PT77983B - Diagnostische mittel - Google Patents
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Description
Descrição
A presente invenção refere-se ao objecto re ferido nas reivindicações da patente.
Os complexos e os seus sais são, desde há muito tempo, usados na medicina, por exemplo, como meios auxiliares para a administração de iões dificilmente solúveis (por exemplo ferro) e como antídotos (neste caso, preferem-se os complexos de cálcio ou de zinco) para o desenvenenamento quando se tenha verificado a incorporação por engano de metais pesados ou dos seus isótopos radioactivos. A Requerente acaba de descobrir que sais complexos aceitáveis do ponto de vista fisiológico derivadoai^do anião de um ácido que forma complexos e de um ou centrais de um elemento com o
número atómico desde 2lw|p29, 42, 44 ou 57 a 83 θ eventualmen te um ou mais catiões aceitáveis do ponto de vista fisiológico de uma base inorgânica e/ou orgânica ou de um aminoácido são surpreendentemente bem apropriados para a preparação de meios auxiliares de diagnóstico que são utilizáveis para o
1
diagnóstico por ressonância nuclear magnética, por raios X ou por ultrassons.
0 elemento com o número atómico acima referido que forma o ião central ou os iões centrais do sal complexo aceitável do ponto de vista fisiológico deve evidentemente, para poder ser empregado no agente auxiliar de diagnós tico de acordo com a presente invenção, ser não reactivo.
Se o agente auxiliar de diagnóstico de acor do com a presente invenção se destina a ser usado no diagnóstico por ressonância magnética nuclear (veja-se o Pedido de Patente Europeia Ns 71 564), então o ião central do sal complexo deve ser paramagnético. Este e, de maneira especial, um dos iões bivalentes ou trivalentes dos elementos com o número atómico de 21 a 29 > 42, 44 e 58 a 7θ· Os iões apropriados são por exemplo os iões crómio-(iii), ferro-(lll), ferre-(ll), cóbalto-(ll), níquel-(ll), cobre-(ll), praseodxmio-(iii), neodímio-(iii), samário-(iii) e itérbio-(lll). Por causa do seu momento magnético muito intenso, são especialmente preferidos os iões de gadolínio-(iii), térbio-(iii), disprósio-(iii), hólmio-(lll) e erbio-(lll).
Se o agente auxiliar de diagnóstico de acor do com a presente invenção se destina a ser utilizado no diagnóstico por raios X, então , o ião central deve derivar de um elemento de número atómico mais elevado para se conseguir obter uma absorção suficiente dos raios X. A Requerente descobriu que os agentes auxiliares de diagnóstico com esta finalidade devem conter um sal complexo aceitável do ponto de vista fisioláfico com iões centrais de elementos com números atómicos compreendidos entre 57 e 83; estes são, por exemplo, os iões de lant ânio-(lll), os iões acima mencionados da família dos lantanídios, o ião de oiro-(lll) , o ião de chuníbo-(ll) ou especialmente o ião de bismuto-(iii).
Tanto os agentes auxiliares de diagnóstico que se destinam â utilização no diagnóstico por ressonância magnética nuclear como também aqueles que se destinam à utilização para o diagnóstico por raios X, de aoordo com á presente invenção, são apropriados para utilização no diagnóstico por ultrassons.
Como ácidos que formam complexos são apropriados aqueles que se usam para a formação de complexos dos iões centrais acima mencionados. São ácidos apropriados para a formação de complexos por exemplo aqueles que contêm grupos de ácido metilenofosfónico, grupos de ácido metileno-carbo-hi droxâmico, grupos carbóxi-etilideno ou, em especial,grupos de carbóxi-metileno, um, dois ou três dos quais estão ligados ao átomo de azoto que serve de base para a formação do complexo. Se estão ligados três grupos azida a um átomo de azoto, então os sais complexos que se encontram presentes derivam principalmente dos ácidos que formam complexos da fórmula geral II de acordo com a reivindicação 2 da patente. Se, respectivamen te, estiverem ligados a um átomo de azoto apenas um ou dois grupos azida, então o azoto está ligado a um outro átomo de azoto por intermédio de um grupo etileno eventualmente substituido ou por intermédio de até quatro unidades de etileno respectivamente separadas por um átomo de azoto que sustenta a formação do complexo ou um átomo de oxigénio ou de enxofre. Os sais que formara complexos preferidos deste tipo são os da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2 da patente.
Os ácidos que formam complexos podem ser acoplados com biomoléculas como conjugados, nos quais se sabe que se enriquece de maneira especial o órgão ou a parte do ór gão a examinar. Essas biomoléculas são, por exemplo, hormonas como insulina, prostaglandinas, hormonas esteroides, açucares aminados, péptidos, proteínas ou lípidos. São especialmente de assinalar os conjugados com albumina como albumina do soro humano, anticorpos como, por exemplo, anticorpos monoclonais específicos de antigenes associados com tumores ou antimiosina. Os agentes auxiliares de diagnóstico assim formados são especialmente .apropriados por exemplo para utilização no diagnóstico de tumores e de infarto. Para ensaios do fígado, são por exemplo apropriados conjugados ou compostos de inclusão com liposomas que, por exemplo, são utilizados sob a forma de vesículas de fosfatidilcolina/colesterol unilamelares ou multilamelares. A formação do conjugado realiza-se ou através de
um grupo carboxilo do ácido que forma o complexo ou, no caso das proteínas ou dos peptidos, também através de um grupo com a fórmula
como se define na reivindicaçSo 2 da patente. Na formação do conjugado dos ácidos que formam complexos com proteínas, peptidos ou lípidos, podem-se ligar paroialmente vários radicais ácidos a biomolécula macromolecular. Neste caso,cada radical de ácido que forma complexos pode possuir um ião central. Se os ácidos que formam os complexos não estSo 1-j.gados à biomolécula, eles possuem eventualmente dois iões centrais, em especial, um ião central.
Os sais complexos da fórmula geral Ide acor do com a reivindicaçSo 2 da patente são, por exemplo, os sais complexos da fórmula geral Ia
X-CH,
N-CHR2-CHR -Ν’
χ0Κ2-Χ
(la),
v-chr:
na qual
X, V, R^, R2 e R^ possuem as significações que se mencionam na reivindicação 2.
Para a preparação dos sais complexos da fór mula geral Ia sSo apropriados, entre outros, os seguintes áci dos que formam complexos: o ácido etileno-diamino-tetracético, o ácido etilenodiamino-tetraceto-hidroxâmico, o ácido trans-1,2-ciclo-hexileno-diamino-tetracético, o ácido D,L-butileno -diamino-tetracótico, o ácido D,L-1,2-butileno-diamino-tetracético, o ácido D,L-l,2-propileno-diamino-tetracético, o ácido 1,2-difenil-etilenodiamino-tetracótico, o ácido etilenodinitrilo-tetráquis-(metanofosfónico) e o ácido N-(2-hidroxletil)-etllenodiamino-triacético.
Outros sais complexos da fórmula geral I,de acordo com a reivindicação 2 da patente, apropriados, são por exemplo os sais da fórmula geral Ib
X-CH CIÇ-X
n-oh2-oh2-(z-oh2-oh2)b^
V-CHR1 CHR.J-V
(lb),
na qual
X, V, Z, R^ e m possuem as significações mencionadas na reivindicação 2. Se Z significar um átomo de oxigénio ou úm átomo de enxofre, preferem-se os sais complexos em que m signifi ca 1 ou 2.
Para a preparação dos sais complexos da fór mula geral Ib são apropriados entre outros, os seguintes áoidos que formam complexos; o ácido dietileno-triamino-pentacético, o ácido trietileno-tetramino-hexacético, o ácido tetraetileno-pentamino-heptacetico , o ácido 13,23-dioxo-15·, 18,21-tris-(carboximetil)-12,15,18,21,24-penta-aza-pentatriacontano-dióico, o ácido 3»9“bis-(l-carboxietil)-3,ó,9-triaza-undecanodióico, o ácido dietileno-triamino-pentáquis-(metilenofo fónico), o ácido l,10-diaza-4,7-dioxadecano-l,l,10,10-tetrac_ tico e o ácido l,10-diaza-4,7-ditia-l,l,10,10-tetracético.
São ainda apropriados sais complexos da fór mula geral I de acordo com a reivindicação 2, os sais complexos da fórmula geral Ic.
X-CH„ ^CH_-X
2\ X 2
N-CH.-CEL-N I 2 2,
θΗ2 ?H2
(oh2)„ (l°>'
n-os2-oh2-hx
X-CH2 CH2“X
na qual
X e w possuem as significações referidas na reivindicação 2,
Para a preparação dos sais complexos da fórmula geral Ic, são apropriados, entre outros, os seguintes
ácidos que formam complexos; o ácido 1,4,8,11-tetraza-oiolotetradecano-tetracetico e, especialmente, o ácido 1,4,7,10-tetraza-ciclododeoano-tetracético.
5
,Λκϊΐ«
Outros ácidos que formam complexos que são apropriados para a preparação dos sais complexos da fórmula geral I são por exemplo: o ácido 1,2,3-tris-/bis-(carbox±metil) -amino7-propano e o ácido nitrilo-tris-(etilenonitrilo)-hexacático. Como exemplo de um ácido que forma complexos para a preparação de saís complexos da fórmula geral II pode-se mencionar o ácido nitrilotriacético.
Se nem todos os átomos de hidrogénio de azi da do ácido que forma complexos estão substituídos pelo ião central ou pelos iões centrais, para aumentar a solubilidade do sal complexo é conveniente substituir os átomos de hidrogénio que se mantêm por catiões aceitáveis do ponto de vista fisiológico de bases inorgânicas e/ou orgânicas ou de aminoácidos. Os catiões Inorgânicos apropriados são por exemplo o ião lítio, o ião potássio ou, em especial, o ião sédio.Os catiões de bases orgânicas apropriadas são, entre outros, os ca tiões de aminas primárias, secundárias ou terciárias como por exemplo etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina,N,N~ -dimetil-glucamina ou, em especial, N-metil-glucamina. Os catiões de aminoácidos apropriados são por exemplo os catiões de lisina, de arginina ou de ornitina.
Os ácidos que formam complexos necessários para as composições de acordo com a presente invenção são conhecidos ou podem-se preparar de maneira conhecida.
Assim, por exemplo, a preparação do áoido 13,23-dioxo-15,18,21-tris-(carboximetil)-12,15,18,21,24-penta -aza-triacontano-dióico realiza-se pelo processo aperfeiçoado descritq por R. A» Bulman e col. em Katurwissenschaften 68, (1981) 483:
Suspendem-se 17,85 gramas (= 5θ milimoles) de ácido 1,5-bis-(2,6-dioxo-morfolino)-3-aza-pentano-3-acético em 400 mililitros de dimetllformamida isenta de água e,depois de se adicionarem 20,13 gramas (= 100 milimoles) de ácido 11-amino-undecanéico, aquece-se a ?0°C durante 6 horas. Concentra-se a solução límpida até à secura em vácuo. Agita-se o resíduo oleoso amarelo com 5θθ mililitros de água à tem
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peratura ambiente. Nestas condiçSes, forma-se um precipitado volumoso quase branco que se separa por filtração sob sucção e se lava com água por várias vezes. Para posterior purificação, introduz-se o produto assim obtido em 200 mililitros de acetona e agita-se a temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de se separar.,por filtração sob sucção e se secar em vácuo a 50°C, obtêm-se 36,9 gramas (= 97% da teoria) de um po branco com o ponto de fusão igual a 134 - 138°C.
A conjugação dos ácidos que formam complexos com biomoleculas realiza-se igualmente de acordo com móto dos em si conhecidos, por exemplo, por reacção de grupos nucleofíli cos da b&omolécula - como por exemplo grupos amino, hidroxi, tio ou imidazol - oom um derivado activado do ácido que forma complexos.
Como derivados activados dos ácidos que for mam complexos interessam por exemplo, cloretos de ácido, anidridos de ácido, esteres activados, nitrenos ou isotiocianatos. Por outro lado, ê igualmente possível fazer reagir uma biomolecula activada com o ácido que forma complexos.
Para a conjugação com proteínas podem-se usar também substituintes com as fórmulas de estrutura -CgH^N * ou CgH^NHCOCHgHalogénio.
A preparação dos sais complexos ó igualmente em parte conhecida ou pode-se realizar de maneira em si co nhecida, dissolvendo ou suspendendo o óxido de metal ou um sal metálico (por exemplo, o nitrato, cloreto ou sulfato) do elemento com o numero atómico 21 a 29, 42, 44 ou 57 θ- 83 em água e/ou num álcool inferior (como metanol, etanol ou isopro panol) e fazendo reagir eom a solução ou oom a suspensão da quantidade equivalente do ácido que forma complexos em água e/ou em um álcool inferior e agitando, caso seja necessário, mediante aquecimento moderado ou aquecimento ao ponto de ebulição ató a reacção ter terminado. Se o sal complexo formado for insolúvel no dissolvente empregado, ele ó isolado por filtração . Se ele for solúvel, então ele pode isolar-se por evaporação da solução até à secura, por exemplo, por meio de se-
cagem por pulverização.
Se, no sal complexo assim obtido, existirem ainda grupos aza, então é muitas vezes conveniente transformar o sal complexo ácido em sal complexo neutro por reacção com bases inorgânicas e/ou orgânicas ou com aminoácidos que originam catiões aceitáveis do ponto de vista fisiológico e isolar o sal neutro. Em muitos casos, o próprio sal neutro não é processável porque a dissociação do sal complexo é prejudicada pela deslocação do valor do pl-Ι para o valor neutro de tal forma que, desta maneira, só é possível o isolamento dos produtos homogéneos ou pelo menos a sua purificação.
Convenientemente, a preparação realiza-se com o auxílio de bases orgânicas ou de aminoácidos básicos . Mas também pode ser vantajoso realizar a neutralização por meio de bases inorgânicas (hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos) de sódio, potássio ou lítio, anteriormente mencionados
Para a preparação dos sais neutros, pode-se por exemplo adicionar aos sais complexos ácidos, em solução aquosa ou em suspensão, uma quantidade tal da base pretendida que se atinge o ponto de neutralidade. A solução assim obtida pode em seguida ser concentrada até à secura em vácuo. Frequentemente é vantajoso precipitar os sais neutros formados por adição de dissolventes miscíveis com água como, por exemplo, álcoois inferiores (metanol, etanol, isopropanol, etc.), cetonas inferiores (acetona, etc.), éteres polares (tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.) e assim isolá-los facilmente e obter-se um produto cristalizado apropriado para purificação. Verificou-se ser especialmente vantajoso adicionar a base pretendida já durante a formação do complexo à mistura reaccional e, dessa forma, economizar uma fase do processo.
Se os sais complexos ácidos contiverem vários grupos azida livres, então é muitas vezes conveniente preparar-se os sais mistos neutros que contêm como contra-iões não só catiões inorgânicos mas também orgânicos aceitáveis do ponto de vista fisiológico. Isso pode-se por exemplo realizar fazendo reagir o ácido que forma complexos em suspensão aquo-
6OS0Ò·
sa ou em solução com o óxido ou com o sal do elemento que ori gina o ião central e com metade de uma base orgânica, isolando o sal complexo, purificando este, caso assim se pretenda,e em seguida adicionando a quantidade de base inorgânica necessária para a neutralização completa. A ordem de sequência da adição de base pode também trocar-se.
A preparação dos agentes auxiliares de diagnóstico de acordo com a presente invenção realiza-se igualmente de maneira em si conhecida suspendendo ou dissolvendo em meio aquoso os sais complexos eventualmente com adição de aditivos farmacològicamente usuais e esterilizando em seguida a solução com a suspensão. Os aditivos apropriados são por exemplo tampões fisiologicamente aceitáveis (como, por exemplo, cloridrato de Tromethamine), pequenas adições de agentes formadores de complexos (como por exemplo ácido dietileno-tri amino-pentacético) ou, caso seja necessário, electrólitos (co mo, por exemplo, cloreto de sódio).
Em princípio, é também possível preparar os agentes auxiliares de diagnóstico de acordo com a presente in venção sem se isolar os sais complexos, Em cada caso, quando se faz a utilização, deve-se ter o cuidado especial de se rea lizar a formação de quelatos de tal forma que os sais e as so luções de sais de acordo com a presente invenção sejam pràticamente isentos de iões que actuam toxicamente não complexados. Isto pode por exemplo garantir-se com o auxílio de indicadores corados como laranja de xilenol por titulação controlada durante o processo de preparação. A invenção refere-se por consequência também a processos para a preparação do composto complexo e dos seus sais. Como melhor segurança, realiza-se uma purificação do sal complexo isolado.
Se se pretendem suspensões dos sais complexos etn água ou em solução fisiológica de cloreto de sódio para a administração por via oral ou para outras finalidades, mistura-se um sal complexo pouco solúvel com uma ou várias substâncias auxiliares usuais em farmacologia e/ou substâncias tensio-activas e/ou substâncias aromáticas para correcção do paladar.
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Os agentes auxiliares de diagnóstico de acor do com a presente invenção contêm de preferência 1 /unole a 1 mole do sal complexo por litro e, em geral, doseiam-se em quan tidades de 0,001 a 5 milimoles/kg, São destinados a administração por via oral e, em especial, por via parentérica.
Os agentes auxiliares de diagnóstico de acor do com a presente invenção - de maneira correspondente à reivindicação 4 - satisfazem os requisitos múltiplos para os agen tes de contraste apropriados para a tomografia de "spin" nuclear. Assim, eles são extraordinariamente apropriados, depois da administração por via oral ou parentérica, para melho rar na sua intensidade de indicação a imagem obtida com o auxilio da tomografia de "spin11 nuclear por elevação da intensidade do sinal. Eles possuem ainda a elevada actividade que é indispensável para carregar os organismos com as quantidades mais pequenas possível e a boa compatibilidade que ó indispensável para manter o carácter não invasivo do ensaio (os compostos indicados em J, Comput. Tomography jq, 6: 54-3 - 546 (l98l), em Radiology l44, 343 (1982) e em Brevet Spécial de Medicament ÍTS 484 Μ(ΐ9όθ) são por exemplo demasiadamente tóxicos). A boa solubilidade em água dos agentes de acordo com a presente invenção permite preparar soluções muito concentra das de maneira a manter a carga volumétrica do aparelho circulatório dentro de limites admissíveis e compensar a diluição pelo líquido corporal, isto ó, os agentes auxiliares de diagnóstico para ressonância magnética nuclear deve ser 100 a 1000 vezes mais solúveis em água do que os para a espectroscopia de ressonância magnética nuclear. Além disso, os agentes de acordo com a presente invenção possuem não só uma elevada estabilidade "in vitro" mas também uma surpreendentemente elevada estabilidade "in vivo" de maneira que se realize apenas de maneira extraordinariamente lenta uma restituição ou uma permuta dos iões em si venenosos não ligados covalentemente nos complexos durante 24 horas , em que - como se verificou em ensaios farmacológicos - os novos agentes de contraste são completamente separados de novo. 0s conjugados com proteínas e anticorpos, por exemplo, utilizados para o diagnóstico de tumores originam já em dosagem muito pequena uma intensidade do sinal surpreendentemente alta de maneira que
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f:6O$0a/|
se podem empregar soluções com uma concentração correspondentemente baixa.
Os agentes auxiliares de diagnostico de acor do com a presente invenção são - correspondentemente à reivin dicação 5 - excelentemente apropriados como agentes de contraste dos raios X, sendo especialmente de realçar o facto de, no caso da sua utilização, não se verificarem quaisquer sinais de reacções do tipo de anafilaxia conhecidas dos agentes de contraste que contêm iodo nos ensaios bioquímicos e farmacológicos. São especialmente valiosos porque, por causa das suas boas propriedades de absorção favoráveis, podem ser utilizados em regiões com as mais elevadas tensões do sangue para técnicas de substração digitais.
Os agentes auxiliares de diagnóstico de acor do com a presente invenção são - correspondentemente à reivin dicação 3 - também apropriados como agentes auxiliares de dia gnóstico para ensaios de ultrassons por causa da sua propriedade de influenciarem favoravelmente a velocidade dos ultrassons .
Ao contrário dos agentes de contraste de raios X para os diagnósticos por raios X convencionais que originam sombras, no diagnóstico por ressonância magnética nu clear com agentes de contraste paramagnéticos não existe qual quer relação linear entre a intensidade do sinal com a concen tração empregada. Como os ensaios de controlo mostram, um aumento da dose aplicada não origina indispensavelmente um fortalecimento do sinal e, com uma elevada dose de agente de con traste paramagnético, pode na realidade verificar-se uma atenuação do sinal. Por este motivo foi surpreendente que alguns processos só sejam visíveis depois da aplicação de doses mais altas do que as indicadas na Patente Europeia 71564 (que podem variar entre 0,001 milimole/kg até 5 milimoles/kg) de um agente de contraste fortemente paramagnético.de acordo com a nresente invenção. Assim, por exemplo, só se pode demonstrar a presença de uma barreira sangue/cérebro defeituosa no domínio de um abcesso craniano depois da administração de 0,05 -2,5 milimoles/kg, de preferência, de 0,1 - 0,5 milimoles/kg de sais complexos paramagnéticos como, por exemplo,dietileno- 11
-triamino-pentacetato de gadolínio ou 1,2-ciclo-hexileno-diamino-tetracetato de manganês sob a fornia dos seus sais muito solúveis em água. Para uma dose maior do que 0,1 milimole/kg, são necessárias soluções de concentrações mais elevadas de atá 1 mole/litro, de preferência, 0,25 a 0,75 mole/litro porque assim se diminui a carga do volume e garante-se a manipulação da solução de injecção.
Para o diagnóstico específico de órgãos por ressonância magnética nuclear, por exemplo, para a identifica ção de tumores e de infarte do coração, são necessárias dosagens especialmente pequenas (inferiores a 1 mg/kg) e, por con sequência, soluções menos concentradas (l yimole/litro ate 5 milimoles/litro) do que se indica na Patente Europeia 71564,
Os seguintes exemplos de realização servem para o posterior esclarecimento da presente invenção.
Exemplo 1
Preparação do complexo de gadolínlo-XIl do ácido nitrilo-N,N,
N-triacético, CgHgGdNOg
Sob agitação, aquece-se a 90°C até 100°C a suspensão de 3ó,2 gramas (= 100 milimoles) de óxido de gadolí nio (Gd^O^) e 33,2 gramas (= 200 milimoles) de áeido nitrilo-triacético em 1,2 litros de água e agita-se a esta temperatura durante 48 horas. Em seguida, filtra-se através de carvão activo separando-se os produtos insolúveis e evapora-se o filtrado até à secura. Pulveriza-se o resíduo amorfo.
Rendimentos 60 gramas (879θ da teoria).
Ponto de fusão: 300°C.
Gadolínio: calculado 45,5/ój determinado 44, 9%.
Obtém-se o complexo de ferro-III do ácido nitrilo-N,N,N-triacético com o auxílio de cloreto de ferro-III, FeCl^.
Exemplo 2
Preparação do sal de dissódjo do complexo de gadolínfο-III do
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ácido 13123-dioxo-151l8T21-trjs- (carboximetjl)-12,15,18,21,24-penta-aza-pentatriaoontano-dicarboxí lico , C„oGdN^.O·^2Na.
Suspendem-se 15,2 gramas (= 20 milimoles)de ácido 13,23-dioxo-15,18,21-tris-(carboximetil)-12,15,18,21,24penta-aza-pentatrí acontano-dicarboxí.lico em 400 mililitros de água e aquece-se ate 95°G. Juntam-se gota a gota lentamente 7,43 gramas (= 20 milimoles) de cloreto de gadolínio-III hexa -hidratado dissolvidos em 60 mililitros de água, Conserva-se a esta temperatura durante 2 horas, e, em seguida, trata-se com 60 mililitros de hidróxido de sódio 1 normal para realizar a neutralização do ácido clorídrico libertado.
Depois de se completar a reacção (ensaio com alaranjado de xileno), filtra-se o precipitado obtido e lava-se com água até ficar isento de cloretos. Obtêm-se 17,60 gra mas (96)0 da teoria) dum pó branco, insolúvel em água, com o ponto de fusão -igual a 290-292°.
Complexo de gadolínio-III do ácido 13,23-dioxo-15,18,21-tris-(carboximetil)-12,15,18,21,24-penta-aza-pentatriacontano-dicarboxílico :
Análise ;
(calculada); C 47,30; H 6,84; W 7,66; Gd 17,20 (determinada)tC 47,13|H 6,83} N 7,60; tíd 17,06
Suspendem-se em 200 mililitros de água l4,6 gramas (= 16 milimoles) do complexo de gadolínio-III assim obtido e adicionam-se gota a gota 31,4 mililitros de lixívia de hidróxido de sódio 1 normal. Depois de 1 hora, obtém-se uma solução límpida, que se filtra e, em seguida, se concentra ate à secura em váouo. Depois de se secar em vácuo a 80°C, obtêm-se 13,2 gramas (87$> da teoria) de um pó branco, muito solúvel em água, com ponto de fusão igual a 279-285°C,
Análise;
(calculada) ; C 45,13} H 6,31} N 7,31} Gd l6,4l}Na4^O (determinada);C 45,20; H 6,12}N 7,28}Gd l6,26}Na 4,75
Procedendo da mesma maneira mas empregando
N-metil-glucamina em vez de lixívia de hidróxido de sódio,
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obtém-se ο sal de di-N-meti 1-glucarn.ina do complexo de gadolínio-III do ácido 13,23-dioxo-15,18>21-tris-(carboximetil)-12, 15)18,21,24-penta-aza-pentatriacontano-dicarboxílico ,
C5Od9óGdN7O22·
Exemplo 3
Preparação do sal de dissódlo do complexo de gadolínjo-rll do
ácido 3 > 9-bis-(1-carbóxj-etjl)-6-carboxlmetll-3 > 6,9-triaza-undecano-dicarboxilico, ClóH22GdN3 -102 Na
Em 250 mililitros de água suspendem-se 36,2 gramas (= 0,1 mole) de óxido de gadolínio-III e 84,2 gramas ( = 0,2 mole) de ácido 3,9-bis-(1-carbóxi-etil)-6-carboximetil -3>6,9-triaza-undecano-dicarboxílico e aquece-se a refluxo du rante 1 hora. Filtra-se de uma pequena quantidade de produtos insolúveis e concentra-se a solução até à secura em vácuo.Pul veriza-se o resíduo e seca-se em vácuo a 60°C. Obtêm-se 112,8 gramas (= 9θ/'ο da teoria) do quelato com a forma de pó branco. Análise elementar para Ο^Η^ΰόΝ^Ο^θ
Valores calculados: C 33,39! H 4,20; Gd 27,32; N 7,30 Valores determinadossC 33,25ί H 4,49; Gd 27,42; N 7,21
Introduzem-se 57,6 gramas (= 0,1 mole) do quelato numa solução de 0,1 mole de soda cáustica em 100 mili litros de água. Por adição de mais 0,1 mole de soda cáustica pulverizada, regula-se a solução para pH igual a 7,5, aquece-se a solução até à ebulição e adiciona-se etanol até uma tur vação permanente. Depois de se agitar durante várias horas em banho de gelo, separam-se os cristais por filtração sob sucção, lava-se com etanol e seca-se em vácuo. Obtém-se o sal de dissódio sob a forma dum pó branco com rendimento quantitativo .
Análise:
(calculado) : C 31,02; H 3,59! Gd 25,38; N 6,78 (determinado)«C 31,10; H 3,7U Od 25,5°! N 6,6l
Exemplo 4
Preparação do sal de dlmorfolina do complexo de gadolínjo·!!!
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do ácido 3.9~bjs-(1-carbóxj-etjl)-6-carboximetll-3.6,9-trjaza
-undecano-dióico, 'CO,1I-I|1 nGdNj, —12
Dissolvem-se 17.4 gramas (= 0,2 mole) de morfolina em 50 mililitros de água. Adicionam-se 42,1 gramas (= 0,1 mole) de ácido 3,9-bis-(l-carbóxi-etil)-6-carboximetil •*3,6, Q-triaza-undecano-dióico e seguidamente 18,2 gramas ( = 0,05 mole) de óxido de gadolínio-III e mantém-se a mistura aquecida a refluxo durante o tempo necessário ate se obter uma solução límpida. Em seguida, adiciona-se gota a gota acetona atá se obter uma turvação permanente. Depois de se agitar em banho de gelo durante várias horas, separa-se o produto cristalino por filtração sob sucção, lava-se com acetona e seca-se em vácuo, Obtem-se o sal de dimorfolina com a forma de pó branco com rendimento quantitativo.
Análise elementar!
(Calculada)! C 38,44 H 5,66 Gd 20,97 N 9.34 (Determinada)tO 38,4l H 5.72 Gd 20,76 N 9.32
Exemplo 5
Preparação do sal de di-N-metjl-gluoamina do complexo de gadolínjo-III do áoído djetileno-triamino-N,N,Nt ,N" .Nll-p6ntacétjco, C28HgZjGdN5 °20
Suspendem-se 39.3 gramas (= 100 milimoles) de ácido tietileno-triamino-Ν,Ν,Ν1,N",N"-pentacético em 200 mililitros de água e mistura-se com 19.5 gramas (= 100 milimo les) de N-metil-glucamina. Em seguida, adicionam-se 18,12 gra mas (= 50 milimoles) de óxido de gadolínio-Ill (Gd^O^) em várias porçSes e aquece-se a suspensão assim obtida a 95°C. Depois de cerca de 1 hora, adicionam-se mais 19,5 gramas (=100 milimoles) de N-metil-glucamina e, depois de mais 2 horas de aquecimento, obtém-se uma solução límpida. Depois de a reacção ter sido completada (controlo de laranja de xilenol), separa-se por filtração o material insolúvel e concentra-se o filtrado ate à secura em vácuo. Dissolve-se o resíduo de novo em 100 mililitros de água e agita-se no seio de 250 mililitros de etanol. Depois de se arrefecer durante várias horas, separam-se os cristais por filtração sob sucção, lava-se com eta- 15 -
nol frio e seca-se em vácuo a 60°C. Obtêm-se 92»7 gramas (99"ó da teoria) dum pó branco com ponto de fusão incaracterístico,
Análise elementar:
(Calculada) : C 35.85 H 5,80 N 7,47 Gd 16,77 (Determinada)iC 35.50 H 5,72 N 7,20 Gd 16,54
Para a purificação do sal complexo, em vez de etanol, pode usar-se igualmente acetona, propanol ou isopropanol.
Procedendo de maneira correspondente,obtém
se!
com óxido de disprósio-III, Dy^Oçj,
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de disprósio-III do ácido dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν*,N",N"Tpentacético, C28H54DyN5°2O5
com óxido de lantânio-III, La^O^,
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de lantânio-III do ácido dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentacético, C28II54LaN5°2Oi
com óxido de itórbio-III, Yb^O^,
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de itérbio-III do ácido dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentacótico, c28 H54YbN5o2O;
com oxido de samário-III, Sm^O^,
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de samário-III do ácido dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentacótico, G28H54SlIlN5O2O5
com óxido de hólmio-III, Hon0„,
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de hólmio-III do ácido dietileno- triamino-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentacótico, °28Π54ΗοΝ5θ20!
com óxido de bismuto-III, Di^O^,
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de bismuto-III do
16
ItWwWjl
hCTiHIftWi
ácido dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν' ,N" ,N"-pentacético, 028H5UBiN5 020i
com oxido de gadolínio-III, Gd^O^,
o sal de tri-N-raetil-glucamina do complexo de gadolínio-III do ácido trietileno-tetramino-Ν,Ν,Ν1,Ν",ΝΠ,Ν'",N‘"-hexa-acético, CopH^gGdN^O^j
Obtám-se aindas
oom oxido de holmio-III, HogQ^, e com etanolamina em vez de N-meti1-glucamina,
o sal de dietanolamina do complexo de holmio-III do ácido dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν1,N",N"-pentacético, C18H18HoN5°125
com oxido de gadolínio-III, Gd^O^, e lisina em vez de N-metil-glucamina,
o sal de lisina do complexo de gadolínio-III do ácido dietileno-trlamino-Ν,Ν,Ν’,N",N"-pentacético, C26H48GdN7°lM com utilização de dietanolamina, o sal de di-dietanolamina do complexo de holmio-III do ácido dietileno-triamino-pentacético, C22H42HoN5H1^
Os sais são obtidos sob a forma de pés bran cos oom pontos de fusão incaracterísticos· Eles são muito so lúveis em água.
Exemplo 6
Preparação do sal de dissodjo do complexo de gadolínjo-III
do áoido dietileno-triamino-N,N,N>,N"^"-pentacético,
Cl4Hl8GdN3°10 -2^
Suspendem-se 18,2 gramas (= 0,05 mole) de óxido de gadolínio-III e 39,3 gramas (= 0,1 mole) de ácido dietileno-pentacético em 110 mililitros de água e aquece-se a refluxo durante 1 hora. Arrefece-se a solução límpida e,me diante a adição de cerca de 80 mililitros de lixívia 5 normal de hidróxido de sédio, regula-se a pH 7,5· Aquece-se de novo até à ebulição e adicionam-se gota a gota 250 mililitros de
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etanol. Dgpois de se agitar durante várias horas em banho de gelo, separa-se por filtração sob sucção, lava-se com etanol arrefecido com gelo e seca-se a 60°C em vácuo. Obtám-se um pó branco com o rendimento quantitativo que não funde ate 300°C.
Análise elementari
(Calculada) : C 28,^3 H 3,07 N 7,10 Gd 26,58 (Determinada)l C 28,35 H 2,95 N 7,05 Gd 2ó,37
Procedendo de maneira correspondente,obtém
-se:
com óxido de disprósio-III, DygO^,
o sal de dissódio do complexo de disprósio-III do ácido dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν' ,N" ,N"-pentacótico,Ο-^Η-^ΏγΝ^Ο^θ 2Na.
com óxido de lantânio-III, La20^,
o sal de dissódio do complexo de lantânio-III do ácido dieti leno-triamino-N,Ν,Ν’,N",N"-pentacético, ^i4^i8ba^3^1O *2 ^a’ com óxido de hólmio-III, Ho00„,
A.
o sal de dissódio do complexo de hólmio-III do ácido dietílôno-triamino-N,Ν,Ν’,N" ,N"-pentacético .C-^^H^gHoN^O^y . 2 Na;
com óxido de itórbio-III, Yb„0o,
£ -)
o sal de dissódio do complexo de itórbio-III do ácido dietileno -triamino-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentacético, CláHl8YbN3°10 ·2 Nai
com óxido de samário-III, SnigO^,
o sal de dissódio do complexo de samário-III do ácido dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν1,N",N"-pentacético, C^^H^gSmN^O^θ .2 Naj
com óxido de érbio-III, Eb„0o,
J
o sal de dissódio do complexo de órbio-III do áoido dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν1,N",N"-pentacético, G^^H^gEbN^O^Q . 2 Na; com óxido de gadolínio-III,Gd^O^,
o sal de sódio do complexo de digadolínio-III do ácido tetra
etileno-pentamino-N,Ν,Ν',N",N'",N"", N""-heptacético,
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C22H30Gd2N5°l4
Na.
Estes pais precipitam sob a forma de póbran co com ponto de fusão inoaracterístico e são muito solúveis em água.
Exemnlo 7
Preparação do sal de N-metjl-glucamlna do complexo de ferro-III do ácido djetileno-triamino-pentacético, Cθ^FeN^O^
Suspendem-se 35,40 gramas (=90 milimoles) de ácido dietileno-triamino-pentacótico em 100 mililitros de água e mistura-se com 24,3 gramas (= 9° milimoles) de cloreto de ferro-III hexa-hidratado (FeCl^ . 6 H^O)» dissolvidos em 100 mililitros de água. Áquece-se a 95°C a suspensão castanha escura primeiramente obtida. Depois de cerca de 1 hora, a cor transforma-se em amarela clara'. Adicionam-se 270 mililitros de lixívia de hidróxido de sódio 3. normal para se neu tralizar o ácido clorídrico assim obtido e aquece-se a 95°C durante mais 3 horas. Separa-se por filtração sob sucção o precipitado amarelo claro assim obtido, lava-se com água até ficar isento de cloretos e seca-se a 60°C em vácuo. Obtêm-se
17,85 gramas (45 da teoria) dum pó amarelo claro cujo ponto de fusão é maior do que 300°C.
Suspendem-se em 200 mililitros de água
17,85 gramas (= 80 milimoles) do complexo de ferro-III assim obtido e adiciõnam-se 7,8 gramas (= 4o milimoles) de N-metil -glucamina sólida, em várias porções. Aquece-se a 50°C duran te cerca de 3 horas e obtéra-se uma solução castanha avermelhada quase límpida que se filtra e, em seguida, concentra-se até à secura em vácuo. Seca-se o resíduo a 5θ°0 em vácuo. Obtêm-se ’ 24,3 gramas (95% da teoria) duni pá vermelho-castanho com o ponto de fusão igual a 131-133°C.
Análise elementar:
(Calculada) C 39,82 H 5,89' N 8,85 Fe 8,81 (Determinada)í C 39,7° H 6,00 N 8,65 Fe 9,01
Usando lixívia de hidróxido de sódio em
vez da base orgânica, obtém-se:
- 19 -
o sal de sódio do complexo de ferro-III do ácido etileno-dia mino-tetracético, ^qoH12Fe^2°8 * ^a>
o sal de sódio do complexo de ferro-III do ácido trans-1,2-ciclo-hexíleno-diamino-tetracético, C-^H^gFeNgOg , Na;
o sal de dissódio do complexo de ferro-III do ácido dietileno-trinitrilo-penta-(metano-fosfónico) , .2 Ns;
o sal de sódio do complexo de ferro-III do ácido 1,10-diaza-4,7-dioxadecano-l, 1,10,10-tetracético ,Ο-^Η^θΕο^Ο^θ . Na;
o sal de sódio do complexo de ferro-III do ácido etileno-dia mino-tetraceto-hidroxâmetro, G^gH^gEeNgOg . Na.
Procedendo de maneira correspondente, com N-meti1-glucamina obtém-sei
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de ferro-III do áci do dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentacetico,Ο^θΗ^^ΡβΝ^Ο^θ
o sal de N-metil-glucamina do complexo de ferro-III do ácido trans-1,2-ciclo-hexileno~diamino-N,N,N' ,N' -tetraoético ,
C2lh36FôN3°13!
o sal de N-metil-glucamina do complexo etileno-diamino-Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetraoético,
de ferro-I±I do ácido
Ci7 H30^N3°13s
o sal de tri-N-metil-glucamina do complexo de ferro-III ácido trietileno-tetramino-Ν,Ν,Ν',N",N"1,N"'-hexacético,
do
C39H7gPeN7O27.
Exemplo 8
Preparação do sal de N-metjl-gluoamina do complexo de gadolí
nio-ITI do ácido trans-1,2-_oi.clo-hexileno-diamino-N,N,N* >N'-tetraoético, H„x-G-dN„CL „
--<d i—J o j—1J
Suspendem-se 20,78 gramas (= 60 milimoles) de ácido trans-1,2-ciclo-hexileno-diamino-N,N,Ν',Ν'-tetracético em 150 mililitros de água. Depois de se adicionarem 11,7 gramas (= 60 milimoles) de N-metil-glucamina, obtém-se uma soluçãoqUase límpida a que se adicionam 10,88 gramas ( = 30 milimoles) de óxido de gadolínio (G-d^O^ . Aquece-se a 95°C a suspensão novamente obtida durante 6 horas. Separa-se a pequena quantidade de matéria insolúvel por filtração e concen
20
Ii
tra-se o filtrado por evaporação até à secura. Seca-se o resíduo em vácuo a 60°C e pulveriza-se.'Obtêm-se 38,6 gramas (92 % da teoria) dum pó branco com o ponto de fusão igual a 258-26l°C.
Análise elementar:
(Calculada) C 36,25 H 5,22 N 6,04 Gd 22,60
(Determinada): C 36,4θ H 5,50 N 5,98 Gd 22,52
Procedendo de maneira igual mas usando lixívia de hidróxido de sódio em vez de N-metil-glucamina, obtém-se o sal de sódio do complexo de gadolínio-III do ácido trans-1,2-ciclo-hexileno-diamina-N,N,N*,Ν’-tetracético, Cl4H18GdN2°8 * Na>
Com hidróxido de crómio-III recentemente precipitado, Cr(OH)^, obtém-se o sal de sódio do ácido etilenodiaminaTN,N,N’ ,Ν'-tetracético , C^QÍI^gGrNgOg . Na.
Exemplo 9
Preparação do sal de dissódlo do complexo de manganês-II do
ácido trans-1,2-oiolo-hexileno-diamlno-N,N,Nl,N'-tetracético,
Cl4Hl8MnN2°8 * 2 Na
Sob atmosfera de azoto, suspendem-se 34,6 gramas (= 100 milimoles) de ácido trans-l,2-ciclo-hexileno-diamina-Ν,Ν,Ν’,N*-tetracético em 100 mililitros de água e trata-se com 11,5 gramas (= 100 milimoles) de carbonato de manganês-II, KnCO^. Aquece-se a 95°C e adiciona-se gota a go ta 200 mililitros de lixívia de hidróxido de sódio 1 normal. Concentra-se a solução límpida em vácuo e seca-se o resíduo a 60°C em vácuo. Obtêm-se 40,8 gramas (92 % da teoria)dum po de cor de rosa.
Análise elementar:
(Calculada) C 39,94 I-I 4,09 N 6,32 Mn 12,40
(Determinada): C 37,78 H 4,12 N 6,20 Mn 12,31
Procedendo de maneira correspondente obtém
-se:
a partir de carbonato de cobre-II, o sal de dissódio do com- 21 -
plexo de cobre-II do ácido trans-1,2-ciclo-hexileno-diaminotetracático, Ο^Η^θΟυ,Ν^Οθ . 2 Na;
a partir de carbonato de cobalto-II, o sal de dissódio do com plexo de cobalto-II do ácido trans-1,2-ciclo-hexileno-diamino-tetracético, C]_4Hq8GoN2°8 * 2 Na5
a partir do carbonato do níquel-II, o sal de dissódio do áci do trans-1,2-ciclo-hexileno-diamino-tetracático,
Cl2+H18NiN20g . 2 Na.
Com N-metil-glucamina em vez de lixívia de hidróxido de sódio, obtem-se:
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de manganês-II do ácido trans-1,2-ciclo-hexileno-diamino-tetracótico, C28K54MnNU°l81
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de manganês-II do ácido DL-2,3-butileno-diamino-tetracático , Ο^Η^ΜηΝ^Ο.^;
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de manganês-II do ácido etileno-diamino-Ν,Ν,Ν1,N*-tetracático, Cg^H^gMnN^O^gi
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de manganês-II do ácido DL-1,2-butileno-diamino-N,N,N1,N'-tetracetioo, G2óH52Mn°A°l8'
o sal de di-N-metil-glucamina do ácido DL-1,2-propileno-diaraino-Ν,Ν,Ν' ,N’ -tetracático , C^H^QMnN^O^g i
o sal de tri-N-metil-glucamina do complexo de manganês-II do ácido dietileno-triamino-pentaeético, C^^HygMnNgOg^5 com carbonato de níquel-II, NiCOy
o sal de di-N-metil-glucamina do complexo de níquel-II do áci do etileno-diamiho-tetracetico, C^Ií^gNiN^O^g *,
com carbonato de cobalto-II, CoCO^ e etanolamina, o sal de dietanolamina do complexo de cobalto-II do acido etileno-diamino-Ν,Ν,Ν1 ,N*-tetracático, °qi[.H28Co^4G10!
com carbonato de cobre-II, GuCO^ e etanolamina, o sal de dietanolamina do complexo de cobre-II do ácido etileno-diamino-Ν,Ν,Ν1 ,N*-tetracático, C-^HggCuN^O^Q}
com carbonato de manganês, MnCO , e dietanolamina,
• j
• o sal de tri-dietanolamina do complexo de manganês-II do aci
- 22 -
do dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν,Ν* ,N",N"-pentacético,
C26H58KnN6Ol65 e
com carbonato de manganês-II, MnCO^ β morfolina,
o sal de ;di morf o lina do complexo de manganês-II do ácido etile no-diamino-N,N,N" ,N"-tetracético , Ο^βΗ^ΜηΝ^Ο^ θ;
Exemplo 10
Sal de N-metjl-glucamina do complexo de gadolínio-III do ácido etlleno-dlamino-Ν,Ν,Ν1,Ν1-tetracético, 0QGdN^O
Suspendem-se 29,2 gramas (= 100 milimoles) de ácido etileno-diamino-N,N,Ν',Ν'-tetracético em 100 mililí tros de água e aquece-se a 95°C cotn 18,1 gramas (= 50 milimo les) de óxido de gadolínio-III, Gd^O^, Durante o aquecimento, adicionam-se em várias porções 19,5 gramas (= 100 milimoles) de N-metil-glucamina. Depois de cerca de 3 horas, obtém-se uma solução límpida que se filtra e se concentra à secura em vácuo. Seca-se o resíduo em vácuo a 60°C. Obtêm-sê 61,3 gramas (95 % da teoria) dum pá branco com ponto de fusão inçara cterístico.
Análise elementar:
(Calculada) : C 31,82 H 4,71 N 6,55 Gd 24,51 (Determinada): 0 31,65 H 4,59 N 6,52 Cd 24,56
Procedendo de maneira análoga, obtém-se: com óxido de disprósio-III, Dy20^,
o sal de N-metil-glucamina do complexo de disprósio-III do ácido etileno-diamino-N,N,Ν',N*-tetracético, Ο^ρ,Η^θΏγΝ^Ο^^Ι
o sal de N-metil-glucamina do ácido 1,10-diaza-4,7-dioxa-decano-l,l,10,10-tetracético, Co-HoQGdNo0--i 21 po j 15
o sal de N-metil-glucamina do complexo de gadolínio-III do ácido 1,2-difenil-etileno-diamino-tetracético.Cg^H^gN^O-^Gd;
com oxido de chumbo-II, PbO, e cloreto de sédio,
o sal de dissódio do complexo de chumbo-II do ácido etileno-diamino-tetracético, C* 2 ^a;
23
com hidróxido de crómio-III recentemente precipitado,Cr(OH)j,
o sal de sódio do complexo de crómio-III, do ácido etileno-diamino-tetracético, CqQHq2CrN2°8 . Na; e procedendo de maneira análoga,
o sal de sódio do complexo de gadolínio-III do ácido etileno
-diamino-tetracótico-hidroxâmico, C^gH^gGdNgOg . Na;
o sal de sódio do complexo de gadolínio-III do ácido etileno
-diamino-N,N,N 1 ,N* -tetracetico , C^QH^gGdN^Og . Na.
Exemplo 11
Preparação do sal de sódio do complexo de gadolínjo-III do
ácido 1,4,7,10-1 et raza-cic lodo decano-N, 141,Ν",N"1-t et rac ético,
ClóK24GdN4°8 ’ Na
Suspendem-se 4pgramas (= 10 railimoles) de ácido 1,4,7,10-tetraza-ciclododecano-N,N1,Ν",N"1-tetracetico em 20 mililitros de água e adicionam-se 10 mililitros de lixívia 1 normal de hidróxido de sódio. Adicionam-se 1,8 gramas (= 5 milimoles) de óxido de gadolínio-III, G-d^O^e aquece-se a suspensão a 50°C durante 2 horas. Eiltra-se a solução límpida e concentra-se até à secura em vácuo. Obtêm-se
5,5 gramas (95 da teoria) dum pó branco.
Análise elementar:
(Calculada) : C 33,10 H 4,17 N 9,65 Gd 27,08 (Determinada): C 33,01 H 4,20 N 9,57 Gd 27,16
Procedendo de maneira igual, obtém-se: o sal de N-metil-glucamina do complexo de gadolínio-III do ácido 1,4,7,10-tetraza-ciclododecano-N,N* ,N" ,14" 1 Tt et rac ético,
G23H42GdN5°l3’
o sal de sódio do complexo de gadolínio-III do ácido
ll-tetraza-ciclotetradecano-N,N1,Ν",N"'-tetracético, Cl8H28GdN4°8 * Wa*
1,4,8,
Exemplo 12
Preparação do sal de tetra-N-metil-gluoamlna do complexo de
gadolínio-III do ácido etlleno-dinltrllo-tetráquis-(metano-fosfónico), ^GáNgOp2P^
24
Suspendem-se 9,11 gramas (= 20 milimoles) de ácido etileno-dinitrilo-tetráquis-(metano-fosfónico)e regula-se a um pli igual a 5 com a correspondente quantidade de N-metil-glucamina. Adicionam-se 3,6 gramas (= 10 milimoles) de óxido de gadolínio-III (Gd^Oj) e aquece-se a 70°0. Depois de cerca de 1 hora, obtém-se uma solução límpida que se mistura com a parte restante de N-metil-glucamina. Ao todo,consomem-se 15,6 gramas (» 80 milimoles) de N-metil-glucamina. Concentra-se a solução em vácuo até à secura e introduz-se o resíduo gelatinoso que se obtém em 2Ô0 mililitros de acetoni trilo. Agita-se a 30°C durante cerca de 20 horas e separa-se o precipitado fino assim obtido por filtração sob sucção.Depois de se secar em vácuo a 4o°C, obtêm-se 23,4 gramas (85 7° da teoria) de um pó branco com o ponto de fusão igual a 115-118°C.
Análise elementar:
(Calculada) s C 29,78 H 6,25 N 6,13 P 9,04 Gd 11,47 (Determinada): C 29,85 H 6,57 N 5,98 P 8,78 Gd 11,26
Procedendo da mesma maneira, obtêm-se: o sal de hepta-N-metil-glucamina do complexo de gadolínio-III do ácido dietileno-triamino-Ν,Ν,Ν1,N",N"-penta-(metano-fosfénico), σ58Η1^^αάΝ1θ05θΡ55
e com utilização de lixívia de hidróxido de sódio, em vez de N-metil-glucamina,
o sal de dissódio do complexo de gadolínio-III do ácido dietileno-trinitrilo-penta-(metano-fosfónico),
ΟΗ„ΟΰΝ,Ί0 . 2 Na.
9 23 J 15 5
Exemplo 13
Preparação do sal de dissódio do complexo de manganês-11 do
ácido etlleno-dinltrllo-tetra-(aGetO“hidroxâmico),
C10Hl6MnN6°8 ‘ 2 Na
Aquecem-se a refluxo durante 3 horas 2,30
gramas de carbonato de manganês-II e 7,05 gramas de ácido
etileno-dinitrilo-tetra-(aceto-hidroxâmioo) em 18 mililitros
deágua. Em seguida, regula-se a pH igual a 7 mediante adição
de lixívia diluida de hidróxido de sódio e adicionam-se gota
- 25 sísesíi
a gota 40 mililitros de acetona. Depois de se agitar durante várias horas em banho de gelo, separam-se por filtração sob sucção os cristais formados, lavam-se com água e seca-se a 50°C em vácuo. Obtém-se com rendimento quantitativo um di-hidrato sob a forma de pó branco com um ponto de fusão maior do que 300°C.
Kn: (calculado) 11,30 (determinado) 11,12
Exemnlo l4
Preparação duma solução de suis mistos de sódjo e de N-metjl
-glucamjna do complexo de gadolínjo-Ill do ácido dietlleno-triamino-pentacétjco
a) Preparação de sal de mono-N-metjl-glucamjna do complexo,
C21H?7GdN4O15
Dissolvem-se 195,2 gramas (l mole) de N-me til-glucamina em 7 litros de água. Depois, adicionam-se 393,3 gramas (l mole) de ácido dietileno-triamino-pentacético e 181,3 gramas (0,5 moles) de óxido de gadolínio e aquece-se a refluxo durante 2 horas. 8eca_se em secador de pulverização a solução límpida depois de filtrada. Obtém-se um pó cristalino branco com um teor de água igual a 2,6% que sinteriza a 133°C e funde a 190°C com formação de espuma,
Gd: (calculado) 21,17 (determinado): 21,34
b) Preparação da solução neutra de sais mistos
Suspendem-se 730,8 gramas (= 1 mole)do sal obtido em a) etn 630 mililitros de água "pro injectione" e adicionam-se 4θ gramas (=1 mole) de pá de soda cáustica em várias porções. Dilui-se a solução neutra com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros, embala-se em frascos através de filtro pirogénico e esteriliza-se pelo calor. Esta solução 1 molar contém 753,8 gramas de sal misto por litro.
26
Exemplo 15
Preparação duma solução do sal de di-N-met j.l-gluoamj.na do oom
plexo de gadolínio-III do ácido dietilenO-trlamíno-pentacetico
Suspendem-se 535,0 gramas (= 73° milimoles) do sal descrito no Exemplo 5 etn 500 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se por adição de 14-2,4 gramas (=730 milimoles) de N-metil-glucamina a pH 7,2. Depois dilui-se com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros, embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se pelo calor.
Exemplo 16
Preparação duma solução do sal de djssódjo de complexo de ga
dolínjo-III do ácido dletjleno-triamino-pentacético
Suspendem-se 48^,1 gramas (= 820 milimoles) do sal de dissódio obtido no Exemplo 6 em 500 mililitros de água "pro injectione". Depois, dilui-se com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros, embala-se a solução etn ampolas e esteriliza-se pelo calor.
Sxetnplo 17
Preparação duma solução do sal de dissódio do complexo de ga
dolínio-III do ácido 13,23Mdioxo-15,l8,2l-trls-(carboximetiÍ)-12,15,18,21,24-pentaza-pentatrlacontano-dioioo
Suspendem-se 392,0 gramas (= 400 milimoles) do sal descrito no Exemplo 2 em 500 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se mediante diluição com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros sob ligeiro aquecimento. Embala-se a solução em frascos e esteriliza-se pelo calor.
Exemplo 18
- 27 Preparação duma solução do sal de N-metjl-gluoamlna do complexo de gadolínio-Ill do ácido 1,4,7.10-tetraza-clclodode-
oano-tetracetjco
Suspendem-se 37θ,9 gramas (= 5θ0 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 11 em 500 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se por diluição com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por acção do calor.
Exe.mplo 19
Prenaração duma solução do sal de di-N-metll-gluoamjna do oom
plexo de manganes-II do ácido trans-1,2-c j.clo-hexlleno-diamjno-tetracético
Suspendem-se 395 »9 gramas (= 500 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 9 em 5θθ mililitros de água.Adi cionani-se 1,3 gramas de ácido ascórbico e solubiliza-se mediante diluição com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Filtra-se a solução para esterilizar e embala-se em ampolas.
Exemplo 20
Preparação duma solução de sal de tri-N-metil-gluoamlna do
complexo de manganés-II do ácido dletjleno-triamino-pentacético
Suspendem-se 514,4 gramas (= 500 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 9 em 600 mililitros de água "pro injectione". Adicionam-se 1,3 gramas de ácido ascéi-bico e so lubiliza-se por diluição com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Embala-se em ampolas depois de filtra da para esterilizar.
Exemplo 21
Preparação duma solução do sal de di-N-metj1-gluoamlna do com
plexo de ferro-IUdo ácido djetlleno-triamlno-pentacético
Em 4θ mililitros de água "pro injectione"
suspendem-se 44,6 gramas (= 0,1 mole) do complexo de farro-HI
- 28
íMPtgiTO»
ffiÊÈIÍ
do ácido dietileno-triamino-pentacético obtido no Exemplo 7· Depois de se adicionar 0,18 gramas de cloridrato de trometamina e 39«1 gramas (= 0,2 mole) de N-metil-glucamina,dissolve-se até à neutralidade, dilui-se a solução com água "pro injectione" até perfazer 100 mililitros, embala-se em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 22
Prenaração duma solução do complexo de gadolínio-IIl do ácido nitrilo-triacótico
Sob aquecimento,dissolvem-se 1,9 gramas (= 10 milimoles) de ácido nitrilo-triacético e 1,8 gramas (= 5 milimoles) de oxido de gadolínio-III em 100 mililitros de água "pro injectione". Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 23
Preparação duma solução do sal de N-metil-glucamina do complexo de gadolínjo-III do ácido ettleno-diamlno-tetracétlco
Em 70 mililitros de água "pro injectione" dissolvem-se 38,52 gramas (= 60 milimoles) da substância des crita no Exemplo 10. Depois de se adicionar 0,12 gramas de trometamina adiciona-se água "pro injectione" até perfazer 100 mililitros, embala-se a solução em ampolas e esteriliza -se por aquecimento.
Exemplo 24
Preparação duma solução do sal de di-N-metil-glucamina do oom
plexo de dlspróslo-Ill do ácido dietjleno-triaminõ-pentacético.
Suspendem-se 35,7 gramas (= 60 milimoles) do complexo de disprósio-III do ácido dietileno-triamino-pen tacótico (teor de água 8,0 '/) em 70 mililitros de água "pro injectione" e, mediante adição de 21,2 gramas (= 120 milimoles) de N-metil-glucamina, obtóm-se um pH igual a 7,5.Em se- 29 -
guida, dilui-se com água "pro injectione", embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 25
Preparação duma solução do sal de N-metjl-glucamlna do complexo de gadolínjo-III do ácido trans-1,2-clclo-hexlleno-dia mino-tetracético
Dissolvom-se 555,8 gramas (= 0,8 moles) do sal descrito no Exemplo 8 em água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Depois de se filtrai- através dum filtro pj.rogénico, embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Dxemplo 26
Preparação duma solução do sal de N-metjl-glucamina do complexo de ruténio-III do ácido 1,lO-diaza-4,7-dltia-decano-l, 1,10,10-1 etraoétjco
Em 50 mililitros de água "pro injectione" suspendem-se 15,6 gramas (= 0,03 moles) do complexo de ruténio-III do ácido 1,10-diaza-4,7-ditia-decano-l,1,10,10-tetra cético e, por adição de 5,9 gramas (= 0,03 moles) de N-metil-glucamina, regula-se a solução a pH 7,5. Dilui-se com água "pro injectione" atá perfazer 1000 mililitros, embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 27
Preparação, do sal de djlfsina do complexo de gadolínio-III
do ácido dietlleno-trtamino-tetracéttco
Suspendem-se 273,8 gramas (= 0,5 moles) do complexo de gadolínio-III do ácido dietileno-triamino-pentacético cm 500 mililitros de água "pro injectione". Adicionam -se 292,4 gramas (= 1 mole) de Usina, agita-se durante várias horas sob ligeiro aquecimento e depois dilui-se até per fazer 1000 mililitros oom água "pro injectione". Embala-se a solução em frascos e esteriliza-se por aquecimento.
30
Exemplo 28
Preparação duma solução do sal de tri-N-metí1-glucamlna do
complexo de moljhdénlo-VI do ácido dietlleno-triamíno-pentacétlco
Suspendem-se 18,8 gramas (= 0,28 molé) do complexo de formula . H^/SogO^OH)^ . C^H^N^O^^/em 5θ mili litros de água "pro injectione" e dissolve-se à neutralidade por adição de 16,4 gramas (θ,84 mole) de N-metil-glucamina. Adiciona-se 0,15 gramas de trometamina, dilui-se com água "pro injectione" ate perfazer 100 mililitros, submete-se a solução a filtração de esterilização e embala-se em ampolas.
Exemplo 29
Preparação duma solução do sal de dissódio, do complexo de
manganês-II do ácido etlleno-dianilno-tetracetico
Suspendem-se 3^3,2 gramas (= 1 mole)do com plexo de tnanganês-II do ácido etileno-diamino-tetracático em 500 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se à neutralidade por adição de 80 gramas de hidróxido de sódio (= 2 moles) em várias porções. Depois de se adicionar 1,5 gra mas de trometamina, dilui-se a solução com água "pro injectione" ate perfazer 1000 mililitros, embala-se em frascos e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 30
Preparação duma solução do sal de sódio do complexo deferro·
-III do ácido etileno-dlamino-tetracótico
Suspendem-se 34-5,7 gramas (= 1 mole)do com plexo de ferro-III do ácido etileno-diamino-tetracático em 500 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se por adição de 4-0 gramas (= 1 mole) de hidróxido de sódio até à neutralidade em várias porções. Depois da adição de 1,5 gramas de trometina, dilui-se a solução com água "pro injectio• ne" até perfazer 1000 mililitros, embala-se em frascos e es. teriliza-se por aquecimento.
- 31 ι/Λ£ΐΟ'Λ<·£^-*'ιίί:ι"^ϊ·’··’' ”
Sxemp1ο
Preparação duma solução do sal de dissódlo do complexo de
ferro-Ill do ácido dletlleno-triamino-pentacétlco
Suspendem-se 334,6 gramas (= 0,75 moles)do complexo de ferro-III do ácido dietileno-triamino-pentacético em 5θθ mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se por adição de 60 gramas (= 1,5 moles) de hidróxido de só dio ató à neutralidade, em várias porções. Dilui-se a solução com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Embala-se em frascos e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 32
Preparação duma solução do sal de sódio do complexo de gadoljnlo-III do ácido trans-1,2-ciolo-hexileno-diamlno-tetraoétj.oo
Dissolvem-se 558,6 gramas (= 1 mole)do sal mencionado no Exemplo 8 em água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Embala-se a solução em frascos e esteri liza-se por aquecimento.
Exemplo 33
Preparação duma solução do sal de N-metil-glucamina dó complexo de gadolínjo-III do ácido 1,2-difenll-etlleno-diamino-tetraoétlco
Suspendem-se 396,9 gramas (= 5θθ milimoles) do sal descrito no Exemplo 10 em 600 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se por diluição até perfazer 1000 mililitros. Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 34
Preparação duma solução do sal de sódio do complexo de ferro-111 do ácido etileno^diamino-tetracético
Suspendem-se 183,5 gramas (= 5θθ milimoles)
32
do sal mencionado no Exemplo 7 em 500 mililitros de água "pro injectione". Adiciona-se 1,0 gramas de troraetina, dilui-se com água "pro injectione" atá perfazer 1000 mililitros,embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 35
Preparação duma solução do sal de di-N-metil-gluoamina do com
plexo de lantânlo-111 do áoido dletlleno-triamino-teti-acátic0
Suspendem-se 459,8 gramas (= 500 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 5 em 650 mililitros de água "pro injectiono" e solubiliza-se por diluição com água "pro-injectione" atá perfazer 1000 mililitros. Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 3.6
Preparação duma solução do salde dl-N-metil-glucamina do qom
plexo de blsmuto-HI do ácido dletileno-triamino-pentacátloo
Suspendem-se 692,8 gramas (=700 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 5 em 600 mililitros de água "pro injectione" e, depo-is de se adicionarem 1,8 gramas de trometamina, solubild,za-se por diluição oom água "pro injectiono" até perfazer 1000 mililitros sob ligeiro arrefecimento. Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimenta
Exemplo 37
Preparação duma solução do sal, de di-N-metll-glucamlna do com
plexo de hólmio-HI do áoido dietileno-triamino-pentacético
Suspendem-se 662,0 gramas (=700 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 5 em 600 mililitros de água "pro injectione" e, depois de se adicionarem 1,8 gramas tromotara£ na, solubiliza-so por diluição com água "pro injectione" até perfazer 1000 ml sob ligeiro arrefecimento. Embala-se a solu ção em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
- 33 Exemplo 38
Preparação duma solução do sal de dj-N-metjl-glucamina do oom
plexo de Iterbio-III do ácido, diettleno-triamíno-penbaoétioo
Suspendem-se 476,9 gramas (=500 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 5 em 65O mililitros de água "pro injectione" e, depois de se adicionarem 1,5 gramas de trometamina, solubiliza-se por adição de água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Embala-se em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 39
Preparação duma solução do sal de dissódlo do complexo de lan
tânjo-111 do ácido dletllGno-triamino-pentacético
Suspendem-se 573,2 gramas (=1000 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 6 em 650 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se por diluição com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Embala-se a solução ern ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 4o
Preparação duma solução do sal de dissódio do complexo de dis
prósio-Ill do ácido dletileno-triamino-pentacótloo
Suspendem-se 477,á gramas (=800 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 6 em 600 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se por diluição com água "pro injectione" até perfazei- 1000 mililitros. Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 41
Preparação duma solução do sal de djssédjo do complexo de hol
mlo-HI do ácido dietileno-trlamlno-tetracétioo
Suspendem-se 299,6 gramas (= 500 milimoles)
do sal mencionado no Exemplo 6 em 500 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se por diluição com água "pro injectione" ate perfazer 1000 mililitros. Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 42
Preparação duma solução do sal de dissódjo do complexo de iterbjo-HI do ácido d-ietjleno-triamlno-pentacético
Suspendem-se 3θ3,5 gramas (=500 milimoles) do sal. mencionado no Exemplo 6 em 500 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se por diluição com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Embala-se a solução em ampolas e esterilisa-se por aquecimento.
Exemplo 43
Preparação duma solução do sal de tetra-N-metil-glucamlna do complexo de gadolínio-111 do áoldo etileno-dinítrílo-tetfráqui s - ( metano -fos fo nj c o )
Suspendem-se 137,1 gramas (=100 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 12 em 500 mililitros de água "pro injectione" e, depois de se adicionar 0,8 gramas de tro raetina, solubiliza-se por diluição com água "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 44
Preparação duma solução do complexo de gadolínio-III do ácido N1 - (2-iildroxletil) -etj leno-di amjno-Ν,Κί,Ν1 -trj acético
Sob aquecimento, dissolvem-se 1,9 gramas (= 6,7 milimoles) de ácido N1-(2-liidroxietil)-etileno-diamjηο-Ν,Ν,N*-triacético em 6 mililitros de água "pro '.injectione". Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aque cimento.
- 35 -
Exemplo 45
Preparação duma solugâo dosai de dissódio do complexo de man
ganês-II do ácido trans-1,2-ciclo-hexileno-dlamino-tetracétjco
suspendem-se 44,3 gramas (=100 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 9 sob atmosfera de protecção de azoto em 60 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza -se por diluição com água até perfazer 100 mililitros. Embala-se a solução e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 46
Preparação duma solução do sal de sódio do complexo de gadolínlo-111 do ácido 1,4,8 , ll-tetraza-cj clot etradecano-N, H1 , N",
N" 1 - tetracético
Dissolvem-se 552,6 gramas (= 1 mole)do sal mencionado no Exemplo 11 em água destilada "pro injectione" até perfazer 1000 mililitros. Embala-se a solução ein frascos e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 47
Preparação duma solução do sal de dissódio do complexo de
blsmuto-lll do ácido dtctlleno-trlamino-tetracétfco
Suspendem-se 23,4 gramas (= 5θ milimoles) de óxido de bismuto-III era 50 mililitros de água "pro injectione". Depois de se adicionarem 39,3 gramas (=100 milimoles) de ácido dietileno-triamino-pentacético e 4,0 gramas (=5θ mi limoles) de hidróxido de sódio, aquece-se a refluxo até se obtei- uma solução límpida. Neutraliza-se a solução depois de arrefecida até à temperatura ambiente por adição de 4,0 gramas de hidróxido de sódio e dilui-se com água "pro injectione" até perfazer 100 mililitros. Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 48
Preparação duma solução do sal de dissódio do complexo de sa
36 -
>i6SÍ.Xt--
mário-ΙΙΙ do áoido dietileno-triamtno-pentaoétioo
Dissolvem-se 58,5 gramas ( = 100 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 6 em 65 mililitros de água "pro injectione" sob aquecimento. Dilui-se com água "pro injectio ne" até perfazer o volume total de 100 mililitros, embala-se em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 49
Preparação duma solução do sal de dl-N-metll-glucamlna do oom
plexo de gadolínjo-III do áoido 13,23-dioxo-15,18,21-trlsoarboxlmetjl)-12,15,18,21,24-pentaza-pentatriaconano-djcar boxilico
Suspendem-se 130,4 gramas (=100 milimoles) do sal mencionado no Exemplo 2 em 250 mililitros de água "pro injectione" e solubiliza-se mediante aquecimento. Dilui-se com água "pro injectione" até perfazer 5θθ mililitros, embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 50
Preparação duma solução do sal de di-N-metll-glucamjna do com
plexo de manganês-II do áoido etlleno-diamlno-tetraoétlco
Dissolvem-se 3,68 gramas (= 5 milimoles)da substância dissolvida no Exemplo 9 em 70 mililitros de água "pro injectione" e à solução adiciona-se 0,4 gramas de clore to de sédio. Em seguida, dilui-se com água "pro injectione" até perfazer 100 mililitros e embala-se a solução ern ampolas depois de passar por um filtro de esterilização. A solução é isoténica com o sangue com 2S0 mOsm,
Exemplo 51
Preparação duma solução do sal de djssodio do complexo de ga
dolánio-HI do ácido dletlleno-trlnitrilo-penta-(metano-fosfonlco)
Suspendera-se 3θ,57 gramas (= 50 milimoles)
da substância descrita no Exemplo 12 em 5θ mililitros de água
- 37 -
” pro injectione"· Regula-se a pH a 7,2 mediante adição de hidróxido de sódio em pó e dilui-se com água "pro injectiond' ató nerfazer 100 mililitros. Embala-se a solução em ampolas e esteriliza-se por aquecimento.
Exemplo 52
Preparação duma solução do sal de trjssódjo do complexo de
manganês-II do ácido dietlleno-trlamino-pentacétlco
Sob atmosfera de azoto, suspendem-se 39,3 gramas ( = 100 milimoles) de ácido dietileno-triamino-pentacé tico em 100 mililitros de água "pro injectione" e adjcionam-se 11,5 gramas de carbonato de manganês-II. Aquece-se a 9^*0 e adicionam-se gota a gota 300 mililitros de lixívia 1 normal de hidróxido de sódio. Filtra-se a solução neutra através de filtro de esterilização e embala-se em ampolas.
Exemplo 53
Composição dum pó para a preparação duma suspensão
4,000 gramas de complexo de gadolínio-III do ácido dieti leno-triamino-pentacótico(teor de água igual a8,0^ó)
3,895 gramas de sacarose
0,100 gramas dc polímero de polox-jet jleno-polioxlpropileno 0,005 gramas de agente aromat-izante 8,000 gramas
Exemplo 54
Preparação duma solução do complexo de gadolínjo-III do conjugado do ácido, dietileno-triamino-pentacéticp oom albumina de soro humano
A 20 mililitros duma solução de 3 miligramas da proteína em tampão de bicarbonato de sódio 0,05 molar (pli 7 - 8) adicionam-se 10 miligramas de ácido l,5-bis-(2,ó-djoxo-morfolino)-3-aza-pentano-3-acético, Agita-se à temperatura ambiente durante 30 minutos o, em seguida, dialisa-se em contracorrente com tampão de fosfato 0,3 molar.Em seguida,
38 -
adicionam-se 50 miligramas de acetato de gadolínio e purifica-se por cromatografia em gel numa coluna de Sephadex G25. Filtra-se a fracção obtida através de filtro de esterilização e embala-se em frascos múltiplos. Por liofilização, obtém -se uma composição farmacêutica seca armazenável.
Procedendo de maneira análoga com imunoglo bulina, obtém-se a solução do correspondente conjugado complexo .
Exemplo 55
Preparação duma solução do complexo de gadoíínlo-111 do ácido dietileno-triamino-pentaoético (dtpà) oom anticorpos monoolonais
A 20 microlitros duma solução de 0,3 miligramas de anticorpos monoclonais em tampão de bicarbonato de sodio 0,05 molar (pH 7-®) adioiona-se 1 miligrama dum anidri do misto de DTPÀ (obtido por exemplo a partir de ΏΓΡΑ e de oloroformiato de isobutilo) e agita-se à temperatura ambiente durante 3θ minutos. Dialisa-se em contracorrente com tampão de fosfato de sódio 0,3 molar e mistura-se a fracção de anticorpos assim obtida com 2 miligramas do complexo de gadol-ínio-III do ácido etileno-diamina-tetracético (EDTA). Depois de se purificar por cromatografia em gel através de Sephadex G25, embala-se a solução filtrada através de filtro de esterilização em múltiplos frascos e ljofiliza-se.
Empregando o anidridQ misto do ácido trans -1,2-diamino-ciclo-hexano-tetracético (CDTA), obtém-se de ma noira análoga uma solução do correspondente complexo de gadolínio-III do CDTA-anticorpo.
Utilizando o complexo de manganês-II do áci do etjleno-diamino-tetracético obtém-se anâlogamente os complexos do manganês-II dos anticoi^pós acoplados com IQ?PA ou CDTA.
Exemplo 56
Preparação duma solução do complexo de gadolínio-Ill do oon39 ÍSOWtl
jugado do ácido l-fenil-etlleno-diamlno-tetracetico com jmunoglobullna
D© acordo com a maneira d© proceder descri ta em J. Med. Chem., 197^, Volume 17, página 130?, arrefece-se a + 4°C uma solução a 2 por cento da proteína numa solução 0,12 molar de bicarbonato de sódio que contém 0,01 mole de ácido etileno-dlamino-tetracético e mistura-se gota a gota cotn a proporção equivalente à proteína duma solução de áci do 1-(p-aminofenil)-etileno-diamino-tstracético de sal de diazénio arrefecida com gelo recentemente preparada. Agita-se durante a noite a + 4°C (pH 8,l) e, em seguida, dialisa-se em contracorrente com uma solução 0,1 molar de citrato de sodio. Depois de terminar a diálise, mistura-se a solução do conjugado com um excesso de cloreto de gadolínio-III e ul trafiltra-se para se eliminar os iões. Em seguida, embala-se a solução filtrada para esterilizar em frascos múltiplos e liofiliza-se.
Exemplo 57
Preparação duma dispersão colojdal dum conjugado Mn-CDTA/lípido
No seio de 5θ mililitros de água, agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas 0,1 milimole de dies tearoil-fosfatidil-etanolamina e 0,1 milimole do bis-anidrido do ácido #rans-l,2-diamino-ciclo-hexano-tetracético. Adiciona-se 0,1 milimole de carbonato de manganês-II e agita-se de novo durante 6 horas à temperatura ambiente. Depois de se purificar numa coluna de Sephadex G50, embala-se a solução filtrada para esterilizar em frascos múltiplos e liofiliza-ee.
Procedendo de maneira análoga, obtém-se o conjugado de gadolínio/DTPA-lípido com oxido de gadolínio-III
Exemplo 58
Preparação de liposomas carregados oom gadolínio/ΏΓΡΑ
De acordo cora a maneira de proceder descri
- 40 -
ta em Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A., 75, 4194, prepara-se uma mistura de lípidos contendo 75 % em moles de El-fosfatidil-colina e 25 /á em moles de colesterol como substância seca. Desta dissolvem-se 500 miligramas em 30 mililitros de éter dietílico e mistura-se gota a gota em banho de ultrassons com 3 mililitros duma solução 0,1 molar do sal. de.di-N-metil-glucamina do complexo de gadolínio-ΙΙΣ do ácido dietileno-triamino-pentacético em água "pro injectione". Depois de se ter terminado completamente a adição, continua-se o tratamento com ultrassons durante ainda mais 10 minutos e con centra-se em evaporador rotativo. Suspende-se o resíduo com aspecto de gel em solução 0,125 molar de cloreto de sodio e por centrifugação repetida (a 20000 g/20 minutos), separa-se das porções de agente de contraste não encapsuladas. Em seguida, liofilizam-se os liposomas assim obtidos em frascos múltiplos. A aplicação faz-se sob a forma de dispersão coloi dal em solução de cloreto de sódio a 0,9 por cento em peso.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- IS Processo para a preparação de agentes auxiliares de diagnóstico, caracterizado pelo facto de se dissolver ou se suspender em água ou em solução fisiológica de cloreto de sódio um sal complexo fisiologicamente aceitável derivado de um anião dum áoido que origina complexos e de um ou mais iões centrais derivados de ura elemento com o número atómico de 21 a 29, 42, 44 ou 57 a 83 θ eventualmente de um ou mais catiões fisiologicamente aceitáveis duma base inorgânica e/ou orgânica oú dum aminoácido e os aditivos usualmente usados na indústria farmacêutica e se lhe conferir a forma de apresentação apropriada para administração por via- 4i intravasal ou oral.- 25Processo para a preparação de um agente au xiliar de diagnóstico de acordo com a reivindicação li caracterizado pelo facto de o sal complexo fisiologicamente acei tável utilizado possuir uma das fórmulas gerais I ou IIX-CH..ch2-xV-CHR.N-A-N,ouN(CH„X)r'CIÍE^-V(I),(II,nas quaisX significa os radicais de fórmula -COOY, -PO^IIY ou -CONHOY em que Y tem a significação de um átomo de hidrogénio, de um equivalente de um ião metálico e/ou de um catião fisio logicamente aceitável de uma base inorgânica ou orgânica ou de um aminoácido eA significa um dos grupos de fórmulasI-CHRg-CHRyn(ch9x)9-0H2-SK2(Z0H2-CH2)mouch2-ch2-n(ch2x)2-ch2-ch-ch2-CH2-CH2-N-CH2~CH2em queX possui as significações acima referidas,R^ significa átomos de hidrogénio ou de grupos rnetilo,R2 e R^ em conjunto significam um grupo trimetileno ou umgrupo tetramotileno ou átomos de hidrogénio, grupos alqui lo inferior, grupos fenilo ou grupos benzilo,Rg significa um átomo de hidrogénio eR^ significa um grupo da fórmula-(CH2)p-C^H^-¥-proteínaem que p significa 0 ou 1, W significa -NH-, -NHCOCHg- ou -NHCS- e -proteína significa um radical de proteína em significa os números 1, 2 ou 3,significa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre ou o- 42 grupoNCH2X ou p.NCHgCHgOR^em queX tem as significações acima referidas e R^ significa um grupo alquilo inferior, e nas quaisV possui as mesmas significações que X ou significa os grupos-CHgOH, -CONH(CH2) X ou -CODem que X possui as significações acima referidas, B signi fica um radical de proteina ou de lípido e n significa os numeros inteiros de 1 a 12, ou,no caso de R^, Rg e R^ significarem átomos de hidrogénio, am bos os símbolos V era conjunto significam o grupo de fórmulaCH-X CH-XI Iem que X tem as significações acima referidas e w significa os números 1, 2 ou 3» com a condição de que, pelo menos,dois dos substituintes Y significam equivalentes de iões metálicos de um elemento com o número atómico 21 a 29, 42, 44 ou 57 a 83.Processo de acordo com qualquer das reivin dicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico se destinar a ser usado no diagnóstico por ultrassons.- 4s Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de o meio de diagnóstico final conter um derivado de um elemento com o número atómico 21 a 29, 42, 44 ou 5θ a 7θ e se destinar a ser- 43 -usado como meio de diagnóstico por ressonância nuclear magnó tica.Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final conter um elemento com o número atómico de 57 a 83 e se destinar a ser usado como meio de diagnóstico por raios X.- 65 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de di-n-metil-glucamina do complexo de manganês-(ll) de ácido etileno-dia mina-tetracótico.- 7a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de di-n-metil-glucamina do complexo de gadolínio-(iii) do ácido dietileno -triamina-pentacótico.- 82 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final nossuir um teor em sal de di-N-metilglucamina do complexo de disprósio-(iii) do ácido dietileno44 -triamina-pentacético- «a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal misto de monossó dio/mono-N-metilo do complexo de gadolínio-(iii) do ácido dietileno-triamina-pentacético.- 10* Processo do acordo com qualquer das reivindicações 3- o 2,caracterizado polo facto do o agente auxiliar de diagnostico final possuir um teor em sal de dilisina do complexo de gadolínio-(iii) do áoido dietileno-triamina-pentacético.- 115 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar do diagnóstico final possuir um toor em sal de dissódio do complexo de gadolínio-(iii) do ácido dietileno-triamina-pentacético.- 125 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de di-N-metil-glucamina do complexo de forro-(iii) do ácido dietileno-triamina-pentacético.- 45 -13&Processo de acordo dom qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de dissódio do complexo de ferro-(lll) do ácido dietileno-triamina-pentacético.- l4s Processo de acordo oom qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de dissódio do complexo de manganês-(ll) do ácido dietileno-triamina-pentacético.- 15S Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de di-N-metil-glucamina do complexo de hólmio-(lll) do ácido dietileno-triamina-pentacético.- 16& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de dissódio do complexo de manganês-(ll) do ácido etileno-diamina-tetracético.- 46 - 17 &Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de di-N-metil-glucamina do complexo de bismuto-(iii) do ácido de dietileno-triamina-pentaceticoProcesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de di-N-metil-glucamina do complexo de manganês-(ll) do ácido trans-1,2-ciclo-hexileno-diamina-tetracético.- 195 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de dissódio do complexo de itárbio-(iii) do ácido dietileno-triamina-pentacótico.- 205 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de o agente aux-iliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de N-metil-gluca mina do complexo de gadolínio-(lll) do ácido 1,4,7i10-tetraza-ciclododecano-tetracético.- 215 Processo de acordo com qualquer das reivin- 47 jí6W®Adicações 1 e 2,caracterizado de diagnóstico final possuir complexo de manganês-(ll) do -diamina-tetracetico.pelo facto de o agente auxiliar um téor em sal de dissódio do ácido trans-1,2-ciclo-hexilenoProcesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de o agente auxiliaide diagnóstico final possuir um teor em sal de dissódio do complexo de bismuto-(líl) do'ácido dietileno-triamina-pentacético.- 235 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de di-N-metil-glucamina do complexo de gadolínio-(líl) do ácido 13,23-dio xo-15,18,21-trls-(carbóxi-metil)-12,13,18,21,24-pentaza-pentatriacontânico-dióico.- 24-5 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliaide diagnóstico final possuir um teor em sal de sódio do complexo de gadolxnio-(lll) do ácido 1,4,7,10-tetraza-ciclodode cano-tetracético.255 Processo de acordo com qualquer das reivin- 48dicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em oomplexo de gadolínio-(lll) do conjugado de ácido dietileno-triamina-pentacéti co com imunoglobulina.- 2ó5 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em complexo de gadolfnio-(lll), do conjugado do áoido dietileno-triamina-pentacético com albumina de soro humano.27^ Processo de acordo cora qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em complexo de gadolínio-(lll) do conjugado do ácido dietileno-triamina-pentacéti co com anticorpo monoclonal.- 28& Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em oomplexo de manganês -(ll) do conjugado do ácido trans-1,2-ciclo-hexileno-diamina -tetracátioo com anticorpo monoclonal.- 2pa _Processo de acordo com qualquer das reivin- 4-9 «raxa^dicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em complexo de manganês -(ll) do conjugado de lípido do ácido trans-1,2-ciclo-hexile no-diamina-tetracético,OS Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em liposomas carregados com o complexo de gadolínio-(lII) do ácido dietileno-triamina-pentacético.- 31& Processo de acordo oom qualquei· das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico possuir urn teor em sal de dissódio do complexo de hólmio-(lll) do ácido dietlleno—triamina-pentacético.32&Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de dissódio do complexo de lantânio-(lll) do ácido dietileno-triamina-penta cético.- 33* Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnóstico final possuir um teor em sal de di-N-metil50-glucamina do complexo de itórbio-(lll) do ácido dietfleno-triamina-pentacótico.Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, caractèrizado pelo facto de possuir um teor ©m sal de dissodio do complexo d© samário-(lll) do ácido di© tileno-triamina-pentacetico.- 35- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnostico final possuir um teor em sal de dissodio do complexo de gadolínio-(ilí) do ácido 13,23-dioxo-15,18,21-tris-(carboxi-metil)-12,15,18,21,24-pentaza-pentatriacontano-dióico.- 365 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnostico final conter por litro entre 1 /imole e 1 mole de sal complexo.- 375 Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo facto de o agente auxiliar de diagnosticofinal compreender pelo menos um sal complexo da fórmula geral I51 Jjá52f-x-ch2ch2-xN-A-NV-CHR,CIIR1-Vna cjualos símbolos X, À, V e possuem as significações referidas na reivindicação 2, com a condição de conter 3 a 12 substituintes Y, dos quaj.s pelo menos dois significam um equivalen te de um ião metálico de um elemento com o número atómico de 21 a 29, 42, 44 ou 57 a 83 e, além disso, pelo menos um dos substituintes Y é o catião fisiològicamente aceitável de uma base orgânica ou de um aminoácido, em que os restantes substituintes Y eventualmente ainda presentes significam átomos de hidrogénio ou catiões duma base inorgânica.383 Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de o sal complexo ser um dos seguin tes sa-j.sia) sal de N-metil-glucamina do complexo de gadolínio-(lil)do ácido etileno-diamina-tetracético;b) sal de di-N-metil-glucamina do complexo de gadolínlo-(lil) do ácido dietileno-triamina-pentacético;c) sal de di-N-metil-glucamina do complexo de ferro-(lil) do ácido dietileno-triamina-pentacético ίd) sal de di-N-metil-glucamina do complexo de manganês-(ll) do ácido etileno-diamina-tetracéticoie) sal de dissódio do complexo de gadolínio-(lil) do ácido dietileno-triamina-pentacético;f) sal de tri-N-metil-glucamina do complexo de manganês-(ll) do ácido dietileno-triamina-pentacético;g) sal do N-metil-glucamina do complexo de disprósio-(lH)do ácido etlleno-triamina-tetracético;h) sal de di-N-metil-glucamina do complexo de hólmio-(lIX)do ácido dietileno-diamina-pentacético;- 52 -i) sal de dilisina do complexo de gadolínio-(xil) do ácido dietileno-triamina-pentacético jj) sal de di-N-metil-glucamina do complexo de manganês-(ll) do ácido trans-l,2-ciclo-hexileno-tetracótico;k) sal de d;i.-N-metil-glucamina do complexo de bismuto-(XXI) do ácido dietileno-triamina-pentacéticoil) sal de dissódio do complexo de itérbio-(lH) do ácido d-ie tileno-triamina-pentacótico im) sal de N-metil-glucamina do complexo de gadolínio-(iXl)do ácido 1,4,7,10-tetraza-ciclododecano-tetracóticoJ en) sal misto de N-metil-glucamina e de sodio do complexo de gadolínio-(lXX) do ácido dietileno-triamina-pentacético.Processo para a preparação de agentes auxiliares de diagnóstico contendo pelo menos um sal complexo fisiologicamente aceitável da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de, no caso de agente auxiliar de diagnóstico se destinar a ser utilizado num método de diagnóstico por ressonância nuclear magnética se empregarem de preferência 5 a 25θ milimoles por litro de um sal neutro de N-metil-glucamina do complexo de manganês(xi), do complexo de níquel-(ll), do complexo de gadolínio(iXx), do complexo de disprósio-(iii) ou do complexo de hólm.io-(xxx) do ácido etileno-diamina-tetracético ou do ácido dietileno-triamina-pentacético, ou de um sal neutro de lisina do complexo de gadolínio-(iii) do ácido dietileno-triamlna-pentacético, ou de um sal neutro de sódio ou de morfolina do complexo de manganês-(ix) do ácido etileno-diamina-tetracético, ou de um sal neutro· de dietanolamina do complexo de cobre-(ll) ou do complexo de cobalto-(ix) do ácido etileno-diamina-tetracótico.A requerente declara que o primeiro pedido53desta patente foi depositado na República Federal Alemã em 21 de Janeiro de 19S3, sob o ns P 33 02 410.3.
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