 170460 B1 gadolinium(III)-kompleks af konjugatet af diethylentriaminpen-taeddikesyre med monoklone antistoffer; , mangan(II)-kompleks af konjugatet af trans-l,2-cyklohexylen- .ψ diamin-tetraeddikesyre med monoklone antistoffer; 5 mangan(II)-kompleks af lipid-konjugatet af trans-1,2-cy-klohexylendiamin-tetraeddikesyre; gadolininium(III)-komplekset af diethylentriamin-pentaed-dikesyre-belastede lipcsomer; di-natriumsalt af gadolinium(III)-komplekset af 13,23-dioxo-10 15,18,21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapen- tatriacontandisyre.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af det diagnostiske middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man bringer det i vand eller fysiologisk saltopløsning opløste eller suspen- 15 derede komplekse salt med de i den galeniske farmaci sædvan- s lige tilsætninger på en til intravasal eller oral applikation egnet form.
4. Komplekse salte, kendetegnet ved den almene formel I x-CH2\ ^CH,-X
20. N-A-N CT 2 (1) V~CHR1 CHRx-v hvori X, A, V og R-j_ har den i krav 1 anførte betydning med den forudsætning, at de indeholder 3-7 substituenter Y, hvoraf mindst to er et metalionækvivalent af et grundstof med atomnumrene 21-29, 42, 44 eller 58-70 og yderligere mindst én af 25 substituenterne Y er den fysiologisk acceptable kation af en organisk base eller aminosyre, hvorhos de i givet fald tilbageblevne substituenter Y betegner hydrogenatomer eller kationer af en uorganisk base.
DK025484A 1983-01-21 1984-01-20 Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i detdiagnostike middel DK170460B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3302410 1983-01-21
DE3302410 1983-01-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK25484D0 DK25484D0 (da) 1984-01-20
DK25484A DK25484A (da) 1984-07-22
DK170460B1 true DK170460B1 (da) 1995-09-11

Family

ID=6189163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK025484A DK170460B1 (da) 1983-01-21 1984-01-20 Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i detdiagnostike middel
DK089794A DK170461B1 (da) 1983-01-21 1994-08-01 Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i det diagnostiske middel

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK089794A DK170461B1 (da) 1983-01-21 1994-08-01 Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i det diagnostiske middel

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPH0772162B2 (da)
AT (1) AT397465B (da)
AU (2) AU574658B2 (da)
BE (1) BE898708A (da)
CA (1) CA1256249A (da)
CH (1) CH660183A5 (da)
DE (1) DE3401052C2 (da)
DK (2) DK170460B1 (da)
ES (1) ES8504668A1 (da)
FI (1) FI79026C (da)
FR (2) FR2539996B1 (da)
GB (3) GB2137612A (da)
GR (1) GR81653B (da)
IE (2) IE56857B1 (da)
IL (2) IL70711A (da)
IT (1) IT1213128B (da)
LU (1) LU85177A1 (da)
NL (2) NL194579C (da)
NO (1) NO169103C (da)
NZ (2) NZ206868A (da)
PT (1) PT77983B (da)
SE (2) SE510582C2 (da)
ZA (1) ZA84472B (da)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US5720939A (en) * 1985-08-15 1998-02-24 Nycomed Imaging As Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles
US5618514A (en) 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
GB8408127D0 (en) * 1984-03-29 1984-05-10 Nyegaard & Co As Contrast agents
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
ZA852979B (en) * 1984-04-27 1985-11-27 Vestar Research Inc Contrast agents for nmr imaging
EP0176288B1 (en) * 1984-09-21 1990-05-09 The Dow Chemical Company Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
CA1317937C (en) * 1984-10-18 1993-05-18 A. Dean Sherry Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
US5188816A (en) * 1984-10-18 1993-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
EP0184899B1 (en) * 1984-11-01 1990-04-18 Nycomed As Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation
DE3508000A1 (de) * 1985-03-04 1986-09-04 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4675173A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
AU6621586A (en) * 1985-11-18 1987-06-02 University Of Texas System, The Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
WO1987006139A1 (fr) * 1986-04-07 1987-10-22 Dietlin Francois Nouvelles compositions utilisables en tomo-densitometrie
FR2596992B1 (fr) * 1986-04-11 1988-12-16 Guerbet Sa Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic
EP0250358A3 (en) * 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5252317A (en) * 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IT1224416B (it) * 1987-12-24 1990-10-04 Bracco Ind Chimica Spa Chelanti macrociclici e loro chelati
FI80801C (fi) * 1987-01-14 1990-07-10 Innofarm Oy Konjugat av en monoklonal antikropp och anvaendning. eller ett fragment daerav och ett kelaterande aemne, dess framstaellning
GB8701054D0 (en) * 1987-01-16 1987-02-18 Amersham Int Plc Contrast agent for nmr scanning
FR2612400A1 (fr) * 1987-03-16 1988-09-23 Centre Nat Rech Scient Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
US5693309A (en) * 1987-03-31 1997-12-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5482700A (en) * 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
WO1988010419A1 (en) * 1987-06-23 1988-12-29 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Improvements in and relating to magnetic resonance imaging
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
DE3855239T2 (de) * 1987-07-16 1996-10-31 Nycomed Imaging As Aminocarbonsäure und Derivate
JP2520262B2 (ja) * 1987-08-21 1996-07-31 春幸 川原 パツチテスト材料
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4001655A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3825040A1 (de) * 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0354543B1 (en) * 1988-08-08 1992-11-11 Biomira, Inc. Photochemical attachment of chelating groups to biomolecules
AU4317889A (en) * 1988-09-27 1990-05-01 Salutar, Inc. Chelate compositions
US4889931A (en) * 1988-09-27 1989-12-26 Salutar, Inc. Manganese (II) chelate manufacture
US5213788A (en) * 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
US5260050A (en) * 1988-09-29 1993-11-09 Ranney David F Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
AU646393B2 (en) * 1989-09-05 1994-02-24 Mallinckrodt, Inc. Novel magnetic resonance imaging agents
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
DE3938992A1 (de) 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
CA2072080A1 (en) * 1990-01-19 1991-07-20 Jo Klaveness Chelating compounds
HU211735B (en) * 1990-06-18 1995-12-28 Dow Chemical Co Method for obtaining macrocyclic amino-phosphonic acid complexes
US5310539A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Melanin-based agents for image enhancement
WO1993003351A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 The Regents Of The University Of California Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri
US5464696A (en) * 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
TW319763B (da) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19505960A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
EP1060174B1 (en) * 1997-12-23 2004-09-22 Amersham Health AS Nitric oxide releasing chelating agents and their therapeutic use
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
IT1315263B1 (it) * 1999-12-21 2003-02-03 Bracco Spa Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
WO2006102557A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 The President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
US8669236B2 (en) 2005-05-12 2014-03-11 The General Hospital Corporation Biotinylated compositions
JP5441416B2 (ja) * 2006-02-14 2014-03-12 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター
AU2007248656B2 (en) 2006-05-03 2013-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
US20090208421A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
JP5397976B2 (ja) * 2008-05-07 2014-01-22 公立大学法人大阪府立大学 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質
US8440716B2 (en) 2008-07-23 2013-05-14 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
FR2945448B1 (fr) 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2338874A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of chelated compounds
LT2896405T (lt) 2011-04-21 2020-03-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Didelio grynumo gadobutrolio gamyba
WO2014036427A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1070695A (en) * 1975-09-02 1980-01-29 Michael D. Loberg Iminodiacetic acid pharmaceutical
US4176173A (en) * 1977-07-18 1979-11-27 Medi-Physics, Inc. Radiographic compositions
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
DE3033651A1 (de) * 1980-09-06 1982-03-25 Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
US4385046A (en) * 1980-12-15 1983-05-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging

Also Published As

Publication number Publication date
GB2169599B (en) 1987-09-09
GB8401486D0 (en) 1984-02-22
FR2539996B1 (fr) 1987-11-06
SE512863C2 (sv) 2000-05-22
DE3401052A1 (de) 1984-07-26
JPS59139390A (ja) 1984-08-10
NL9900020A (nl) 2002-07-01
IE56857B1 (en) 1992-01-01
NL194579C (nl) 2002-08-05
FI840226A (fi) 1984-07-22
ZA84472B (en) 1984-08-29
AT397465B (de) 1994-04-25
AU2355984A (en) 1984-07-26
NL194579B (nl) 2002-04-02
AU607456B2 (en) 1991-03-07
BE898708A (nl) 1984-05-16
NL8400079A (nl) 1984-08-16
NO169103C (no) 1992-05-13
ES529020A0 (es) 1985-05-16
GB2169598B (en) 1987-09-23
DK25484D0 (da) 1984-01-20
AU1018488A (en) 1988-04-28
ATA19184A (de) 1993-09-15
GB2137612A (en) 1984-10-10
PT77983A (de) 1984-02-01
IL70711A (en) 1988-12-30
NZ206868A (en) 1988-08-30
FR2590484A1 (fr) 1987-05-29
NO169103B (no) 1992-02-03
DE3401052C2 (de) 2001-05-23
SE8400254L (sv) 1984-07-22
FI79026B (fi) 1989-07-31
IL77761A (en) 1988-12-30
SE510582C2 (sv) 1999-06-07
LU85177A1 (de) 1984-05-24
JPH0772162B2 (ja) 1995-08-02
FR2590484B1 (fr) 1989-03-31
IT1213128B (it) 1989-12-14
SE9301557D0 (sv) 1993-05-06
FI79026C (fi) 1989-11-10
GB8529903D0 (en) 1986-01-15
DK89794A (da) 1994-08-01
IT8419241A0 (it) 1984-01-19
FI840226A0 (fi) 1984-01-19
IE56855B1 (en) 1992-01-01
FR2539996A1 (fr) 1984-08-03
SE8400254D0 (sv) 1984-01-19
JPH04217927A (ja) 1992-08-07
NZ219079A (en) 1988-08-30
DK170461B1 (da) 1995-09-11
NL195071C (nl) 2003-07-08
GB2169598A (en) 1986-07-16
DK25484A (da) 1984-07-22
SE9301557L (da) 1900-01-01
AU574658B2 (en) 1988-07-14
ES8504668A1 (es) 1985-05-16
GR81653B (da) 1984-12-12
JP2556627B2 (ja) 1996-11-20
CA1256249A (en) 1989-06-20
PT77983B (de) 1986-04-10
GB2169599A (en) 1986-07-16
IE890169L (en) 1984-07-21
IE840126L (en) 1984-07-21
GB8529901D0 (en) 1986-01-15
CH660183A5 (de) 1987-03-31
NO840223L (no) 1984-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170460B1 (da) Diagnostisk middel til anvendelse ved in vivo NMR-diagnostik, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt komplekse salte velegnede til anvendelse i detdiagnostike middel
US5362475A (en) Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging
US4647447A (en) Diagnostic media
TW319763B (da)
TW579380B (en) Cascade polyamide complexes, pharmaceutical compositions of the same and processes for the preparation of the pharmaceutical compositions
JP2744920B2 (ja) マクロサイクリックキレート薬およびそのキレート
US5348954A (en) Heterocyclic chelating agents
JPS6341468A (ja) １，４，７，１０―テトラアザシクロドデカン誘導体，その製法及び該化合物を含有するｎｍｒ診断，レントゲン診断，超音波診断及び放射線診断並びに放射線治療のための剤
JPH0768193B2 (ja) 生理学的に認容性のｎｍｒ―造影剤用錯塩
JPH0380148B2 (da)
US5648063A (en) Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging
NO880179L (no) Polymerkomplekser, fremgangsmaate for fremstilling av disse og farmasoeytiske midler inneholdende disse.
US5560903A (en) Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI
CZ40597A3 (en) Dimeric derivatives of diethylenetriaminepentaacetic acid and their metal complexes, pharmaceutical compositions containing the complexes, their application for diagnosis and therapy as well as process for preparing such complexes and pharmaceutical preparations
JP2001514624A (ja) 多座イミン類およびそれらの金属錯体類
RU2059642C1 (ru) Хелаты гадолиния и способ их получения
JPS635077A (ja) 生理学的に認容性の錯化合物、その製法及びこれを含有する放射線診断及び放射線治療用薬剤
JPH0656802A (ja) テトラアザシクロドデカン誘導体およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired