JPH0692871A - Ｎｍｒ画像用造影剤及びペプチド構造からなるキレート化剤 - Google Patents

Ｎｍｒ画像用造影剤及びペプチド構造からなるキレート化剤

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JPH0692871A
JPH0692871A JP3182034A JP18203491A JPH0692871A JP H0692871 A JPH0692871 A JP H0692871A JP 3182034 A JP3182034 A JP 3182034A JP 18203491 A JP18203491 A JP 18203491A JP H0692871 A JPH0692871 A JP H0692871A
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クウォク、ワイ、チウ
Wassif Hussain
ワシフ、ユサン
John R Thornback
ジョン、リチャード、ソーンバック
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Medgenix Group SA
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    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】キレート化剤及び常磁性金属陽イオン間の錯体
で構成されるＮＭＲ画像用造影剤を提供する。 【構成】 又はこの錯体の生理学上許容される塩。〔式中：ｎ及び
ｎ´は同一又は異なる１〜４の整数；ｎ及びｎ´
（Ｒ１，Ｒ２）及び（Ｒ４，Ｒ５）は各々同一であるか
又は異なり、Ｒ３及び（Ｒ６，Ｒ７）はＨ、ハロゲン、
アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロ
アルキル基（可能であればハロゲン、アルコキシ、アル
キル、ニトリル、ニトロ又はアミノで置換されている）
の中から選択され、更に＞Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）は＞Ｃ＝Ｏ
も表すことができる；３つの置換基Ｙは、Ｈあるいは二
価もしくは三価常磁性金属陽イオン又は無機もしくは有
機塩基から誘導される生理学上許容される陽イオンのイ
オン相当物を表す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はキレート化剤及び常磁性金属陽イ
オン間の錯体から構成されるＮＭＲ画像用造影剤に関す
る。本発明は金属錯体を形成しうるペプチド構造のキレ
ート化剤並びに上記造影剤又はキレート化剤の製造方法
にも関する。
【０００２】磁気共鳴画像ＭＲＩの分野においてある原
子核のスピン緩和を促進するため常磁性イオンを用いる
ことが可能であることはずいぶん以前から知られていた
〔Bloch F.,Hancen W.M.及びPackard N.,Phys.Rev.,194
6,70,474-485〕。ＮＭＲの現象が観察できるためには、
検体は磁気モーメントを有する多数の核を含まねばなら
ない；これは水素原子１Ｈ（水のプロトン）、リン31Ｐ
及び炭素13Ｃのケースである。ＭＲＩにおいて、試験下
組織の原子核スピンは主磁場においてある方向に向けら
れる。次いでこの方向は既定振動数の電磁場の適用で乱
される（励起プロセス）。第二場が遮蔽された場合、励
起プロセス中に物質に吸収されたエネルギーは核により
復元されるが、その核の磁気モーメントはそれ自体を主
磁場の方向と再び並ぶようにする。歳差エネルギーと称
される放射エネルギーは緩和現象に従い減少する。緩和
は２つのプロセスに分類される： ‐時間定数Ｔ２で特徴付けられるスピン‐スピン緩和； ‐時間定数Ｔ１で特徴付けられるスピンネットワーク緩
和；放射されるシグナルの強度は特にＴ１及びＴ２に依
存する。したがって、異なる２つの組織間のコントラス
トはこれら２つの組織のＴ１及びＴ２間の差異に依存す
る。ＭＲＩにおいて、Ｔ１又はＴ２における秤量された
シグナルの捕捉順序から、研究される器官の形態及び生
理に関して但し更にそれらの組成に関しても情報を得る
ことができる。ＮＭＲ現象が観察できるためには、検体
は磁気モーメントを有する多数の核を含まねばならな
い；これは特に水素原子１Ｈ、リン31Ｐ及び炭素13Ｃの
ケースである。
【０００３】しかしながら、ＭＲＩは感度及びコントラ
ストの問題にぶつかる。常磁性剤はこのコントラストを
増加させることができる：実際に、それらはそれらが蓄
積される組織の核のＴ１及びＴ２、ひいてはこれらの組
織から放射されるシグナルの強度を修正する。解剖学的
情報以外に、常磁性造影剤はそれらが蓄積する組織に関
する機能的情報も与える。このためそれらは医学診断に
有用である。キレート及び常磁性金属の錯体は医学診断
分野のＮＭＲ画像で最も頻繁に用いられる造影剤であ
る。シェアリングＡＧ社(Schering AG Company) は米国
特許第４，６４７，４４７号明細書においてＮＭＲ造影
剤、特にＧｄ（ＤＴＰＡ）2-（ガドリニウムジエチレン
トリアミン五酢酸）の製造及び画像用途について記載し
ていた。この錯体は非常に安定で、低毒性でしかも十分
寛容されるという利点を有する。他方、それはいかなる
生物のいかなる特定標的器官にもアフィニティを示さな
い。それは尿路から排出されるため、特に腎臓試験に用
いることができる。慣用的造影剤としては、デキストラ
ン‐酸化鉄タイプの超常磁性コロイドも挙げられる。こ
れらのコロイドは細網内皮系で速やかに捕捉され、この
ため肝臓及び脾臓レベルにおける診断を可能にする。
【０００４】現在まで、可溶性でかつ注射可能な常磁性
キレートが肝臓の画像用のＮＭＲ造影剤として記載され
たことはなかった。本発明の目的は、特定器官、特に肝
臓のＮＭＲ画像でコントラスト効果を得るため、非経口
で、例えば静脈内注射で投与される水性溶液に可溶な常
磁性キレートタイプの造影剤について提案することであ
る。更に詳しくは、本発明の目的は低用量で投与後に他
の器官に干渉せずかつ副作用をおこさないで特定器官に
おいて水のプロトンの緩和に関し特異的な増加を生じる
造影剤を提供することである。
【０００５】本発明のもう１つの目的は、高安定性及び
低毒性の双方を有し、即ち一方で生理的に寛容され、他
方で良好な造影画像上満足できる緩和能及び浸透性の性
質を有する造影剤を提供することである。
【０００６】発明の全般的説明 したがって、本発明はキレート化剤及び常磁性金属陽イ
オン間の錯体で構成されるＮＭＲ画像用造影剤を提供す
るが、その場合に上記錯体は下記式Ｉ：
【化１０】 又はこの錯体の生理学上許容される塩〔上記式中：ｎ及
びｎ′は同一又は異なる１〜４の整数を表す；ｎ及び
ｎ′（Ｒ１，Ｒ２）及び（Ｒ４，Ｒ５）は各々互いに同
一であるか又は異なり、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７はＨ、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、
シクロアルキル、アリールアルキル基（可能であればア
ルコキシ、ハロゲン、アルキル、ニトリル、ニトロ又は
アミノ基で置換されている）の中から選択される；Ｃ
（Ｒ６，Ｒ７）は更にＣ＝Ｏも表すことができる；３つ
の置換基Ｙは同一であるか又は異なり、Ｈ又は二価もし
くは三価常磁性金属陽イオンのイオン相当物又は無機も
しくは有機塩基から誘導される生理学上許容される陽イ
オンの陰イオン相当物を表すが、但し置換基Ｙのうち少
なくとも２つは常磁性金属の陽イオンのイオン相当物を
表す〕に相当することを特徴とする。これらの錯体はキ
レート化剤及び錯体金属陽イオンの各電荷の関数として
中性でも又はイオンであってもよい。キレート化剤の酸
官能基の酸水素原子がすべて常磁性イオンで置き換えら
れない場合には、錯体の溶解性を増加させるために、無
機及び／又は有機塩基、特にアミノ酸に関する生理学的
観点から生理学的に無害の陽イオンで残留水素原子を置
き換えることが好ましい。錯体を塩形で提供すること
が、水相中で錯体の溶解性を増加させる上で通常要求さ
れる。
【０００７】本発明によれば、アルキル、アルコキシ基
とはＣ１‐Ｃ７、好ましくはＣ１‐Ｃ４の基である。Ｒ
１〜Ｒ５がＨ、ハロゲン及び可能であれば１以上のハロ
ゲンで置換されたＣ１‐Ｃ４のアルキルを表す剤が特に
挙げられる。本発明の造影剤は、常磁性金属が遷移金属
又は常磁性ランタン系列元素の二価又は三価イオンの中
から選択された場合に特に効果的である。更に詳しくは
下記イオンが挙げられる：Ｃｏ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+、Ｃ
ｒ3+、Ｆｅ2+、Ｆｅ3+、Ｅｕ2+、Ｇｄ3+、Ｄｙ3+、Ｈｏ
3+ 更に具体的には＞Ｃ（Ｒ６Ｒ７）が＞Ｃ＝Ｏを表す式Ｉ
の造影剤が挙げられる。有利には、Ｙは３つの置換基に
関して三価陽イオンのイオン相当物を表す。即ち、キレ
ート化剤の酸水素原子は常磁性三価イオン相当物で置き
換えられる。
【０００８】このため本発明の造影剤の具体的態様にお
いて、その造影剤は下記式II：
【化１１】 を有するか又は下記式III の生理学上許容される酸塩：
【化１２】 〔上記式中Ｘ- は式ＨＸの酸から誘導される陰イオンで
ある；Ｙは三価常磁性金属イオン相当物を表す；ｎ、
ｎ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記意味を有
する〕である。好ましくは、陰イオンＸ- で得られ、陰
イオンがＣｌ- 、Ｂｒ- 、Ｆ- 、Ｉ-、ＣｎＨ2n+1ＣＯ
Ｏ- 、Ｃ６Ｈ５ＣＯＯ- 、ＣｎＦ2n+1ＣＯＯ- を表し、
特に水相に可溶である塩が用いられる。本発明の造影剤
の中では、Ｒ３＝Ｈの造影剤、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５
＝Ｈの造影剤及びｎ＝ｎ′＝１の造影剤が特に挙げられ
る。同様に、更に具体的にはＸ- ＝ＣＦ３ＣＯＯ- で得
られた塩が挙げられる。最後に、常磁性金属Ｇｄ3+を用
いた造影剤が特に有効である。例えば、Ｒ１〜Ｒ６＝
Ｈ、ｎ＝ｎ′＝１及びＸ- ＝ＣＦ３ＣＯＯ- である肝臓
用造影剤が挙げられる。
【０００９】式IIの造影剤で用いられるペプチド構造の
キレート化剤は新規であり、したがって本発明のもう１
つの面を構成するが、下記式IVに相当する化合物：
【化１３】 又はその生理学上許容される塩（上記式中ｎ、ｎ′、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記意味
を有する）を提供することも目的である。＞Ｃ（Ｒ６Ｒ
７）＝＞Ｃ＝Ｏであるキレート化剤が特に挙げられる。
具体的態様において、本発明のキレート化剤は下記式Ｖ
の塩形：
【化１４】 （Ｘ- は前記のようなＨＸ酸から誘導される）で可溶化
される。これら式IV又はＶのキレート化剤は１種以上の
放射性又は非常磁性もしくは非金属の陽イオンと錯体を
形成する上で役立つが、それらはＮＭＲ造影剤としての
適用以外の用途を有する。
【００１０】もう１つの面によれば、本発明によるＮＭ
Ｒ画像用造影剤の製造方法を提供することが本発明の目
的であるが、その方法においてはＹ＝Ｈである式IIのキ
レート化剤又は前記のような生理学上許容される塩が水
に少なくとも中程度に可溶性の前記常磁性金属の化合
物、例えば水溶性常磁性塩（その関連イオンは生理学上
許容されるか又はカーボネートもしくはオキシドであ
り、可能であれば懸濁液に少なくともやや可溶性であ
る）と混ぜられることで特徴付けられる。
【００１１】本発明のもう１つの面によれば、本発明の
キレート化剤の製造方法を提供することが目的である
が、その方法においては下記式の化合物：
【化１５】 が下記式の化合物：
【化１６】 を得るため下記式の化合物：
【化１７】 と反応せしめられ、しかる後酸官能基が必要であればア
ンモニウム塩を得るためその化合物を酸と反応させるこ
とで脱保護されることにより特徴付けられる。一般に、
本発明による錯体、造影剤及びキレート化剤は現反応を
用いた方法で製造される。
【００１２】好ましくは、本発明による造影剤は生理学
上許容されるビヒクルとして役立つ溶媒、例えば注射用
水に溶解される。本発明による造影剤は生理的ｐＨであ
ることが好ましいことを考慮すれば、その溶液は緩衝剤
も含有できる。本発明による造影剤の投与は、望ましい
ＮＭＲ画像によるコントラスト効果を付与するために十
分な濃度で常磁性キレートを含有した溶液の静脈内注射
により行われることが好ましい。この点に関して、０．
２〜２００mMの濃度で常磁性金属を含有した溶液が適切
である。一方、本発明による造影剤は経口投与に適し
た、例えば溶液、錠剤又はカプセルの形で供与してもよ
い。造影剤は体重kg当たり常磁性金属１０-4〜１０-1mm
ol範囲内の量で投与されることが都合よい。行われた実
験では、本発明によるキレートが下記例からわかるよう
に本質的に肝臓に対して、但し腎臓に対しても特異性を
有する有効な緩和剤であることを示した。本発明による
キレートでＮＭＲにより得られる画像の質は、文献で発
表されたＮＭＲにより得られる画像の一般的標準よりも
明らかに良い。
【００１３】本発明によるキレート及び造影剤は下記の
非限定例で更に説明される。好ましい態様の説明 図１は投与前（左側）及び用量０．１mmol/kg で化合物
の投与後（右側）におけるＧｄ造影剤（ＭＮＭ‐５０）
でＭＲＩによるラットの器官の画像を示す。化合物Ｇｄ
（ＭＮＭ‐５０）投与後の画像（右側）は注射１０分間
後に撮影された。最良のシグナルは肝臓及び腎臓で得ら
れる。
【００１４】例１：合成の全般的経路 本発明による造影剤及びキレートの製造は、例えば＞Ｃ
（Ｒ６，Ｒ７）＝＞Ｃ＝Ｏである場合下記経路に従い行
われる。 １）（１）の製造：
【化１８】 ２）（２）の製造：
【化１９】 ３）（３）の製造：
【化２０】 ４）（４）の製造：
【化２１】 ５） I-1の製造：
【化２２】 ６）II-1の製造：
【化２３】 ７） III-1の製造：
【化２４】 ８）IV-1の製造：
【化２５】
【００１５】例２：式Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯ
ｔＢｕ）３の中間体（１）の製造 １）Ｎ（ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３）３（１）の製造
【化２６】 メタノール（１６０ml）中ニトリロ三酢酸（３８．２
ｇ；０．２モル）及びオルトギ酸トリメチル（８４．８
ｇ；０．８モル）の攪拌下混合液に室温で塩酸ガス（１
２Ｍ ＨＣｌ３０ml及び３６Ｎ Ｈ２ＳＯ４３０mlから
製造）を加える。混合液が均一になったとき、反応液を
６５℃で１２時間しかる後室温で３日間維持する。溶液
をメタノール中水酸化ナトリウム溶液の添加でｐＨ１０
にする。真空下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより溶離液として酢酸エチルで精製す
る。ニトリロ酢酸トリメチルが無色液体の形で得られる
（４０ｇ；収率９０％）。 スペクトル測定データＩＲ：1735cm-1； 1Ｈ ＮＭＲ(3
60MHz,CDCl3 ):3.72(3H,s),3.66(2H,s)ppm
【００１６】２）Ｎ‐ベンジルオキシカルボニルグリシ
ンの製造
【化２７】 十分に攪拌されかつ氷冷された水性水酸化ナトリウム
（２Ｎ溶液１００ml）中グリシン（１５ｇ；０．２モ
ル）溶液にベンジルクロロカーボネート（３７．４ｇ；
０．２２モル）を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム（１１０
ml）を混合液の温度が１０℃以下に保たれるような速度
で５回に分けて加えた。次いで混合液を室温で１８時間
攪拌した。エーテル（１００ml毎に４回）で混合液の抽
出後に、エーテルを窒素吹込みで水相から除去した。次
いで溶液を塩酸（５Ｍ ＨＣｌ ４４ml）でｐＨ３に酸
性化したところ、油状物が分離して徐々に固化した。固
体物を濾過し、水洗し、真空下五酸化リンで乾燥し、無
色Ｎ‐ベンジルオキシカルボニルグリシンを得た（３８
ｇ；収率９１％）。 スペクトル測定データ 1Ｈ ＮＭＲ(360MHz,CDCl3 ):7.
35(5H),5.25(1H,br)，5.15(2H,s),4.05(2H)ppm
【００１７】３） tert-ブチルエステル及びＮ‐ベンジ
ルオキシカルボニルグリシンの製造
【化２８】 ジクロロメタン（２４０ml）中Ｎ‐ベンジルオキシカル
ボニルグリシン（２４ｇ；０．１２モル）の溶液に濃硫
酸（１．５ml）を加えた。１１０℃で８５％リン酸（４
０ml）による tert-ブタノール（１１０ml）の処理しか
る後−７８℃でのトラップから得られたイソブチレンを
攪拌しながら反応混合液に導入した。閉鎖された容器を
室温で３時間攪拌した。溶液を炭酸ナトリウムの水溶液
（１５ｇ含有２００ml）、水（１０ml毎に３回）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶液を
真空下で濃縮し、無色液体の形で tert-ブチルエステル
及びＮ‐ベンジルオキシカルボニルグリシンを得た（２
７．５ｇ；収率９１％）。 スペクトル測定データ 1Ｈ ＮＭＲ(360MHz,CDCl3 ):7.
35(5H),5.20(1H,br)，5.12(2H,s),3.87(2H,d),1.44(9H,
s)ppm
【００１８】４） tert-ブチルエステル及びグリシンの
製造
【化２９】 無水メタノール（１５０ml）中 tert-ブチルエステル
（２７．５ｇ；０．１０４モル）及び１０％Ｐｄ‐Ｃ
（２ｇ）の十分攪拌された懸濁液を水素で１２時間処理
した。濾過による触媒の除去後、濾液を真空下で濃縮し
た。残渣をエーテル（１５０ml）に再び溶解し、１０％
水性炭酸ナトリウム（５０ml毎に２回）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び真空下で濃縮
後、グリシンの tert-ブチルエステルを無色液体の形で
得た（９．１ｇ；収率６７％）。 スペクトル測定データ 1Ｈ ＮＭＲ(360MHz,CDCl3 ):3.
30(2H,s),1.45(9H,s）ppm
【００１９】５）Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯｔＢ
ｕ）３の製造 グリシンの tert-ブチルエステル（１．１ｇ；９mmol）
及びニトリロ酢酸のトリメチルエステル（０．５８ｇ；
２１５mmol）の攪拌混合物を１３０℃に７時間加熱し
た。得られた固体物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより溶離液としてジクロロメタン中５％メタノー
ルを用いて精製し、透明黄色固体物の形で所望のトリエ
ステル（０．８２ｇ；６３％）を得た。更に精製を塩化
メチレン‐ヘキサンからの再結晶化で行った（m.p.１４
５℃）。 スペクトル測定データＩＲ：1740,1680,1645,1530,1155
cm-1； 1Ｈ ＮＭＲ(360MHz,CDCl3 ):7.75(eH,t),3.96
(6H,s),3.38(6H,s),1.45(27H,s)ppm;ＭＳ:m/z530(M + ,
15),457(15),399(15),287(25),260(100),246(15),145(4
5),57(45)
【００２０】例３：中間体(II-1)の製造 〔ＨＮ+ （ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ）３〕ＣＦ３
ＣＯＯ- （化合物ＭＮＭ‐５０）(II-1) ＣＨ２Ｃｌ２（２４ml）中Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ
ＯＯｔＢｕ）３（Ｉ；０．５ｇ；０．９３mmol）の溶液
にＣＦ３ＣＯＯＨ（２４ml）を加えた。反応混合液を２
０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を真空下蒸発によ
り除去し、しかる後ジエチルエーテルを残渣に加えて、
白色固体物を沈澱させた。白色固体物を濾取し、エーテ
ル（５mlで５回）で洗浄し、真空下で乾燥させた。収量
＝０．３８ｇ，８６％ スペクトル測定データ：1 Ｈ ＮＭＲ(d6 DMSO)=3.58シングレット(2H)N-CH2 3.85ダブレット (2H)NH-CH2 (3jH-H=5.8Hz) 8.58シングレットワイド(1H)NH ＮＭＲ19Ｆ（ 1Ｈ)(DMSO)=-74.5ppmシングレット
【００２１】例４：中間体(III-1) の製造 Ｇｄ３〔Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯ- ）３〕
２（ＯＨ）３・３Ｈ２Ｏ(III-1) 水（１５０ml）中Ｇｄ２Ｏ３（０．２５６ｇ；０．７mm
ol）の懸濁液に化合物ＭＮＭ‐５０（II；０．５７ｇ；
１．５７mmol）を加えた。反応混合液を最初８０℃で１
時間攪拌し、しかる後温度を１００℃に上昇させ、攪拌
を４時間続けた。冷却後、白色固体物を濾取し、水、エ
タノールで洗浄し、しかる後ペンタンを真空下で乾燥さ
せた。収量＝０．５ｇ，５８％
【００２２】例５：錯体塩の製造 Ｇｄ３〔ＨＮ+ （ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯ- ）３〕
ＣＦ３ＣＯＯ-1/2ＣＦ３ＣＯＯＨ・２Ｈ２Ｏ(IV-1)（Ｇ
ｄ ＭＮＭ‐５０） 一部のＧｄ３〔Ｎ（ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ
Ｏ- ）３〕22（ＯＨ）３・３Ｈ２Ｏ(III；０．４ｇ；
０．７２mmol）を２０℃でＣＦ３ＣＯＯＨ（０．１Ｍ；
１００ml）に溶解した。すべての不溶性生成物を濾去
し、濾液を７０℃で１時間しかる後２０℃で１８時間攪
拌した。揮発性物質を真空下蒸発により除去した。油状
残渣をジエチルエーテルで洗浄して白色固体物を得、こ
れを濾過により単離し、ジエチルエーテル（４mlで１０
回）で洗浄し、真空下で乾燥させた。収量＝０．４３
ｇ，８３％
【００２３】例６：結 果 緩和時間Ｔ１は３７℃においてブルッチャー・ミニスペ
ク(Brucher Minispec)上２０MHz 又はジェオール(Jeol)
上１００MHz で測定した。浸透度は２１℃、濃度０．０
５Ｍで浸透圧計〔ウェスカー社(Wescor Inc.)５１００
Ｂ〕により測定した。研究は下記方法で摘出された組織
について行った。肝臓、脾臓、腎臓、血液サンプルのよ
うな選択された器官は、用量０．１mmol/kg の造影剤(I
V)静脈内注射の１５分間後に殺された雌性ウイスター(W
istar)ラットから摘出した。本発明による式IVの化合物
（例５）（Ｇｄ ＭＮＭ‐５０）の緩和はミニスペク２
０MHz で測定した。結果は下記表１で示されている。
【００２４】 表１ 媒体 Ｔ１(msec) Ｒ１ (mM-1sec)-1 水 86* 11.6 ヒト血清アルブミン(2.5mg/100ml) 42 23.8 酢酸緩衝液pH=5、0.1M 90 11.1＊ 比較として１００MHz でＴ１＝１００msec、Ｒ１＝１
０ (mM-1sec)-1：錯体Ｇｄ（ＤＴＰＡ）2-の場合水中で
Ｔ１＝１８０msec、Ｒ１＝５．５ (mM-1sec)-1化合物Ｇ
ｄ（ＭＮＭ‐５０）の浸透度は生理溶液（ＮａＣｌ
０．９％）中において２１℃、濃度０．０５Ｍで測定し
た。Ｇｄ（ＭＮＭ‐５０）は３５３mosmol/kg の浸透度
を有する。この結果はＧｄ（ＤＴＰＡ）2-で得られた浸
透度と比較されるが、その浸透度は３９８mosmol/kg で
あり、その場合にマグネビスト(Magnevist) ０．２mlが
塩水溶液で２mlに希釈された。したがって、Ｇｄ（ＭＮ
Ｍ‐５０）の場合における明確に弱い浸透度と同様に錯
体Ｇｄ（ＤＴＰＡ）2-の場合よりも顕著に大きな緩和が
本発明の化合物Ｇｄ（ＭＮＭ‐５０）で認められた。
【００２５】下記表２は注射用量０．１mmol/kg のＧｄ
（ＭＮＭ‐５０）又はＧｄ（ＤＴＰＡ）2-に関するラッ
トから摘出された組織のインビトロにおけるＴ１の測定
値を示す。 表２ 化合物 Gd(MNM-50) Gd(DTPA)2- コントロール 器官 msec msec msec 肝臓 139 597 742 血液 138 782 1380 脾臓 330 805 973 腎臓 722 237 1230 図１は投与前及び用量０．１mmol/kg で化合物Ｇｄ（Ｍ
ＮＭ‐５０）の投与後におけるラットの組織の写真を示
す。Ｇｄ（ＭＮＭ‐５０）の投与後における画像（右
側）は注射１０分間後に撮影された。図で示されるよう
に、重要なコントラストが一方で肝臓及び腎臓と他方で
他の組織との間で得られる。造影剤Ｇｄ（ＭＮＭ‐５
０）は更により顕著に肝臓で固定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】投与前（左側）及び用量０．１mmol/kg で化合
物の投与後（右側）におけるＧｄ造影剤（ＭＮＭ‐５
０）でのＭＲＩによるラットの器官の画像を示す生物の
形態写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ワシフ、ユサン ベルギー国ウクル、ショーセ、ダルサンベ ール、1031 (72)発明者 ジョン、リチャード、ソーンバック ベルギー国ウクル、アブニュ、ドゥ、ロー ルヌ、37

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】キレート化剤及び常磁性金属陽イオン間の
    錯体で構成されるＮＭＲ画像用造影剤であって、 上記錯体が下記式Ｉ： 【化１】 又はこの錯体の生理学上許容される塩〔上記式中：ｎ及
    びｎ′は同一又は異なる１〜４の整数である；ｎ及び
    ｎ′（Ｒ１，Ｒ２）及び（Ｒ４，Ｒ５）は各々同一であ
    るか又は異なり、Ｒ３及び（Ｒ６，Ｒ７）はＨ、ハロゲ
    ン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、シ
    クロアルキル、アリールアルキル基（可能であればハロ
    ゲン、アルコキシ、アルキル、ニトリル、ニトロ又はア
    ミノで置換されている）の中から選択され、更に＞Ｃ
    （Ｒ６，Ｒ７）は＞Ｃ＝Ｏも表すことができる；３つの
    置換基Ｙは同一であるか又は異なり、Ｈ又は二価もしく
    は三価常磁性金属陽イオンの陽イオン相当物又は無機も
    しくは有機塩基から誘導される生理学上許容される陽イ
    オンの陰イオン相当物を表すが、但し置換基Ｙのうち少
    なくとも２つは常磁性金属の陽イオンのイオン相当物を
    表す〕に相当することを特徴とする造影剤。
  2. 【請求項２】＞Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）が＞Ｃ＝Ｏを表す、請
    求項１に記載の造影剤。
  3. 【請求項３】常磁性金属が遷移金属及びランタン系列元
    素の二価又は三価イオンの中から選択される、請求項１
    又は２に記載の造影剤。
  4. 【請求項４】常磁性金属がＣｏ2+、Ｍｎ2+、Ｃｕ2+、Ｃ
    ｒ3+、Ｆｅ2+、Ｆｅ3+、Ｅｕ2+、Ｇｄ3+、Ｄｙ3+、Ｈｏ
    3+の中から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に
    記載の造影剤。
  5. 【請求項５】キレート化剤及び常磁性金属陽イオン間の
    錯体で構成され、造影剤が下記式II： 【化２】 又は下記式の生理学上許容される酸塩： 【化３】 〔上記式中Ｘ- は式ＨＸの酸から誘導される陰イオンで
    ある；Ｙは三価常磁性金属のイオン相当物を表す；ｎ、
    ｎ′、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記意味を有
    する〕に相当する、請求項１〜４のいずれか一項に記載
    のＮＭＲ画像用造影剤。
  6. 【請求項６】Ｘ- がＣｌ- 、Ｂｒ- 、Ｆ- 、Ｉ- 、Ｃｎ
    Ｈ2n+1ＣＯＯ- 、Ｃ６Ｈ５ＣＯＯ-、ＣｎＦ2n+1ＣＯＯ
    - を表す、請求項５に記載の造影剤。
  7. 【請求項７】Ｒ３＝Ｈである、請求項１〜６のいずれか
    一項に記載の造影剤。
  8. 【請求項８】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がＨ、ハロゲン
    及び可能であればハロゲンで置換されたＣ１‐Ｃ４のア
    ルキル基の中から選択される、請求項１〜７のいずれか
    一項に記載の造影剤。
  9. 【請求項９】Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈである、請求
    項１〜８のいずれか一項に記載の造影剤。
  10. 【請求項１０】ｎ＝ｎ′＝１である、請求項１〜９のい
    ずれか一項に記載の造影剤。
  11. 【請求項１１】Ｘ- ＝ＣＦ３ＣＯＯ- である、請求項５
    〜１０のいずれか一項に記載の造影剤。
  12. 【請求項１２】常磁性金属がガドリニウムＧｄ3+イオン
    である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の造影
    剤。
  13. 【請求項１３】金属の錯体を形成しうるペプチド構造の
    キレート化剤であって、 下記式： 【化４】 又はその生理学上許容される塩〔上記式中：ｎ及びｎ′
    は同一又は異なる１〜４の整数である；ｎ及びｎ′（Ｒ
    １，Ｒ２）及び（Ｒ４，Ｒ５）は各々同一であるか又は
    異なり、Ｒ３及び（Ｒ６，Ｒ７）はＨ、ハロゲン、アル
    キル、アルコキシ、アリール、アルケニル、シクロアル
    キル基（可能であればハロゲン、アルコキシ、アルキ
    ル、ニトリル、ニトロ又はアミノで置換されている）の
    中から選択され、更に＞Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）は＞Ｃ＝Ｏも
    表すことができる〕；に相当することを特徴とするキレ
    ート化剤。
  14. 【請求項１４】キレート化剤が下記式： 【化５】 又はその生理学上許容される塩（上記式中ｎ、ｎ′、Ｒ
    １、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は請求項１〜１１のいずれか一
    項で示される意味を有する）に相当する、請求項１３に
    記載のキレート化剤。
  15. 【請求項１５】キレート化剤が下記式： 【化６】 （上記式中Ｘ- は請求項２〜１１で定義されるようなＨ
    Ｘ酸から誘導される）を有する、請求項１４に記載のキ
    レート化剤。
  16. 【請求項１６】請求項１４又は１５によるキレート化剤
    と１種以上の金属陽イオンとで形成される金属錯体。
  17. 【請求項１７】請求項１〜１２のいずれか一項に記載さ
    れたＮＭＲ画像用造影剤の製造方法であって、 キレート化剤が水性溶液中又は請求項１３〜１５のいず
    れか一項に記載されたその塩の水性溶液中において中度
    可溶性常磁性金属の化合物又は水相中のその懸濁液と混
    ぜられることを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】請求項１３〜１５のいずれか一項に記載
    されたキレート化剤の製造方法であって、 下記式の化合物： 【化７】 を得るため下記式の化合物： 【化８】 を下記式の化合物： 【化９】 と反応させ、しかる後酸官能基が可能であればアンモニ
    ウム塩を得るためその化合物を酸と反応させることで脱
    保護されることを特徴とする方法。
JP3182034A 1990-06-26 1991-06-26 Ｎｍｒ画像用造影剤及びペプチド構造からなるキレート化剤 Pending JPH0692871A (ja)

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