JPS62501070A - Ｎｍｒ造影剤としてのガドリニウムキレ−ト類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生体のＮＭＲイメージングに関する。・更（詳しくは、かかる生体にお いてＮＭＲ’コントラストに、にめるために使用することができる薬剤に関する 。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、化学的分析手段として長年にわたり利用されてきた。

ＮＭＲは、適用された磁場に平行又は逆平行にスピンしている荷電原子核間にお ける小さなエネルギー差に基づく電波分光学の一種に属する。

高周波エネルギーが試料に加えられた・場合、これらのスピンしている原子核は スピン状態を変化させ、その間に特定の高周波エネルギーを吸収する。同一分子 内においてわずかに異なる化学的環境下に存在する核は、スピン状態をわずかに 異なるエネルギー準位で遷移させ、これが分子構造を確認するのに役立つＩｖｆ 徴的な吸収、−即ち共鳴を起こすのである。

ＮＭＲは更に最近になって人体の検査に利用されるよ過去利用されており、今も 継続している。しかしながら、。

ＮＭＲは電離放射線を用いていないため、”、Ｃム↑よりも安全性の面で有利で あると考えられている。したがって、Ｎ、Ｍ　Ｒは人体の断層像を得る有利な方 法である。

Ｎ慧７Ｒスキャンから得られる画像の質は、一つの特性：卸元、各種組織のプロ トン密度及びプロトン緩和速度の差異に左右される。組織のプロトン密度は容易 には変えることができない。プロトン緩和速度は、より一般的には０造影剤（ｃ ｏｎｌｒｍａｔ　ａｇｅｎｔ　）　”として知られる常磁性緩和剤を加えて調節 することができる。造影剤は、磁性的には同一だが、組織学的には異なる組織間 におけるＮＭＲ画像のコントラス°トを高める。

ガドリニウムは、大きな磁気モーメントを有しているため過去に造影剤として試 験されており、磁性核を有効に緩和する。ガドリニウムの強い常磁性は、その７ 個の不対電子によるものである。

一造影剤としてのガドリニウムの１つの欠点は、動物に対するその毒性にある。

゛この問題に対する１つの可能な解決方法は、毒性ガドリニウムイオンを放出す ることなく体を通過し、かつ排泄される化合物中にガドリニウムを包含させるこ とである。しかしながら、あいにく、ガし、毒輝イオンを放出することがある。

カドリニクム錯体はこの問題を解決するかもしれない。

□ガドリニウム使用に固有の毒性問題を解消する有効な造影剤に対する要望が存 在する。

本発明は、／、Ｆ、クートリアザシクロノナン−Ｎ。

Ｎ／、　７４１−トリアセテート（ＮＯＴＡ　）、ｌ、弘、り、−１０−テトラ アザシクロドデカン−Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’、　Ｎ”−テトラアセテート（ＤＯＴ Ａ）又は／、ｊ、？−）リアザシクロドデカンーＮ、　Ｎ’、　Ｎ’−トリアセ テート（ＤＯＴＲＡ）又はそれらの塩類の５ちいずれかとのガドリニウムキレー トを含有するＮＭＲ造影剤に関する。＠それらの塩類”とい５語句が本発Ｆ１８ ＪＫおい゛て用いられる場合は、それは、アセテート基における酸性水素イオン の一つが他の陽イオンで置換されていることを意味し、アセテート基全体が置換 されているのではないことを意味する。窒素及び酸素原子の特定の近接位はＮ０ ７人、ＤＯＴＡ及びＤＯＴＲＡのキレート形成能に重大な影響を及ぼすため、ア セテート基全体を除去すると、その特性を害することになる。

勿論、キレートを溶液に溶解した場合、水素イオンと置換した陽イオンは同一の 中心イオン種から解離するようになる。

これらの造影剤は、有効量のかかる薬剤を生体内部に投与することにより、生体 でのＮＭＲコントラストを高めるための使用が可能になる。”内部に投与する１ とは、注射、摂取又は当業者に知られているその他の方法を包含した意味である 。

ＤＯＴＲＡ、ＤＯＴＡ及びＮ０ＴＡは、イン・ビポ過程に対するＧｄ’＋　陽イ オンの毒性効果を、それと強（錯体形成することによって減少又は防止する。Ｄ ＯＴＲＡ及びＤＯＴＡは特に安定なガドリニウムキレートを形成するが、ＮＯＴ Ａはおそら（Ｎ０７人分子の１ホール（ｈｏｌｅ）”の大きさが小さいためにさ ほど強くは結合しない。

この結合強度が、本発明の造影剤について、極めて低い生物学的毒性にさせてい るのであろう。更に、この薬剤はいくつかの従来の薬剤よりも実質的に優れた緩 和特性を有しているようであるため、同一の効果を達成するためにはより少量の 薬剤の使用で済むよう”になる。

以下は、ＮＯ’ｌ’Ａを合成するために適用可能な方法でジエチレン−トリアミ ンの合成 エーテル（ｚ　００　ｍ　）　中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（ｔｑｔｌ ｌ）溶液を、水（コタ０１Ｌｔ）中のジエチレントリアミン（３ざ―）及び水酸 化ナトリウム（りＯｇ）溶液に滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した。

白色沈殿物が生成し、これをｆ過して集め、水洗し、しかる後メタノールから再 結晶させた。（アセトニトリルも使用可能である。）再結晶沈殿物の融点は／ｌ Ｕ〜１７５℃であった。収率は９θチであったが、常に７０−以上となるであろ う。

工程２ニジ（ｐ−トルエンスルホニル）エチレンクリコールの合成 エチレングリコール２１ｍ及びピリジンｔｏｏｙを、ピリジン（ココＳ−）中の トシルクロリド（コｔｏｌｌ）の攪拌混合物に、混合物を水浴で冷却しなから２ ．５時間かけて加えた。数時間攪拌後、混合物を氷水ｌ！とともに約７０分間振 盪し、しかる後ｆ過した。残留物をエーテル、希硫酸、水及び最後にエーテルで 洗浄した。

（各々の洗浄液は氷冷されていた。）残留物をしかる後減圧乾燥し、沸騰アセト ニ）　ＩＪルから再結晶させた。再結晶残留物は収率７Ｓ９！＋であって、融点 ７２３〜１１５本工程のいずれの一程も窒素雰囲気下で行なわれた。

ナトリウ“二金属２．４！１９をヘキサン中で秤量し、純粋なエタノール約７５ −に加えた。ナトリウム−エタノール反応は強い発熱を伴い、熱はナトリシムの 溶解を助けて、ナトリウムエトキシドを編成させた。工程ｌのｌ。

弘、７−トリトシルー／、り、クートリアザへブタン（−ｇ、ｓｇ’）の熱スラ リー及びエタノールｔｓｏｗｌを、還流冷却器を備えた反応容器中で攪拌した。

スラリーは油浴を用いて加熱還流され、しかる後ナトリウムエトキシドかもきる だけ速やかに加えられた。攪拌及び窒素導入後、白色固体が沈殿した。若干の加 熱と導入をすべ文のエタノールが除去されるまで継続すると、乾燥したｌ。

ダ、クートリトシル−７，ダ、クートリアザへプタン二ナトリウム塩が残留した 。

工程ｅ：ｔ、ｙ、？−）リアプシクロノナン−Ｎ、　ＩＪ’。

Ｋ′−トリトシレートの合成 この工程は、工程３０反応容器から乾燥塩を取出さずに行なわれた。乾燥二す） リウム塩を再度窒素雰囲気下で乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）２コよ− に溶解した。混合物を攪拌し、９３〜／　／　０”ＧＫ加熱した。次いで、ＤＭ Ｆ中のエチレングリコールジトシレート（ｔｇ、！ｒ＆＞の００２Ｍ溶液を３時 間かげて加えた。

更に１時間ｉｏｏ℃で攪拌した後、混合物を一夜冷却した。しかる後、沈殿が生 成するまで減圧下蒸留濃縮させた。濃縮物を激し′く攪拌した水ｇｏ、ｏｙＪに 注ぎ、ｆ過した。残留物を水洗し、減圧乾燥し、沸騰アセトンから再結晶させた 。生成物のｉ、ｑ、ｔ−トリアザシクロノナン−Ｎ、Ｎ’、　Ｎ’　−）リトシ レートは融点＝ｌり〜λ−〇℃で、収率７０チであった〇 工程ｚ：ｉ、ａ、クートリアザシクロノナン三臭化水素酸塩の合成 ダクチＨＢｒ、氷酢酸６りｄ、工程ダの生成物／３，９９１の混合物／４０８ｔ を７００℃に加熱し、容積を次いで再測定した。混合物をしかる後ＳＯ時間還流 し、大気圧下で蒸留して最初の容量の約−〇−まで濃縮した◇濃縮物を次いでＰ ｉした。／、！、クートリアザシクロノナン−Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’　−三臭化水 素・酸塩を含有する残留物を水で抽出し、しかる抜液圧下蒸発させて回収した。

三臭化水素酸塩を沸騰臭化水素酸から再結晶させた。そめ融点は二ＩＯ−２ｇＪ ℃で収率７０Ｉ％であった。トシレート基は三臭化水素酸塩のＮＭＲスペクトル によると完全に消失していた。

工程Ａ：／、４１．　？−）リアザシクロノナンーＮ、Ｎ’。

Ｎ′−トリアセテート（ＮＯＴＡ）の合成水ｌ０ａｌ中のブロム酢酸弘、り２９ 及び水酸化ナトリウム１．コＩの溶液を、水３．ｓｒｄ中の工程Ｓの生成物３． ７コＩ及び水酸化ナトリウム／、ｉｌｌの溶液に、約２０℃で攪拌しながら加え た。混合物を攪拌しなから油浴でｇｓｃに加熱し、次いで水６．５−に溶解され た水酸化ナトリウム／、コＩを攪拌しながら滴下した＠温度をｇｏ〜９０℃にｉ 、ｚ時間維持した。フラスコ内容物を次いで室温まで冷却し、ｐＨを濃臭化水素 酸で約３．３に調整した。エタノール２Ｓｄを加え、溶液を冷却下で１時間攪拌 した。白色結晶沈殿物が生成し、これをｆ取し、純粋なエタノールで洗浄し、７ ０℃で一夜減圧オープン中で乾燥させた。この生成物はＮＯＴＡであり、そのコ 、！Ｉは少なくとも収率７０％に相当した。

元素分析では、Ｃ，２Ｈ２，０６Ｎ３（Ｎ＆Ｂｒ）３−．７Ｈ２０として予測さ れる値と近似していることを示した。

計算値：２３；、ｆｉｔチＣ２弘、りｔチ■、り、ダ６チＮ。

２ｇ、ダ２　％Ｂｒ、　１１　、／　７　％Ｎｍ、実測値：２！、３９％　Ｃｐ 　弘　、ｇ’！％Ｈ，７、ｌＩ３％Ｎ、　ユ　＆　、４４ｆ％Ｂｒ。

ｇ　、ｏｏ　チＮａ０ この合成は下記のように要約することができる。

ｓ 、・：−− Ｈ２ ＤＯＴＡ及びＤＯＴＲＡは一般に同様の方法を用いて合成することができるが、 ＤＯＴＡを合成する場合はジエチレントリアミンの代わりにトリエチレンテトラ アミンから出発し、ＤＯＴＲＡを合成する場合はジエチレントリアミン及びエチ レングリコールの代わりにそれぞれジエチレントリアミン及び／、Ｊ−プロパン ジオールから出発する。残りの試薬は同一であるが、ＤＯＴＡの場合では化学量 論量のみが変更される。

一旦ＤＯＴＡ、Ｎ０ＴＡ又はＤＯＴＲＡが結晶形で得られると、その測定量を水 に溶解し、塩化ガドリニウム又は硝酸ガドリニウムのようなガドリニウム塩の等 モル、量を該溶液に加える。Ｇｄ−Ｎ０Ｔム錯体はｐＨ３以上で自然に生成す条 が、Ｇｄ−ＤＯＴＡ及びＧｄ−ＤＯＴＲム錯体は動力学的に生成がより遅いため １、キレート形成速度を高めるため、には３０分間ｇθ℃に加熱することを要す ることがある。

ＤＯＴＡ、Ｎ０ＴＡ及びＤＯＴＲＡの塩も勿論使用可能であるが、それは対イオ ンが諺液中で解離するからである。最も便利な合成方法が何で・ある力弓（よっ て、使用されるプＩの１責が定まる。Ｇｄ−ＤＯＴＡ％Ｇｄ　−Ｎ　ＯＴ　Ａ又 はＧｄ−ＤＯＴＲＡのメグルミン塩が造影剤処方に使用される塩の例である。

造影剤は食塩、仮（ｓ＆ｌｔｎ＠５ｏｌｕｔｉｏｎ　）として処方することが辱 き゛、シリンジから溶液を取出せるように開口部にゴム隔ｒＡｔ−取付けた瓶に 収納されうる。

本発明の造影卆は当業者に周知のＮＭＲ装置で使用することができる。ＮＭＲ装 置を開示した米国特許の例としては、第弘、３クダ、３６０号；第ダ、３９ｇ、 ／ダｇ号；第ダ、ダＯデ、ｓｓｏ号：第ダ、ｌＩコｓ、５４ｔ７号；第＃、Ｆｌ ｕ、’１０１１号：及び第＋、４ｔ１θ、　４ｔｏｔ号各明細書があるが、これ らはすべて参考のため本明細書に包含される。ＮＭＲイメージングは、造影剤が 急速に体内から排泄されるため、生体に造影剤を投与した後、おそらく数時間以 内で行なわれなげればならないであろう。

上記記載は本発明の具体的態様を説明するためのものであって、すべての可能な 態様を完全に述べたものではない。当業者であれば、一定の修正を加えることが 可能であることは理解しているであろう。

用腸臘審報失 Ａ、ＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴｈＥ　ＩＮＴＥ鮨ＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　ＯＮ特都Ｕ６２−５０１０７０　（５）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．ＤＯＴＲＡ、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ及びそれらの塩類からなる群より選択され ろ化合物とのガドリニウムキレートを含有するＮＭＲ造影剤。
2. ２．ＤＯＴＲＡ又はその塩とのガドリニウムキレートを含有するＮＭＲ造影剤。
3. ３．ＤＯＴＡ又はその塩とのガドリニウムキレートを含有するＮＭＲ造形剤。
4. ４．ＮＯＴＡ又はその塩とのガドリニウムキレートを含有するＮＭＲ造影剤。
5. ５．生体においてＮＭＲコントラストを高めるための方法であって、 生体内部に、ＤＯＴＲＡ、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ及びそれらの塩類からなる群より 選択される化合物とのガドリニウムキレートを含有する造影剤を有効量投与する ことからなる方法。
6. ６．生体においてＮＭＲコントラストを高めるための方法であって、 生体内部に、ＤＯＴＲＡ又はそり塩とのガドリニウムキレートを含有する造影剤 を有効量投与することからなる方法。
7. ７．生体においてＮＭＲコントラストを高めるための方法であって、 生体内部に、ＤＯＴＡ又はその塩とのガドリニウムキレートを含有する造影剤を 有効量投与することからなる方法。
8. ８．生体においてＮＭＲコントラストを高めるための方法であって、 生体内部に、ＮＯＴＡ又はその塩とりかドリニウムキレートを含有する造影剤を 有効量投与することからなる方法。