JPH04507401A - 新規磁気共鳴造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規磁気共鳴造影剤 発明の背景 本出願は、１９８９年３月９日出願の出願番号第３２１，２６５号の一部継続出 願である。

本発明は、磁気共鳴（ＮＭＲ）映像法、およびさらに詳細には、ＮＭＲ映像法を 増強するための方法および組成物類に関する。

最近開発されたＮＭＲ造影技術では、磁場およびラジオ周波数放射線を用いであ る原子核を検圧することが包含されている。柔組織微細構造を極めて良好に分解 し体組織解剖構造の断面ディスプレイを提供する点において、それは、一部の点 では、ｘｍコンピュータ断層撮影に類似している。作成されたイメージは、現在 使用されているように、器官および組織中におけるプロトン密度分布および／ま たはそれらの緩和時間のマツプを構成する。ＮＭＲ造影技術では電離放射線使用 を回避しているので、非侵襲性であることが利点である。

ＮＭＲ現象は１９４５年に発見されたが、Ｌａｕｔｅｒｂｕｒの最初の示唆（− −−Ｎａｔｕｒｅ　＋λ４２，１９０−１９１　（１９７３））の結果、最近に なって初めて体内部構造のマヅビング手段として応用されるようになった。

使用される磁場およびラジオ周波数増に関連したいかなる公知の障害も基本的に ないので、感受性の個体に対して繰り返してスキャンすることができるようにな っている。標準的スキャン平皿に加えて（軸、冠状断および矢状断）、斜台平行 スキャン平面も同様に選択できる。

ＮＭＲ実験において、試料中の検討核（例　プロトン）を高度に均一な磁場にお いて適当なラジオ周波数（ＲＦ）エネルギーで照射する。これらの核が緩和する に伴い、核はその後鮮鋭な共鳴周波数のＲＦを放出する。核の共鳴周波数は、か けた磁場に依存する。

公知の１理によれば、適切なスピンを有する核は、磁場をかけて（Ｂ、一般にガ ウス単位またはテスラ（１０４ガウス）単位で示される）配置されると、その磁 場の方向に配列する。プロトンの場合、これらの核は１テスラの磁場強度で４２ ゜６ＭＨｚのある周波数ｆで歳差運動を行う。この周波数では、放射線のＲＦパ ルスがこの核を励起し、磁場方向外部に正味の磁化を傾斜させると見なすことが でき、この回転の度合いはパルス継続時間とエネルギーによって決定される。Ｒ Ｆパルス後、核は′°緩和し”、すなわち、磁場と平衡に戻り、共鳴周波数の放 射線を放出する。放出された放射線の崩壊は、２種の緩和時間、すなわち、外部 からかけられた磁場方向と平衡に戻るまでに核が要した時間であるスピン−格子 緩和時間すなわち縦緩和時間Ｔ１と、それぞれのプロトンスピンの当初干渉性で あった歳差運動の消失に関連したスピン−スピン緩和時間Ｔ２を特徴とする。

ＮＭＲ造影においては、スキャン平面とスライス厚を選択できる。この選択によ って、高品質の横断、冠状断および矢状断像が直接得られる。ＮＭＲ造影設備に 全く動作性の部分がないことで、高い信頼性が得られるようになる。ＣＴではＸ 線減衰係数単独で造影コントラストが決定されるのに対して、ＮＮＲ信号には少 なくとも５種の異なる変数（ＴＩ、Ｔ２．プロトン密度、パルスシーフェンスお よびフロー）が関与することができるという事実と照らし合わせて、ＮＭＲ造影 は、組織特徴を選択的に調べるためにはＣＴよりも高い能力を有していると考え られている。たとえば、組織中のＴ１およびＴ２緩和値は新生物摘出組織試料中 で宿主組織に比べて係数的２だけ一般に長いことが示されている（Ｄａｍａｄｉ ａｎｌ　エンス　５ｃｉｅｎｃｅ　、１ヱ１，１１５１　（１９７１））　。

ＮＭＲは、器官および／または組織間の微細な物理化学的差に対するその感受性 の故に、異なる組織型を識別することができ、かつ、組織の電子密度差に対して のみ感受性であるＸ線またはＣＴによっては検出できない物理化学的変化を誘発 する疾患を検出する際に有能であると確信されている。

上記にも述べたように、主なイメージングパラメータの２つが緩和時間Ｔ１およ びＴ２である。プロトン（または他の適切な核）について、これらの緩和時間は 、核の環境（例　粘度、温度等）によって影響を受ける。これらの２種の緩和時 間現象は、基本的に、最初に付与されたラジオ周波数エネルギーが周辺環境に伝 達されるメカニズムである。このエネルギー消失すなわち緩和の速度は、常磁性 である他の核によって影響を受けることができる。これらの常磁性核を取り込ん だ化合物は、周辺プロトンのＴ、およびＴ２値を実質的に変化させることができ る。

ある与えられた化合物の常磁性効果の程度は、それが存在する内部の環境の間数 一般に、１子番号２１かも２９．４２から４４および５８から７０までの常磁性 で２価または３価のイオン類は、ＮＭＲ像コントラスト剤として有効であること が見いだされている。このようなイオン類として適切なものとして、クロム（■ ）、マンガン（ＩＩＩ、マンガン（■）、鉄（■）、鉄（１，１）、コバルト（ ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）　、ｊｌ　（ＩＩ）　、ブラセオジミウム（■）、ネ オジミウム（■）、サマリウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）が挙 げられる。それらが極めて強い磁気モーメントを有しているので、ガドリニウム （■）、テルビウム（■）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、＊ルミラム（ｍ）およ びエルビウム（ＩＩＩ）が好適である。

ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン類は、ＮＭＲ像コントラスト剤として特に好適で ある。

前記２価または３価の常磁性イオン類が、通常、有機錯化剤との錯体の形態で投 与されている。このような錯体類は、前記の常磁性イオン類を可溶性、無毒の形 態で提供し、かつ、造影手技後、体からのそれらの速やかな排泄を促進する。

Ｇｒｉｅｓら、米国特許第４，６４７，４４７号は、従来のアミノカルボン酸錯 化剤との種々の常磁性イオン類との錯体類を開示している。Ｇｒｉｅｓらが開示 した好適な錯体は、ジエチレントリアミン五酢酸（”ＤＴＰＡ”）とのガドリニ ウム（ｍ）錯体である。この錯体は、式：によって表すことができる。

ガドリニウム（ＩＩＩ）のような常磁性イオン類は、ＤＴＰＡと強い錯体類を形 成することが見いだされた。これらの錯体類は、生理的水性体液中で実質的に解 離しない。この錯体類は正味の電荷−２を有し、一般に、可溶性塩として投与さ れる。このような塩類として典型的なものは、ナトリウムおよびＮ−メチルグル カミン塩類である。

イオン化可能な塩類を投与することには、ある不利な点もある。これらの塩類は 　ン　ボ　ｉｎ　ｖｉｖｏ）イオン濃度を上昇させ、そして、浸透圧を聞所的に 混乱させ、それによって、次に、浮腫および他の盟ましくない反応を起こすこと がある。

努力して、非イオン性の常磁性イオン錯体類が設計された。この目的は、一般に 、錯化剤の１個以上の遊離カルボン酸基を中性のイオン化不可能な基に変換する ことによって達成された。たとえば、Ｓ、Ｃ，Ｑｕａｙは、米国特許第４，６８ ７．６５８号および４，６８７，６５９号において、ＤＴＰＡ錯体頂のアルキル エステルおよびアルキルアミド誘導体類をそれぞれ開示している。同様に、西ド イツ出願公開Ｐ３３　２４　２３５．６およびＰ　３３　２４　２３６．４は、 ＤＴＰＡのモノ−およびポリヒドロキシアルキルアミド誘導体およびそれらの常 磁性イオン類の錯化剤としての用途を開示している。また、オーストラリア特許 出願公開第７８９９５／８７号も、ＮＭＲおよびＸＭ手技において有用なアミド 錯化剤を記載している。

カルボン酸基を非イオン性基に変換するために使用した前記誘導体の性質は、組 織特異性に対して重大なインパクトを有することがある。親水性錯体類は間質体 液中に濃縮される傾向があり、一方、親油性錯体類は細胞と会合する傾向がある 。したがって、親水性の差によっ七、本化合物類のいろいろな応用が生ずること になる。たとえば、Ｗｅｉｎｍａｎｎら、ΔＪＲ，１４２，６７９（１９８４年 ３月）およびＢｒａｓｃｈら、ＡＪ旦、１生２，６２５　（１９８４年３月）参 照。　したがって、ＮＭＲ造影剤として使用するため常磁性イオン類の新規でか つ構造上多岐にわたる非イオン性錯体類が引き続いてめられている。

髪咀の！約 本発明は、新規錯化剤および常磁性イオン類との錯化剤の錯体類を提供する。

本譜体類は、下記の式のいずれかによって示すことができる：−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｍ−２は、厘子番号２１−２９．４２−４４または５８ −７０の元素の常磁性イオンであり、電荷２は＋２または＋３であり；Ｒ１基は 、同一でも異なっていてもよく、−〇−および ／　ｌｌｊ　５ Ｃ式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、水素、アル キル、水酸基、アルコキシ、モノ−またはポリヒドロキシアルキル、アルコキシ アルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノアルキルであり、その炭素含有部 分が１個乃至約６個の炭素原子を有することを特徴とし、または、Ｒ５およびＲ ６は、隣接窒素とともに、５員環、６員環または７員環の複素環を形成でき、前 記窒素以外のＯ乃至工員が ｌ −０−１−Ｓ−１−８−または　−Ｎ−であり、かつこの員が未置換であるがま たは水酸基、アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ アリル、アルキルアミノまたはカルバモイルによって置換されており、この置換 基類が１個乃至約６個の炭素原子を含有しており、 ｎは、１と６の間にある）がら構成される群がら選択され、Ｒ２およびＲ３は、 同一または異なっていてもよく、水素、１個乃至約６ｆｌｌの炭素原子を有する アルキル、フェニルまたはペンチルであるが、または、Ｒ２およびＲ３は、介在 する炭素とともに、５員環、６員環または７ｊｌ環の炭化水素環を形成可能であ り、 かつ、ＲＩ基の２が一〇−であり、およびＲ１基の残りが／　Ｒ’１ −Ｎ　（ＣＨ２）。−Ｎ であることを特徴とする。

これとは別に、前記錯体類は、下記の式によって示すことができる：■。

式中、Ｍ−２は、ｉ子番号２１−２９．４２−４４または５８−７０７７）元素 の常磁性イオンであり、電荷２は＋２または＋３であり；ｒおよびＳは、１と６ の間の整数であり、同一でも異なっていてもよく、択され、このアルキル部分が １乃至６個の炭素原子を有し、ＲＩ＝基が、同一または異なっていてもよく、− 〇−および／Ｒ２′ Ｎ ＼Ｒ” ／Ｒ５′ （式中、Ｒ２１は、（ＣＨ２ＣＨ２０）−Ｂ”　）　ａよび（ＣＨ２）−−Ｎ＼ Ｒ６’ からなる群から選択され、かつ、Ｒ４”は、Ｈ，Ｒ２”およびＲ３′からなる詳 から選択され、式中、Ｈ３＃　、Ｒ５１、およびＲ６Ｊは、閲−または異なって いてもよく、水素、アルキル、水酸基、アルコキシ、モノ−またはポリヒドロキ シアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノ−アルキ ルからなる群から選択され、この炭素含有部分が１個乃至約６個の炭素原子を有 するか、または、Ｒ５１およびＲ６は″、隣接窒素とともに、５員環、６員環ま たは７員環の複素環を形成でき、前記窒素以外の０乃至１員が、−０−１−Ｓ− １−３−または　−Ｎ−であり、 かつ、この員が未置換であるかまたは水酸基、アルキル、アリル、ヒドロキシア ルキル、アミノアルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバモイルに よって置換されており、この置換基類が１個乃至約６個の炭素原子を含有してお り、 ｐおよびｑは、同一または異なっていてもよく、１と６の間の整数を示す）から なる群から選択されることを特徴とし、かつ、Ｒｌ　ｌ基の２は、−〇−であり 、かつＲ１’基の残りは、／　Ｒ２″ Ｎ ＼Ｒ４″ であることを特徴とする。

また、混血動物に対して上記錯体類の１種を有効量投与し、次に、この温血動物 をＮＭＲ造影手技に供し、それによって、少なくともこの温血動物の体の一部を 撮像することを伴うＮＭＲ診断手技の実施方法が開示されている。

発朋旦１１シ１１四 本発明で使用する錯化剤類は、ＤＴＰＡおよびエチレンジアミン四酢酸Ｃ″ＥＤ ＴＡ”）のような周知のポリアミノカルボン酸キレート剤の誘導体類、および１ ．４，７．１０−テトラアザシクロドデカンＮ、Ｎ’　、Ｎ”、Ｎ“１−四酢酸 （ＤＯＴＡ”）のような環式ポリアミノカルボン酸キレート剤である。これらの 誘導体類のＩＪｉｌでは、前記キレート剤の遊離のカルボン酸基（常磁性イオン との結合形成に使用されていないもの）が式：％式％ のアミノアルキルアミド基に変換される。

たとえば、もしこのポリアミノカルボン酸キレート剤がＤＴＰＡであれば、かつ 、この常磁性イオンが３価であれば、前記カルボン酸基の２個がアミノアルキル アミド形態に誘導体化されるであろう。同様に、もしこの常磁性イオンが２価で あれば、ＤＴＰＡのカルボン酸基の３個またはＥＤＴＡのカルボン酸基の２個が アミノアルキルアミド形態に誘導体化されるであろう。これらの錯化剤が２価ま たは３価の常磁性イオンと反応すると、結果として生成する錯体類は、極めて低 い電気的伝導率によって証明されているように実質的に非イオン性である。

錯体類として有用なアミノアルキルアミド誘導体類の種類の例として、前記アミ ノアルキルアミド基が、 −ＣＮ　Ｈ（ＣＨ２＋。−Ｎ　（ＣＨ３）　２゜−ＣＮＨ（ＣＨ２）、−Ｎ　（ ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）２　または、○ ＩＩ　／−＼ −ＣＮＨ（ＣＨ２）ゎ−ＮＸ （式中、Ｘは、置換または未置換の０．ＳまたはＮである）ことを特徴とするも のが挙げられる。好適な実施例では、このアミノアルキルアミド基がモルホリノ アルキルアミドである。

本発明によって包含される化合物類の別の贋として、ＤＯＴＡおよびＴＲＩＴＡ のような環式ポリアミノカルボン酸キレート剤頚が挙げられ、一般式：によって 示される。

これらの造影剤項中、遊離のカルボン酸基は、ＩＩ　／Ｒ” ＣＮ ＼Ｒ４″ ／　Ｒ５” （式中、Ｒ２’ハ、（ＣＨ２ＣＨ２０）　−Ｒ’°）　ａ、ｌ、ヒ（ＣＨ２）　 −−ＮＸＲ６” のいずれかである）に変換される。上記に述べた造影剤の第１属の場合と同様、 もしこの常磁性イオンが３価であれば、前記カルボン酸基の１個がアミノアルキ ルアミド形態に誘導体化され、および、もし、常磁性イオンが２価であれば、前 記カルボン酸基の２１１Ｎが誘導体化されるであろう。

錯体類として有用な誘導体類の種類の例として、アミノアルキルアミド基が、− Ｃ−ＮＨ−（ＣＨ２）　、−Ｎ　ｏ　または−ＣＮ　（ＣＨ２）−０ＣＨ３ 【 ＣＨ３ であるものが挙げられる。

好適な実施例では、このアミノアルキルアミド基がモルホリノアルキルアミドで ある。

本キレート剤のアミノアルキルアミド誘導体類は、従来のアミド形成反応によっ て調製できる。一般に、それらは、化学量論量のアミノアルキルアミンをポリア ミノカルボン酸キレ−１・剤または環式ポリアミノカルボン酸キレート剤の反応 性誘導体とアミド形成条件下で反応させることによってｍ＊される。このような 反応性誘導体類として、たとえば、無水物類、無水物混合物頚および酸塩化物類 が挙げられる。上記式Ｉによって示される錯化剤を０１１１するためのアミノア ルキルアミンは、一般式： ％式％） を有する。上記式ＩＩによって示される錯化剤を調製するため、このアミノアル キルアミンは、一般式： ％式％ これらの錯化剤のいずれかを作製するための１実施例において、反応を高温で有 機溶媒中で反応を行う。適切な溶媒として、その中で反応物が十分に可溶性でか つ実質的にこの反応物および生成物に反応性でないものが挙げられる。低脂肪族 ケトン類、エーテル類、エステル類、塩化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ シレン、低脂肪族炭化水素類、一部の低脂肪族アルコール類等が反応溶媒類とし て有効に使用できる。このような溶媒類の例として、イソプロパツール、アセト ン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、酢酸メチル、酢酸エチル、クロロホ ルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン 等がある。もし前記ポリアミノカルボン酸の酸塩化物誘導体が出発物質として使 用されるならば、その際には、この反応溶媒が水酸基顕のような反応性官能基を 含有しないものであるのが有益であり、その理由として、これらの溶媒類は前記 酸塩化物類と反応でき、したがって、所望でない副産物を生成するからである。

反応温度は、使用した出発物貿類、前記反応溶媒の性質および他の反応条件に応 じて広く変化できる。このような反応温度は、たとえば、約２５＠Ｃから約８０ ″Ｃ１好適には約２５＠Ｃから約５０ａＣの範囲であることができる。

前記反応性ポリアミノカルボン酸誘導体のアミノアルキルアミドとの反応後、全 ての残存無水物または酸塩化物族類は、化学量論過剰量の水を前記反応混合物に 添加して短時間加熱することによって、カルボキシル基に加水分解できる。

結果として生成したアミノアルキルアミド化合物は、従来操作によってこの反応 混合物から回収される。たとえば、沈澱用の溶媒をこの反応混合物に添加するこ とによって生成物を沈澱させることができ、そして、ろ過または遠心分離によっ て回収できる。

常磁性イオンは、鎖体形成条件下でアミノアルキルアミド化合物と混合する。

一般に、上記に述べた常磁性イオン類のいかなるものも本発明の錯体類形成に使 用できる。本錯体類は、前記常磁性イオンの適切な酸化物または塩を水溶液中で 前記錯化剤と混合することによって、都合よく調製できる。確実に錯体を完全に 形成させるため、化学量論をわずかに越える量の錯化剤を使用できる。さらに、 たとえば、約２０＠Ｃから約１００”Ｃ１好適には約４０’　Ｃから約８０’Ｃ の範囲の高温が、完全な錯体形成を確実とするために使用できる。一般に、完全 な錯体形成は、混合後数分から数時間までの期間に起こるであろう。本錯体は、 アセトンのような沈澱用溶媒を用いる沈澱によって回収でき、さらに、もし所望 であれば、結晶化またはクロマトグラフィによって精製できる。

本発明の新規錯体類は、腸内または非経口投与用診断用組成物類に処方できる。

これらの組成物類は、有効量の常磁性イオン錯体を検討下の投与型に適した従来 の製剤用担体類および賦形剤類とともに含有する。たとえば、非経口処方類は、 本発明による約０．０５乃至１．０Ｍの常磁性イオン錯体の無菌水溶液または懸 濁剤を含有する。好適な非経口処方類は、０．１Ｍ乃至０．５Ｍの常磁性イオン 錯体濃度を有する。このような溶液類は、また、製剤学的に許容できる緩衝液類 、および、適宜、塩化ナトリウムのような電解質を含有することができる。本組 成物類は、安全性を高めるため、キレート剤／リガンドとの適切な可溶性錯体類 を含めて、グルコン酸塩、塩化物またはその他の適切な有機または無機塩の形態 で１種以上の生理的に許容でき、無毒のカチオン類を含有することができ、これ は利点である。このキレート剤／リガンドは、ＤＴＰＡまたはＥＤＴＡから誘導 されていることが望ましい。このようなリガンド類として、前記常磁性およびす なわち重金属を錯体化し本発明の錯体処方類を提供するために使用した上記に述 べたリガンド類が挙げられる。このカチオン−リガンド錯体は、リガンド−金属 錯体の約０．１モル％から約１５モル％の範囲の量で提供されるのが、有益であ る。

このような生理的に許容でき、無毒のカチオン類として、ナトリウムイオン類、 カルシウムイオン類、マグネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛イオン類等を含 む。カルシウムイオン票が好適である。非経口投与用の典型的な単回投与処方は 、下記の組成を有しているニ ガトリニウムＤＴＰＡ−ジ（モルホリノエチルアミド）　３３０ｍｇ／ｍｌカル シウムＤＴＰＡ−トリ（モルホリノエチルアミド）　１４ｍｇ／ｍｌ精製水　１ ｍｌとなるまでの量 ｐＨ’ｙ−３±０．１ 非経口組成物類は、直接注入できるか、または、全身投与のための大量の非経口 組成物と混合できる。

腸内投与のための処方類は、当該技術で周知のようにさまざまに変化できる。

一般に、このような処方は、有効量の常磁性イオン錯体を水溶液または懸濁剤と して含有する液体類である。このような腸内投与用組成物類は、適宜、緩衝液類 、界面活性剤類、横変性（チキソトロピー）剤類等を含有することもできる。経 口投与用組成物類は、また、その官能性を高めるために芳香剤およびその他の成 分類を含有することができる。

この診断用組成物類は、ＮＭＲイメージの所望の増強を達成するために有効な投 与量で投与される。このような投与量は、使用した特定の常磁性イオン錯体、造 影手技の対象である器官類または組織類、使用するＮＭＲ造影設備等に応じてさ まざまに変化することができる。一般に、非経口投与量は、患者体重１ｋｇ当た り約０．０１乃至約１．０ｍｍｏｌの常磁性イオン錯体の範囲であろう。好適な 非経口投与量は、患者体重ｉｋｇ当たり約０．０５乃至約０．５ｒｎｍｏｌの常 磁性イオン錯体の範囲である。腸内投与量は、一般に、患者体重１ｋｇ当たり約 ０．５乃至約１００ｍｍｏ１、好適には約１．０乃至約２０ｍｍｏｌの常磁性イ オン錯体の範囲である。

本発明の新規ＮＭＲ像コントラスト剤は、所望の特性を独自に組み合わせて有し ている。この常磁性イオン錯体類は、それらが実質的に非イオン性であるにも関 わらず、生理体液中で予想外に高い溶解度を示す。この高い溶解度によって、濃 縮溶液のｖＲ製が可能となり、したがって、投与に要する液体の量を最小限とす る。この錯体類の非イオン性特性によって、また、診断用組成物の浸透圧が低下 し、したがって、望ましくない浮腫および他の副作用が防止される。

下記に示したデータによって例示されるように、本発明の組成物類は極めて低い 毒性を有しており、これは、それらの高いＬＤ５ｏ値に反映されている。これら の錯体類の低い毒性は、一部にはこの錯体類の高い安定定数の結果生じたものと 考えられる。そのアミノアルキル部分は、常磁性金属イオンとの配位結合の形成 のための付加的部位を提供し、したがって、この配位錯体を強化する。ゆえに、 このアミノアルキル基は、前記錯化剤の遊離カルボン酸基を中和するばかりでな く、それらは、また、前記錯体類の形成にも関与する。

本発明の診断用組成物類は、従来方法で使用される。本組成物類は、全身または 造影すべき器官または組織に対して局所的に混血動物に投与でき、この動物を次 にＮＭＲ造影手技に供する。本組成物類は、これらの手技によって得られた磁気 共鳴像類を増強することが見いだされた。それらの磁気共鳴造影手技における用 途に加えて、本発明の錯化剤類は、また、Ｘ線コントラストのための放射性医薬 品または重金属の体中への運搬のために使用できる。

本発明は、さらに、下記の実施例によって例示されるが、それらは、限定するこ とを意味していない。

裏施思１ ＤＴＰＡ−レホ１　ノエ　し　々　：Ｇｄ　ＪＤＴＰＡ−モルホリノアミドＧｄ 鏝体は、下記に示した２段階でＩＩＷした：［Ｎ、Ｎ”−ビス［Ｎ＝２　（’（ ４−モルホリノ）−エチル）カルバモイルフジエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　 、Ｎ”−三酢酸の調製を特に下記の段階で行った： ＤＴＰＡ−二無水物（３６ｇ）およびアミノエチル−モルホリン（２７ｇ）のイ ソプロパツール中混合物を室温で１６時間、撹拌した。檀々色の溶液を、細かい 多孔性の焼結ガラス漏斗を通してろ過し、未溶解の不純物を除去した。透明なる 液をエーテル（２Ｌ）に注ぎ、この混合物を１時間、強く撹拌した。粒状沈澱物 をろ過によって採取し、エーテル（３ＸＩＬ）で洗浄し、そして乾燥させた。

このようにして得られた淡い褐色の固体は、次の段階のために十分に純粋であっ た。収率６０ｇ　（８５％）。Ｃ２６Ｈ４フＮ７０１０Ｘ０．３Ｈ２０の分析計 算値：Ｃ１５０，１３，Ｈ，７，６４，Ｎ、１５．７４゜実験値：　Ｃ，５０， ４６；Ｈ，７゜８０；Ｎ、１５．６９゜［Ｎ、Ｎ”−ビス［Ｎ−２（（４−モル ホリノ）−エチル）カルバモイルメチルコシエチレントリアミン−Ｎ、Ｎ’　、 Ｎ”　−トリアセトクーガドリニウム（ＩＩ［）−水和物の調製を特に下記のよ うに行った：リガンド（１３，８ｇ）および酸化ガドリニウム（３，６ｇ）の脱 イオン水（７０ｍＬ）中温合物を４時間、６５−７０’　Ｃ（水浴）で加熱し、 室温で１６時間撹拌した。檀々色の溶液を細かい多孔性の焼結ガラス漏斗を通し てろ過し、未溶解の不純物を除去した。透明なる液をアセトン（２Ｌ）に注ぎ、 この混合物を３０分、強く撹拌した。アセトンを捨て、ゴム状残渣をさらにアセ トン（ＩＬ）で処理した。このゴムが固体化し始め、４時間後、沈澱物をろ過に よって採取し、アセトン（３Ｘ　Ｉ　Ｌ）で洗浄して、そして乾燥させ、メタノ ール／テトラヒドロフランから再結晶し、本錯体を得た。収率、１０ｇ　４５９ ％）。分析計算値：Ｃ２ａＨ＜４Ｎ７０＋ｏＧｄＸＩＨ２ｏの分析計算値：Ｃ， ３９，５４；Ｈ，５，８３；Ｎ。

１２．４２．Ｇｄ、１９．８９゜実験値：Ｃ，３９，５１，Ｈ，５，７６、Ｎ。

１２．４７；Ｇｄ、１９．７９゜ ｎ１２ １１７−ビス　ＮＮ−ジ　ル　−４１４−ジオ　１−３　６　９　１２　１５− ヘン７ザー６９１２二１ス　ルボ　シエ　ル　へプ　デカン　ユ上辺１ＭＤＴＰ Ａ−二無水物（７，０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のイソプロパツール（３５ｍＬ） 中撹拌懸濁物を、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレニンジアミン（３，８ｇ、４３．１ｍ ｍｏｌ）で処理した。全混合物を室温で約１８時間、撹拌した。反応混合物をろ 過し、不溶性の不純物を除去した。透明なる液を無水エーテル（２Ｌ）に注ぎ、 この混合物を１時間、強く撹拌した。！５ｕｉな固体をろ過によって採取し、エ ーテル（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄して、モして５０”Ｃで一定重量となるまで乾 燥させ、無色の固体９．０ｇ　（８２，０％）を得た。

０２２Ｈ４３Ｎ７０Ｂ・０．５ＨｚＯの分析計算値（ＭＷ　５４２．６３）；Ｃ ，４８゜７１％；Ｈ＋　ｓ、１２％；Ｎ、１８．０８％。実験値：Ｃ，４８，５ ０％ｉ　Ｈ＋８．４％；Ｎ、１８．０９％。

夾胤例ユ ＮＮ”　−ビス　Ｎ−２ジ　ル　ミノ　−エ　ル　力レバモ　ルレ　ジエ　レン 　１　ミンーＮ　Ｎ’　Ｎ”−１−ガｌニ　ム工皿ＬΩ■１ リガンド（１１゜５０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）ｊ？よびＧｄ２０ｉ　（３，６２ ｇ。

０、Ｏｌｍｏｌ）の脱イオン水（５０ｍＬ）中温合物を加熱した。反応終了後、 ろ液をアセトン（ＩＬ）に注いた。溶媒を捨て、さらに、残渣をさらに新鮮アセ トン（ＩＬ）で処理した。沈澱物をろ過によって採取し、テトラヒドロフラン− メタノールから再結晶し、無色固体、３．８ｇ　（３０％）として本譜体を得た 。

Ｃ２２Ｈ４０Ｎ７０ａＧｄＸｏ、５Ｈ２０（ＭＷ　６９７．８７）の分析計算値 二〇。

３８．２１％、Ｈ，５，７９％；Ｎ、１４．１８％；Ｇｄ、２２．７２％。実験 値：Ｃ，３８，５４％、Ｈ，６，１９％；Ｎ、１３．９９％、Ｇｄ、２１．７９ ％。

犬跨医Ａ １１７−ビス　４−　オモルホ１ノ　−４１４−ジオ　１−６９１２　上ｉ二凶 Ｚ久ヱｆ二旦、豆　１２二Ｉス　カルボ　シエ　ル　ヘン　−　ン　４ＪＤＴＰ Ａ−二無水物（７，１４ｇ、０．０２ｍｏｌ）のイソプロパツール（５０ｍＬ） 中撹拌懸濁物を、精製したばかりのアミノエチレンチオモルホリン（６゜３ｇ、 ０．０４４ｍｏｌ）で処理した。全混合物を室温で、１ｅｌ１６時間、撹拌した 。

反応混合物をろ過し、不溶性の不純物を除去した。透明なる液を取り出し、乾燥 させた。ゴム状残渣を逆相（Ｃ−１８）カラムフラッシュクロマトグラフィによ って精製した。本物質を金属錯体形成用として使用した。

夾施医五 （Ｎ１１−　ス　Ｎ−２４−レホ１）　エ　し　レバ　レバ　ジエ　レン　Ｉ　 ミンーＮ　Ｎ’　Ｎ”−１アセ　−　゛夏ニ　ムユ里ＬＬ層Ｉ リガンド（７，Ｏｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＧｄ２０ｉ（１，８６ｇ、５゜ １ｍｍｏ１）の脱イオン水（３５ｍＬＪ中混合物を６７−７０＠Ｃで１８時間、 加熱した。反応終了後、ろ液をアセトン（２Ｌ）に注ぎ、本混合物を３０分間、 強く撹拌した。１時間後、アセトンを捨て、ゴム状残渣をさらにアセトン（ＩＬ ）で処理した。沈澱物を採取し、アセトンで洗浄し、アセトン／水から２回再結 晶し、無色固体、４．５ｇを得た。　Ｃ２６Ｈ４４０ｔＳ２ＧｄＸ１．５Ｈ２０ の分析計算値：Ｃ，３７，５４，Ｈ，５，６６：Ｎ、１１．７９．Ｓ、７．７０ ；Ｇｄ、　１８．８９゜実験値：Ｃ，３７，８０，Ｈ，５，５１，Ｎ、１１．９ ０；Ｓ、７゜５２、Ｇｄ、１９．９２゜ 犬嵐困旦 ＤＴＰＡ−モレホｉノエ　ル　ミ゛Ｇｄ　生σ嵩性挾淀実施例１の化合物の急性 静注毒性を下記のようにして決定した：各投与量当たりＩＣＲマウス１乃至４匹 に対して、約１ｍ／分の速度で側方尾静脈を介して被験物資を単回静注投与した 。被験物質類は選択した濃度とし、体！　１　ｋ　ｇ当たり投与容量５乃至７５ ｍ１となるようζｌした。投与は、１０ｍ１／ｋｇの容量で開始した。投与量の 増加または減少の調節を行い、１群４匹（雄性２匹、雌性２匹）による推定ＬＤ ｓｏに近似するようにした。マウスの観察は、Ｏ，０，５，１，２゜４および２ ４時間に記録して、その後は静注後７日まで毎日行った。静注第７日にマウスを 安楽死させ、秤量しそして剖検した。異常組織を記載した。この時点で、いかな る組織病理検査を実行すべきであるかおよび組織を保持すべきであるかどうかに ついて決定した。また、剖検は静注後２４時間経過したマウスについても行った が、ただし、週末に死亡が確認されたマウスを除いた。ＬＤＳｏ値および９５％ ＣＩを、ベーレンス・リード・ミュンヒ（Ｂｅｈｒｅｎｓ−Ｒｅｅｄ−Ｍｅｕｎ ｃｈ）改良法を用いて、計算した。実施例１の錯体の結果を下記に報告した： ＬＤ５０値：　１０．Ｏｍｍｏ１／ｋｇ　（過剰リガンド無し、０．５Ｍ溶液） 実！［ −に祖灯度決定 Ｔ１すなわち縦緩和時間を、２５％Ｄ２０／７５％Ｈ２０混合物中２０ｍＭから ０．６５ｍＭまでの錯体について９０ＭＨｚで測定した。このＴ１は、ＪＥＯＬ ＦＸ９０Ｑ　ＦＴ−ＮＭＲスペクトロメータでスビンーエコーシークエンスを用 いて得られる。緩和度は、濃度データに対する１／Ｔ１に対して最小２乗直線回 帰を適用して決定した。ターゲット相関係数（Ｔ２）は、約０．９９９０である 。

全ての”ＣＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ　ＦＸ９０Ｑ　ＦＴ−ＮＭＲスペクト ロメータで得、全てのＩＨスペクトルは、パリアンジエミニ（Ｖａｒｉａｎ　Ｇ ｅｍ１ｎＬ）３００　ＦＴ−ＮＭＲ−スペクトロメータで室温で得た。ＩＲスペ クトルは、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）ＩＲスペクトロメー タ７２７で行った。元素分析は、ノックスビル、テネシー州のガルプレイスラボ ラトリイズ（Ｇａｌｂｒａｉｔｈ　Ｌａｂｏｒａｔ、ｏｒｉｅｓ）およびジョー シア州のアトランティックマイクロラボ（Ａｔｌａｎｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂ ）が行った。ｐＨ測定は、コーニング（−Ｃｏ　ｒ　ｎ　ｉ　ｎ　ｇ　）コンビ ネーション電極を用いてコーニングイオンアナライザー（Ｃｏｒｎｉｎｇ　Ｉｏ ｎ　Ａｎａｌｙｚｅｒ）２５０で行った。全ての分光光度計測定は、バリアンケ ーリ（Ｖａｒｉａｎ　ＣＡＲＹ）２２１５ｕｖ／ｖｉｓスペクトロメータで室温 で行った。全てのコンピュータ演算は、ＩＭＢパーソナルシステム２またはＺＢ Ｍ互換性のＰＣＣケグロ（Ｋａｙｐｒｏ）で行った。

実施例１の錯体の緩和率は、９０ＭＩ（ｚおよび２５”　Ｃで５，１３±０．０ ７ｍＭ”５ｅｃ−’であった。相関係数（Ｔ２）は、０．９９９３であった。

夾施斑旦 標題リガンドは、Ｋｒｅｊ　ｅａｒｅｋおよびＴｕｃｋｅｒ　（ｔ＜イｊ攻」し １に二エン゛・バ　オフ　ジ　しＩ　−コミユニ　−シ　ンズ　Ｂｔ　ｃｈｅｍ 、Ｂｉｏ　ｈ　ｓ、Ｒｅ　、Ｃｍｍｕｎ、７７　５８１（１９７７）））によっ て報告された一般的方法に従い、ＤＯＴＡおよびＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ ３から合成する。

夷旌透豆 実施例８からのリガンド（１０ｇｒ、０．０２１ｍｏ１．およびＧ　ｄ　２０３ 　（３゜［３ｇｒ、Ｏ，Ｏｌｍｏｌ）の脱イオン水（５０ｍｌ）中温合物をほと んどの固体が溶解するまで１００”Ｃで加熱する。この混合物を冷却し、０．２ ミクロンのフィルターを通してろ過し、存在する不溶物を除去する。ろ液をイオ ン交換カラムに通し、生成物を含む分画を濃縮する。従来の操作にしたがっても し必要であれば、この生成物をさらに精製する。本操作によって、標題化合物が 良好な収率で得られる。

裏朧透１度 １−　Ｎ−２−４−，１エ　し　−　レバ　し４７１−１　レボ　ぐ　ル　−１ 　４　７　１０−一　−ぐ　口°−ン 標題リガンドは、ＤＯＴＡおよび４−（２−アミノエチル）モルホリンから、Ｋ ｒｅｊｅａｒｅｋおよびＴｕｃｋｅｒ　（パ　オ　ミ　し・エン゛・バ　フジ　 Ｉ　−コ”ユニー　−シ　ン　Ｂｉｏ　ｈ　ｍ、Ｂｉ　ｈ　、Ｒｅ、　ｍｍｕｎ 、７７　５８１　（１９７７）））によって報告された一般的方法に従い、合成 する。

裏族阻１１ 亙上旦二立Ｌ」■　１−Ｎ−２−モルホ１ノ　エ　ルー力ルバモ　ルメ　し　４ 　７　１０−　１ス　カルボキシ　ル　−１４７１０−ｍ−シロ゛−ン　１ 実施例９の操作をあらゆる細部にわたって繰り返すが、ただし、ここで使用した リガンドは、実施例１０で合成したＤＯＴＡのモノ４−モルホリノエチルアミド であることを除く。本操作によって、標題化合物が良好な収率で得られる。

国際調査報告 −一ゆ内＋ｌＡ帥１．ｌＩ神角−暢ＰＣＴ／υＳ９０／（ｎ１９６国際調査報告

Claims (74)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａは、 −ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−、 または、 ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｍ−２は、原子番号２１−２９，４ ２−４４または５８−７０の元素の常磁性イオンであり、および電荷ｚは＋２ま たは＋３であり；Ｒ１基は、同一でも異なっていてもよく、−Ｏ−および ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、水素、アル キル、氷酸基、アルコキシ、モノ−またはポリヒドロキシアルキル、アルコキシ アルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノアルキルであり、その炭素含有部 分が１個乃至約６個の炭素原子を有することを特徴とし、または、Ｒ５およびＲ ６は、隣接窒素とともに、５員環、６員環または７員環の複素環を形成でき、前 記窒素以外の０乃至１員が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり、かつこの員が未置換であるかまたは水酸基、アルキル、アリル、ヒドロキ シアルキル、アミノアルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバモイ ルによって置換されており、この置換基類が１個乃至約６個の炭素原子を含有し ており、 ｎは、１と６の間にある｝から構成される群から選択され、Ｒ２およびＲ３は、 同一または異なっていてもよく、水素、１個乃至約６個の炭素原子を有するアル キル、フェニルまたはペンチルであるか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒になっ て、５員環、６員環または７員環の環を形成し、かつ、Ｒ１基のｚが−Ｏ−であ り、およびＲ１基の残りが▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする］を有する錯体。
2. ２．Ａが、 ▲数式、化学式、表等があります▼であることを特徴とする請求の範囲第１項記 載の錯体。
3. ３．Ａが、−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−でありかつＲ２およびＲ３が両方とも水素であ ることを特徴とする請求の範囲第１項記載の錯体。
4. ４．Ｍ−２が、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄 （ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、 ブラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ） およびイッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩ Ｉ）、ジスブロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（Ｉ ＩＩ）であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の錯体。
5. ５．Ｍ−２が、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスブロシウ ム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）であることを 特徴とする請求の範囲第４項記載の錯体。
6. ６．ｎが２であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の錯体。
7. ７．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、一ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−、または、▲数式、化学式、表等があり ます▼であり、Ｍ−２は、原子番号２１−２９，４２−４４または５８−７０の 元素の常磁性イオンであり、および電荷ｚは＋２または＋３であり；Ｒ１基は、 同一でも異なっていてもよく、−Ｏ−および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、Ｒ４，Ｒ５ およびＲ５は全てが水素ではないという条件下で、水素、アルキル、水酸基、ア ルコキシ、モノ−またはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ アルキルまたはアシルアミノアルキルであり、その炭素含有部分が１個乃至約６ 個の炭素原子を有することを特徴とし、または、Ｒ５およびＲ６は、隣接窒素と ともに、５員環、６員環または７員環の複素環を形成でき、前記窒素以外の０乃 至１員が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり ます▼であり、かつこの員が未置換であるかまたは水酸基、アルキル、アリル、 ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカ ルバモイルによって置換されており、この置換基類が１個乃至約６個の炭素原子 を含有しており、 ｎは、１と６の間にある｝から構成される群から選択され、Ｒ２およびＲ３は、 同一または異なっていてもよく、水素、１個乃至約６個の炭素原子を有するアル キル、フェニルまたはペンチルであるか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒になっ て、５員環、６員環または７員環の環を形成し；かつ、Ｒ１基のｚが−Ｏ−であ り、およびＲ１基の残りが▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする］を有する錯体。
8. ８．Ａが、 ▲数式、化学式、表等があります▼であることを特徴とする請求の範囲第７項記 載の錯体。
9. ９．Ａが、−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−でありかつＲ２およびＲ３が両方とも水素であ ることを特徴とする請求の範囲第７項記載の錯体。
10. １０．Ｍ−２が、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、 鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ） 、ブラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（Ｉ ＩＩ）、ジスブロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ ＩＩＩ）であることを特徴とする請求の範囲第７項記載の錯体。
11. １１．Ｍ−２が、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスブロシ ウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）、であるこ とを特徴とする請求の範囲第１０項記載の錯体。
12. １２．ｎが２であることを特徴とする請求の範囲第７項記載の錯体。
13. １３．ｎが２であることを特徴とする請求の範囲第８項記載の錯体。
14. １４．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼［式中、Ａは、 −ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−、 または、 ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｍ−２は、原子番号２１−２９，４ ２−４４または５８−７０の元素の常磁性イオンであり、および電荷ｚは＋２ま たは＋３であり；Ｒ１基は、同一でも異なっていてもよく、−Ｏ−および ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、Ｒ４，Ｒ５ およびＲ６は全てが水素ではないという条件下で、水素、アルキル、水酸基、ア ルコキシモノ−またはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノア ルキルまたはアシルアミノアルキルであり、その炭素含有部分が１個乃至約６個 の炭素原子を有することを特徴とし、または、Ｒ５およびＲ６は、隣接窒素とと もに、５員環、６員環または７員環の複素環を形成でき、前記窒素以外の０乃至 １員が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま す▼であり、かつこの員が未置換であるかまたは水酸基、アルキル、アリル、ヒ ドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカル バモイルによって置換されており、この置換基類が１個乃至約６個の炭素原子を 含有しており、 ｎは、１と６の間にある｝から構成される群から選択され、Ｒ２およびＲ３は、 同一または異なっていてもよく、水素、１個乃至約６個の炭素原子を有するアル キル、フェニルまたはペンチルであるか、または、Ｒ２およびＲ３は一緒になっ て、５員環、６員環または７員環の環を形成し；かつ、Ｒ１基のｚが−Ｏ−であ り、およびＲ１基の残りが▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする］を有する常磁性イオンの錯体のＮＭＲ造影有効量およ び製剤学的に許容できる担体からなる診断用組成物で、温血動物への腸内または 非経口投与に適した組成物。
15. １５．Ａが、 ▲数式、化学式、表等があります▼であることを特徴とする請求の範囲第１４項 記載の錯体。
16. １６．Ａが、−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−でありかつＲ２およびＲ３が両方とも水素で あることを特徴とする請求の範囲第１４項記載の錯体。
17. １７．Ｍ−２が、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、 鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ））、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ ），ブラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩ Ｉ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ ＩＩＩ）、ジスブロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム （ＩＩＩ）であることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の錯体。
18. １８．Ｍ−２が、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスブロシ ウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）であること を特徴とする請求の範囲第１７項記載の錯体。
19. １９．Ｒ１が、 ▲数式、化学式、表等があります▼であり、かつ、Ｍ−２がガドリニウム（ＩＩ Ｉ）であることを特徴とする請求の範囲第１８項に記載の組成物。
20. ２０．さらに、製剤学的に許容できる緩衝液を含有することを特徴とする請求の 範囲第１４項に記載の組成物。
21. ２１．さらに、製剤学的に許容できる電解質を含有することを特徴とする請求の 範囲第２０項に記載の組成物。
22. ２２．さらに、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡおよびＲ１は、請求の範囲第１４項に記載の通りであり、かつ、前記 錯化剤が１種以上の生理的に許容できる無毒のカチオン類と錯体化されているこ とを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の組成物。
23. ２３．前記錯化剤が、常磁性イオン含有錯体の約０．１から約１５モル％の範囲 の量で使用されること、および、ナトリウムイオン類、カルシウムイオン類、マ グネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛イオン類およびその混合物からなる群か ら選択される１種以上のカチオン類と錯体化されることを特徴とする請求の範囲 第２２項に記載の組成物。
24. ２４．前記錯化剤が、カルシウムイオン類と錯体化されていることを特徴とする 請求の範囲第２３項に記載の組成物。
25. ２５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−、または、▲数式、化学式、表等があり ます▼であり、Ｍ−２は、原子番号２１−２９，４２−４４または５８−７０の 元素の常磁性イオンであり、および電荷ｚは＋２または＋３であり；Ｒ１基は、 同一でも異なっていてもよく、−Ｏ−および ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく、水素、アル キル、水酸基、アルコキシ、モノ−またはポリヒドロキシアルキル、アルコキシ アルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノアルキルであり、その炭素含有部 分が１個乃至約６個の炭素原子を有することを特徴とし、または、Ｒ５およびＲ ６は、隣接窒素とともに、５員環、６員環または７員環の複素環を形成でき、前 記窒素以外の０乃至１員が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり、かつこの員が未置換であるかまたは水酸基、アルキル、アリル、ヒドロキ シアルキル、アミノアルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバモイ ルによって置換されており、この置換基類が１個乃至約６個の炭素原子を含有し ており、ｎは、１と６の間にある｝から構成される群から選択され、Ｒ２および Ｒ３は、同一または異なっていてもよく、水素、１個乃至約６個の炭素原子を有 するアルキル、フェニルまたはペンチルであるか、または、Ｒ２およびＲ３は一 緒になって、５員環、６員環または７員環を形成し、かつ、Ｒ１基のｚが−Ｏ− であり、およびＲ１基の残りが▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする］を有する錯体の有効量を温血動物に対して投与するこ とおよび次にこの温血動物をＮＭＲ造影手技に供することによって、この温血動 物体の少なくとも１部分を撮像することからなるＮＭＲ診断手技を実行する方法 。
26. ２６．Ａが、 ▲数式、化学式、表等があります▼であることを特徴とする請求の範囲第２５項 記載の方法。
27. ２７．Ａが、−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−でありかつＲ２およびＲ３が両方とも水素で あることを特徴とする請求の範囲第２５項記載の方法。
28. ２８．Ｍ−２が、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、 鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ） 、ブラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（Ｉ ＩＩ）、ジスブロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ ＩＩＩ）であることを特徴とする請求の範囲第２５項記載の方法。
29. ２９．Ｍ−２が、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスブロシ ウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）であること を特徴とする請求の範囲第２８項記載の方法。
30. ３０．前記製剤学的に許容できる担体が製剤学的に許容できる緩衝液を含有する ことを特徴とする請求の範囲第２５項記載の方法。
31. ３１．前記製剤学的に許容できる担体が製剤学的に許容できる電解質を含有する ことを特徴とする請求の範囲第３０項記載の方法。
32. ３２．前記製剤学的に許容できる担体が、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡおよびＲ１は、請求の範囲第２５項に記載の通りであり、かつ、前記 錯化剤が１種以上の生理的に許容できる無事のカチオン類と錯体化されているこ とを特徴とする］錯化剤を含有することを特徴とする請求の範囲第２５項記載の 方法。
33. ３３．前記錯化剤が、常磁性イオン含有錯体の約０．１から約１５モル％の範囲 の量で使用されること、および、ナトリウムイオン類、カルシウムイオン類、マ グネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛イオン類およびその混合物からなる群か ら選択される１種以上のカチオン類と錯体化されることを特徴とする請求の範囲 第３２項に記載の方法。
34. ３４．前記錯化剤が、カルシウムイオン類と錯体化されていることを特徴とする 請求の範囲第３３項に記載の組成物。
35. ３５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−、または、▲数式、化学式、表等があり ます▼であり、Ｒ１基は、同一でも異なっていてもよく、−Ｏ−および▲数式、 化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロイシアルキル、アルコキシアルキル、 アミノアルキルおよびアシルアミノであり、その炭素含有部分が１個乃至約６個 の炭素原子を有することを特徴とし； ｎは、１と６の間にあり； Ｘは、 ▲数式、化学式、表等があります▼であり、かつこの員が未置換であるかまたは 水酸基　アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアリ ル、アルキルアミノまたはカルバモイルによって置換されており、この置換基類 が１個乃至約６個の炭素原子を含有している｝から構成される群から選択され、 Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、水素、１個乃至約６個の炭 素原子を有するアルキル、フェニルまたはペンチルであるか、または、Ｒ２およ びＲ３は一緒になって、５員環、６員環または７員の環を形成することを特徴と する］錯化剤。
36. ３６．Ａが、 ▲数式、化学式、表等があります▼であることを特徴とする請求の範囲第３５項 記載の方法。
37. ３７．Ａが、−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−でありかつＲ２およびＲ３が両方とも水素で あることを特徴とする請求の範囲第３５項記載の方法。
38. ３８．ｎが２であることを特徴とする請求の範囲第３６項記載の錯化剤。
39. ３９．ＸがＯであることを特徴とする請求の範囲第３５項記載の錯化剤。
40. ４０．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｍ−２は、原子番号２１−２９，４２−４４または５８−７０の元素の 常磁性イオンであり、電荷ｚは＋２または＋３であり；ｒおよびｓは、１と６の 間の整数であり、同一でも異なっていてもよく、Ｒ′基は、同一または異なって いてもよく、水素、１個乃至約６個の炭素原子を有するアルキルおよびモノ−ま たはポリヒドロキシアルキルからなる群から選択され、このアルキル部分が１乃 至６個の炭素原子を有し、Ｒ１′基が、同一または異なっていてもよく、−Ｏ− および▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ２′は、 （ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ３′｝および▲数式、化学式、表等があります▼から なる群から選択され、 かつ、 Ｒ４′は、Ｈ，Ｒ２′およびＲ３′からなる群から選択され、式中、Ｒ３′、Ｒ ５′、およびＲ６′は、同一または異なっていてもよく、水素、アルキル、水酸 基、アルコキシ、モノ−またはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、 アミノアルキルまたはアシルアミノ−アルキルからなる群から選択され、この炭 素含有部分が１個乃至約６個の炭素原子を有するか、または、Ｒ５′およびＲ６ は′、隣接窒素とともに、５員環、６員環または７員環の複素環を形成でき、前 記窒素以外の０乃至１員が、−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、かつ、この員が未置換であ るかまたは水酸基、アルキル、アリル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、 アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバモイルによって置換されており、こ の置換基類が１個乃至約６個の炭素原子を含有しており、 ｐおよびｑは、同一または異なっていてもよく、１と６の間の整数を示し、かつ 、前記Ｒ１′基のｚは、−Ｏ−であり、かつＲ１′基の残りは、▲数式、化学式 、表等があります▼ である］を有する錯体。
41. ４１．前記Ｒ２′が、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ３′であることを特徴とする請 求の範囲第４０項記載の錯体。
42. ４２．前記Ｒ２′が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする請求の範囲第４０項記載の錯体。
43. ４３．各Ｒ′基が、水素または１乃至６個の炭素原子を有するアルキルであるこ とを特徴とする請求の範囲第４１項または第４２環記載の錯体。
44. ４４．Ｍ−２が、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、 鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ） 、ブラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（Ｉ ＩＩ）、ジスブロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ ＩＩＩ）であることを特徴とする請求の範囲第４２項記載の方法。
45. ４５．Ｍ−２が、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスブロシ ウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）であること を特徴とする請求の範囲第４３項記載の方法。
46. ４６．Ｒ′が水素、Ｒ２′が、 ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ４′が水素であり、かつ、ｒおよ びｓが各１であることを特徴とする請求の範囲第４２項記載の錯体。
47. ４７．Ｒ′が水素、Ｒ２′が（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−ＣＨ３であり、Ｒ４′が水 素でありまたは１乃至６個の炭素原子を有するアルキルであり、かつ、ｒおよび ｓが各１であることを特徴とする請求の範囲第４２項記載の錯体。
48. ４８．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｍ−２は、原子番号２１−２９，４２−４４または５８−７０の元素の 常磁性イオンであり、電荷ｚは＋２または＋３であり；ｒおよびｓは、１と６の 間の整数であり、同一でも異なっていてもよく、Ｒ′基は、同一または異なって いてもよく、水素、１個乃至約６個の炭素原子を有するアルキルおよびモノ−ま たはポリヒドロキシアルキルからなる群から選択され、このアルキル部分が１乃 至６個の炭素原子を有し、Ｒ１′基が、同一または異なっていてもよく、−Ｏ− および▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ２′は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ３｝および▲数式、化学式、表等 があります▼からなる群から選択され、かつ、Ｒ４′は、Ｈ，Ｒ２′およびＲ３ ′からなる群から選択され、式中、Ｒ３′、Ｒ５′およびＲ６′は、同一または 異なっていてもよく、水素、アルキル、水酸素、アルコキシ、モノ−またはポリ ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノ −アルキルからなる群から選択され、この炭素含有部分が１個乃至約６個の炭素 原子を有するか、または、Ｒ５′およびＲ６は′、隣接窒素とともに、５員環、 ６員環または７員環の複素環を形成でき、前記窒素以外の０乃至１員が、−Ｏ− 、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ ります▼であり、かつ、この員が未置換であるかまたは水酸基、アルキル、アリ ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアリル、アルキルアミノまた はカルバモイルによって置換されており、この置換基類が１個乃至約６個の炭素 原子を含有しており、 ｐおよびｑは、同一または異なっていてもよく、１と６の間の整数を示す｝から なる群から選択されることを特徴とし、かつ、Ｒ１′基のｚは、−Ｏ−であり、 かつＲ１′基の残りは、▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする］を有する常磁性イオンの錯体のＮＭＲ造影有効量およ び製剤学的に許容できる担体からなる診断用組成物で、温血動物への腸内または 非経口投与に適した組成物。
49. ４９．Ｒ２′が、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−ＣＨ３であることを特徴とする請求の 範囲第４８項記載の錯体。
50. ５０．Ｒ２′が、 ▲数式、化学式、表等があります▼であることを特徴とする請求の範囲第４９項 記載の組成物。
51. ５１．各Ｒ′基類が水素、または１乃至６個の炭素原子を有するアルキルである ことを特徴とする請求の範囲第４９項または第５０項記載の組成物。
52. ５２．Ｍ−２が、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、 鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ） 、ブラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（Ｉ ＩＩ）、ジスブロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ ＩＩＩ）であることを特徴とする請求の範囲第４８項記載の組成物。
53. ５３．Ｍ−２が、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスブロシ ウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）であること を特徴とする請求の範囲第５２項記載の組成物。
54. ５４．Ｒ２′が、 ▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ′が水素であり、Ｒ４′が水素で あり、かつｒおよびｓが各１でありおよびＭ−２がガドリニウム（ＩＩＩ）であ ることを特徴とする請求の範囲第４８項記載の錯体。
55. ５５．Ｒ２′がＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ′が水素であり、Ｒ４′がメチ ルであり、ｒおよびｓが各１であり、かつ、Ｍ−２がガドリニウム（ＩＩＩ）で あることを特徴とする請求の範囲第４９項記載の錯体。
56. ５６．製剤字的に許容できる緩衝液を含有することを特徴とする請求の範囲第４ ８項記載の組成物。
57. ５７．製剤学的に許容できる電解質を含有することを特徴とする請求の範囲第５ ６項記載の組成物。
58. ５８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′およびＲ１′は、請求の範囲第４８項に記載の通りであり、かつ、 前記錯化剤が１種以上の生理的に許容できる無毒のカチオン類と錯体化されてい ることを特徴とする］の錯化剤からなることを特徴とする請求の範囲第４８項に 記載の組成物。
59. ５９．前記錯化剤が、常磁性イオン含有錯体の約０．１から約１５モル％の範囲 の量で使用されること、および、ナトリウムイオン類、カルシウムイオン類、マ グネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛イオン類およびその混合物からなる群か ら選択される１種以上のカチオン類と錯体化されることを特徴とする請求の範囲 第５８項に記載の組成物。
60. ６０．前記錯化剤が、カルシウムイオン類と錯体化されていることを特徴とする 請求の範囲第５９項に記載の組成物。
61. ６１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｍ−２は、原子番号２１−２９，４２−４４または５８−７０の元素の 常磁性イオンであり、電荷ｚは＋２または＋３であり；ｒおよびｓは、１と６の 間の整数であり、同一でも異なっていてもよく、Ｒ′基は、同一または異なって いてもよく、水素、１個乃至約６個の炭素原子を有するアルキルおよびモノ−ま たはポリヒドロキシアルキルからなる群から選択され、このアルキル部分が１乃 至６個の炭素原子を有し、Ｒ１′基が、同一または異なっていてもよく、−Ｏ− および▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ２は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ３′｝および▲数式、化学式、表等 があります▼からなる群から選択され、かつ、Ｒ４′は、Ｈ，Ｒ２′およびＲ３ ′からなる群から選択され、式中、Ｒ３′、Ｒ５′、およびＲ６′は、同一また は異なっていてもよく、水素、アルキル、水酸基、アルコキシ、モノ−またはポ リヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルまたはアシルアミ ノ−アルキルからなる群から選択され、この炭素含有部分が１個乃至約６個の炭 素原子を有するか、または、Ｒ５′およびＲ６は′、隣接窒素とともに、５員環 、６員環または７員環の複素環を形成でき、前記窒素以外の０乃至１員が、−Ｏ −、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が あります▼であり、かつ、この員が未置換であるかまたは水酸基、アルキル、ア リル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアリル、アルキルアミノま たはカルバモイルによって置換されており、この置換基類が１個乃至約６個の炭 素原子を含有しており、 ｐおよびｑは、同一または異なっていてもよく、１と６の間の整数を示し、かつ 、前記Ｒ１′基のｚは、−Ｏ−であり、かつＲ１′，基の残りは、▲数式、化学 式、表等があります▼ である］ことを特徴とする錯体の有効量を温血動物に対して投与すること、およ び次ぎにこの動物をＮＭＲ手技に供すること、それによって、前記温血動物の体 の少なくとも一部を撮像することからなるＮＭＲ診断手技を実行する方法。
62. ６２．前記Ｒ２′が、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ３′であることを特徴とする請 求の範囲第６１項記載の錯体。
63. ６３．前記Ｒ２が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする請求の範囲第６１項記載の錯体。
64. ６４．Ｍ−２が、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、 鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ） 、ブラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（Ｉ ＩＩ）、ジスブロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ ＩＩＩ）であることを特徴とする請求の範囲第６１項記載の方法。
65. ６５．Ｍ−２が、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスブロシ ウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）またはエルビウム（ＩＩＩ）であること を特徴とする請求の範囲第６４項記載の方法。
66. ６６．前記製剤学的に許容できる担体が製剤学的に許容できる緩衝液を含有する ことを特徴とする請求の範囲第６１項記載の方法。
67. ６７．前記製剤学的に許容できる担体が製剤学的に許容できる電解質を含有する ことを特徴とする請求の範囲第６６項記載の方法。
68. ６８．前記製剤字的に許容できる担体が、式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′およびＲ１′は、請求の範囲第６１項に記載の通りであり、かつ、 前記錯化剤が１種以上の生理的に許容できる無毒のカチオン類と錯体化されてい ることを特徴とする］錯化剤を含有することを特徴とする請求の範囲第６１項に 記載の方法。
69. ６９．前記錯化剤が、常磁性イオン含有錯体の約０．１から約１５モル％の範囲 の量で使用されること、および、ナトリウムイオン類、カルシウムイオン類、マ グネシウムイオン類、銅イオン類、亜鉛イオン類およびその混合物からなる群か ら選択される１種以上のカチオン類と錯体化されることを特徴とする請求の範囲 第６８項に記載の方法。
70. ７０．前記錯化剤が、カルシウムイオン類と錯体化されていることを特徴とする 請求の範囲第６９項に記載の方法。
71. ７１．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｍ−２は、原子番号２１−２９，４２−４４または５８−７０の元素の 常磁性イオンであり、電荷ｚは＋２または＋３であり；ｒおよびｓは、１と６の 間の整数であり、同一でも異なっていてもよく、Ｒ′基は、同一または異なって いてもよく、水素、１個乃至約６個の炭素原子を有するアルキルおよびモノ−ま たはポリヒドロキシアルキルからなる群から選択され、このアルキル部分が１乃 至６個の炭素原子を有し、Ｒ１′基が、 同一または異なっていてもよく、 −Ｏ−および ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、 Ｒ２′は、 （ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−Ｒ３｝および▲数式、化学式、表等があります▼からな る群から選択され、かつ、Ｒ４′は、Ｈ，Ｒ２′およびＲ３′からなる群から選 択され、式中、Ｒ３′、Ｒ５′およびＲ６′は、同一または異なっていてもよく 、水素、アルキル、水酸基、アルコキシ、モノ−またはポリヒドロキシアルキル 、アルコキシアルキル、アミノアルキルまたはアシルアミノ−アルキルからなる 群から選択され、この炭素含有部分が１個乃至約６個の炭素原子を有するか、ま たは、Ｒ５′およびＲ６は′、隣接窒素とともに、５員環、６員環または７員環 の複素環を形成でき、前記窒素以外の０乃至１員が、−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、か つ、この員が未置換であるかまたは水酸基、アルキル、アリル、ヒドロキシアル キル、アミノアルキル、アミノアリル、アルキルアミノまたはカルバモイルによ って置換されており、この置換基類が１個乃至約６個の炭素原子を含有しており 、 ｐおよびｑは、同一または異なっていてもよく、１と６の間の整数を示す｝から なる群から選択されることを特徴とし、かつ、Ｒ１′基のｚは、−Ｏ−であり、 かつＲ１′基の残りは、▲数式、化学式、表等があります▼ であることを特徴とする］を有する錯化剤。
72. ７２．Ｒ２′が、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ−ＣＨ３であることを特徴とする請求の 範囲第７１項記載の錯化剤。
73. ７３．Ｒ２′が、 ▲数式、化学式、表等があります▼であることを特徴とする請求の範囲第７１項 記載の錯化剤。
74. ７４．各Ｒ′基類が水素、または１乃至６個の炭素原子を有するアルキルである ことを特徴とする請求の範囲第７２項または第７３項記載の錯化剤。